专利名称：苯并二氮杂衍生物、其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的苯并二氮杂衍生物、它们的制备和用途，作为聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)抑制剂，用于制备药物。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或者也称为聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)，是在细胞核内发现的一种调节性酶(K.Ikai等，J.Histochem.Cytochem.(组织化学与细胞化学杂志)1983，31，1261-1264)。假设PARP参与DNA断裂的修复(M.S.Satoh等，Nature(自然)1992，356，356-358)。DNA链的损伤或断裂激活PARP酶，当后者被激活时，催化ADP-核糖从NAD的转移(S.Shaw，Adv.Radiat.Biol.(放射生物学进展)1984，11，1-69)。在此期间，从NAD释放烟酰胺。随着能量载体ATP的消耗，烟酰胺被其他酶转化回NAD。PARP的过度活化因此将导致非生理性ATP的大量消耗，这在极端情况下引起细胞损伤和细胞死亡。
已知自由基、例如超氧化物阴离子、NO和过氧化氢可以引起细胞中的DNA损伤，从而激活PARP。在大量病理生理学状态中观察到大量自由基的生成，推测自由基的这种蓄积作用引起或者造成所观察到的细胞或器官损伤。这例如包括器官的缺血状态，例如中风、心肌梗塞(C.Thiemermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院院报)1997，94，679-683)或肾缺血，以及例如发生在心肌梗塞溶解之后的再灌注损伤(见上C.Thiemermann等)。PARP酶的抑制因此可能是至少部分预防或减轻这种损伤的一种手段。PARP抑制剂从而可能构成用于治疗大量疾病的新颖的治疗原理。
PARP酶影响DNA损伤的修复，从而还可能在癌症疗法中扮演角色，因为结合具有静胞活性的物质观察到对肿瘤组织具有更大的作用潜力(G.Chen等，Cancer Chemo.Pharmacol.(癌症化学治疗药理学)1988，22，303)。
肿瘤的非限制性实例是白血病、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑瘤和乳腺与宫颈癌。
另外已经发现PARP抑制剂可以显示免疫抑制作用(D.Weltin等，Int.J.Immunopharmacol.(国际免疫药理学杂志)1995，17，265-271)。
同样已经发现，PARP参与其中免疫系统扮演重要角色的免疫学障碍或疾病，例如类风湿性关节炎和败血症性休克，PARP抑制剂可以对疾病过程显示有益效果(H.Krger等，Inflammation(炎症)1996，20，203-215；W.Ehrlich等，Rheumatol.Int.(国际风湿病学)1995，15，171-172；C.Szabo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院院报)1998，95，3867-3872；S.Cuzzocrea等，Eur.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)1998，342，67-76)。
出于本发明的目的，PARP还表示上述PARP酶的同工酶。
另外，PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺在循环休克模型中显示保护作用(S.Cuzzocrea等，Br.J.Pharmacol.(英国药理学杂志)1997，121，1065-1074)。同样有实验证据表明PARP酶抑制剂作为药物可能有益于治疗糖尿病(V.Burkart等，Nature Med.(天然医药)1999，5，314-319)。
苯并二氮杂与苯并二氮杂酮和它们的衍生物代表一类已被广泛用于有机合成的化学药品。不过，这些化合物另外具有稠合咪唑并环的衍生物、也就是咪唑并苯并二氮杂酮鲜有描述。氨基二苯并二氮杂酮是在P.V.Khadikar等，J.Heterocycl.Chem.(杂环化学杂志)1998，35，675中制备的。因而，在苯并环上具有氯或硝基和在咪唑并环上具有甲基的简单衍生物是在Geneste等，Eur.J.Chem.Chim.Ther.1978，13，53中制备的。在M.J.Kukla等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)1991，34，3187中，制备了二氢咪唑并苯并二氮杂酮，它是据说具有抗HIV作用的活性物质的中间体。
根据本发明的通式I化合物以前尚未被描述过，因此是新颖的。
另外已经惊人地发现，具有稠合环的苯并二氮杂衍生物是非常有效的PARP酶抑制剂。
本发明描述新颖的通式I苯并二氮杂衍生物，它们是强大的PARP抑制剂。
本发明涉及通式I的取代的苯并二氮杂衍生物 其中A可以是C1-C3链，其中每个碳原子还可以携带一个或两个下列取代基C1-C4-烷基、OH、O-C1-C4-烷基、COOH、COO-C1-C4-烷基和苯基，或者一个C原子还可以一个携带＝O基团，X1可以是S、O和NH，R1是氢、氯、氟、溴、碘、支链与直链C1-C6-烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4-烷基，其中R11和R12彼此独立地是氢或C1-C4-烷基，R13是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-苯基或苯基，和B可以是不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多15个碳原子；不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多14个碳原子和0至5个氮原子、0至2个氧原子或0至2个硫原子，每种环都还可以被一个R4和最多3个不同或相同R5原子团取代，且一个或两个碳或硫原子还可以携带一个或两个＝O基团，例如酮基、砜或亚砜，或者是Lv-Y-Mw原子团，其中L可以是1至8个C原子的直链或支链、饱和或不饱和碳链，每个碳原子都有可能被一个或两个R4原子团和最多两个不同或相同R5原子团取代，M独立于L地具有与L相同的含义，Y是一键，或者可以是S、O或NR3，其中R3可以是氢、支链或直链C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-苯基、苯基，和v可以是0和1，w可以是0和1，若Y是一键，则R4和R5不同时是氢，若B是Lv-Y-Mw，则R1不是氯或NO2，R4是氢和-(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3，其中D可以是S、NR43和O，E可以是苯基、 -SO2-.-SO2NH-，-NHCO-，-CONH-，NHSO2-，-NHCOCH2X4，X4可以是S、O或NH，F1可以是1至8个C原子的直链或支链、饱和或不饱和碳链，F2独立于F1地具有与F1相同的含义，G1是一键，或者可以是不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多15个碳原子；不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多14个碳原子和0至5个氮原子、0至2个氧原子或0至2个硫原子，每种环都还可以被最多3个不同或相同R5原子团取代，且一个或两个碳或硫原子还可以携带一个或两个＝O基团，G2是NR41R42和 或一键，G3可以是不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多15个碳原子；不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多14个碳原子和0至5个氮原子、0至2个氧原子或0至2个硫原子，每种环都还可以被最多3个不同或相同R5原子团取代，一个或两个碳或硫原子还可以携带一个或两个＝O基团，或者是氢，p可以是0和1，
s可以是0和1，q可以是0和1，r可以是0和1，R41可以是氢、每个碳原子都有可能还携带至多两个R6原子团的C1-C6-烷基、还可以携带最多两个R6原子团的苯基和(CH2)t-K，R42可以是氢、C1-C6-烷基、-CO-R8、CO2-R8、SO2NH2、SO2-R8、-(C＝NH)-R8和-(C＝NH)-NHR8，R43可以是氢和C1-C4-烷基，t是1、2、3、4，K是NR11R12、NR11-C1-C4-烷基-苯基、吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-四氢吡啶、吗啉、高哌啶、还可以被C1-C6-烷基原子团取代的哌嗪和还可以被C1-C6-烷基原子团取代的高哌嗪，R5可以是氢、氯、氟、溴、碘、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、C1-C4-烷基-CO-NH-R13、COR8、C0-C4-烷基-O-CO-R13、C1-C4-烷基-苯基、苯基、CO2-C1-C4-烷基、和支链与直链C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、S-C1-C4-烷基，烷基链的每个C原子都有可能携带至多两个R6原子团，烷基链还有可能是不饱和的，R6可以是氢、氯、氟、溴、碘、支链与直链C1-C6-烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4-烷基，R7可以是氢、C1-C6-烷基、还有可能被至多两个R71原子团取代的苯基、胺NR11R12或还可以被C1-C6-烷基原子团取代的3至7元环状饱和胺和还可以被C1-C6-烷基原子团取代的高哌嗪，其中K、R5、R6和R7中的原子团R11、R12和R13可以彼此独立地与R1的含义相同，R71可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，R8可以是C1-C6-烷基、CF3、苯基、C1-C4-烷基-苯基，该环还有可能被至多两个R81原子团取代，R81可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，R9可以是氢、C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-苯基、CO2-C1-C4-烷基-苯基、CO2-C1-C4-烷基、SO2-苯基、COR8和苯基，该苯基环还有可能被至多两个R91原子团，R91可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和它们的互变异构形式、可能的对映异构与非对映异构形式及其前体药物。
优选的式I化合物中，A是可以被取代的C2链，X1是O，R1是氢。
优选的式I化合物是如上所述的那些，其中B可以是不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多15个碳原子；不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多14个碳原子和0至5个氮原子、0至2个氧原子或0至2个硫原子，每种环都还可以被一个R4和最多3个不同或相同R5原子团取代，一个或两个碳或硫原子还可以携带一个或两个＝O基团。
关于B，特别优选的原子团是B苯基、环己基、哌啶、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、噻吩、呋喃、噁唑、萘、哌嗪、喹啉、吡嗪，它们还可以被一个R4或最多2个R5取代。
非常特别优选的式I化合物中，R4是氢或D0，1-F10，1-G2-G3，其中G3等于氢，D是O和NR43，其中R43是氢和C1-C3-烷基，F1是C2-C4-烷基。
另外特别优选的式I化合物中，B是Lv-Y-Mw，其中v是0，w是1，
Y是一键，M可以是2至8个碳原子的直链或支链碳链，含有至少一条双键，每个碳原子都有可能被一个或两个R4原子团和最多两个不同或相同R5原子团取代，R1是氢，R4是D0，1-F10，1-G1-G2-G3，其中G3等于氢，D是O和NR43，其中R43是氢和C1-C3-烷基，F1是C2-C4-烷基。
同样要求保护通式I化合物的用途，用于制备具有PARP-抑制作用的药物，其中R1、X1和A具有上述相同含义，B有可能是氢和C1-C6-烷基链。
可以采用式I化合物的外消旋物、对映异构纯化合物或非对映异构体。如果需要对映异构纯化合物，那么它们可以这样获得，例如使用适合的旋光活性碱或酸对式I化合物或它们的中间体进行常规的外消旋物拆分。
烷基链在每种情况下都可以是支链或直链的。直链的烷基链是优选的。
本发明还涉及式I化合物的内消旋体或互变异构体。
本发明进一步涉及式I化合物的生理学上可耐受的盐，可以通过式I化合物与适合的酸或碱反应而获得。适合的酸和碱例如列举在Fortschritte der Arzneimittelforschung，1966，BirkhuserVerlag，第10卷，第224-285页中。它们例如包括盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸等，和氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和Tris。
前体药物表示被体内代谢为通式I化合物的化合物。典型的前体药物是磷酸盐、氨基酸的氨基甲酸酯、酯以及其他等等。
根据本发明的苯并二氮杂衍生物I可以按不同方法制备，如合成流程1-3所述。
可能的合成方法是本质上已知的或者是基于已知的相似途径的。合成流程1 醛II与二胺III的缩合生成苯并咪唑I，优选地这样进行，在极性溶剂中，例如乙醇或二甲基甲酰胺，加入酸，例如乙酸，在高温下，通常80-120℃进行。加入弱氧化剂有利于反应，例如铜(II)盐，例如加入其水溶液。流程2 作为流程1所示醛II的替代选择，还有可能采用苯甲酸、例如V(见流程2)或苄腈、例如VII(见流程3)代替醛。这些衍生物的反应类似于制备取代的醛II来进行。从V开始，缩合成II分两个阶段进行。首先，苯甲酸V与苯胺III发生肽样偶联反应，得到酰胺VI。这是在常规条件下进行的，例如列举在Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie(有机化学方法)，第4版，E5，第V章和R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)，VCH Publisher，1989，第972页以及下列等等。然后发生环闭合为苯并咪唑，反应在高温下，例如60至180℃，有或没有溶剂，例如二甲基甲酰胺，加入酸，例如乙酸，或者直接在乙酸本身中进行。流程3 二胺III与腈VII的反应同样发生在常规条件下。这需要使用溶剂，例如二甲基甲酰胺，加入酸，或者使用多磷酸，在高温下进行，例如60至200℃。不过，还有可能使用从苄腈制备脒的常规方法，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有机化学方法)，E5，第1304页以及下列等等，J.Amer.Chem.Soc.(美国化学会志)1957，427和J.Org.Chem.(有机化学杂志)1987，1017中所述。
化合物III是如流程4所示合成的，也就是在100℃至150℃下，优选为110℃至130℃，特别是约120℃，在碱的存在下，例如碳酸钾，在极性溶剂中，例如二甲基甲酰胺，使取代的硝基苯甲酸酯IX与适合的二胺反应，然后在适合催化剂的存在下氢化，例如10％披钯碳。流程4 Y＝卤素本发明另外涉及式III中间体及其盐
其中A是C1-C3-链，每个碳原子都还有可能携带一个或两个下列取代基C1-C4-烷基、OH、O-C1-C4-烷基、CO2H、CO2-C1-C4-烷基和苯基，或者一个C原子还可以携带一个＝O基团，X1和R1具有前述含义，排除下列化合物9-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮，9-氨基-3-甲基-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮，6，8-二氨基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，8-氨基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。
另外，本发明还涉及制备式III化合物和它们的盐的方法，其中在碱的存在下，在极性溶剂中，使2-卤代-3-硝基苯甲酸酯与适合的二胺反应，然后在适合催化剂的存在下，用氢氢化硝基。
本发明还涉及式III化合物在PARP抑制剂合成中的用途。
本发明中的取代的苯并二氮杂衍生物I是聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)的抑制剂。
利用文献已经公开的酶测定法可以测定取代的苯并二氮杂衍生物I的抑制作用，其中测定Ki作为作用的量度。按这种方法测量苯并二氮杂衍生物I对聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)的抑制作用。
通式I的苯并二氮杂衍生物是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、也称为聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)的抑制剂，因而能够用于治疗和预防与这些酶活性增加有关的疾病。
式I化合物可以用于制备药物，用于在各种器官中治疗缺血后损伤和预防预期缺血。
本发明的通式I的苯并二氮杂衍生物因此能够用于治疗和预防发生在缺血、创伤(颅脑创伤)、大出血、蛛网膜下出血和中风之后的神经变性疾病，和诸如多梗塞性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病等神经变性疾病，和癫痫，特别是全身癫痫发作，例如小发作和强直阵挛性发作，和局部癫痫发作，例如颞叶性发作和复合型局部发作，进一步用于治疗和预防心肌缺血后的心脏损伤和肾缺血后的肾脏损伤，例如由药物疗法导致的急性肾机能不全，例如与环孢菌素的治疗有关，和发生在肾移植期间与之后的急性肾衰或损伤。通式I化合物进一步能够用于治疗急性心肌梗塞和发生在医药性溶解(例如用TPA、Reteplase、链激酶治疗或者激光或Rotablator机械处理)期间与之后的损伤，和心脏瓣膜置换、动脉瘤切除和心脏移植期间与之后的微梗塞。本发明的苯并二氮杂衍生物I同样能够用于治疗临界狭窄的冠状动脉的血管再形成，例如在PCTA和旁路手术中，和临界狭窄的外周动脉的血管再形成，例如腿部动脉。另外，苯并二氮杂衍生物I能够有益于肿瘤及其转移的治疗，能够用于治疗炎症和风湿性疾病，例如类风湿性关节炎，用于治疗糖尿病，用于治疗多器官衰竭，例如与败血症性休克有关，用于治疗ARDS(“急性呼吸窘迫综合征”，休克肺)。
根据本发明的药物制剂含有治疗学上有效量的化合物I以及常规的药物赋形剂。
关于局部外用，例如在粉剂、软膏剂或喷雾剂中，可以含有通常浓度的活性物质。活性物质的含量一般为0.001至1重量％，优选为0.001至0.1重量％。
关于内服，将制剂按单一剂量给药。单一剂量是每kg体重从0.1至100mg。每天可以分一剂或多剂给药，这取决于疾病的性质和严重性。
适合于所需的给药方式，根据本发明的药物制剂除了活性物质以外还包含常规的载体和稀释剂。关于局部外用，可能使用的药物赋形剂例如有乙醇、异丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氢化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧基化脂肪醇、液体石蜡、凡士林和羊毛脂。适合于内服的实例是乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
还有可能含有抗氧化剂，例如生育酚、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯，和改善味道的添加剂、稳定剂、乳化剂和润滑剂。
制剂中除活性物质以外的物质和用于制备药物制剂的物质是毒理学上可接受的和与特定活性物质相容的。药物制剂是按常规方法制备的，例如将活性物质与常规载体和稀释剂混合。
药物制剂可以按各种方法给药，例如口服、肠胃外，例如静脉内输注、皮下、腹膜内和局部。因而，可能的剂型是片剂、乳剂、输注与注射溶液、糊剂、软膏剂、凝胶剂、膏剂、洗剂、粉剂和喷雾剂。
药理实施例聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)的抑制作用向96孔微量滴定板(Flacon)涂覆组蛋白(II-AS型；SIGMAH7755)。为此，将组蛋白溶于碳酸盐缓冲液(0.05M NaHCO3；pH9.4)，浓度为50μg/ml。将微量滴定板的各孔用100μl该组蛋白溶液培养过夜。除去组蛋白溶液后，将各孔用200μl 1％BSA(牛血清白蛋白)在碳酸盐缓冲液中的溶液在室温下培养2小时。然后用洗涤缓冲液(含0.05％Tween 10的PBS)洗涤三次。为了酶反应，将50μl酶反应溶液(5μl反应缓冲液(1M Tris-HCl pH8.0，100mM MgCl2，10mM DTT)，0.5μl PARP(c＝0.22μg/μl)，4μl活化DNA(SIGMA D-4522，1mg/ml水溶液)，40.5μl H2O)与10μl抑制剂溶液在每孔内预培养10分钟。加入40μl底物溶液(4μl反应缓冲液(见上)，8μl NAD溶液(100μM H2O溶液)，28μl H2O)引发酶反应。在室温下反应20分钟。用洗涤缓冲液(见上)洗涤三次以终止反应。然后在室温下与特异性抗-聚(ADP-核糖)抗体培养一小时。所用抗体是“10H”单克隆抗-聚(ADP-核糖)抗体(Kawamaitsu H 等(1984)，Monoclonal antibodies topoly(adenosine diphosphate ribose)recognize differentstructures(识别不同结构的聚(腺苷二磷酸核糖)的单克隆抗体).Biochemistry(生物化学)23，3771-3777)。使用多克隆抗体同样是可能的。
将所用抗体按1∶5000稀释在抗体缓冲液(含1％BSA的PBS；0.05％Tween 20)中。用洗涤缓冲液洗涤三次，然后在室温下与次级抗体培养一小时。在这种情况下，所用单克隆抗体是与过氧化物酶偶联的抗-小鼠IgG(Boehringer Mannheim)，兔抗体是与过氧化物酶偶联的抗-兔IgG(SIGMA A-6154)，各自按1∶10,000稀释在抗体缓冲液中。用洗涤缓冲液洗涤三次后，在室温下使用100μl/孔显色剂(SIGMA，TMB混合物，T8540)进行显色反应约15分钟。加入100μl 2M H2SO4以终止显色反应。之后立即进行测量(450nm对620nm；“Easy Reader”EAR340AT ELISA平板读数器，SLT-Labinstruments，瑞士)。所要测量的抑制剂IC50是发生半数最大颜色浓度改变的抑制剂浓度。
实施例实施例12-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮a)9-硝基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮将24g(0.11mol)2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯溶于250ml二甲基甲酰胺。连续加入15.4g(0.11mol)碳酸钾和22.3ml(0.33mol)乙二胺，将混合物在120℃下加热3小时。然后在真空中浓缩混合物至一半体积，将残余物倒在水中，产物沉淀出来。得到19.7g产物。
b)9-氨基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮将1.7g 10％钯/碳加入到19g(91.7mmol)中间体1a的500ml乙醇溶液中，然后用氢氢化。然后过滤混合物。在真空中浓缩滤液，残余物从异丙醇/乙醚中重结晶。用吸滤法滤出分离出来的晶体。得到14.4g产物。
c)2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮将2.0g(11.3mmol)中间体1b和2.8mmol(45.15ml)浓乙酸溶于200ml甲醇，在室温下滴加3.0g(14.7mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛的50ml甲醇溶液。将混合物在室温下搅拌一小时。然后滴加2.9g(14.7mmol)乙酸铜(II)的100ml水溶液，将混合物回流30分钟。在此期间，并列加入4.1g(17mmol)硫化钠x 9 H2O的70ml水溶液和17ml 1M盐酸的50ml水溶液。冷却后，用吸滤法滤出所得沉淀，在真空中浓缩滤液。使所得残余物在碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。分离出有机相，干燥，在真空中浓缩。残余物从乙酸乙酯/乙醚中结晶。得到2.4g产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2,2(3H)，2,5(4H)，3,3(4H)，3,5(2H)，4,4(2H)，7,1(2H)，7,3(1H)，7,7-7,9(4H)和8,4(1H)ppm.[M+＝361]实施例22-(4-硝基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮按类似于1c的方法，从9-氨基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮和4-硝基苯甲醛得到该产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝3,6(2H)，4,5(2H)，7,4(1H)和7,9-8,6(7H)ppm.[M+＝308]实施例32-(4-(2-N，N-二乙氨基乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮按类似于1c的方法，从9-氨基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮和4-(2-N，N-二乙氨基乙-1-基氧基)苯甲醛得到该产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1,0(6H)，2,6(4H)，2,8(1H)，3,5(2H)，4,1(2H)，4,5(2H)，7,1(2H)，7,4(1H)，7,7-7,9(4H)和8,4(1H)ppm.[M+＝378]按类似于上述的方法制备下列实施例实施例42-(4-(2-哌啶-1-基乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮按类似于1c的方法，从9-氨基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮和4-(2-哌啶-1-基乙-1-基氧基)苯甲醛得到该产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1,3-1,6(6H)，2,5(4H)，2,7(2H)，3,6(2H)，4,2(2H)，4,5(2H)，7.1(2H)，7,4(1H)，7,7-7,9(4H)和8,4(1H)ppm.[M+＝390]实施例52-(4-(N，N-(2-N，N-二乙氨基乙-1-基)-甲氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮按类似于1c的方法，从9-氨基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮和4-(N，N-(2-N，N-二乙氨基乙-1-基)-甲氨基)苯甲醛得到该产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0,9(6H)，2,5(6H)，3,0(3H)，3,4-3,6(4H)，4,45(2H)，6,8(2H)，7,3(1N)，7,6-7,9(4H)和8,45(1H)ppm.[M+＝391]实施例62-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮按类似于1c的方法，从9-氨基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮和4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯甲醛得到该产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1,4(9H)，3,3(4H)，3,4-3,6(6H)，4,45(2H)，7,1(2H)，7,3(1H)，7,7-7,9(4H)和8，4(1H)ppm.[M+＝447]实施例72-(4-(4-(叔丁氧羰基)高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮按类似于1c的方法，从9-氨基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮和4-(4-(叔丁氧羰基)高哌嗪-1-基)苯甲醛得到该产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1,2-1,3(9H)，1,8-1,9(2H)，3,2-3,8(10H)，4,45(2H)，6,9(2H)，7,3(1H)，7,7(2H)，7,8(2H)和
8,4(1H)ppm.实施例82-(4-(高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮类似于实施例9从实施例7产物制备该产物。实施例92-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮三盐酸盐在室温下，将0.5g实施例6加入到30ml氯化氢的异丙醇溶液中，搅拌若干小时。然后在真空中浓缩混合物，所得残余物从乙醇中重结晶。得到产物的三盐酸盐。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝3,2-3,8(10H)，4,5(2H)，7,2(2H)，7,5-8,0(5H)，8,6(1H)和9,6(宽)ppm.[M+＝347]实施例102-(4-氨基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x 2HCl[M+＝280]实施例112-(哌啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝271]实施例122-(1-正丙基哌啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝313]实施例13
2-(1-苄基哌啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝361]实施例142-(吡啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝265]实施例152-(噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝270]实施例162-(喹啉-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝315]实施例172-(萘-2-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝313]实施例182-(1H-咪唑-1-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝330]实施例192-(4-(3-甲酰基吡咯-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝356]实施例202-(4-(3-三氟乙酰氨基甲基吡咯-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝453]实施例212-(4-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x 2HCl[M+＝432]实施例222-(4-(3-(哌啶-1-基甲基)吡咯-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝427]实施例232-(4-(3-氨基甲基吡咯-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝358]实施例242-(3-(2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基)-4-硝基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝380]实施例255，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝187]实施例262-(吡嗪-2-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝266]实施例272-(2-(叔丁氧羰基氨基甲基)噻唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝399]
实施例282-(2-(氨基甲基)噻唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x HCl[M+＝300]实施例292-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝358]实施例302-(1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮x 2HCl[M+＝369]实施例312-[(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝384]实施例322-(1-苄基哌啶-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝360]实施例332-(1-苯基环戊-1-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝331]实施例342-(1-苯基环己-1-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝345]实施例35
6-(4-氨基甲基环己-1-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝298]实施例362-[(E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+＝290]实施例372-[3-氰基苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝288]实施例382-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝329]实施例392-[2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝344]实施例402-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝361]实施例412-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝363]实施例422-(3-丙基-5-异噁唑基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝296]实施例432-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝358]实施例442-(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝294]实施例452-(4-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝370]实施例462-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-异噁唑基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝412]实施例472-(5-甲基-2-呋喃基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝267]实施例482-[1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝431]实施例492-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮实施例502-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝267]实施例512-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝316]实施例522-{6-[(4-氯苯基)硫基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝451]实施例532-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝363]实施例542-[2-(4-氟苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝425]实施例552-(2，5-二溴-3-噻吩基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝427]实施例562-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝330]
实施例572-(6-甲基-2-吡啶基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝278]实施例582-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝373]实施例592-[1-(苄氨基羰基甲基)吡咯-2-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝399]实施例602-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝329]实施例612-[1-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡咯-2-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝384]实施例622-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝456]实施例632-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝332]实施例64
2-[4-溴-1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-5-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝456]实施例652-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝342]实施例662-(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝377]实施例672-[4-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝404]实施例682-[4-(二乙氨基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝334]实施例692-(4-甲氧基-1-萘基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝343]实施例702-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝321]实施例712-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝389]实施例722-[4-(甲硫基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝309]实施例732-[4-(乙酰氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝321]实施例742-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝399]实施例752-(2，3-二甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝323]实施例762-(2-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝277]实施例772-[4-(苄氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝369]实施例782-(2-氯-6-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮实施例792-(2-乙氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝307]实施例802-(4-异丙基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝305]实施例812-(6-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝352]实施例822-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁(benzodioxin)-6-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝321]实施例832-[4-(二甲氨基)-1-萘基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝355]实施例842-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝329]实施例852-(3，7-二氯-8-喹啉基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝383]
实施例862-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝365]实施例872-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝309]实施例882-(4-氯-5-硝基-1-苯并噻吩-2-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝398]实施例892-[1-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁-1-基)吲哚-3-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝503]实施例902-(3-异丁基-5-异噁唑基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝310]实施例912-[1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝427]实施例922-[2-(二甲氨基)-1，3-噻唑-5-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝313]实施例93
2-[3-(4-叔丁基苯基)-5-异噁唑基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝386]实施例942-[1-(4-氯苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝391]实施例952-(3-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝297]实施例962-(3-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝281]实施例972-(3-邻苯二甲酰亚氨基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝408]实施例982-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝442]实施例992-[5-(6-甲基烟酰氨基)-2-氯苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝431]实施例1002-(4-叔丁氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝335]实施例1014-(7-氧代-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-2-基)苄腈[M+-1＝288]实施例1022-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝347]实施例1032-[3-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝423]实施例1042-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝402]实施例1052-[5-(烯丙氧基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝337]实施例1062-{2-[3-(三氟甲基)苯氨基]苯基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝422]实施例1072-[2-(2-苯基乙基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮实施例1082-(3-苯甲酰基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝367]实施例1092-(4-乙酰氨基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝320]实施例1102-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝307]实施例1112-(5-氨基磺酰基-2，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝411]实施例1122-(2-苯甲酰氧基甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝397]实施例1132-(2-N，N-二乙氨基羰基-3，6-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝398]实施例1142-(2-(N-2，2，2-三氟乙酰氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk]-[1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝374]
实施例1152-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝331]实施例1162-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝349]实施例1172-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝327]实施例1182-(3-溴-4-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝360]实施例1192-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝356]实施例1202-[4-(2，4-二氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝439]实施例1212-[1-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝346]实施例122
2-(3，5-二甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝323]实施例1232-(4-溴-2-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝360]实施例1242-(2-氯-4-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝315]实施例1252-[2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝399]实施例1262-(2，4-二乙氧基-3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝365]实施例1272-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝402]实施例1282-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝336]实施例1292-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝366]实施例1302-(3，5-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝291]实施例1312-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝349]实施例1322-(5-溴-2-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝360]实施例1332-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝332]实施例1342-(4-异丙氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝321]实施例1352-(3，5-二溴苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝421]实施例1362-[4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮实施例1372-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝349]实施例1382-[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝374]实施例1392-(3-乙酰氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝321]实施例1402-[2-(叔丁硫基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝351]实施例1412-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝349]实施例1422-(3，4-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝291]实施例1432-[4-(乙硫基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝323]
实施例1442-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝363]实施例1452-{2-[(4-氯苯基)硫基]苯基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝406]实施例1462-(4-氯-3-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝316]实施例1472-(2-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)噻唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝425]实施例1482-(1，3-二甲基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡唑-4-基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝441]实施例1492-{1-甲基-3-(三氟甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡唑-4-基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝495]实施例1502-[2-(4-苄基-1-哌嗪基)-1，3-噻唑-5-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝444]实施例151
2-(5-异丙基-2-甲基环己基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝325]实施例1522-(6，6-二甲基二环并[3.1.1]庚-2-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝309]实施例1532-[5-(3-硝基苯基)-2-呋喃基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝374]实施例1542-(2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝317]实施例1552-(2-噻吩基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝269]实施例1562-(1，3-噻唑-2-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝270]实施例1572-(4-甲氧基环己基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝299]实施例1582-(3，5-二甲氧基-2-甲氧羰基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝381]实施例1592-{5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝417]实施例1602-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝311]实施例1612-(4-丁基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝319]实施例1622-[2-(三氟甲氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝347]实施例1632-(4-喹啉基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝314]实施例1642-(2-喹啉基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝314]实施例1652-(2-氯-3-喹啉基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮实施例1662-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝328]实施例1672-(1H-吲哚-6-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝302]实施例1682-[4-(1，1-二氧代-1，2-thiazinan-2-基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝396]实施例1692-(1，3-苯并噻唑-6-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝320]实施例1702-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝305]实施例1712-(4-(2-(2-呋喃基甲硫基)乙酰氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝432]实施例1722-{[5-(2-氟苯甲酰基)-2-噻吩基]甲基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝405]
实施例1732-(2-(2-乙酰氨基吡啶-5-基硫基)吡啶-5-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝430]实施例1742-(4-(N-(3，4-二氧代-2-乙氧基-1-环丁烯-1-基)氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝402]实施例1752-[(2-喹喔啉基硫基)甲基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝361]实施例1762-[4-(甲氨基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝292]实施例1772-(5-(4-氨基磺酰苯基)呋喃-2-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝408]实施例1782-{2，5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝424]实施例1792-{1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯-2-基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝428]实施例180
2-{1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝493]实施例1812-[5-(苯乙炔基)-2-噻吩基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝369]实施例1822-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2-呋喃基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝413]实施例1832-(5-(2-甲氧羰基噻吩-3-基)呋喃-2-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝393]实施例1842-(2，5-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝291]实施例1852-(4-甲氧羰基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝321]实施例1862-(4-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝277]实施例1872-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝299]实施例1882-(4-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝281]实施例1892-(3-氯-4-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝315]实施例1902-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝372]实施例1912-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝374]实施例1922-(2，5-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝299]实施例1932-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝379]实施例1942-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮实施例1952-(4-氰基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝288]实施例1962-(3-溴-4-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝360]实施例1972-(4-叔丁基-2-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝333]实施例1982-[4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝335]实施例1992-(4-溴苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝342]实施例2002-[4-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝424]实施例2012-[4-(2-丙炔氧基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝317]
实施例2022-{4-[氯(二氟)甲基]苯基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝347]实施例2032-(4-苯甲酰基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝367]实施例2042-(4-乙基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝291]实施例2052-(2-羟基-5-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝293]实施例2062-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝406]实施例2072-[4-(3-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝404]实施例2082-(2-乙氧基-1-萘基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝357]实施例209
2-[2-(苄氧基)-4，5-二甲氧基苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝429]实施例2102-{4-[(2-氯乙基)(乙基)氨基]-2-甲基苯基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝382]实施例2112-(4，5-二甲氧基-2-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝337]实施例2122-(7-甲基-2-萘基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝327]实施例2132-(2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝337]实施例2142-(3-苯甲酰基-2，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝436]实施例2152-(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝341]实施例2162-[4-(苄氧基)-3，5-二甲氧基苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝429]实施例2172-(3，4-二乙氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝351]实施例2182-(2-((吡啶-2-基)氨基羰基)乙-1-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝335]实施例2192-(3-((吡啶-2-基)氨基羰基)丙-1-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝349]实施例2202-((1，3-二甲基-3，7-二氢-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基)甲基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝379]实施例2212-(2-((噻唑-2-基)氨基羰基)乙-1-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝341]实施例2222-{2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]苯基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝372]实施例2232-(2-(4-氯苯基)甲硫基-3-氰基吡啶-6-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮实施例2242-(4-叔丁基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝319]实施例2252-{2，5-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝424]实施例2262-(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝377]实施例2272-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝399]实施例2282-[4-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝402]实施例2292-(3-氰基-4-N，N-二甲氨基-2-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝349]实施例2302-(6-甲氧基-2-萘基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝343]
实施例2312-(4-异丁基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝319]实施例2322-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮[M+-1＝372]类似于上述方法可以制备下列根据本发明的化合物1. 2-(4-(4-正丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮2. 2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮3. 2-(4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮4. 2-(4-(4-正丁基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮5. 2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮6. 2-(4-(2-N，N-二甲氨基乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮7. 2-(4-(2-吡咯烷-1-基乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮8. 2-(4-(2-哌嗪-1-基乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮9. 2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮10. 2-(4-(2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮
11. 2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮12. 2-(4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮13. 2-(4-(2-(4-乙酰氨基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮14. 2-(4-(2-(4-苯甲酰氨基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮15. 2-(4-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮16. 2-(4-(4-苄基高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮17. 2-(4-(4-正丁基高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮18. 2-(4-(4-乙基高哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮19. 2-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮20. 2-(4-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮21. 2-(4-氨基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮22. 2-(4-异丙基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮23. 2-(3-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮24. 2-(3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮25. 2-(3-苯基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮26. 2-(3-异丙基苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮27. 2-(3-氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮28. 2-哌啶-4-基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮29. 2-(1-乙基哌啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮30. 2-(1-正丙基哌啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮31. 2-(1-异丙基哌啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮32. 2-吡啶-4-基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮33. 2-吡啶-2-基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮34. 2-噻吩-2-基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮35. 2-吲哚-5-基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮36. 2-吲哚-2-基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮37. 2-喹啉-3-基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮38. 2-异喹啉-3-基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮39. 2-喹喔啉-2-基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮
40. 2-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮41. 2-(2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮42. 2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮43. 2-(2-哌啶-1-基乙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮44. 2-(2-吡咯烷-1-基乙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮45. 2-(3-(N，N-二甲氨基)丙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮46. 2-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮47. 2-(3-哌啶-1-基丙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮48. 2-(3-吡咯烷-1-基丙-1-基氨基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮49. 2-环己基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮50. 2-(顺式-4-氨基环己-1-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮51. 2-(4-甲氧基环己-1-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮52. 2-苯基-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮53. 2-(3-氨基苯基)-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮54. 2-(4-N，N-二甲氨基甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮55. 2-(4-(2-N，N-二甲氨基乙-1-基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮56. 2-(4-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮57. 2-(4-吡咯烷甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮58. 2-(2-甲硫基苯基)-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮59. 2-(4-羧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮60. 2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮61. 2-(4-叔丁基苯基)-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮62. 2-(3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-5，6-二氢咪唑并[5，4，1-jk][1，4]苯并二氮杂-7(4H)-酮
权利要求
1.式I化合物 其中A可以是C1-C3链，其中每个碳原子还可以携带一个或两个下列取代基C1-C4-烷基、OH、O-C1-C4-烷基、COOH、COO-C1-C4-烷基和苯基，或者一个C原子还可以携带一个＝O基团，X1可以是S、O和NH，R1是氢、氯、氟、溴、碘、支链与直链C1-C6-烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4-烷基，其中R11和R12彼此独立地是氢或C1-C4-烷基，R13是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-苯基或苯基，B可以是不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多15个碳原子；不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多14个碳原子和0至5个氮原子、0至2个氧原子或0至2个硫原子，每种环都还可以被一个R4和最多3个不同或相同R5原子团取代，且一个或两个碳或硫原子还可以携带一个或两个＝O基团，或者是Lv-Y-Mw原子团，其中L可以是1至8个C原子的直链或支链、饱和或不饱和碳链，每个碳原子都有可能被一个或两个R4原子团和最多两个不同或相同R5原子团取代，M独立于L地具有与L相同的含义，Y是一键，或者可以是S、O或NR3，其中R3可以是氢、支链或直链C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-苯基、苯基，v可以是0和1，w可以是0和1，若Y是一键，则R4和R5不同时是氢，若B是Lv-Y-Mw，则R1不是氯或NO2，R4是氢和-(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3，其中D可以是S、NR43和O，E可以是苯基、 -SO2-，-SO2NH-，-NHCO-，-CONH-，NHSO2-，-NHCOCH2X4，X4可以是S、O或NH，F1可以是1至8个C原子的直链或支链、饱和或不饱和碳链，F2独立于F1地具有与F1相同的含义，G1是一键，或者可以是不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多15个碳原子；不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多14个碳原子和0至5个氮原子、0至2个氧原子或0至2个硫原子，每种环都还可以被最多3个不同或相同R5原子团取代，且一个或两个碳或硫原子还可以携带一个或两个＝O基团，G2是NR41R42和 或一键，G3可以是不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多15个碳原子；不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多14个碳原子和0至5个氮原子、0至2个氧原子或0至2个硫原子，每种环都还可以被最多3个不同或相同R5原子团取代，一个或两个碳或硫原子还可以携带一个或两个＝O基团，或者是氢，p可以是0和1，s可以是0和1，q可以是0和1，r可以是0和1，R41可以是氢、每个碳原子都有可能还携带至多两个R6原子团的C1-C6-烷基、还可以携带最多两个R6原子团的苯基和(CH2)t-K，R42可以是氢、C1-C6-烷基、-CO-R8、CO2-R8、SO2NH2、SO2-R8、-(C＝NH)-R8和-(C＝NH)-NHR8，R43可以是氢和C1-C4-烷基，t是1、2、3、4，K是NR11R12、NR11-C1-C4-烷基-苯基、吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-四氢吡啶、吗啉、高哌啶、还可以被C1-C6-烷基原子团取代的哌嗪和还可以被C1-C6-烷基原子团取代的高哌嗪，R5可以是氢、氯、氟、溴、碘、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、C1-C4-烷基-CO-NH-R13、COR8、C0-C4-烷基-O-CO-R13、C1-C4-烷基-苯基、苯基、CO2-C1-C4-烷基、和支链与直链C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、S-C1-C4-烷基，烷基链的每个C原子都有可能携带最多两个R6原子团，烷基链还有可能是不饱和的，R6可以是氢、氯、氟、溴、碘、支链与直链C1-C6-烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4-烷基，R7可以是氢、C1-C6-烷基、还有可能被至多两个R71原子团取代的苯基、胺NR11R12或还可以被C1-C6-烷基原子团取代的3至7元环状饱和胺和还可以被C1-C6-烷基原子团取代的高哌嗪，其中K、R5、R6和R7中的原子团R11、R12和R13可以彼此独立地与R1的含义相同，R71可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，R8可以是C1-C6-烷基、CF3、苯基、C1-C4-烷基-苯基，该环还有可能被至多两个R81原子团取代，R81可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，R9可以是氢、C1-C6-烷基、C1-C4-烷基-苯基、CO2-C1-C4-烷基-苯基、CO2-C1-C4-烷基、SO2-苯基、COR8和苯基，该苯基环还有可能被至多两个R91原子团，R91可以是OH、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和它的互变异构形式、可能的对映异构与非对映异构形式及其前体药物。
2.如权利要求1所要求保护的式I化合物，其中A是可以被取代的C2链，X1是O，R1是氢。
3.如权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中B可以是不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多15个碳原子；不饱和、饱和或部分不饱和的单-、二-或三环，具有最多14个碳原子和0至5个氮原子、0至2个氧原子或0至2个硫原子，每种环都还可以被一个R4和最多3个不同或相同R5原子团取代，一个或两个碳或硫原子还可以携带一个或两个＝O基团。
4.如权利要求3所要求保护的式I化合物，其中B是苯基、环己基、哌啶、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、噻吩、呋喃、噁唑、萘、哌嗪、喹啉、吡嗪，它们还可以被一个R4或最多2个R5取代。
5.如权利要求4所要求保护的式I化合物，其中R4是氢或D0，1-F10，1-G2-G3，其中G3等于氢，D是O和NR43，其中R43是氢和C1-C3-烷基，F1是C2-C4-烷基。
6.如权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中B是Lv-Y-Mw，其中v是0，w是1，Y是一键，M可以是2至8个碳原子的直链或支链碳链，含有至少一条双键，每个碳原子都有可能被一个或两个R4原子团和最多两个不同或相同R5原子团取代，R1是氢，R4是D0，1-F10，1-G1-G2-G3，其中G3等于氢，D是O和NR43，其中R43是氢和C1-C3-烷基，F1是C2-C4-烷基。
7.药物，包含如任意权利要求1至6所要求保护的式I化合物以及常规的载体和赋形剂。
8.如任意权利要求1至6所要求保护的式I化合物或其中R1、X1和A具有上述含义且B可以是氢和C1-C6-烷基链的式I化合物的用途，用于制备具有PARP-抑制作用的药物。
9.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗神经变性疾病和神经元损伤的药物。
10.如权利要求8所要求保护的用途，用于治疗由缺血、创伤或大出血导致的神经变性疾病和神经元损伤。
11.如权利要求8所要求保护的用途，用于治疗中风和颅脑创伤。
12.如权利要求8所要求保护的用途，用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。
13.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗或预防由缺血引起的损伤的药物。
14.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗癫痫的药物，特别是全身癫痫发作，例如小发作和强直阵挛性发作，和局部癫痫发作，例如颞叶性发作和复合型局部发作。
15.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备药物，该药物用于治疗肾缺血后的肾脏损伤、由药物疗法导致的损伤，例如在环孢菌素疗法期间，和在肾脏移植期间与之后。
16.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗心肌缺血后的心脏损伤的药物。
17.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗微梗塞的药物，例如在心脏瓣膜置换、动脉瘤切除和心脏移植期间与之后。
18.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗临界狭窄的冠状动脉、例如在PTCA和旁路手术中或临界狭窄的外周动脉、尤其是腿部动脉的血管再形成的药物。
19.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗急性心肌梗塞或其医药或机械溶解期间与之后的损伤的药物。
20.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗肿瘤及其转移的药物。
21.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗败血症、多器官衰竭和急性呼吸窘迫综合征的药物，该多器官衰竭例如发生在败血症性休克期间。
22.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗免疫学疾病、例如炎症和风湿性疾病、例如类风湿性关节炎的药物。
23.如权利要求8所要求保护的式I化合物的用途，用于制备治疗糖尿病的药物。
24.式III化合物及其盐 其中A是C1-C3-链，每个碳原子都还有可能携带一个或两个下列取代基C1-C4-烷基、OH、O-C1-C4-烷基、CO2H、CO2-C1-C4-烷基和苯基，或者一个C原子还可以携带一个＝O基团，X1和R1具有前述含义，排除下列化合物9-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮，9-氨基-3-甲基-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮，6，8-二氨基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，8-氨基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。
25.制备式III化合物及其盐的方法，其中在碱的存在下，在极性溶剂中，使2-卤代-3-硝基苯甲酸酯与适合的二胺反应，然后在适合催化剂的存在下，用氢氢化硝基。
26.式III化合物在PARP抑制剂合成中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物和它们的互变异构形式、可能的对映异构与非对映异构形式及其前体药物,其制备和用途,其中各变量具有说明书所述含义。
文档编号A61P29/00GK1376156SQ00813443
公开日2002年10月23日 申请日期2000年9月15日 优先权日1999年9月28日
发明者W·卢毕斯彻, M·考克, T·霍格, R·格兰德, R·穆勒, S·舒尔特 申请人:巴斯福股份公司