用作再摄入抑制剂的哌啶衍生物的制作方法

专利名称：用作再摄入抑制剂的哌啶衍生物的制作方法
近年来，药物研究者发现含有单胺的大脑神经元在许多非常强烈地影响许多心理学和情感性人格过程的生理学过程是极其重要的。尤其血清素(5-羟基色胺)被发现对许多影响生理学和心理学功能的过程是关键的。因此，在大脑中影响血清素功能的药物是非常重要的，目前用于非常多的不同治疗中。
由机械论和治疗学观点，早期的影响血清素药物趋向于具有各种不同的生理学功能。例如，许多三环抗抑郁药现在已知作为血清素和去甲肾上腺素再摄入的抑制剂是活性的，还具有抗胆碱能、抗组胺或抗α肾上腺素能活性。最近，人们开始研究在单个受体中体外或体内药物功能，并理解没有体外作用机理的治疗药物对患者是有利的，因此，现在研究者的目的是发现仅影响血清素功能的药物。
本发明提供具有作为血清素受体的拮抗剂和部分激动剂的选择性活性和具有作为血清素再摄入抑制剂活性的化合物。具有后者功效的已知药物是氟西汀，它在治疗抑郁和其它症状中应用的重要性被非常充分地证明和宣传。近来的科学文章，例如Artigas，TIPS，14，262(1993)建议再摄入抑制剂的功效可通过血清素-1A受体的活化，导致血清素神经元发热率下降而降低。显示血清素再摄入抑制活性和5-HT1A拮抗剂活性的化合物在例如1996年11月19日颁布的US5576321中描述。此外，国际专利申请WO98/31686(1998年6月23日公开)公开了具有血清素再摄入抑制活性和5-HT2A拮抗剂活性的化合物。
本发明提供式I化合物或其可药用的盐 其中W表示 X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n是1、2、3或4；R1a、R1b、R1c、R1d和R2分别是H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的苯基；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的杂环；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的杂环；或被C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b分别是H或C1-C3烷基；R7和R8分别是H、C1-C6烷基、芳基或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基。
本发明还提供抑制血清素的再摄入和拮抗血清素受体的方法，其包括向需要该治疗的患者给药有效量的式I化合物。
更具体地说，本发明提供减轻由戒除或部分戒除烟草或尼古丁的使用而引起的症状的方法；治疗焦虑的方法和治疗选自抑郁、高血压、认识疾病、精神病、睡眠障碍、胃动力疾病、性机能障碍、大脑损伤、失忆、饮食疾病和肥胖、物质滥用、强迫观念与行为疾病、恐慌疾病和偏头痛的症状的方法；该方法包括向需要该治疗的患者给药有效量的式I化合物。
此外，本发明提供加强血清素再摄入抑制剂作用的方法，其包括向需要该治疗的患者给药与血清素再摄入抑制剂结合的式I化合物。
此外，本发明提供式I化合物，包括其水合物的药物组合物，其含有作为活性组分的式I化合物与可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括新中间体和用于式I化合物合成的方法。
根据另一方面，本发明提供式I化合物用于制备用于抑制血清素再摄入和拮抗血清素受体的药物的用途。
此外，本发明提供式I化合物用于抑制血清素再摄入和拮抗血清素受体的用途。
应理解如下式IIa化合物 落入式I的范围中，相应的取代基具有式I中定义的相同含义，还应理解，式IIa化合物包括在本发明的范围内。
应理解如下式IIb化合物 落入式I的范围中，相应的取代基具有式I中定义的相同含义，还应理解，式IIb化合物包括在本发明的范围内。
应理解如下式IIc化合物 落入式I的范围中，相应的取代基具有式I中定义的相同含义，还应理解，式IIc化合物包括在本发明的范围内。
应理解如下式IId化合物 落入式I的范围中，相应的取代基具有式I中定义的相同含义，还应理解，式IId化合物包括在本发明的范围内。
此外，我们还发现式IIa-IId化合物对特定血清素受体具有选择性的结合亲和力，因此，本发明还提供抑制血清素的再摄入、拮抗5-HT1A受体、拮抗5-HT2A受体和拮抗5-HT1D受体的方法，其包括向需要该治疗的患者给药有效量的式IIa化合物。
此外，本发明提供抑制血清素的再摄入、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的方法，其包括向需要该治疗的患者给药有效量的式IIb化合物。
此外，本发明还提供抑制血清素的再摄入、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的方法，其包括向需要该治疗的患者给药有效量的式IIc化合物。
此外，本发明还提供抑制血清素的再摄入和拮抗5-HT2A受体的方法，其包括向需要该治疗的患者给药有效量的式IId化合物。
用于本文的无环或环状缩醛或缩酮表示如下 并相应于如下如下基团 用于本文的术语“Pg”是指胺上的保护基团，它通常用于在与化合物上的其它官能团反应时阻断或保护胺。用于保护氨基的保护基团(Pg)的实例和它们的制备在T.W.Greene，“有机合成中的保护基团”，Jonh Wiley & Sons，1981，218-287页中公开。所使用的保护基团的选择将取决于所需保护的取代基和在随后的需要保护的反应步骤中将采用的条件，在本领域技术人员的知识范围内。优选的保护基团是叔丁氧基羰基，也称为BOC保护基团，和苄氧基羰基。
用于本文的术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氯、溴、碘或氟原子，除非另有说明。
用于本文的术语“Me”是指甲基，术语“Et”是指乙基，术语“Pr”是指丙基，术语“iPr”是指异丙基，“Bu”是指丁基，术语“Ph”是指苯基。
用于本文的术语“血清素”与术语“5-HT”或“5-羟基色胺”相等和可互换。
用于本文的术语“C1-C6烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链，包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。在术语“C1-C6烷基”的定义中包括术语“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”。
用于本文的术语“卤代(C1-C6)烷基”是指含有1-6个碳原子并带有与其相连的1、2或3个卤素原子的直链或支链烷基链，典型的卤代(C1-C6)烷基包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘叔丁基、三氟甲基等。术语“卤代(C1-C6)烷基”的定义中包括术语“卤代(C1-C4)烷基”。
用于本文的术语“羟基(C1-C6)烷基”是指含有1-6个碳原子并带有与其相连的羟基的直链或支链烷基链，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH等。术语“羟基(C1-C6)烷基”的定义中包括术语“羟基(C1-C4)烷基”。
用于本文的术语“(C1-C6)烷硫基”是指含有1-6个碳原子并连接硫原子的直链或支链烷基链，典型的(C1-C6)烷硫基包括-SCH3、-SCH2CH2、-S(CH2)2CH3、-S(CH2)3CH3、-S(CH2)4CH3、-S(CH2)5CH3等。术语“(C1-C6)烷硫基”的定义中包括术语“(C1-C4)烷硫基”。
用于本文的术语“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子并连接氧原子的直链或支链烷基链，典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”的定义中包括术语“C1-C4烷氧基”。
用于本文的术语“C3-C8环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和烃环结构，典型的C3-C8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
用于本文的术语“芳基”是指苯基或萘基。
用于本文的术语“杂环”是指稳定的5-7元单环或7-10元二环杂环，它是饱和或不饱和的，由碳原子和选自氮、氧或硫的1-3个杂原子组成，其中氮和硫杂原子可选择性地被氧化，氮杂原子可选择性地被季铵化，包括其中任何一种如上定义的杂环与苯环稠合的二环。杂环可连接在任何杂原子或碳原子上得到稳定结构。
该杂环的实例包括哌啶基、哌嗪基、吖康因基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-亚砜、硫代吗啉基砜、噁二唑基、三唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
本发明包括式I化合物的水合物和可药用的盐，本发明的化合物可具有足够的碱性官能团，它可与任何一种无机和有机酸反应以形成可药用的盐。
用于本文的术语“可药用的盐”是指式I化合物的盐，它对活有机体基本上是无毒的。典型的可药用的盐包括通过使本发明的化合物与可药用的无机或有机酸反应制备的盐，该盐称为酸加成盐。
通常用于形成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。该可药用的盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸化物、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、杏仁酸盐等。优选的可药用的酸加成盐是由无机酸，例如盐酸和氢溴酸形成的盐和由有机酸，例如马来酸、草酸和甲磺酸形成的盐。
应认识到形成本发明的任何盐的部分的特定抗衡离子通常不是关键性质，只要盐作为整体是可药用的和只要抗衡离子不对盐的整体产生不需要的性质。还应理解该盐可作为水合物存在。
用于本文的术语“立体异构体”是指由相同的键键合的相同原子构成，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。三维结构称为构型。用于本文的术语“对映体”是指两种立体异构体，它们的分子是彼此不能重叠的镜像。术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。用于本文的术语“非对映体”是指不是对映体的立体异构体。此外，两个在唯一的手性中心具有不同构型的非对映体在本文称为“差向异构体”，术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指对映体的相同部分的混合物。
用于本文的术语“对映体富集”是指其它对映体相比一种对映体的数量增加，表示所获得的对映体富集的方便方法是对映体过量的概念或“ee”，它使用如下公式得到ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1是第一种对映体的数量，E2是第二种对映体的数量，因此，如果两种对映体的最初比率是50∶50，例如存在于外消旋混合物中，获得的对映体富集足以得到50∶30的最初比率，则相对于第一种对映体的ee是25％。然而，如果最终比率是90∶10，相对于第一种对映体的ee是80％。rr大于90％是优选的，ee大于95％是最优选的，ee大于99％是尤其最优选的。对映体富集容易地由本领域的技术人员使用标准技术和方法，例如使用手性柱的气相或高效液相色谱法测定。进行对映体对分离必需的合适手性柱、洗脱液和条件的选择在本领域技术人员知识的范围内。此外，式I或Ia化合物的对映体可由本领域技术人员采用本领域已知的标准技术拆分，例如由J.Jacques等“对映体、外消旋体和拆分”，John Wiley and Sons，Inc.，1981描述的方法。拆分的实例包括重结晶技术或手性色谱法。
本发明的某些化合物含有一种或多种手性中心，可存在各种立体异构体构型。由于这些手性中心的结果，本发明的化合物产生外消旋体、对映体的混合物和单个的对映体以及非对映体和非对映体的混合物。所有这些外消旋体、对映体和非对映体在本发明的范围内。
用于本文的术语“R”和“S”如通常用于有机化学的那样，说明手性中心的具体构型。术语“R”(右边的，rectus)是指沿着键向最低的优先基团观察，与优先基团(对于第二个最低是最高的)具有顺时针关系的手性中心的构型。术语“S”(左边的)是指沿着键向最低的优先基团观察，与优先基团(对于第二个最低是最高的)具有逆时针关系的手性中心的构型。基团优先基于它们的原子数(以减少的原子数的顺序)。优先基团的部分列出和立体化学的讨论包括在“有机化合物的命名法原理和实践”，(J.H.Fletcher等，eds.，1974)第103-120页中。
用于本文的术语“SRI”是指血清素再摄入抑制剂。
式I化合物可通过本领域技术人员容易获得的技术和方法制备，例如通过如下方案中所述的方法。这些方案不是以任何方式限制本发明的范围。所述取代基是如先前定义的，除非另有说明。试剂和起始物料是本领域技术人员容易获得的。方案I提供结构(8)化合物的合成。方案I 在方案I，步骤A中，结构(1)化合物用结构(2)化合物在本领域已知的条件下烷基化。例如将化合物(1)溶解在合适的有机溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，化合物(1)的实例包括3-溴苯硫酚、3-溴苯酚、2，5-二氯苯硫醇、3，5-二氯苯硫醇等。在用于方案I中，Hal仅表示氯、溴或碘。溶解用稍微过量的合适碱，例如碳酸钾或氢化钠处理，随后加入约1.05-1.20当量的化合物(2)。化合物(2)的实例包括乙醛缩二乙醇、2-溴甲基-1，3-二氧戊环等。反应混合物随后在室温至回流温度下搅拌约1-7小时。产物随后用提取技术和色谱法分离和纯化。例如反应混合物用水稀释，用合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物随后在硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适洗脱液，例如乙酸乙酯/庚烷以得到化合物(3)。
在方案I，步骤B中，化合物(3)在酸性条件下环化为结构(4)的化合物。例如将化合物(3)溶解在合适有机溶剂，例如氯苯中，将溶液滴加到多磷酸和氯苯的回流混合物中。回流加热反应混合物约2-5小时，随后冷却到室温。化合物(4)随后用提取技术和色谱法分离和纯化。例如反应混合物用1N氢氧化钠调节到稍微碱性，用合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物随后在硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适洗脱液，例如己烷或乙酸乙酯/己烷以得到化合物(4)。
在方案I，步骤C中，化合物(4)在本领域已知的标准条件下，例如Grignard Type条件(参见例如J.March，“Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，2nd，Edition，McGraw-Hill，1977，836-841)用结构(5)的哌啶酮进行醛醇缩合反应得到结构(6)的醇。例如将化合物(4)溶解在合适有机溶剂，例如乙醚中，将溶液滴加到约2当量悬浮在乙醚中的镁的混合物中，如果需要，随后加入约1当量二溴乙烷，反应混合物回流加热约1-5小时，随后冷却到室温，加入约1当量哌啶酮(5)以制备Grignard试剂。随后使反应混合物在室温下搅拌约5-18小时，通过加入水停止反应，用本领域已知的技术分离和纯化醇(6)。例如骤冷的反应混合物用合适有机溶剂，例如乙醚提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物随后在硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷以得到醇(6)。
在方案I，步骤D中，醇在本领域已知的标准条件下脱保护和脱水以得到结构(7)的1，2，3，6-四氢吡啶。本领域的技术人员将容易地领会脱保护和脱水过程可以分步的方式，以任何顺序或同时地进行。例如步骤D通过将醇(6)溶解在合适的有机溶剂，例如甲苯中，和用过量的合适酸，例如对甲苯磺酸处理溶液同时地进行。将反应混合物回流加热约1-4小时，随后冷却，用合成的碱，例如1N氢氧化钠使溶液碱化，1，2，3，6-四氢吡啶(7)随后用本领域已知的技术分离和纯化。例如溶液用合适有机溶剂，例如乙酸乙酯提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物随后根据需要用硅胶上的快速色谱法纯化，使用合适的洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷以得到1，2，3，6-四氢吡啶(7)。
在方案I，步骤E中，1，2，3，6-四氢吡啶(7)可在本领域已知的条件下氢化以得到结构(8)的哌啶。例如将1，2，3，6-四氢吡啶溶解在合适有机溶剂，例如无水乙醇中，用合适的氢化催化剂，例如10％钯/炭处理。反应混合物随后用过量甲酸铵处理，反应混合物回流加热约2-4小时。随后冷却反应混合物，过滤以除去催化剂，真空浓缩滤液以得到吡啶(8)。哌啶(8)可以硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷。此外，残余物可通过将残余物溶解在甲醇中，用1当量草酸处理，随后真空浓缩溶液转化为可药用的盐，例如草酸盐。固化可随后通过由合适有机溶剂，例如乙醚重结晶得到纯化的哌啶(8)的草酸盐。
结构(8a)的化合物可如方案Ia中所述以类似于上述方案I中所述的方法制备。
方案Ia 方案II提供化合物(7)的另一种合成方法。
方案II 在方案II，步骤A中，保护的哌啶酮(5)在本领域已知的条件下转化为锡衍生物(9)。例如将二异丙基胺溶解在合适的有机溶剂，例如四氢呋喃中，将溶液冷却到约0℃，加入当量正丁基锡，反应混合物搅拌约15分钟至1小时。随后在溶液中滴加1当量三正丁基锡氢化物，反应混合物搅拌约1小时，随后冷却到约-78℃，在该反应混合物中滴加约0.85当量溶解在四氢呋喃中的保护的哌啶酮(5)，反应混合物在-78℃下搅拌约1-5小时，用缓冲液(pH6)骤冷。反应混合物用合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适的洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷以得到锡衍生物(9)。
在方案II，步骤B中，锡衍生物(9)在标准条件下脱水得到1，2，3，6-四氢吡啶(10)。例如将锡衍生物(9)溶解在合适有机溶剂，例如二氯甲烷中，将溶液冷却到约0℃。在溶液中加入过量三乙胺和约2.0当量甲磺酰氯，将其搅拌约4-20小时。将反应混合物温热到室温，真空浓缩。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷以得到1，2，3，6-四氢吡啶(10)。
在方案II，步骤C中，1，2，3，6-四氢吡啶(10)与方案I中制备的化合物(4)偶合以得到结构(11)的化合物。例如，1当量的化合物(4)和1当量1，2，3，6-四氢吡啶(10)在合适有机溶剂，例如甲苯中混合，加入催化量的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和催化量的四(三苯基膦)钯(O)，反应混合物回流加热约15-20小时。随后冷却反应混合物，真空浓缩和残余物在硅胶上用快速色谱法纯化，例如合适洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷以得到化合物(11)。
在方案II，步骤D中，化合物(11)在本领域已知的条件下脱保护得到结构(7)的化合物。例如，化合物(11)溶解在合适有机溶剂，例如甲苯中，用合适的酸，例如对甲苯磺酸处理。反应混合物回流加热约1-2小时，随后冷却到室温。混合物用合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩以得到化合物(7)。
结构(7a)的化合物可如方案IIa中所述以类似于如上方案II中公开的方法制备。
方案IIa 结构(7b)的化合物可如方案IIb中所述以类似于如上方案II中公开的方法制备。
方案IIb 方案III提供结构(17)的醛的合成。
方案III 在方案III，步骤A中，结构(12)的化合物在本领域已知的条件下用结构(13)的化合物烷基化得到结构(14)的化合物。例如当G是H和R4是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基时，则碱，例如正丁基锂用于制备与化合物(13)反应的相应阴离子。例如，化合物(12)溶解在合适的有机溶剂，例如四氢呋喃中，冷却到约-78℃，将约1.1当量正丁基锂加入冷却的溶液中，随后在1小时内温热到室温。溶液随后重新冷却到约-78℃，滴加约1.05当量溶解在四氢呋喃中的结构(13)的化合物处理。[本领域的技术人员根据Brornidge，S.M.，等Synthetic Communications，23(4)，487-494(1993)中公开的方法容易地制备结构13的化合物]。将反应混合物温热到室温，搅拌约20-40小时。反应混合物随后用水和稀酸稀释，保持pH约12。骤冷的反应混合物随后用合适的有机溶剂，例如二氯甲烷提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物随后在硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷以得到化合物(14)。
此外，例如当G是氯或溴和R4是芳基时，使用本领域已知的技术和方法，由在合适有机溶剂，例如乙醚或四氢呋喃中的镁和根据需要回流制备Grignard试剂。得到的Grignard试剂随后与化合物(13)结合以得到化合物(14)。
在方案III，步骤B中，化合物(14)在本领域已知的条件下用结构(15)的化合物烷基化以得到结构(16)的化合物。用于方案III中，Hal表示氯、溴或碘。例如将化合物(14)溶解在合适有机溶剂中，用合适的碱处理。合适的有机溶剂的实例是四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基亚砜/四氢呋喃、二甲基甲酰胺/四氢呋喃等。合适的碱的实例是叔丁醇钾、正丁基锂、氢化钠等。例如将化合物(14)溶解在四氢呋喃中，将溶液滴加到1.4当量氢化钠在四氢呋喃中的冷却悬浮液(0℃)中。将反应混合物温热到室温，搅拌约2-4小时，随后将约1.5当量化合物(15)加入反应混合物，随后回流加热约16小时。反应混合物随后用水稀释，用合适的洗脱液，例如乙醚提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，合并有机提取物。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷以得到化合物(16)。
在方案III，步骤C中，化合物(16)在本领域已知的条件下水解以得到结构(17)的醛。例如，将化合物(16)溶解在合适的有机溶剂，例如丙酮中，用过量合适的酸，例如3N盐酸处理。反应混合物在室温下搅拌约10-20小时，随后用合适的碱，例如1N氢氧化钠中和。中和的混合物随后用合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到醛(17)。
方案IV提供式Ia-Id化合物的合成方法。所有取代基是先前定义的，除非另有说明。试剂和起始物料是本领域的技术人员容易获得的。
方案IV 在方案IV，步骤A中，式III化合物[例如参见化合物(7)、(7a)、(7b)、(8)、(8a)和(31)，所有化合物在式II的一般范围内]在本领域已知的条件下，例如J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，2nd，Edition，McGraw-Hill，1977，819-820中公开的条件下，用化合物(17)进行还原烷基化。例如，在方案IV，步骤A中，约1当量的式III化合物与1当量的化合物(17)在合适有机溶剂，例如二氯甲烷中混合，在该溶液中加入约2.5当量乙酸和约1.3当量三乙酰氧基硼氢化钠。反应混合物在室温下搅拌约4-24小时，随手用1N氢氧化钠碱化。混合物随后用合适有机溶剂，例如二氯甲烷提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到式Ia的粗化合物。该物质用本领域已知的技术纯化，例如粗物质在硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适的洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷。式Ia的提取化合物随后通过溶解在甲醇中，用1当量草酸处理转化为可药用的盐，例如草酸盐，随后真空浓除去溶剂得到式Ia的草酸盐。草酸盐可由合适有机溶剂，例如二氯甲烷和己烷重结晶进一步纯化。
此外，式Ia的粗化合物可通过将粗游离碱直接转化为可药用的盐，例如草酸盐，和由合适有机溶剂，例如二氯甲烷和己烷重结晶而纯化。
在方案IV，步骤B中，式Ia可在本领域已知的条件下氢化以得到式Ib化合物。例如将化合物Ia溶解在无水乙醇中，用10％钯/炭处理。反应混合物在氢气气氛下搅拌约1-24小时。随后过滤反应混合物以除去催化剂，真空浓缩滤液。残余物随后用本领域已知的技术，例如如上步骤A中描述的技术纯化以得到游离碱或可药用的盐的式Ib的化合物。
在方案IV，步骤D中，式Ib在本领域中已知的条件下进一步还原以得到式Ic的化合物。例如，式Ib化合物溶解在合适的有机溶剂，例如二氯甲烷中，冷却到约-78℃，用合适的还原剂，例如约3当量的二异丁基氢化铝或氢化锂铝处理。反应混合物随后在2小时内缓慢地温热到室温，在室温下搅拌约16小时。反应混合物随后用饱和酒石酸钾钠水溶液稀释，用二氯甲烷提取。合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适的洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷以提到式Ic化合物的游离碱。如步骤A中所述，游离碱可随后转化为可药用的盐，例如草酸盐。
在方案IV，步骤C中，式Ia化合物以类似于如上步骤D中所述的方法还原成式Id化合物。此外，式Id的游离碱以类似于如上步骤A中所述的方法转化为可药用的盐。
方案V提供了式Ie化合物的合成方法。试剂和起始物料是本领域技术人员容易获得的，所述取代基是如上定义的，除非另有说明。
方案V 在方案V，步骤A中，结构(18)的化合物在本领域已知的条件下用结构(19)的化合物烷基化得到结构(20)的化合物。例如当G是H和R4是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基时，则碱，例如正丁基锂用于制备与化合物(19)反应的相应阴离子。例如，化合物(18)溶解在合适的有机溶剂，例如THF中，在约-78℃用合适的碱，例如正丁基锂处理，混合物温热到室温，重新冷却到约-78℃，用约1.05当量的化合物(19)处理，其中对于方案V，Hal表示氯、溴或碘。将反应混合物温热到室温，搅拌约10-20小时。反应混合物随后回流加热约2-24小时，随后冷却到室温。随后真空除去溶剂，残余物溶解在合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯中，随后加入水。分层，水层用乙酸乙酯提取。合并有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化，使用合适洗脱液，例如乙酸乙酯/己烷以得到化合物(20)。
此外，例如当G是氯或溴和R4是芳基时，使用本领域已知的技术和方法，由在合适有机溶剂，例如乙醚或四氢呋喃中的镁和根据需要回流制备Grignard试剂。得到的Grignard试剂随后与化合物(19)在标准条件下结合以得到化合物(20)。用于烷基卤化物与有机金属试剂偶合的其它条件可在J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，2nd，Edition，McGraw-Hill，1978，409-412中找到。
在方案V，步骤B中，化合物(20)以类似于方案III，步骤B中描述的方法用化合物(15)烷基化以得到结构(21)的化合物，在用于本文时，Hal仅表示氢、溴或碘。
在方案V，步骤C中，化合物(21)以类似于方案III，步骤C中所述的方法在酸性条件下水解得到结构(22)的醛。
在方案V，步骤D中，化合物(22)以类似于方案IV，步骤A中所述的方法用化合物(7)[在方案I或II中制备]或化合物(8)[在上述方案I中制备]还原烷基化得到式Ie的化合物。
其中X是S(＝O)或S(＝O)2的式I化合物容易地由本领域的技术人员使用已知的技术和方法制备。例如其中X是S的式Ia-Ie的化合物在标准条件下，例如用间氯过苯甲酸处理氧化以得到相应的砜[S(＝O)2]或亚砜[S(＝O)]。
结构(17a)的中间体醛可用如下方案VI中所述制备。醛(17a)以类似于醛(17)的方法还原胺化得到式I化合物。试剂和起始物料是本领域技术人员容易获得的。
方案VI 在方案VI，步骤A中，醛(23)在本领域已知的条件下与合适的有机金属试剂结合以得到醇(25)。合适的有机金属试剂的实例包括Grignard试剂、烷基锂试剂等，优选Grignard试剂。典型Grignard试剂的实例和反应条件参见J.March，“Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，2nd，Edition，McGraw-Hill，836-841页(1977)。更具体地说，醛(23)溶解在合适有机溶剂，例如四氢呋喃中，冷却到约-5℃，用约1.1-1.2当量的式(24)的Grignard试剂处理，其中M是MgCl或MgBr。反应混合物搅拌约1-2小时，随后骤冷，分离醇(25)。例如将反应混合物倾入冰冷却的1N盐酸中，骤冷的混合物用合适的有机溶剂，例如甲苯提取，有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到醇(25)。
在方案VI，步骤B中，醇(25)使用本领域已知的标准条件，例如由J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Struc ture”，2nd，Edition，McGraw-Hill，1082-1084页(1977)中描述的条件氧化以得到酮(26)。
例如，将醇(25)溶解在合适有机溶剂，例如二氯甲烷中，溶液用湿冰-丙酮浴冷却，用2.5-3.0当量二甲基亚砜处理。在搅拌约30分钟后，反应混合物随后用约1.8当量P2O5处理。使反应混合物搅拌约3小时，随后用约3.5当量的合适胺，例如三乙胺处理约30分钟。移去冷却浴，使反应混合物搅拌约8-16小时，酮(26)随后用本领域已知的标准提取技术分离。
在方案VI，步骤C中，酮(26)用合适碱处理，随后加成烯(27)，其中X是合适的离去基团，以得到化合物(28)。例如酮(26)与过量烯(27)在合适有机溶剂，例如四氢呋喃中混合，用湿冰丙酮浴冷却。合适离去基团的实例是氯、溴、碘等，优选的离去基团是氯和溴。加入约1.1当量的合适碱，例如叔丁醇钾，使反应混合物在室温下搅拌约2小时。反应混合物随后用含水酸骤冷，通过用庚烷提取分离化合物(28)。庚烷提取物用碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到化合物(28)。
在方案VI，步骤D中，化合物(28)用合适的氧化剂处理以得到醛(17a)。臭氧是优选的氧化剂，合适的氧化剂的实例和条件在J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure”，2nd，Edition，McGraw-Hill，1090-1096页(1977)中描述。
例如，将化合物(28)溶解在合适有机溶剂，例如甲醇中，加入少量Sudan III，溶液冷却到约-20℃。臭氧鼓泡通过溶液约4小时直至粉色转变为浅黄色。随后在反应混合物加入Me2S，移去冷却浴。真空浓缩反应混合物得到中间体醛(17a)缩二甲醇。该醛缩二甲醇在标准酸性条件下容易地水解以得到醛(17a)。此外，粗反应混合物的直接酸加工得到醛(17a)。
结构(31)的化合物可如方案VII中所述制备，试剂和起始物料是本领域技术人员容易获得的，除非另有说明，取代基是如上定义的。
方案VII 在方案VII，步骤A中，结构(29)的化合物在本领域已知的条件下与化合物(5)偶合得到结构(30)的化合物。例如将化合物(29)溶解在合适有机溶剂，例如四氢呋喃中，冷却到约-78℃。冷却的溶液随后用约1.05当量的合适碱，例如正丁基锂处理，溶液搅拌约15分钟至1小时。向该反应混合物加入1当量化合物(5)，反应混合物随后温热到室温，搅拌约10-20小时。随后用本领域已知的技术，例如提取分离产物(30)。例如反应用水骤冷，用合适有机溶剂，例如乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到产物(30)。
在方案VII，步骤B中，化合物(30)随后同时脱保护和脱水以得到结构(31)的化合物。例如，化合物(30)溶解在合适有机溶剂，例如甲苯中，用约2当量合适酸，例如对甲苯磺酸处理。反应混合物随后回流加热约1小时，随后冷却到室温。随后真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在合适有机溶剂，例如乙酸乙酯中，随后用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到结构(31)的化合物。
如下实施例举例说明本发明，代表如上一般描述的式I化合物的典型合成方法。试剂和起始物料是本领域技术人员容易获得的。在用于本文进如下术语具有所示的含义“eq”是指当量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“ml”是指毫升；“μl”是指微升；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“psi”是指每平方英寸磅；“min”是指分钟；“h”是指小时；“℃”是指摄氏度；“TLC”是指薄层色谱法；“HPLC”是指高效液相色谱法；“Rf”是指停留因素；“Rt”是指停留时间；“δ”是指每百万低磁场四甲基甲硅烷的份；“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“LDA”是指二异丙基酰胺锂；“aq”是指含水；“iPrOAc”是乙酸异丙基酯；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙醇；“MeOH”是指甲醇；“MTBE”是指叔丁基甲基醚；“TMEDA”是指N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；“PPA”是指多磷酸；“PTSA”是指对甲苯磺酸；和“RT”是指室温。
制备例1N-芳基-3，3-二甲基-4-哌啶酮的制备 在带有机械搅拌、添加漏斗和氯化钙干燥管的1升3颈烧瓶中，加入溶解在500ml无水乙醇中的37％重量甲醛溶液(168.5ml，2.25mol)，得到的溶液在冰水浴中冷却到10℃，在1小时内滴加苄胺(109ml，1mol)。在带有机械搅拌、添加漏斗和两个冷凝器的另一3升3颈烧瓶中加入溶解在500ml无水乙醇中的3-甲基-2-丁酮(113ml，1.06mol)和浓盐酸(92ml，1.11mol)。将得到的溶液回流，在2小时内滴加甲醛/苄胺溶液。使溶液回流过夜，随后冷却到室温。加入二异丙基乙胺(142.2g，1.1mol)和甲醛(22.46ml，0.3mol)，得到的溶液回流加热6小时，随后冷却到室温。溶液用在200ml水中的氢氧化钾(61.6g，1.1mol)骤冷，随后用500ml乙酸乙酯提取三次。真空浓缩有机物得到225g红色油状物。将粗油状物溶解在1升二氯甲烷中，将溶液仔细地倾倒在多孔玻璃滤器上的1kg硅胶上，硅胶用4L二氯甲烷洗涤。真空浓缩二氯甲烷得到142g黄色油状物，它在冰箱中结晶过夜。收率＝65.4％。MS(离子喷雾)＝218.3(M+1)制备例21-环己基-3-(2-(1，3-二乙基缩醛))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮的制备 方案III，步骤B将叔丁醇钾(662.4g，5.90mol)和5982ml THF加入带有顶部空气搅拌器和轴、氮气入口和大添加漏斗的22L3颈烧瓶中，同时用氮气吹扫。将反应混合物冷却到-5℃，在50分钟内通过添加漏斗向冷反应混合物中加入在1445mlTHF中的1-环己基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(800g，3.94mol)，同时保持釜温低于15℃。得到的混合物在5-10℃搅拌约20分钟，使反应混合物温热到室温，在该温度下搅拌2小时，随后冷却到-10℃。
在2小时搅拌过程中，在添加漏斗中加入溴乙醛缩二乙醇(888ml，5.90mol)在DMSO(4336ml)中的溶液。该溶液滴加(30分钟)到上述冷反应混合物中，冷却浴用加热罩代替，反应混合物在氮气下加热到温和回流，随后回流过夜。
用水浴将反应混合物冷却到15℃，将约一半的反应混合物转移到22L底部出口的烧瓶中，用3L冰冷的水骤冷。得到的混合物用3L乙醚提取，水层用另外2L乙醚提取。另一半反应混合物如上处理，合并所有醚提取物，用3，1L体积的水洗涤，随后用5，1.5L体积的水洗涤。得到的有机溶液用无水硫酸钠洗涤，过滤和真空浓缩得到1237g中间体标题化合物，为暗红棕色油状物。
实施例14-(6-苯并(h)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 中间体1A和1B的制备 方案I，步骤A和B将3-溴硫苯酚(25g，132mmol，1eq.)、溴乙醛缩二乙醇(25.5g，129mmol，0.98eq)和碳酸钾(27g，198mmol，1.5eq.)在200mlDMF中的混合物在室温下搅拌24小时，在反应混合物中加水，混合物用乙酸乙酯提取2次。合并的有机层用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到30g油状物残余物。将15g残余物溶解在二氯乙烷(100ml)中，溶液滴加到35gPPA在800ml二氯乙烷中的沸腾溶液。反应混合物保持回流1小时，由残余物倾析溶液，在残余物中加入二氯乙烷，搅拌和倾析。合并溶液和提取物，减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用10％碳酸钠(含水)、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用己烷洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到9g中间体1A和1B油状物。中间体1C的制备 方案I，步骤C向中间体1A和1B(241g，113mmol，1eq.)和镁(5.5g，226mmol，2eq.)在100ml乙醚中的溶液在30分钟内加入BrCH2CH2Br(9.7ml，113mmol，1eq.)。在加完后，反应混合物温和地回流加热2小时，使反应混合物冷却到室温，在溶液中加入在200mlTHF中的1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(27g，136mmol，1.2eq.)。反应混合物在室温下搅拌过夜，在混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯提取3次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)的混合物洗脱，合并含有产物的馏分，减压浓缩得到11g中间体1C油状物。中间体1D的制备 方案I，步骤D将中间体1C(1.2g，3.6mmol，1eq)溶解在100ml甲苯。在溶液中加入PTSA(1.36g，7.2mmol，2eq)，混合物回流加热2小时(使用Dean Stark分水器)。使反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用1N氢氧化钠洗涤4次，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到0.7g中间体1D油状物。1-环己基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮的制备 方案III，步骤A在100ml圆底烧瓶中加入2-甲基吡啶(1.09ml，11.02mmol)和无水THF(15ml)。将溶液冷却到-78℃，在冷却的溶液中滴加正丁基锂(7.6ml在THF中的1.6M溶液，12.12mmol)，加完后，反应混合物在1小时内温热到室温，随后重新冷却到-78℃。在反应混合物滴加在THF(10ml)中的N-甲氧基-N-甲基环己基酰胺(2.0g，11.68mmol)。在加完后，反应混合物在1小时内温热到室温，随后搅拌40小时。反应混合物随后用水和1N盐酸(保持pH约12)处理，反应混合物随后用二氯甲烷(3×20ml)提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到橙色油状物，它用快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化得到1-环己基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(2.06g)。1-环己基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮的制备 方案III，步骤B在250ml圆底烧瓶中加入无水DMF(30ml)和氢化钠(0.56g的60％悬浮液，14.0mmol)。悬浮液冷却到0℃，向悬浮液中滴加在THF(30ml)中的1-环己基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(2.03g，10mmol)。在加完后，反应混合物在室温下搅拌2.5小时。随后加入2-溴甲基-1，3-二氧戊环(1.55ml，15mmol)，反应混合物回流加热16小时。反应混合物随后用水骤冷，用乙醚(4×50ml)提取。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残余物用柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化得到1-环己基-3-(2-(1，2-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(1.79g，62％)黄色油状物。1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛的制备 方案III，步骤C将1-环己基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(0.40g，1.38mmol，如上制备)溶解在丙酮(10ml)中，用3N盐酸(10ml)处理，在室温下搅拌16小时。反应混合物用1N氢氧化钠碱化(pH＝8-9)，用乙酸乙酯提取。有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到粗1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛，它无需纯化用于下一步骤。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A在中间体1D(400mg，1.85mmol，1eq)和1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(800mg，3.26mmol，1.76eq)在20ml二氯甲烷中的溶液加入乙酸(0.4ml，6.96mmol，3.76eq)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(690.9mg，3.26mmol，1.76eq)。反应混合物在室温下搅拌3小时，加入氢氧化钠(含水，1N)，混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到529mg最终标题化合物。最终标题化合物用1当量草酸转化为其草酸盐；MS＝445(M+1)；mp164-169℃(草酸盐)。
实施例24-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-醇的制备 方案IV，步骤C在室温下向LiAlH4(71mg，1.87mmol，5eq)在20ml乙醚中的悬浮液中逐份加入4-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮(200mg，0.374mmol，1eq)。1小时后加入5mlTHF，反应混合物在室温下搅拌2小时，随后通过向反应混合物加入硫酸钠.10H2O骤冷。混合物随后过滤，滤液减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到59.4mg标题化合物。标题化合物用1当量草酸转化为其草酸盐；MS＝447(M+1)；mp94-98℃(草酸盐)。
实施例34-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 N-甲氧基-N-甲基环庚基酰胺的制备 将环庚烷羧酸(25.0g，0.176mol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，向溶液中滴加草酰氯(23ml，0.264mol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后真空浓缩得到环庚烷酰卤黄色油状物。
将N，O-二甲基盐酸胲(18.03g，0.185mol)悬浮在二氯甲烷(200ml)中，用三乙胺(49.1ml，0.35mol)处理。混合物在室温下搅拌15分钟，随后冷却到0℃。将溶解在二氯甲烷(30ml)中的如上形成的环庚烷酰卤滴加到冷却的溶液中。在加完后，反应混合物温热到室温，搅拌17小时。混合物随后倾倒在水(200ml)中。分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到N-甲氧基-N-甲基环庚基酰胺。1-环庚基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮的制备 方案III，步骤A在100ml圆底烧瓶中加入2-甲基吡啶(2.52ml，25.5mmol)和无水THF(30ml)。将溶液冷却到-78℃，在冷却的溶液中滴加正丁基锂(17.5ml在THF中的1.6M溶液，28.05mmol)，加完后，反应混合物在1小时内温热到室温，随后重新冷却到-78℃。在反应混合物滴加N-甲氧基-N-甲基环庚基酰胺(5.0g，27.03mmol)。反应混合物温热到室温，搅拌过夜。反应混合物小心地用水骤冷，用乙酸乙酯提取，有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化得到1-环庚基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(5.03g，91％)。1-环庚基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮的制备 方案III，步骤B将1-环庚基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(5.03g，23.0mmol，上述方案III，步骤A中制备)溶解在在无水THF(50ml)中，滴加冷却到0℃的在无水DMF中的氢化钠(1.29g的60％悬浮液，32.2mmol)悬浮液。反应混合物温热到室温，搅拌1小时。随后加入2-溴甲基-1，3-二氧戊环(3.58ml，34.5mmol)和碘化钾(0.5g，碎)，反应混合物回流加热16小时，混合物用乙酸乙酯提取。合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化得到1-环庚基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(4.52g，65％)。1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛的制备 方案III，步骤C将1-环庚基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(0.51g，1.68mmol)溶解在丙酮(10ml)中，用3N盐酸(10ml)处理，在室温下搅拌16小时。反应混合物用1N氢氧化钠(30ml)中和，用乙酸乙酯提取。有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A将1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.31g，1.19mmol，上述方案III，步骤C中制备)与中间体1D(1.19mmol，实施例1中制备)在二氯甲烷(10ml)中与乙酸(0.17ml，2.98mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.55mmol)混合。反应混合物在室温下搅拌5小时，用1N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷，1∶1，硅胶)纯化得到最终标题化合物。
实施例44-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 1-环戊基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮的制备 方案III，步骤A在100ml圆底烧瓶中加入2-甲基吡啶(2.97ml，30.05mmol)和无水THF(30ml)。将溶液冷却到-78℃，在冷却的溶液中滴加正丁基锂(20.7ml在THF中的1.6M溶液，33.1mmol)，反应混合物缓慢温热到室温，搅拌1小时，随后重新冷却到-78℃。加入N-甲氧基-N-甲基环戊基酰胺(5.0g，31.85mmol)。反应混合物温热到室温，搅拌过夜，用0.1N盐酸骤冷到pH9。混合物随后用二氯甲烷提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化得到1-环戊基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(4.35g，77％)。1-环戊基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮的制备 方案III，步骤B在500ml圆底烧瓶中加入60％氢化钠(1.27g，31.9mmol)和无水DMF(50ml)。悬浮液冷却到0℃，向悬浮液中滴加在溶解在THF(50ml)中的1-环戊基-2-(2-吡啶基)乙烷-1-酮(4.30g，22.8mmol，在上述方案III，步骤A中制备)。反应混合物温热到室温，搅拌1小时。随后加入2-溴甲基-1，3-二氧戊环(3.54ml，34.2mmol)和碘化钾(0.2g，碎)，反应混合物回流加热6小时。反应混合物随后冷却到室温，搅拌16小时。加入水，混合物用乙酸乙酯提取。合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化得到1-环戊基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(1.43g)。1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛的制备 方案III，步骤C将1-环戊基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙烷-1-酮(0.48g，1.75mmol，在方案III，步骤B中制备)与3N盐酸(10ml)和丙酮(10ml)混合，反应混合物在室温下搅拌过夜。随后反应混合物用1N氢氧化钠(30ml)中和，用乙醚提取。合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.165g)。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A将1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.38g，1.64mmol，上述方案III，步骤C中制备)与中间体1D(1.64mmol，实施例1中制备)在二氯甲烷(20ml)中与乙酸(0.23ml，4.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.45g，2.1mmol)混合。反应混合物在室温下搅拌16小时，用1N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷(20ml)提取。有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷，6∶4，硅胶)纯化得到最终标题化合物。
实施例5如下化合物的制备 6-苯并(b)噻吩-哌啶的制备 方案I，步骤E中间体1D(3.5mmol，在实施例1中制备)溶解在乙醇(25ml)中，加入10％Pd/C(2.25g)，反应混合物在氢气下在60psi室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液得到6-苯并(b)噻吩-哌啶。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A将1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.20g，0.83mmol，实施例1中制备)与6-苯并(b)噻吩-哌啶(0.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中与乙酸(0.09ml，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.78mmol)混合。反应混合物在室温下搅拌过夜，用1N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷提取。有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(2％甲醇/乙酸乙酯，硅胶)得到最终标题化合物。
实施例64-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷的制备 2-吡啶基-1-环己基乙烷的制备 方案V，步骤A将2-甲基吡啶(5g，54mmol)溶解在THF(100ml)中，冷却到-78℃，在溶液中在10分钟内滴加正丁基锂(40ml在THF中的1.6M溶液，64.3mmol)，反应混合物温热到室温5分钟，随后重新冷却到-78℃。加入环己基甲基溴(10g，57mmol)，反应混合物温热到室温，搅拌过夜。该反应回流加热6小时并冷却到室温。真空除去溶剂，在残余物中加入水和乙酸乙酯。分层，水层用乙酸乙酯提取。合并有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到深色油状物。油状物用快速色谱法纯化得到2-吡啶基-1-环己基乙烷(9g，89％)。2-吡啶基-3-环己基-丁醛缩二乙醇的制备 方案V，步骤B将2-吡啶基-1-环己基乙烷(2g，10.6mmol，如上制备)溶解在THF(20ml)中，冷却到-78℃。在冷却的溶液中滴加正丁基锂(13ml在THF中的1.6M溶液，21.2mmol)。搅拌10分钟后，移去冷却浴，在10分钟后，当反应混合物达到室温后，将其重新冷却到-78℃。加入溴乙醛缩二乙醇(2.1g，10.6mmol)，在1小时后，移去冷却浴。1.5小时后，加入四正丁基溴化铵，反应混合物搅拌过夜。随后加入水，骤冷的反应混合物用乙酸乙酯提取(3次)。合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化得到2-吡啶基-3-环己基-丁醛缩二乙醇(1.5g，46％)。4-环己基-3-(2-吡啶基)-丁醛的制备 方案V，步骤C将2-吡啶基-3-环己基-丁醛缩二乙醇(650mg)溶解在丙酮(10ml)中，用盐酸(2.5ml浓盐酸和7.5ml水的溶液)处理，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1N氢氧化钠(30ml)，中和的反应混合物用乙酸乙酯提取(2次)。合并有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到4-环己基-3-(2-吡啶基)-丁醛(480mg)油状物。最终标题化合物的制备方案V，步骤D将中间体1D(0.82mmol)、4-环己基-3-(2-吡啶基)-丁醛(201mg，0.82mmol)、乙酸(0.14ml，2.46mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(226mg，1.067mmol)和二氯甲烷(10ml)以类似于实施例1，方案IV，步骤A中的方法混合得到最终标题化合物。
实施例74-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-甲基-2-苯基-丁烷-1-酮的制备 1-环己基-2-苯基丙醇的制备 方案VI，步骤A在-5℃下向环己基氯化镁(50mmol)在25ml乙醚和40mlTHF中的溶液中加入2-苯基丙醛(5.36g，40mmol)在10mlTHF中的溶液。反应混合物放热到5℃，在室温下搅拌75分钟后，将溶液倾倒在冰冷却的1N盐酸上，用甲苯提取，用硫酸镁干燥和浓缩得到标题化合物无色油状物(6.15g，70％)1H NMR(d6-DMSO)δ7.23-7.30(m，2H，phenyl CH)，7.15-7.22(m，3H，phenyl CH)，4.17-4.51(br s，1H，-OH)，3.23-3.33(m，1H，R2CHOH)，2.78(dq，J＝7.0Hz，J＝7.1Hz，1H，-CH(CH3)Ph)，1.23-1.83(m，6H，cyclohexyl CH)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H，-CH(CH3)Ph)，0.88-1.18(m，5H，cyclohexyl CH).环己基1-苯基乙基丙酮的制备 方案VI，步骤B将DMSO(118ml，1.6674mmol)滴加到126.42g(0.579mol)1-环己基-2-苯基丙醇在1737ml二氯甲烷中的溶液(在湿冰丙酮浴中冷却)中。29分钟后，加入147.93g(1.0422mol)P2O5。11分钟后，移去冷却浴。用三乙胺骤冷的等分样品显示在室温下在3小时内完成反应。反应混合物在湿冰丙酮浴中冷却，在30分钟时间内向冷却的反应混合物中滴加三乙胺(282ml，2.0265mol)，移去冷却浴，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过滴加500ml的3N盐酸(含水)(pH＝0)骤冷。在分液漏斗振荡后，除去水相。有机相用500ml的3N盐酸(含水)(pH＝0)洗涤，用1L10％碳酸钾(含水)(pH＝12；12)洗涤两次，用500mlNaOCl(含水)溶液洗涤三次，用1L水洗涤，用1L25％氯化钠(含水)洗涤，用硫酸镁干燥，重力过滤和真空浓缩，用冰捕集器收集Me2S，得到标题化合物的琥珀色油状物(107.01g，85.437％)；1H NMR(d6-DMSO)δ7.30-7.37(m，2H，phenyl CH)，7.21-7.28(m，3H，phenylCH)，4.08(q，J＝6.9Hz，1H，-CH(CH3)Ph)，2.40-2.49(m，1H，cyclohexyl CH)，1.82-1.84(m，1H，cyclohexyl-CH2)，1.67-1.69(m，1H，cyclohexyl-CH2)，1.52-1.63(m，1H，cyclohexyl-CH2)，1.34-1.43(m，1H，cyclohexyl-CH2)，1.26(d，J＝6.9Hz，3H，-CH(CH3)Ph)，1.01-1.24(m，4H，cyclohexyl-CH2).2-苯基-2-甲基-4-戊烯酰基环己烷的制备 方案VI，步骤C将31.39g(0.2797mol)叔丁醇钾在100mlTHF中的溶液滴加到55.00g(0.2543mol)环己基1-苯基乙基酮和26.4ml(0.3052mol)烯丙基溴在136mlTHF中的溶液(在湿冰丙酮浴中冷却)中，在反应混合物加入THF洗涤液(16ml)，加完后移去冷却浴。在反应完成(2小时)后，反应混合物用300ml1N盐酸(pH＝0)骤冷，用300ml庚烷提取。庚烷提取物用10％碳酸氢钠(含水)(pH＝9)洗涤，用硫酸镁干燥，重力过滤和真空浓缩得到59.70g(91.58％)标题化合物，为琥珀色油状物1H NMR(d6-DMSO)δ7.32-7.42(m，2H，phenyl CH)，7.24-7.31(m，3H，phenyl CH)，5.34-5.47(m，1H，-CH＝CH2)，5.02(dd，J＝17.1Hz，J＝2.1Hz，1H，-CH＝CH-H(trans))，4.97(ddd，J＝10.2Hz，J＝2.2Hz，J＝1.0Hz，1H，-CH＝CH-H(cis，W-coupling))，2.66(ddd，J＝14.2Hz，J＝6.9Hz，J＝1.0Hz，1H，-CH2CH＝CH2)，2.59(ddd，J＝14.2Hz，J＝7.3Hz，J＝1.0Hz，1H，-CH2CH＝CH2)，2.38-2.49(m，1H，cyclohexyl CH)，1.48-1.69(m，4H，cyclohexyl-CH2)，1.46(s，，3H，-CH(CH3)Ph)，1.36-1.44(m，1H，cyclohexyl-CH2)，0.82-1.36(m，5H，cyclohexyl-CH2).4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛的制备 方案VI，步骤D臭氧鼓泡通过56.50g(0.2204mol)2-苯基-2-甲基-4-戊烯酰基环己烷和少量(约10mg)Sudan III在220ml甲醇的混浊混合物(在干冰丙酮浴中在-20℃下冷却)4小时，直至粉色转变为浅黄色。在所有烯烃消耗后，在反应混合物加入Me2S(50ml)。移去冷却浴，放热升温到38℃，混合物在冷却浴中冷却直至不再放热。随后移去冷却浴，混合物搅拌过夜。真空浓缩反应溶液，用干冰捕集器收集过量Me2S以得到83.65g粗4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛缩二甲醇粉色油状物1H NMR(d8-DMSO)δ7.34-7.39(m，2H，phenyl CH)，7.24-7.30(m，3H，phenylCH)，3.99(dd，J＝4.2Hz，J＝5.9Hz，1H，CH(OCH3)2)，3.14(s，3H，CH(OCH3)2)，3.06(s，3H，CH(OCH3)2)，2.34-2.43(m，1H，cyclohexyl CH)，2.10-2.20(m，2H，-CH2CH(OCH3)2)，1.55-1.67(m，1H，cyclohexyl-CH2)，1.53(s，3H，R2C(CH3)Ph)，0.80-1.52(m，9H，cyclohexyl-CH2).
在室温下向82.65g(66.29g，0.2177mmol)4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛缩二甲醇在539ml丙酮中的溶液中加入539ml的3N盐酸(含水)。在反应完成(2小时)后，混合物浓缩至426.5g(或1/3体积)残余物(RT-40℃)。含有大多数水的残余物(pH＝0)用300mlMTBE提取两次。MTBE提取物用300ml 25％氯化钠(含水)洗涤，用硫酸镁干燥，重力过滤和浓缩得到54.92g(97.65％)标题化合物粉色油状物1H NMR(d6-DMSO)δ9.54(t，J＝2.0Hz，1H，-CHO)，7.36-7.45(m，2H，phenyl CH)，7.28-7.35(m，3H，phenyl CH)，2.95(dd，J＝16.6Hz，J＝1.9Hz，1H，CH2CHO)，2.85(dd，J＝16.6Hz，J＝1.7Hz，1H，CH2CHO)，2.41-2.49(m，1H，cyclohexyl CH)，1.72(s，3H，R2C(CH3)Ph)，0.85-1.66(m，10H，cyclohexyl-CH2).最终标题化合物的制备方案IV，步骤A将中间体1D(0.82mmol)、4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛(0.82mmol)、乙酸(0.14ml，2.46mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(226mg，1.067mmol)和二氯甲烷(10ml)以类似于实施例1中的方法混合得到最终标题化合物。
实施例84-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氧吡啶基)-1-环己基-2-甲基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛的制备 方案VI，步骤A-D以类似于实施例7中描述的制备4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛的方法，由2-(吡啶基)-丙醛制备4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A将中间体1D(0.82mmol)、4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛(0.82mmol)、乙酸(0.14ml，2.46mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(226mg，1.067mmol)和二氯甲烷(10ml)以类似于实施例1中的方法混合得到最终标题化合物。
实施例9如下化合物的制备 将如下醛 (0.20g，0.69mmol)与中间体1D(0.76mmol，在实施例1中制备)在二氯甲烷(20ml)中混合，搅拌20分钟。反应混合物随后用乙酸(0.06ml，1.04mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g，0.90mmol)处理，搅拌2小时。反应混合物随后用1N氢氧化钠骤冷，用二氯甲烷提取。合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物随后可以通过快速色谱法(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。
实施例104-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 中间体1A的制备 方案I，步骤A和B将3-溴硫苯酚(10g，53mmol，1eq.)、2-溴甲基-1，3-二氧戊环(11g，58mmol，1.1eq)和碳酸钾(11g，80mmol，1.5eq.)在100mlDMF中的混合物在室温下搅拌48小时，在反应混合物中加水，混合物用乙酸乙酯提取2次。合并的有机层用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。将残余物溶解在氯苯)中，溶液滴加到40gPPA在氯苯中的沸腾溶液中。反应混合物保持回流8小时，由残余物倾析溶液，在残余物中加入甲苯，搅拌和倾析。合并溶液和提取物，减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用10％碳酸钠(含水)、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用己烷洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到6g中间体1E油状物，随后它固化为黄色固体。中间体1F的制备 方案I，步骤C向中间体1E(3g，14.1mmol，1eq.)和镁(0.69g，28.2mmol，2eq.)在100ml乙醚中的溶液在30分钟内滴加BrCH2CH2Br(1.2ml，14.1mmol，1.1eq.)，在加完后，反应混合物温和地回流加热2小时。使反应混合物冷却到室温，在溶液中加入在乙醚中的1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(3.1g，15.5mmol，1.1eq.)。反应混合物回流加热2小时，随后在室温下搅拌过夜。在混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯提取3次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到中间体1F。中间体1G的制备 方案I，步骤D将中间体1F(3.6g，10.7mmol，1eq)溶解在100ml甲苯。在溶液中加入PTSA(4.1g，21.6mmol，2eq)，混合物回流加热1小时。使反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用1N氢氧化钠洗涤4次，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到1.14g中间体1G油状物。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A向在中间体1G(598mg，2.78mmol，1eq)和1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(680mg，2.78mmol，1eq)在20ml二氯甲烷中的溶液中加入乙酸(0.478ml，8.342mmol，3eq)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(766mg，3.61mmol，1.3eq)。反应混合物在室温下搅拌3小时，加入氢氧化钠(含水，1N)，混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到743.6mg最终标题化合物。最终标题化合物用1当量草酸转化为其草酸盐；MS＝445.4(M+1)；mp194-196℃(草酸盐)。
实施例114-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-醇的制备 方案IV，步骤C在室温下向LiAlH4(58mg，1.53mmol，3eq)在100ml乙醚中的悬浮液中逐份加入4-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮(228mg，0.51mmol，1eq)。1小时后，通过向反应混合物加入硫酸钠.10H2O骤冷反应。随后过滤混合物，减压浓缩滤液。残余物进行硅胶色谱法，用乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到55mg标题化合物的异构体1，它用1当量草酸转化为其草酸盐；MS＝447.1(m+1)；mp＝205-207℃(草酸盐)和86mg标题化合物的异构体2，它用1当量草酸转化为其草酸盐；MS＝447.2(m+1)；mp＝190-192℃(草酸盐)。
实施例124-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例3中描述的方法由中间体1G和1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制备标题化合物。
实施例134-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例4中描述的方法由中间体1G和1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制备标题化合物。
实施例144-(5-苯并(b)噻吩-哌啶)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 5-苯并(b)噻吩-哌啶的制备 方案I，步骤E中间体1G(3.5mmol)溶解在乙醇(25ml)中，加入10％Pd/C(2.25g)，反应混合物在氢气下在60psi室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液得到5-苯并(b)噻吩-哌啶。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A将1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.20g，0.83mmol，实施例1中制备)与5-苯并(b)噻吩-哌啶(0.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中与乙酸(0.09ml，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.78mmol)混合。反应混合物在室温下搅拌过夜，用1N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷提取。有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(2％甲醇/乙酸乙酯，硅胶)纯化得到最终标题化合物。
实施例154-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷的制备 以类似于实施例6中描述的方法由中间体1G和4-环己基-3-(2-吡啶基)丁醛制备标题化合物。
实施例164-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-甲基-2-苯基-丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例7中描述的方法由中间体1G和4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛制备标题化合物。
实施例174-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-甲基-2-(2-吡啶基)-丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例8中描述的方法由中间体1G和4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛制备标题化合物。
实施例18如下化合物的制备 以类似于实施例9中描述的方法由中间体1G和如下的醛制备标题化合物 实施例194-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 中间体1J的制备 方案I，步骤C和D向用干冰丙酮浴冷却的在50mlTHF中的苯并[b]噻吩(2gm 14.5mmol，1eq.)溶液中滴加正丁基锂(9.5ml，15.2mmol，1.05eq)。15分钟后，加入在10mlTHF中的1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(2.97g，14.5mmol，1eq)。反应混合物在室温下搅拌过夜，向混合物中加水，混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物溶解在100ml甲苯中，向溶液中加入PTSA(5.5g，290mmol，2eq.)，混合物回流加热1小时。使反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用1N氢氧化钠洗涤4次，水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到550mg的1J油状物。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A向在20ml THF中的1J(300mg，1.39mmol，1eq.)和1-环己基-3-(2-(1，3-醛缩二乙醇))-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(400mg，1.63mmol，1.17eq.参见制备例2)的溶液中加入乙酸(0.238ml，4.2mmol，3eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.35g，1.65mmol)混合。反应混合物在室温下搅拌3小时，加入氢氧化钠(1N，含水)，混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物进行硅胶色谱法，用乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到505mg最终标题化合物。用1当量草酸将150mg最终标题化合物转化为其草酸盐；MS＝445.3(M+1)；熔点228-230℃(草酸盐)。
实施例204-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-醇的制备 方案IV，步骤C在室温下向LiAlH4(73mg，1.95mmol，3eq)在100ml乙醚中的悬浮液中逐份加入4-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮(290mg，0.65mmol，1eq)。1小时后，通过向反应混合物加入硫酸钠.10H2O骤冷反应。随后过滤混合物，减压浓缩滤液。残余物进行硅胶色谱法，用乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩得到74.5mg标题化合物的异构体1，它转化为其草酸盐；MS＝447.2(m+1)；mp＝220-221℃(草酸盐)和85mg标题化合物的异构体2，它也转化为其草酸盐；MS＝447.2(m+1)；mp＝210-212℃(草酸盐)。
实施例214-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例3中描述的方法由中间体1J和1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制备标题化合物。
实施例224-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例4中描述的方法由中间体1J和1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制备标题化合物。
实施例234-(2-苯并(b)噻吩-哌啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 2-苯并(b)噻吩-哌啶的制备 方案I，步骤E中间体1J(3.5mmol)溶解在乙醇(25ml)中，加入10％Pd/C(2.25g)，反应混合物在氢气下在60psi室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液得到2-苯并(b)噻吩-哌啶。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A将1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.20g，0.83mmol，实施例1中制备)与2-苯并(b)噻吩-哌啶(0.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中与乙酸(0.09ml，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.78mmol)混合。反应混合物在室温下搅拌过夜，用1N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷提取。有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(2％甲醇/乙酸乙酯，硅胶)纯化得到最终标题化合物。
实施例244-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷的制备 以类似于实施例6中描述的方法由中间体1J和4-环己基-3-(2-吡啶基)丁醛制备标题化合物。
实施例254-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-甲基-2-苯基-丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例7中描述的方法由中间体1J和4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛制备标题化合物。
实施例264-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-甲基-2-(2-吡啶基)-丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例8中描述的方法由中间体1J和4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛制备标题化合物。
实施例27如下化合物的制备 以类似于实施例9中描述的方法由中间体1J和如下的醛制备标题化合物 实施例284-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 3-溴苯并(b)噻吩的制备 将苯并噻吩(2.68g，20.0mmol)溶解在冰醋酸(100ml)中，冷却到0℃。得到的溶液通过滴加溴(1.08ml，21.0mmol)处理，反应混合物温热到室温，搅拌16小时。粗混合物浓缩到油状物。残余物用硅胶色谱法纯化，用己烷洗脱得到4.02g(94％)3-溴苯并噻吩。1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-三丁基锡基哌啶的制备 方案IIb，步骤A将在无水THF(500ml)中的二异丙基胺(25.2ml，0.18mol)冷却到0℃，在20分钟内向冷却溶液滴加正丁基锂(112.5ml在THF中的1.6M溶液，0.18mol)。反应混合物在0℃再搅拌15分钟，随后在30分钟内滴加三正丁基氢化锡(48.4ml，0.18mol)。随后搅拌反应混合物1小时，冷却到-78℃。在1小时内向冷却的溶液滴加在THF(500ml)中的N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(30.0g，0.15mol)。加完后，反应混合物在-78℃下搅拌2小时，用缓冲液(pH6)骤冷。混合物用乙酸乙酯提取，合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-三丁基锡哌啶(36.06g)。1-(叔丁氧基羰基)-4-三丁基锡-1，2，3，6-四氢吡啶的制备 方案IIb，步骤B将1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-三丁基锡哌啶(36.0g，73.4mmol，在方案II，步骤A中制备)溶解在二氯甲烷(250ml)中，冷却到0℃。向溶液中加入三乙胺(30.7ml，220mmol)和甲磺酰氯(8.56ml，110mmol)，温热至室温，搅拌4小时。加入附加量的甲磺酰氯(4.28ml)和三乙胺(15.3ml)。反应混合物贮存在冰箱中过夜。粗反应混合物随后真空浓缩。残余物用快速色谱法(5％乙酸乙酯/己烷，硅胶)纯化得到1-(叔丁氧基羰基)-4-三丁基锡-1，2，3，6-四氢吡啶(24.75g，79％)。1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶的制备 方案IIb，步骤C将3-溴苯并(b)噻吩(2.094g，9.83mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-4-三丁基锡-1，2，3，6-四氢吡啶(4.641g，9.83mmol)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.10g，0.45mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.386g，0.334mmol)在甲苯(40ml)中混合。反应混合物回流加热14小时，随后冷却，过滤和浓缩至干。残余物用快速色谱法(5％乙酸乙酯/己烷，硅胶)得到1.5g被锡副产物污染的中间体标题化合物。4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶的制备 方案IIb，步骤D1-叔丁氧基羰基-4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶(1.5g，4.8mmol)溶解在甲苯(40ml)中，用对甲苯磺酸(1.8g，9.5mmol)处理。反应混合物在80℃下加热20分钟，随后冷却到室温。用薄层色谱法未检测到起始物料，粗反应混合物用饱和硫酸钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩到油状物。残余物用快速色谱法(含有氨的20％甲醇/二氯甲烷)纯化得到4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.410g)。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A将4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.40g，2.0mmol)和1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.49g，2.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中与乙酸(0.34ml，6.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g，2.6mmol)混合。反应混合物在室温下搅拌16小时，加入1N氢氧化钠，用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物快速色谱法(乙酸乙酯，硅胶)得到最终标题化合物(0.67g，75％)。最终标题化合物用在甲醇中的草酸(0.136g，1.51mmol)处理，浓缩溶液得到最终标题化合物的草酸盐结晶固体(0.72g)；熔点208-2 10℃，MS＝445(M+1)。
实施例294-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-醇的制备 方案IV，步骤C将溶解在无水乙醚(50ml)中的4-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮(0.20g，0.45mmol)在室温下用LiAlH4(0.05g，1.35mmol)处理。反应混合物搅拌4小时后，用饱和酒石酸钠钾骤冷反应和用乙酸乙酯提取。合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化得到两个对映体对A和B的混合物对A0.035g，17％。加入甲醇(5ml)中的草酸(7.2mg，0.08mmol)得到对A的草酸盐mp172-174℃，MS＝447(m+1)。对B0.09g，45％。加入甲醇(10ml)中的草酸(18.2mg，0.20mmol)得到对B的草酸盐mp100-107℃，MS＝447(m+1)。
实施例304-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例3中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶和1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制备标题化合物。
实施例314-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例4中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶和1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛制备标题化合物。
实施例324-(3-苯并(b)噻吩-哌啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮的制备 3-苯并(b)噻吩-哌啶的制备 方案I，步骤E4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶(3.5mmol)溶解在乙醇(25ml)中，加入10％Pd/C(2.25g)，反应混合物在氢气下在60psi室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液得到3-苯并(b)噻吩-哌啶。最终标题化合物的制备方案IV，步骤A将1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮-4-醛(0.20g，0.83mmol，实施例1中制备)与3-苯并(b)噻吩-哌啶(0.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中与乙酸(0.09ml，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.78mmol)混合。反应混合物在室温下搅拌过夜，用1N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷提取。有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用快速色谱法(2％甲醇/乙酸乙酯，硅胶)纯化得到最终标题化合物。
实施例334-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷的制备 以类似于实施例6中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶和4-环己基-3-(2-吡啶基)丁醛制备标题化合物。
实施例344-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-甲基-2-苯基-丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例7中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶和4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛制备标题化合物。
实施例354-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-甲基-2-(2-吡啶基)-丁烷-1-酮的制备 以类似于实施例8中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶和4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛制备标题化合物。
实施例36如下化合物的制备 以类似于实施例9中描述的方法由4-(3-苯并(b)噻吩)-1，2，3，6-四氢吡啶和如下的醛制备标题化合物 表1公开了包括在本发明范围内的各种苯并呋喃衍生物，该苯并呋喃可容易地由本领域的技术人员制备，例如以类似于上文描述的制备。表1. 式IIb和IIc化合物对血清素-1A受体和血清素-2A受体是活性的，尤其用作该受体的拮抗剂和用作部分激动剂。此外，式IIa化合物对血清素-1D受体、血清素-2A受体和血清素1D受体是活性的，式IId化合物对血清素-1A受体是活性的。
本发明的化合物的5-HT1A受体结合能力、5-HT2A结合能力和5-HT1D受体结合能力用本领域已知的技术测定。例如，5-HT1A受体结合能力用Taylor等(J.Pharmacol.Eep.Ther.236，118-125，1986)和Wong等，Pharm.Biochem.Behav.46，173-77(1993)描述的改进结合试验测量。用于结合试验的膜由雄性Sprague-Dawley大鼠(150-250g)制备。用断头术杀死动物，大脑迅速急冷和解剖以获得海马。来自海马的膜是当天制备的或海马冷冻贮存(-70℃)直至制备日。膜通过使用均化器在40体积的冰冷却的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4，22℃)匀化组织15秒制备，匀浆以39800xg离心10分钟。得到的小丸随后重新悬浮在相同的缓冲液中，离心和重新悬浮过程再重复三次以洗涤膜。在第二和第三次洗涤之间，重新悬浮的膜在37℃培养10分钟以有利于除去内源配体。最后小丸重新悬浮在67mMTris-HCl，pH7.4中达到2mg组织最初湿重量/200μL的浓度。匀浆冷冻贮存(-70℃)直至结合试验。用于结合试验的每个试管具有800μL的最终体积，含有如下组分Tris-HCl(50mM)，帕吉林(10μM)，CaCl2(3mM)，[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)，感兴趣的药物的合适稀释液和相当于2mg最初组织湿重量的膜悬浮液，最终pH7.4。试管在37℃培养10分钟或15分钟，内容物随后迅速通常GF/B过滤器(用0.5％聚乙烯亚胺预处理)过滤，随后用1ml的冰冷却的缓冲液洗涤4次。被过滤器捕获的放射性用液态闪烁分光光度计测量，特有的与5-HR1A位的[3H]8-OH-DPAT结合定义为在存在和不存在μM 5-HT时[3H]8-OH-DPAT结合的差值。
IC50值，即抑制50％结合所需的浓度由使用非线性回归的12点竞争曲线(SYSTAT，SYSTAT，Inc.，Evanston，II)测定。IC50值使用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108(1973))转化为Ki值。
部分本发明的化合物的其它结合试验通过使用表示血清素-1A受体的克隆细胞系，而不是海马膜的试验方法进行。该克隆细胞系由Fargin等J.Bio.Chem.，264，14848-14852(1989)，Aune等，J.Immunology，151，1175-1183(1993)和Raymond等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，346，127-137(1992)描述。细胞系试验的结果与海马膜试验的结果基本一致。
如R.L.Weinshank等，WO93/14201中所报导，5-HT1A受体由血清素和含血清素的药物在用5-HT1A受体转染的NIH3T3细胞中抑制福斯克林刺激的cAMP产生的能力测定。腺苷酸环化酶活性使用标准技术测定，最大效果由血清素获得。Emax通过试验化合物的抑制除以最大效果和测定抑制百分数测定。(N.Adham等，supra，；R.L.Weinshank等，Proceedings of the National Academy ofSciences(USA)，89，3630-3634(1992)和其中引用的参考文献)。[35S]GTPγS结合方法G蛋白质偶合的受体的激动剂活化过程导致由G蛋白质的γ亚单元释放GDP(鸟苷-5’-二磷酸)，随后结合GTP(鸟苷-5’-三磷酸)。稳定类似物[35S]GTPγS(鸟苷5’-O-[3-硫代三磷酸])的结合可用作该受体活化的指示剂(参见Wieland，T.，Jakobs，K.H.，1994.Measurement of receptor-stimulated guanosine 5’-O-(γ-thio)triphosphate binding by G proteins.Methods Enzymol.237，3-13)。可测定EC50和功效(Emax)值，同时，拮抗剂将抑制激动剂刺激的[35S]GTPγS结合。由这些实验，IC50值，转化为离解常数，例如Ki和功效(Emax)值可由本领域普通技术人员测定。cAMP形成的测定转染的NIH3T3细胞(由一点竞争研究＝488fmol/mg蛋白质确定的Bmax)在DMEM，5mM茶碱，10mM HEPES(4-[2-羟基乙基]-1-哌嗪乙烷磺酸)和10μM帕吉林在37℃，5％二氧化碳培养20分钟。药物剂量-效果曲线随后通过加入6种不同最终浓度的药物，随后立即加入福斯克林(10mM)进行。随后细胞在37℃，5％二氧化碳再培养10分钟。抽出培养基，通过加入100mM盐酸停止反应。为说明竞争拮抗作用，使用固定剂量的美赛西林(0.32mM)平行测量5-HT的剂量响应曲线。板在4℃下贮存15分钟，随后以500xg离心5分钟以使细胞碎片成团，等分上清液，在用放射免疫测定(cAMP放射免疫测定装置；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)测量cAMP的形成之前贮存在-20℃。使用带有数据整理软件的Packard COBRA Auto Gamma计数器定量放射性。代表性的化合物在cAMP试验中测试5-HT1A受体拮抗剂活性。5-HT1A拮抗剂试验a)5HT1A拮抗作用皮下试验测试化合物在皮下剂量范围中阻断8-OH-DPAT诱导的行为和低温。较低嘴唇后缩(LLR)和平的身体姿势(FBP)记录在雄性SpragueDawley大鼠(约250g，由Harlan Sprague Dawley获得)中。LLR和FBP以0-3的等级测量。在LLR行为试验中，“0”表示正常的嘴唇位置；“1”表示嘴唇稍微分开；“2”表示嘴唇张开，部分牙齿可见；“3”表示嘴唇全部张开，所有前齿露出。在FBP试验中，等级“0”表示正常身体姿势；“1”表示胃位于底部，背部在正常圆形位置；“2”表示胃在底部，背部伸直，由肩部上升到髋部；“3”表示胃压在底部，背部变平，肩和髋部平坦。核心体温由行为测量后插入5.0cm的直肠探针记录。大鼠在分等级之前35分钟用化合物(0，0.3，1.0和3.0mg/kg)皮下注射，在分等级之前20分钟注射8-OH-DPAP(皮下0.1mg/kg)。
b)5HT1a激动剂皮下试验化合物还用10mg/kg皮下的高剂量单独测试以观察它们是否诱导5HT1a激动剂类的低温。
本发明的化合物抑制血清素的再摄入的功效通过氟苯哌苯醚结合试验测定，其有用性由Wong等Neuropsychopharmacology，8，23-33(1993)确定。来自大鼠大脑皮质的突触体制剂由100-150g用断头术杀死的Sprague-Dawley大鼠的大脑制备。大脑皮质在9体积的含有0.32M蔗糖和20μM葡萄糖的培养基中匀化。制剂在离心后通过在50体积的冷反应介质(50μM氯化钠，50μM氯化钾，pH7.4)中匀化重新悬浮，以50000g离心10分钟。重复过程两次，在第二和第三次洗涤之间在37℃培养10分钟。得到的小丸在-70℃下贮存直至使用。3H-氟苯哌苯醚与5-HT摄入位置的结合在含有合适药物浓度、0.1nM3H-氟苯哌苯醚和大脑皮质膜(50μg蛋白质/管)的2ml反应介质中进行。样品在37℃下培养30分钟，含有1μM氟苯哌苯醚的样品用于测定3H-氟苯哌苯醚的非特异结合。在培养后，试管通过WhatmanGF/B过滤器过滤，过滤器在使用前在0.05％聚乙烯亚胺中浸泡1小时，通过加入约4ml冷Tris缓冲液(pH7.4)使用细胞收获器，抽吸和再漂洗试管三次。过滤器随后放置在含有10ml闪烁液体的闪烁小瓶中，用液体闪烁分光光度计测量放射性。
上述的药理学活性提供了在该文献中化合物的药物功用，许多药物功用描述如下。
在整个文献中，所治疗的人体或动物将描述为“患者”，应理解最优选的患者是人体。然而，必须注意在非人体动物中中枢神经系统的不利症状的研究不仅正在开始，这种治疗的某些情况正在开始使用。例如，氟西汀和也许其它血清素再摄入抑制剂正在用于陪伴动物，例如狗，用于治疗行为问题等。因此，本发明的化合物在非人体动物中的应用是被关注的。
应理解用于其它动物的剂量范围必然与向人体给药的剂量是相同不同的，因此，在如下烟草戒除部分中描述的剂量范围必须重新计算。例如，小狗可能仅是典型人体大小的1/10，因此，必须使用更小的剂量。对于某些非人体动物的有效量的确定以如下描述的人体情况下的相同方法进行，兽医十分习惯于这类确定。
化合物对血清素-1A的活性提供影响血清素-1A受体的方法，其包括向需要该治疗的患者给药有效量的式I化合物。影响血清素-1A受体所需的理由将在如下详细描述，但在所有情况下，对血清素-1A受体的效果由化合物作为该受体的拮抗剂或部分激动剂的功效带来。由于对中枢神经系统的研究目前在许多领域中发展，和新近发现的受体和治疗需要之间的关系被不断发现，所需改进5-HT1A受体效果的患者是具有一种或多种进一步描述的特殊症状和问题的患者或由5-HT1A受体的不平衡或机能障碍产生的仍不被认知的症状或问题的患者。
影响血清素-1A受体的化合物的有效量是在诊断或治疗的患者中提供所需效果的化合物的数量或剂量。所给药的化合物的有效量通常为约1-约200mg/天；通常根据负责治疗的临床医生的判断，每天的剂量可以单独的剂量或分开的剂量给药。更优选的剂量范围是约5-约100mg/天；在某些情况下将是优选的其它剂量范围是约10-约50mg/天，；约5-约50mg/天；约10-约25mg/天；尤其优选的范围是约20-约25mg/天。
数量是适应个别需要的确定过程，临床医生根据对患者的观察将十分习惯于调节药物的有效量。本发明的有效量在如下有关治疗烟草戒除综合症治疗的讨论中详细讨论，讨论以类似的方式适用于确定在所有治疗方法中的有效量。
以类似于上述的方式，化合物对血清素-2A受体的活性提供影响血清素-2A受体的方法，其包括向需要该治疗的患者给药有效量的式I化合物。
以类似于上述的方式，化合物对血清素-1D受体的活性提供影响血清素-1D受体的方法，其包括向需要该治疗的患者给药有效量的式I化合物。
此外，式I化合物抑制血清素再摄入的活性提供了抑制血清素再摄入的方法，其包括向需要该治疗的患者给药有效量的式I化合物。用于抑制血清素再摄入的化合物的有效量是在诊断或治疗的患者中提供所需效果的化合物的数量或剂量。数量是适应个别需要的确定过程，临床医生根据对患者的观察将十分习惯于调节药物的有效量。现在已知通过给药抑制血清素再摄入的药物获得许多生理学和治疗学效果。用这类药物治疗抑郁症也许变成过去十年最大的医疗突破，在这类药物中，氟西汀是最先使用的药物。通过给药式I化合物进行的许多其它治疗方法在如下详细说明。同样，用于抑制血清素再摄入或用于与抑制再摄入有关的特定治疗方法的化合物的有效量以类似于在戒烟标题下描述的方法确定。
本发明的化合物具有的5-HT1A受体活性、5-HT2A受体活性和血清素再摄入抑制的独特结合产生了通过单一给药该式化合物，向患者提供两种生理学活性的方法。我们相信式IIb和式IIc化合物在以单一药物提供所有三种生理学作用方面是有利的。
式IId化合物具有的5-HT2A受体活性和血清素再摄入抑制的独特结合产生了通过单一给药该式化合物，同时向患者提供生理学活性的方法。我们相信式IId化合物在以单一药物提供两种生理学作用方面是有利的。
式IIa化合物具有的5-HT1A受体活性、5-HT2A受体活性、5-HT1D受体活性和血清素再摄入抑制的独特结合产生了通过单一给药该式化合物，向患者提供两种生理学活性的方法。我们相信式IIa化合物在以单一药物提供所有三种生理学作用方面是有利的。
目前我们相信给药式I化合物的结果是提供生理学和治疗学治疗方法，它们具有目前已知的血清素再摄入抑制剂提供的特点，但具有改善的功效、更快的作用开始和降低的副作用。
式I化合物对5-HT1A受体活性、5-HT2A受体活性、5-HT1D受体活性和血清素再摄入抑制是相当效力的，因此如上定义的用于影响血清素-1A受体、血清素-2A受体、血清素-1D受体或抑制血清素再摄入的单一有效量在患者中有效地影响血清素-1A受体、血清素-2A受体、血清素-1D受体或用于抑制血清素再摄入。烟草或尼古丁戒除人们已知习惯性给药尼古丁导致耐受量，最终上瘾。烟草的使用在所有国家变得极其广泛，尽管已知以所有形式使用烟草的不利结果。因此，显然如果不成瘾，烟草使用是非常易上瘾的，它的使用向使用者提供愉快和受欢迎的感觉，即使使用者完全知道它的使用的严重长期疾病结果。
近年来，对烟草的使用进行了有力的广告活动，现在人们知道停止吸烟带来许多令人不愉快的戒除综合症，它包括应激性、焦虑、不安宁、缺乏注意力、头晕、失眠、震颤、增加的饥饿和体重和当然对烟草的渴望。
目前，有助于停止烟草的可能最广泛使用的治疗方法是通过使用尼古丁口香糖或提供尼古丁的皮埋斑的尼古丁置换。然而，人们广泛知道没有习惯改进心理学治疗和训练，尼古丁置换是不太有效的。
因此，本发明避免或减轻由使用烟草或尼古丁的戒除或部分戒除引起的综合症的方法包括向患者给药有效量的式I化合物的一种。本发明的方法广泛地用于有助于打算停止或减少烟草或尼古丁使用的人们。最常见的是，烟草使用形式是吸烟，最常见是抽香烟。然而，本发明还在有助于停止抽所有类型的烟草的习惯以及使用鼻烟、咀嚼烟草等中是有帮助的。本方法还对通过尼古丁置换治疗已置换或部分置换烟草使用的人们是有帮助的，因此，该患者能够有助于减少甚至完全消除对所有形式尼古丁的依赖。
本发明的治疗的具体效果是消除或减少由于减少或戒除烟草或尼古丁的使用而通常导致的体重增加。
人们将理解的是本发明用于避免或减轻折磨试图消除或减少烟草或尼古丁使用的患者的戒除综合症。这类人们的常见戒除综合症至少包括应激性、焦虑、不安宁、缺乏注意力、失眠、神经性震颤、增加的饥饿和体重、头晕和对烟草或尼古丁的渴望。当患者停止或减少烟草或尼古丁的使用导致或伴随出现该综合症时，避免或减轻该综合症是本发明的所需结果和重要方面。
本发明通过向需要或进行烟草或尼古丁使用的减少或停止的患者给药有效量的式I化合物进行。
人们将理解的是用于确定的患者的有效量总是由随访的医生的判断确定，剂量根据患者的年龄、患者的瘦或胖状况、所选择的特定化合物的特性、患者烟草习惯的强度、患者戒除综合症的强度和将影响患者生理学响应的心理学因素改进。因此，有效量是在治疗的患者中避免或减轻戒除或部分戒除综合症所需的数量。
在如本文所述进行患者治疗时，式I化合物可以任何使化合物以有效量生物可利用的形式或方式，包括口服和肠胃外的途径给药。例如式I化合物可口服、皮下、肌内、静脉内、经眼的、鼻内、直肠等给药。口服给药是式I化合物的优选途径。
化合物减轻尼古丁戒除综合症的效果由如下进行的大鼠听觉的惊愕试验评价。用于尼古丁戒除研究的方法动物雄性的Long Evans大鼠单独地饲养在12小时亮暗周期的控制环境中，自由获得食物(Purina Rodent Chow)和水。所有治疗组包括8-10只大鼠。
慢性尼古丁处理大鼠用氟烷麻醉，皮下植入Alzet渗透微型泵(Alza Corporation，Palo Alto，CA，Model 2ML2)。尼古丁二酒石酸盐溶解在生理盐水中，泵充满尼古丁酒石酸盐(6mg/kg/天)或生理盐水。在植入泵12天后，用氟烷麻醉大鼠，取出泵。
听觉的惊愕响应各个大鼠的感觉的运动反应[听觉的惊愕响应(峰幅度Vmax)]用Saan Diego Instruments惊愕室(San Diego，CA)记录。惊愕期间由70±3dBA的背景噪音水平的5分钟的适应期和随后的以8秒钟间隔存在的听觉刺激的25次表示(120±2dBA，50ms持续)组成，随后平均所有每个期间的刺激的25次表示的峰惊愕幅度。听觉惊愕响应在尼古丁戒除后1-4天每天以24小时间隔评价。
与再摄入抑制剂的结合式I化合物的其它应用是它们与血清素再摄入抑制剂结合通过在给药药物组合的患者的大脑中增加血清素以及去甲肾上腺素和多巴胺的可获得性以加强这些药物的作用中的用途。典型和合适的再摄入抑制剂(SRI)是氟西汀、度洛西汀、venlafaxine、米那普仑、西酞普兰、氟戊肟胺和氟苯哌苯醚。因此，本发明提供加强血清素再摄入抑制剂，尤其是氟西汀、度洛西汀、venlafaxine、米那普仑、西酞普兰、氟戊肟胺和氟苯哌苯醚之一的作用，增加大脑中血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的有效性的方法，其包括给药与式I化合物结合的所述血清素再摄入抑制剂。本发明还提供药物组合物，它含有与式I化合物结合的血清素再摄入抑制剂，和治疗由血清素、多巴胺或去甲肾上腺素的降低的有效性产生或有关的病理学症状的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给药相同的辅助治疗。
人们将理解的是，尽管式I化合物单独地提供血清素质子迁移反应抑制作用，但它完全可以给药与常规血清素再摄入抑制剂结合的式I化合物以得到在增强血清素再摄入抑制作用方面的进一步改善的结果。代表性的血清素再摄入抑制剂包括，但不限于如下氟西汀，N-甲基-3-(对三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，以盐酸盐形式销售，是它的两种对映体的外消旋混合物。US4314081是该化合物的早期参考文献。Robertson等，J.Med.Chem.31，1412(1988)教导了氟西汀的R和S对映体的分离方法，作为再摄入抑制剂，它们的活性彼此相似。在该文献中，词“氟西汀”用于指任何酸加成盐或游离碱，包括外消旋混合物或R和S对映体。
Duloxetine，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常作为盐酸盐和(+)对映体给药，它首先由US4956388教导，它显示了基高效价，词“度洛西汀”用于本文是指分子的任何酸加成盐或游离碱。
Venlafaxine在文献中是已知的，它的合成方法和它作为血清素和去甲肾上腺素再摄入的抑制剂的活性由US4761501教导，venlafaxine与该专利中的化合物A一致。
米那普仑(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷羧酰胺)由US4478836教导，它在实施例4中制备米那普仑。该专利描述作为抗抑郁药的它的化合物。Moret等，Neuropharmacology 24，1211-19(1985)描述了它的药理活性。
西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，在US4136193中公开用作血清素再摄入抑制剂。它的药理学由Christensen等，Eur.J.Pahrmacol.41，153(1977)公开，它在抑郁中的临床效果的报导可以Dufour等，Int.Clin.psychopharmacol.2，225(1987)和Timmerman等，ibid.，239中发现。
氟戊肟胺，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟由US4085225教导，有关药物的科学文章由Claassen等，Brit.J.Pharmacol.60，505(1977)和De Wilde等，J.AffectiveDisord.4，249(1982)；和Benfield等，Drugs 32，313(1986)公开。
舍曲林，1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基氨基四氢萘，在US453618中公开。
氟苯哌苯醚，反-(-)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，可以US3912743和4007196中发现。药物活性的报导在Lassen，Eur.J.Pharmacol.47，351(1978)；Hassan等，Birt.J，Clin.Pharmacol.19，705(1985)；Laursen等Actapsychiat.Scand.71，249(1985)；和Battegay等，Neuropsychobiology 13，31(1985)。
所有上述与用于本发明的化合物有关的US专利列为本文参考文献。
氟西汀和duloxetine是结合式I化合物和SRI的药物组合物和相应治疗方法中的优选SRI。
技术人员将理解用于本发明的所有化合物能够成盐，药物的盐形式是常用的，因为它们比游离碱更易结晶和纯化。在所有情况下，在上述作为盐的药物使用在本文中考虑，通常是优选的，所有化合物的可药用的盐包括在它们的名称中。
在最终的分析中，用于本发明的药物剂量必须由负责治疗的医生使用药物的知识、在结合中药物的性质和患者的特征，包括除医生为患者治疗的疾病外的其它疾病如临床试验中测定的那样确定。剂量的一般说明，用某些优选人体剂量可以和将由本文提供。用于某些的的剂量指导将首先单独给出，为得到用于任何所需结合的指导，人们将选择用于每种组分药物的指导。
氟西汀约1-约80mg/1次/天；优选约10-约40mg/1次/天；用于食欲过盛和强迫观念与行为疾病优选约20-约80mg/1次/天；Duloxetine约1-约30mg/1次/天；优选约5-约20mg/1次/天；Venlafaxine约10-约150mg/1-3次/天；优选约25-约125mg/1-3次/天；Milnacipran约10-约100mg/1-2次/天；优选约25-约50mg/1-2次/天；西酞普兰约5-约50mg/1次/天；优选约10-约30mg/1次/天；氟戊肟胺约20-约500mg/1次/天；优选约50-约300mg/1次/天；氟苯哌苯醚约5-约100mg/1次/天；优选约50-约300mg/1次/天。
更具体地说，人们将通过根据上述指导的精神选择SRI的剂量和在上述范围内选择式I化合物的剂量得到本发明的结合。
本发明的附加治疗通过与式I化合物一起给药SRI以在身体内同时提供两种化合物的有效含量的任何方式进行。有关的所有化合物是口服可获得的，通常口服给药，因此优选附加结合的口服给药。它们可以单一剂量一起给药或可单独地给药。
然而，口服给药不是唯一途径或是唯一的优选途径。例如经皮给药对于忘记或不喜欢口服药物的患者是非常合乎需要的。药物的一种可通过一种途径给药，例如口服，其它药物可在特定情况下，通过经皮的、由皮的、静脉内、肌内、鼻内或直肠内途径给药。给药途径可以任何方式改变，受药物的物理性质和患者和照顾者的方便的限制。
然而，尤其优选的是对于作为单一药物组合物给药的附加结合和加入SRI和式I化合物的药物组合物是本发明的重要实施方案。该组合物可以采取可药用的任何物理形式，但口服稳定的药物组合物是尤其优选的。该附加药物组合物含有有效量的每种化合物，该有效量与所给药的化合物的日剂量有关。每个附加剂量单位可含有两种化合物的日剂量，或可含有日剂量的一部分，例如三分之一。此外，每个剂量单位可含有化合物之一的全部剂量，和其它化合物剂量的一部分。在该此情况下，患者将每天获得结合剂量单位的一种，和一个或多个仅含有其它化合物的单位。在每个剂量单位中包含的每个药物的数量取决于用于治疗所选择的药物的特性和其它因素，例如辅助治疗所给出的适应症。
如上所述，附加治疗的效果是它通过SRI化合物产生的血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的有效性方面增加的能力，导致在治疗如上详细的各种症状中改善的活性。在血清素的有效性方面的增加是尤其重要的，是本发明的优选方面。此外，本发明提供比单独用SRI治疗提供的更快速的作用的开始。
用本文公开的方法治疗的优选病理学症状包括抑郁、食欲过盛、强迫观念与行为疾病和肥胖。更具体地对包括优选度洛西汀以及venlafaxine和米那普仑组合的另一优选症状是尿失禁。
以其许多变异情况的抑郁近来比以前变得对公众更明显。现在人们承认为极其损害的疾病，一种折磨惊人的大部分人们的疾病。自杀是抑郁的最极端的症状，但没有十分激烈的折磨的数百万人生活在痛苦中，部分或完全无价值，折磨他们的家庭以及自身的折磨。氟西汀的产生是抑郁治疗中的突破，抑郁现在比十年前更容易被诊断和治疗。度洛西汀处于用于治疗抑郁的临床试验中，很可能变成用于销售的药品。
抑郁通常与其它疾病和症状，或由该其它症状引起的疾病有关。例如它与帕金森综合症、与HIV和与促蛋白合成类固醇滥用有关。抑郁还可与任何物质的滥用有关或可以与由头部损伤、精神发育迟缓或中风产生或结合发生的行为问题有关。在其所有变异中抑郁是用本发明的附加治疗方法和组合物的治疗的优选目标。
强迫观念与行为疾病以各种程度和症状出现，通常由受害人不受控制的冲动以进行不必要的，仪式的行动联结。超过任何合理需要或理论的获得、命令、清洁等行为是疾病的外部特征。严重折磨的患者会不能够做作用事情，但进行疾病所需的仪式。氟西汀在美国和其它国家被证实用于治疗强迫观念与行为疾病，并发现是有效的。
肥胖是在美洲人口中的常见症状，人们发现氟西汀能够使肥胖患者降低体重，对循环和心脏症状具有产生的效果以及通常也是能量的。
尿失禁通常根据其根本原因是用于保持控制的括约肌的无力还是膀胱肌肉的活动过度，分成压迫性或冲动失禁。度洛西汀控制两种类型的失禁或同时两种类型，因此对许多患有该窘迫的和禁止的疾病的人是重要的。
本发明的治疗方法用于治疗许多其它如下所述的疾病、病症和症状。在许多情况下，所提及的疾病在由American PsychiatricAssociation(DSM)出版的International Classification ofDiseases，9th Edition(ICD)或Diagnostic and StaticticalManual of Mental Disorders，3rd Version Revised中分类。在该情况下，为方便阅读者，ICD或DSM代码数值在如下给出。抑郁，ICD 296.2&296.3，DSM 296，294.80，293.81，293.82，293.83，310.10，318.00，317.00偏头痛疼痛，尤其是神经病性疼痛食欲过盛，ICD 307.51，DMS 307.51经前期综合征或后黄体期综合症，DMS 307.90酒精中毒，ICD 305.0，DSM 305.00& 303.90烟草滥用，ICD 305.1，DSM 305.10& 292.00恐慌疾病，ICD300.01，DSM 300.01& 300.21焦虑，ICD 300.02，DSM 300.00创伤后综合征，DSM 309.89失忆，DSM 294.00老年痴呆，ICD 290社交恐怖，ICD 300.23，DSM 300.23注意缺乏活动过强疾病，ICD 314.0破裂的行为疾病，ICD312冲动控制疾病，ICD 312，DSM 312.39& 312.34边界人格疾病，ICD 301.83，DSM 301.83慢性疲劳综合症早泄，DSM 302.75勃起困难，DSM 302.72神经性食欲缺乏，ICD 307.1，DSM 307.10睡眠疾病，ICD 307.4孤独癖缄默症拔毛发癖此外，式I化合物在单独或与血清素再摄入抑制剂结合给药时用于减轻停止吸烟或尼古丁戒除的综合症。用于该治疗方法和给药方法和制剂的SRI是如上所述的。本发明化合物与SRI在努力停止使用烟草或尼古丁的患者中的使用提供减轻该患者的常见疼痛和损伤综合症，包括神经过敏、应激性、嗜欲、食欲过盛、焦虑、许多形式的抑郁、无能集中等。在戒除或减少烟草或尼古丁使用的患者中控制或消除体重增加是本发明的化合物与SRI结合的使用中尤其有价值的和优选效果。治疗应用式I化合物用于其它重要治疗用途以及与SRI结合和尼古丁戒除或停止吸烟情况。化合物用于结合、阻断或调制血清素-1A受体、用于结合、阻断或调制血清素-2A受体、用于结合、阻断或调制血清素-1D受体和用于治疗或预防由这些受体的缺陷功能引导或影响的症状是尤其有价值的。化合物尤其用于拮抗血清素-1A受体、血清素-2A受体、血清素-1D受体，因此用于治疗或预防这些受体的过度活性引起或影响的症状。
更具体地说，式I化合物用于治疗焦虑、抑郁、高血压、认识疾病、精神病、睡眠疾病、胃动力疾病、性机能障碍、脑外伤、失忆、食欲疾病和肥胖、物质滥用、强迫观念与行为疾病、惊慌疾病和偏头痛。
焦虑和其常见并发症，惊慌疾病可尤其与本发明的化合物相联系提及。患者由American Psychiatric Association出版的Diagnostic and Statictical Manual of Mental Disorders仔细解释，它将焦虑分类为类目300.02。应理解如下具体疾病也包括在本发明的方法中；“广义焦虑疾病”，“惊慌疾病”、“社交恐怖”、“社交焦虑”、“创伤后紧张疾病”、“急性紧张疾病”、“由于一般医学症状引起的焦虑”、“物质诱导的焦虑疾病”和“没有另外提到的焦虑疾病”。其它特定提及的疾病是抑郁和抑郁相关的疾病，它在用SRI的附加治疗的讨论中讨论。其它包括在术语焦虑范围中的是本领域普通技术人员可理解的“社交机能”。
式I化合物具有的药物性质的独特结合能够使这些化合物用于同时治疗焦虑和抑郁的方法。结合的综合症的焦虑部分被认为受化合物的性质影响的5HT-1A受体的发作，症状的抑郁部分被认为是再摄入抑制性质引起的。因此，给药由如上所述的类似方法测定的有效量的式I化合物将提供同时治疗焦虑和抑郁的方法。药物组合物本发明提供包括其水合物的式I人物的药物组合物，其含有与一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合或其它关联的作为活性组分的式I化合物。人们通常配制用于给药的药物以提供控制剂量和在运送和贮存中产品的稳定性，常用的配制方法完全适用于式I化合物。该含有至少一种可药用的载体的组合物因为存在式I化合物，是有价值的和新的。虽然药物化学工作者十分清楚配制药物的许多有效方式，这些技术可用于本化合物，但为方便读者，将给出某些有关患者的讨论。
用于药物学科的配制的常用方法和组合物的常用类型可用于本发明，包括片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、鼻内喷雾或粉剂、锭剂、栓剂、皮埋斑和悬浮液。根据所使用的所需剂量和组合物类型，组合物通常含有总共约0.5％-约50％化合物。然而，化合物的数量最佳定义为有效量，即向需要该治疗的患者提供所需剂量的每种化合物的数量。化合物的活性不取决于组合物的性质，因此，组合物仅由于方便和经济选择和配制。任何化合物可以任何所需形式的组合物配制，将提供不同组合物的某些讨论和某些典型制剂。
胶囊通过将化合物与合适稀释剂混合和在胶囊填充合适数量的混合物制备。常用稀释剂包括惰性粉末物质，例如各种淀粉、粉末纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素、糖，例如果糖、甘露糖醇、蔗糖、谷物粉和类似可食用粉末。
片剂通过直接压制、湿造粒或干造粒制备。它们的制剂通常加入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括，例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙，无机盐，例如氯化钠和粉末糖，也可使用粉末纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂是物质，例如淀粉、明胶和糖，例如乳糖、果糖、蔗糖等。天然和合成胶也是适当的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也有作粘合剂。
在片剂制剂中需要润滑剂以避免片剂和冲压机粘连冲模，润滑剂选自光滑的固体，例如滑石、硬脂酸镁和钙、硬脂酸和氢化植物油。
崩解剂是在湿润时膨胀以破碎片剂和释放人物的物质，它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和胶。更具体地说，例如可使用玉米淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉末天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘属果树果肉和羧甲基纤维素，以及十二烷基硫酸钠。
肠制剂通常用于保护活性组分防止胃中的强酸物质，该制剂通过用溶解于酸性环境和溶解于碱性环境的薄膜涂覆固体剂量产生。举例的薄膜是纤维素乙酸盐邻苯二甲酸盐、聚乙烯基乙酸盐邻苯二甲酸盐、羟甲基纤维素邻苯二甲酸盐和羟甲基毙乙酸盐琥珀酸盐。
片剂通常用用作香味和密封剂的糖或用薄膜形成保护剂涂覆以改进片剂的溶解性质。化合物还可通过在配方中使用大量愉快味觉的物质，例如甘露糖醇配制成咀嚼片，目前十分常见的。速溶片剂状制剂目前也常常用于确定患者消耗剂量形式，避免在吞咽固体物质时困扰某些患者的困难。
当需要作为栓剂给药结合时，可使用常用基质，可可脂是传统的栓剂基质，它可通过加入蜡以稍提高其熔点而改性，尤其包括各种分子量的聚乙二醇的水溶性栓剂基质也广泛使用。
皮埋斑现在变得普及，它们通常包括其中溶解或部分溶解药物的树脂组合物，它通过保护组合物的薄膜与皮肤保持接触。在该领域近来出现许多专利，其它更复杂的斑组合物也可使用，尤其是具有刺孔的膜的组合物，通过渗透作用药物通过孔泵送。
出于药物科学家的兴趣和信息提供如下典型配方。
制剂1使用如下组分制备硬明胶胶囊质量(mg/胶囊)实施例1 20mg干淀粉200mg硬脂酸镁 10mg总共 230mg作为具有特定一般作用的任何组的结构相关的化合物，对于式I化合物优选某些组和构型。
对于X，优选其中X是S的式I化合物，对于Y，优选其中Y是-C(＝O)-或-CH(OH)-的式I化合物，最优选Y等于-C(＝O)-。对于R1a、R1b、R1c和R1d，优选其中R1a、R1b、R1c和R1d是H、F、Cl、Br、OH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的式I化合物，最优选H。对于R2，优选其中R2是H、C1-C4烷基和-C(＝O)NR7R8的式I化合物，H是最优选的。对于R3，优选其中R3是H或甲基的式I化合物。对于R4，优选其中R4是苯基、萘基、环戊基、环己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的式I化合物，苯基或2-吡啶基是最优选的。对于R5，优选其中R5是苯基、萘基、环戊基、环己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的式I化合物，苯基或环己基是最优选的。对于式I中哌啶环，优选如下用于R6a和R6b的取代
权利要求
1.式I化合物或其可药用的盐 其中W表示 X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n是1、2、3或4；R1a、R1b、R1c、R1d和R2分别是H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的苯基；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的杂环；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的杂环；或被C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b分别是H或C1-C3烷基；R7和R8分别是H、C1-C6烷基、芳基或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基。
2.权利要求1的化合物，其中X是O。
3.权利要求1的化合物，其中X是S。
4.权利要求1-3的任何之一的化合物，其中R2是H。
5.权利要求1-4的任何之一的化合物，其中n是2。
6.权利要求1-5的任何之一的化合物，其中R3是H。
7.权利要求1-5的任何之一的化合物，其中R3是甲基。
8.权利要求1-7的任何之一的化合物，其中R4是2-吡啶基。
9.权利要求1-8的任何之一的化合物，其中 是双键。
10.权利要求1-9的任何之一的化合物，其中Y是-CO-。
11.化合物，其选自a)4-(6-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮；b)4-(5-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮；c)4-(2-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮；和d)4-(3-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮或其药用盐。
12.抑制血清素再摄入和拮抗5-HT1A受体的方法，其包括向需要该治疗的患者给药有效量的下式的化合物或其可药用的盐 其中W表示 X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n是1、2、3或4；R1a、R1b、R1c、R1d和R2分别是H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的苯基；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4示芳基、杂环、C3-C8环烷基、被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的杂环；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的杂环；或被C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b分别是H或C1-C3烷基；R7和R8分别是H、C1-C6烷基、芳基或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基。
13.增强血清素再摄入抑制剂作用的方法，其包括在治疗中向患者给药下式的化合物或其可药用的盐 其中W表示 X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n是1、2、3或4；R1a、R1b、R1c、R1d和R2分别是H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的苯基；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的杂环；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的杂环；或被C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b分别是H或C1-C3烷基；R7和R8分别是H、C1-C6烷基、芳基或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基。
14.治疗抑郁的方法，其向需要的患者给药有效量的下式的化合物或其可药用的盐 其中W表示 X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n是1、2、3或4；R1a、R1b、R1c、R1d和R2分别是H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的苯基；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的杂环；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基；或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的杂环；或被C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b分别是H或C1-C3烷基；R7和R8分别是H、C1-C6烷基、芳基或被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN的取代基取代的芳基。
15.药物组合物，其含有与可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合的有效量的权利要求1-11的任何之一的化合物。
16.权利要求1-11的任何之一的化合物用于制备用于抑制血清素的再摄入、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的药物的用途。
17.权利要求1-11的任何之一的化合物用于抑制血清素的再摄入、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的用途。
18.权利要求1-11的任何之一的化合物用于制备用于治疗抑郁的药物的用途。
19.权利要求1-11的任何之一的化合物用于治疗抑郁的用途。
20.含有用于治疗抑郁的权利要求1-11的任何之一的化合物的药物组合物。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物和抑制血清素再摄入和拮抗血清素受体的方法,所述方法包括向需要该治疗的患者给药有效量的式(I)化合物。
文档编号A61P25/00GK1382138SQ00813333
公开日2002年11月27日 申请日期2000年9月14日 优先权日1999年9月29日
发明者D·T·科曼, S·X·梁, 徐耀昌 申请人:伊莱利利公司