专利名称：新型头孢菌素化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用作抗生素的新型头孢菌素化合物。更具体地说，本发明涉及可用作抗菌剂的新型头孢菌素化合物，特别是由以下化学式(I)表示的能对如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)显示出有力活性的新型头孢菌素化合物 其中R1和R2彼此独立地表示氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，芳基，芳硫基，或包含一或两个选自氮及氧原子的杂原子的C5-6杂芳基；R3表示氢或羧基保护基；Q表示S，O，CH2，NH或NR，其中R表示氢，C1-6烷基或苄基；Z表示CH或N；n表示0或1的整数；Ar表示由以下化学式之一表示的杂芳基 或 其中X、Y、W、A、B、D、E、G和I彼此独立地表示N或C(或CH)，条件是六元环形成嘧啶结构；
R4表示氢或C1-4烷基，或用选自C1-6烷基和C1-6羟烷基的取代基取代或未取代的氨基；R5和R6彼此独立地表示氢或羟基，C1-4烷基，用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的C1-6烷硫基，或用选自C1-6烷基、C1-4羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢，C1-6烷基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；和 表示单键或双键；或其药学上可接受的无毒盐，可生理学水解的酯，水合物，溶剂化物或其异构体。
本发明也涉及一种制备以上定义的化学式(I)化合物的方法，和包含化学式(I)的化合物作为活性成分的抗菌组合物。
例如，英国专利1,399,086广义地和一般地示出由以下化学式(II)表示的头孢菌素衍生物 其中，R10表示氢或有机基团；R11是醚化单价有机基团，其通过碳原子与氧相连；A表示-S-或＞S→O；和B表示有机基团。
在开发出那些化合物后，人们已经进行了许多努力以开发出具有广谱抗菌的抗生素，因此开发出了许多头孢菌素抗生素。根据这些开发结果，在各种角度进行了许多研究，试图将酰胺基引入到化学式(II)的头孢核的7-位上，将某些特殊的基团引入到C-3位上。
最近，人们已经认识到，耐革兰氏阳性微生物种，尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)是严重医院感染的起因，因此，许多人尝试将芳硫基团引入到C-3位上以开发出对MRSA显示有力活性的头孢菌素化合物。
因此，日本专利公开98-36375广义和一般地公开了由以下化学式(III)表示的头孢菌素衍生物，其中芳基硫基团被引入到C-3位上以增加对于广谱致病菌种的活性 其中，R9表示取代的烷硫基，芳基，芳硫基，芳氧基或杂环基团；
A表示保护的氨基，羟基或亚甲基基团；R10表示保护的羧基或羧酸盐；R11表示卤素，氰基，脒基，胍基，叠氮基，硝基，取代的烷基，烯基，二氯烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷基氨基，酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，烷氧基亚胺基，脲基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基或氨磺酰，或2-取代的嘧啶基，喹唑啉基，嘌呤基，吡唑并[3，4-d]嘧啶基，吡唑并[4，3-d]嘧啶基，[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶基或phtheridinyl；m表示0或1。
在上述专利中，各种杂芳环被引入到C-3位的硫芳基片断中，而本发明则描述了硫甲基硫基作为存在于头孢环C-3位上的链。也就是说，上述日本专利并没有提到取代或未取代的嘧啶基或吡啶基可以作为引入到存在于头孢环C-3位上的硫甲基硫基链上的取代基。
人们已经进行了尝试，试图通过将酰基引入到7位上和将吡啶基引入到C-3位上来开发出能对由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的严重医院感染显示有力活性的头孢菌素化合物。其典型实例是在欧洲专利公开EP96-72742中公开的化学式(IV)的化合物 (参看欧洲专利公开EP 96-72742)其中酰基取代基是Ar-S-CH2-CO-，其中Ar表示憎水性的取代苯基，吡啶基或苯并噻唑基；R12和R13彼此独立地表示氢，烷基或氨烷基羰基氨基；和R14表示取代的脂肪族、芳族或芳脂族基团或包含糖片断的基团。
在上述欧洲专利中，各种杂芳环被引入到存在于C-3位上的硫芳基片断中，而本发明则描述了硫甲基硫基作为存在于头孢环C-3位上的链。也就是说，上述欧洲专利并没有提到取代或未取代的嘧啶基或吡啶基可以作为引入到存在于头孢环C-3位上的硫甲基硫基链的取代基。
因此，本发明的目的在于提供一种以上定义的化学式(I)的化合物，和其药学上可接受的无毒盐，可生理学水解的酯，水合物，溶剂化物或其异构体。
另外，本发明的目的在于提供一种制备化学式(I)化合物的方法和包含化学式(I)的化合物作为活性成分的抗菌组合物。
Q表示S，O，CH2，NH或NR，其中R表示氢，C1-6烷基或苄基；Z表示CH或N；n表示0或1的整数；Ar表示由以下化学式之一表示的杂芳基 或 其中X、Y、W、A、B、D、E、G和I彼此独立地表示N或C(或CH)，条件是六元环形成嘧啶结构；R4表示氢，C1-4烷基，或用选自C1-6烷基和C1-6羟烷基的取代基取代或未取代的氨基；R5和R6彼此独立地表示氢，羟基，C1-4烷基，用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的C1-6烷硫基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢，C1-6烷基，或用选自C1-6烷基，C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；和 表示单键或双键；和其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯，水合物，溶剂化物或其异构体。
根据其使用目的，本发明化学式(I)的化合物可以以可注射制剂或口服制剂的形式给药。
化学式(I)的化合物的药学上可接受的无毒盐包括无机酸的盐，如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸等的盐；有机羧酸的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸等或甲磺酸或对甲苯磺酸的盐，和已经众所周知并且广泛用于青霉素和头孢菌素技术领域中的与其他酸形成的盐。这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化学式(I)的化合物也可以与碱形成无毒盐。可以用于这一目的的碱包括无机碱，如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等)，等等，以及有机碱，如氨基酸。
化学式(I)化合物的可生理学水解的酯的例子包括茚满基，酞基，甲氧基甲基，新戊酰氧基甲基，甘氨酰氧甲基，苯基甘氨酰氧甲基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxoren)-4-基甲基酯或已经众所周知并且广泛用于青霉素和头孢菌素领域的其他可生理学水解的酯。这些酯可以根据任何已知的习用方法制备。
本发明化学式(I)化合物的典型实例包括I-1((6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.O]辛-2-烯-2-羧酸，I-2(6R，7R)-3-({[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；I-3((6R，7R)-3-({[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，6-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；I-4(6R，7R)-3-{({[(6-氨基-2-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-{(2，5-对甲苯磺酸)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
I-5(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯胺基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-6(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯(甲基)苯胺基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-71，4-二氨基-2-[({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]嘧啶-1-鎓盐，I-8(6R，7R)-7-氨基-5-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-3H-[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐；I-9(6R，7R)-3-({[(4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-10(6R，7R)-1，4，6-三氨基-2-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]嘧啶-1-鎓盐；I-11(6R，7R)-1，2-二氨基-4-[({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-盐；I-12(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[({[2-(乙硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]硫基}甲基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；I-13(6R，7R)-3-({[(7-氨基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-14(6R，7R)-2，7-二氨基-5-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]1-甲基-1H，2H，3H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐，I-15(6R，7R)-2，4-二氨基-6-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-甲基嘧啶-1-鎓盐，I-16(6R，7R)-3-({[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-17(6R，7R)-3-({[(5，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-18(6R，7R)-3-({[(4，6-二氨基-5-甲基-2-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-19(6R，7R)-1，4-二氨基-6-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-3-甲基-2-(甲氨基)-1，3，5-三嗪-1，3-二鎓盐；
I-20(6R，7R)-2，4-二氨基-6-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)硫基]甲基}硫基]-1-乙基-1，3，5-三嗪-1，3-二鎓盐，I-21(6R，7R)-5-[({[(2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)硫基]甲基}亚硫酰基)-1H-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，5]三嗪-4-鎓盐，I-22(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[({[6-甲基-2-(甲基硫基)-4-嘧啶基]硫基}甲基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-23(6R，7R)-1，4，6-三氨基-2-[({[(2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)硫基]甲基}亚硫酰基)-5-甲基嘧啶-1-鎓盐；I-24(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-25(6R，7R)-3-({[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-26(6R，7R)-3-({[(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-]-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-27(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-3-{[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-硫基)甲基]硫基}-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；I-28(6R，7R)-3-({[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，I-29(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[({[2-(乙基硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]硫基)甲基]硫基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；I-307-氨基-5-[({[(6R，7R)-2-羧基-7({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯3-基]硫基}甲基)硫基]-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐，I-312，7-二氨基-5-[({[(6R，2，7R)-2-羧基-7-(2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基)氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基}硫基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐，I-32(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-{[({4-羟基-6-[(2-羟乙基)氨基]-2-嘧啶基}硫基)甲基]硫基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；和I-332，4-二氨基-6-[({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-甲基嘧啶-1-鎓盐。
根据本发明，化学式(I)的化合物 其中R1、R2、R3、Z、Q、n和Ar如以上定义，或其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体可以通过以下方法制备，所述方法包括使化学式(V)的化合物 其中R1、R2、R3、Z、Q和n如化学式(I)中定义，p为0或1，X’表示卤素原子，与化学式(VI)的化合物反应HS-Ar(VI)其中，Ar的定义如化学式(I)，任选随后加入碱金属以得到化学式(VII)的化合物 其中R1、R2、R3、Z、Q和n如化学式(I)中定义，以及还原化学式(VII)的化合物的S→氧化物。如有必要，该方法还包括在反应前或后除去酸保护基的步骤。
在制备本发明化学式(I)化合物的过程中，相对于一摩尔的化学式(V)的化合物来说，化学式(VI)化合物的用量为1-2摩尔。
反应温度可以在很宽的范围内变化，其通常为-10℃-50℃，优选为20℃-35℃。
制备本发明化学式(I)的化合物的方法可以使用溶剂进行。用于这一目的的适合的溶剂为非反应性溶剂，包括，例如，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷等。
在以上方法中，希望羧基保护基R3是在温和条件下可以很容易除去的基团。羧基保护基R3的典型实例包括(低级)烷基酯(如甲酯、叔丁基酯等)，(低级)烯基酯(如乙烯基酯、烯丙酯等)，(低级)烷基硫(低级)烷基酯(如甲硫基甲基酯等)，卤代(低级)烷基酯(如2，2，2-三氯乙基酯等)，取代或未取代的芳烷基酯(如苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯等)或甲硅烷基酯。这些羧基保护基可以很容易地在温和的反应条件，如水解、还原等条件下除去以产生游离的羧基，其适当的选择取决于化学式(I)化合物的化学性质。
适合的离去基团X’表示卤素原子，如氯、氟、碘等。化学式(V)中由X’表示的卤素原子可以通过通用的方法转化为其他卤素原子，如其中X’为碘原子的化学式(V)的化合物可以通过将其中X’为氯原子的化学式(V)的化合物与碱金属碘化物反应得到。
作为起始原料的化学式(V)的化合物可以通过使如下化学式(VIII)的化合物 其中R1、R2、R3、Z、Q和p定义如上，与二卤甲烷或二卤乙烷在碱的存在下反应得到。胺，如有机仲胺和芳香胺通常用作碱，且二卤甲烷或二卤乙烷包括溴氯甲烷，溴氯乙烷，氯碘甲烷和氯碘乙烷等。
作为本发明中间体的化学式(VIII)的化合物可以通过将化学式(IX)的化合物或其盐用酰化剂活化 其中R1、R2、Q和Z定义如上，然后将所得活化的化合物与化学式(X)的化合物反应 其中R3和p定义如上。
化学式(V)，(VIII)和(X)中，虚线表示各个2-头孢和3-头孢化合物，或其混合物。也就是说，化学式(X)中的虚线意味着化学式(X)的化合物可以以如下化学式(Xa)和(Xb)的化合物或它们的混合物存在 其中R3和p各自定义如上。
在制备化学式(VIII)化合物的过程中，作为化学式(IX)化合物活化形式的酰化衍生物包括酰基氯，酸酐，混酸酐(优选与氯甲酸甲酯形成的酸酐，基磺酰氯，对甲苯磺酰氯或氯磷酸酯)或活化酯(优选，通过在缩合剂，如二环己基碳化二亚胺的存在下与N-羟基苯并三唑反应形成的酯)等等。另外，酰化反应也可以通过在缩合剂，如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑的存在下使用化学式(IX)的游离酸化合物进行。此外，酰化反应通常可以在有机碱，优选叔胺，如三乙胺、二甲苯胺、吡啶等，或无机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠等的存在下顺利进行。可以用于该反应的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。也可以使用包括两种或多种以上溶剂的混合溶剂。反应也可以在水溶液中进行。
酰化反应的反应温度在-50℃-50℃范围内，优选-30℃-20℃。用于化学式(IX)化合物的酰化剂的量可以是等摩尔量或稍微过量，即，相对于一当量的化学式(X)的化合物来说，为1.05-1.2当量。
在制备以上定义的化学式(I)的化合物过程中，存在于化学式(V)化合物中的氨基保护基或酸保护基可以通过任何头孢菌素领域中广泛公知的习用方法除去。也就是说，保护基可以通过水解或还原除去。酸水解用于除去三(二)苯基甲基或烷氧羰基，并且使用有机酸，如甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等，或无机酸，如盐酸等进行。
从以上方法中得到的产品可以用各种方法，如重结晶、电泳、硅胶柱色谱或离子交换色谱处理以分离和纯化期望的化学式(I)的化合物。
本发明的另一个目的在于提供包含化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
根据其使用目的，本发明的化合物可以以可注射制剂或口服制剂的形式给药。
本发明化学式(I)的化合物可以使用已知的药学上可接受的载体和赋形剂，根据已知方法制备单位剂型或被引入到多剂量包装。制剂可以呈溶液，在油或水介质中形成的悬浮液或乳液的形式，并且可以包含通用的分散剂、悬浮剂或稳定剂。另外，制剂也可以呈现成即用的干粉形式，它可以通过在使用之前用消毒的、无热原水溶解而使用。也可以通过使用通用的栓剂基料，如可可脂其他甘油酯将化学式(I)的化合物配制成栓剂的形式。用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒，胶囊和片剂是特别有用的剂型。对于片剂和丸剂来说，优选提供肠溶包衣。固体剂型可以通过将本发明化学式(I)的活性物质与一种或多种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖、淀粉等，以及载体，包括硬脂酸镁等的润滑剂、崩解剂，粘合剂等混合而制备。
如有必要，本发明的化合物可以与其他的抗菌剂，如青霉素或其他的头孢菌素结合给药。
在将本发明化学式(I)的化合物配制成单位剂型的过程中，优选单位剂型包含约50-1,500毫克化学式(I)的活性成分。化学式(I)化合物的剂量要在医师处方的指导下，根据各种因素，包括病人的体重和年龄，要处理的疾病的具体状况和严重程度等进行适合的选择。但是，根据给药频率和强度，用于成人治疗的日剂量通常相当于约500-5,000毫克化学式(I)的化合物。用于成人肌肉或静脉注射时，日剂量总数为约150-3,000毫克通常就足够了。但是，在由一些致病菌种引起传染的情况下，可能优选再增加日剂量。
本发明化学式(I)化合物和其无毒盐，优选与碱金属、碱土金属、无机酸、有机酸和氨基酸形成的盐，显示出对于广泛的致病微生物，包括各种革兰氏阳性菌种的有力的抗微生物活性和广谱的抗菌活性，可特别用于预防和治疗动物，包括人类中由细菌传染引起的疾病。
通过以下制备和实施例将更具体地说明本发明。但是，应该理解，提供这些制备和实施例仅仅在于帮助更清楚地理解本发明，而不以任何方式对其进行限制。
1H NMR(CDCl3)δ7.35～7.25(12H，m)，7.19(1H，m)，7.01(1H，s)，5.83～5.82(1H，m)，5.07～5.06(1H，m)，3.78～3.74(3H，Abq，m)，3.35～3.31(1H，Abq，J＝18.3Hz)，2.09(3H，s)质谱(m/e)658制备2(6R，7R)-3-(氯甲基)硫基}-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成将0.9g(1.343mmol)的(6R，7R)-3-{(乙酰基硫基)-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶于10ml二甲基甲酰胺中，然后将反应器冷却到-20℃。随后，向反应混合物中慢慢地滴加0.07ml(0.805mmol)吗啉。在-20℃搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释混合物，用1％的盐酸溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。所得滤液在减压下蒸发。将剩余的残渣溶于10ml二甲基甲酰胺中，将反应器的温度降低到-20℃。随后，向所得溶液中慢慢地加入0.23ml(3.08mmol)氯碘甲烷和0.16ml(0.938mmol)二异丙基乙胺。在-20℃搅拌24小时后，用乙酸乙酯稀释混合物，用1％的盐酸溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。在减压下蒸发滤液，之后通过柱色谱对所得残渣进行纯化，得到0.6g标题化合物(产率66.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.45～7.42(1H，d)，7.34～7.31(11H，m)，7.14～7.12(1H，d)，6.93(1H，s)，5.74～5.71(1H，dd，J＝5.0Hz)，5.01～5.00(1H，d，J＝5.05Hz)，4.71～4.60(2H，q，J＝12.8Hz)，3.81～3.65(4H，m)质谱(m/e)664实施例1(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成在将0.41g(0.609mmol)(6R，7R)-3-{(氯甲基)硫基}-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶于5ml二甲基甲酰胺之后，向其中加入0.18g(1.218mmol)碘化钠，随后向所得混合物中加入0.175g(0.7308mmol)2，4-二氨基-6-巯基嘧啶的1/2硫酸盐。混合物在室温下搅拌24小时。用过量的的乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在减压下将滤液蒸发之后，所得残渣用乙醚纯化，氮气气氛下干燥，得到0.46g固体。得到的固体通过用三氟乙酸和苯甲醚去保护，然后用高压制备液相色谱纯化，得到0.1g的标题化合物(两步产率为27.7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.31～9.30(1H，d)，7.55～7.47(2H，m)，7.26(1H，d)，5.95(1H，s)，5.66～5.65(1H，dd，J＝4.55Hz)，5.14～5.13(1H，d，J＝4.55Hz)，4.69～4.64(2H，q)，3.98(2H，s)，3.86～3.85(2H，d)质谱(m/e)604实施例2(6R，7R)-3-({[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为18.5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.40(1H，d，16.8Hz)，3.72(1H，d，17Hz)，3.95(2H，s)，4.40(2H，m)，4.90(1H，d，4.4Hz)，5.50(1H，m)，7.20(1H，m)，7.45(2H，m)，9.35(1H，d，8.0Hz)质谱(m/e)605实施例3(6R，7R)-3-({[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-{(2，6-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为22.0％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.65(1H，d，16.5Hz)，3.75(1H，d，16.8Hz)，3.85(2H，s)，4.50(2H，m)，5.15(1H，d，4.6Hz)，5.50(1H，s)，5.55(1H，m)，7.48(1H，m)，7.58(2H，m)，9.18(1H，d，8.2Hz)质谱(m/e)605实施例4(6R，7R)-3-{({[(6-氨基-2-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-{(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为15.5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.42(1H，d，16.5Hz)，3.75(1H，d，16.6Hz)，3.90(2H，s)，4.52(2H，m)，5.00(1H，d，4.8Hz)，5.62(1H，m)，7.25(1H，m)，7.55(2H，m)，9.20(1H，d，8.5Hz)质谱(m/e)605制备3(6R，7R)-3-(乙酰基硫基)-7-{[2-(2，5-二氯苯胺基)乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的二苯甲基酯的合成根据与制备1相同的程序制备标题化合物(两步产率为73.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.05(3H，s)，3.33(1H，d，17.9Hz)，3.79(1H，d，18Hz)，3.86(1H，dd，4.6Hz，17.9Hz)，3.99(1H，dd，6.9Hz，17.8Hz)，4.95(1H，m)，5.11(1H，d，5Hz)，5.90(1H，m)，6.50(1H，d，2.3Hz)，6.74(1H，dd，2.3Hz，8.3Hz)，6.95(1H，s)，7.30(11H，m)质谱(m/e)641制备42-[2，5-二氯(甲基)苯胺基]乙酸的合成将1g2-(2，5-二氯苯胺基)乙酸，1.9g碳酸钾和1.43ml甲基碘溶于10mlDMF中，混合物在大约80℃下搅拌过夜。在减压除去溶剂之后，所得残渣通过柱色谱纯化。得到的化合物溶于甲醇中，然后向其中加入3ml的1N氢氧化钠水溶液。将混合物搅拌3小时。之后在减压下除去溶剂。所得残渣溶于水中，用盐酸酸化得到固体。将所得固体干燥得到标题化合物(产率70％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.95(3H，s)，3.92(2H，s)，6.99(1H，dd，2.3Hz，8.25Hz)，7.14(1H，d，2.3Hz)，7.26(1H，d，8.3Hz)质谱(m/e)233实施例5(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯胺基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为26.0％)。
1H NMR(D2O)δ3.44(1H，d，16.9Hz)，3.68(1H，d，17Hz)，4.02(2H，q，29.8Hz)，4.25(2H，m)，5.22(1H，d，4.6Hz)，5.52(1H，d，4.4Hz)，5.89(1H，s)，6.55(1H，m)，6.66(2H.，m)，7.18(1H，m)质谱(m/e)587制备5(6R，7R)-3-(乙酰基硫基)-7-({2-[(2，5-二氯(甲基)苯胺基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成根据与制备1相同的程序制备标题化合物(两步产率为70.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(3H，s)，2.82(3H，s)，3.40(1H，d，17.3Hz)，3.60(1H，d，17.4Hz)，3.70(1H，d，18Hz)，3.85(1H，d，17.3Hz)，5.18(1H，d，5.1Hz)，6.00(1H，m)，6.97(1H，s)，7.10(1H，d，2.3Hz)，7.30(12H，m)，7.97(1H，d，9.7Hz)质谱(m/e)655制备62-(2，5-二氯苯胺基)乙酸的合成将10g 2，5-二氯苯胺和6.2g乙醛酸溶于100ml甲醇中，将混合物冷却到0℃，搅拌40分钟。向其中慢慢地滴加4.5g的氰基硼氢化钠，所得混合物在室温下搅拌3小时。在减压除去溶剂之后，向所得残渣中加入过量的乙醚。用稀盐酸溶液和水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并且过滤。在减压下将所得滤液蒸发之后，使用己烷使残渣固化，得到标题化合物(产率60％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.92(2H，d，5.5Hz)，5.86(1H，m)，6.66(2H，m)，7.26(1H，m)质谱(m/e)219实施例6(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[2，5-二氯(甲基)苯胺基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为21.5％)。
1H NMR(D2O)δ2.80(3H，s)，3.57(1H，d，17.4Hz)，3.80(1H，d，17Hz)，3.82(2H，s)，4.38(2H，q，14.7Hz)，5.12(1H，d，4.5Hz)，5.67(1H，d， 4.7Hz)，6.01(1H，s)，7.05(1H，m)，7.25(1H，s)，7.35(1H，m)质谱(m/e)601实施例71，4-二氨基-2-({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基)甲基}硫基)嘧啶-1-鎓盐的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为14.0％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.42(1H，d，17Hz)，3.70(1H，d，17Hz)，3.94(2H，s)，4.42(2H，s)，4.88(1H，d，4.6Hz)，5.48(1H，m)，6.50(1H，d，7.3Hz)，6.70(1H，d，7.3Hz)，7.26(1H，s)，7.49(3H，m)，8.01(1H.，d，7.3Hz)，9.20(1H，d，8.3Hz)质谱(m/e)605实施例8(6R，7R)-7-氨基-5-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为13.2％)。
1H NMR(DMSO)δ3.47～3.50(1H，ABq，16.9Hz)，3.70～3.73(1H，ABq，16.9Hz)，3.91(s，2H)，4.64～4.69(2H，q，12.8Hz)，4.93～4.94(1H，d，5.0Hz)，5.67～5.48(1H，m)，6.16(1H，s)，6.85(1H，s)，7.23～7.24(1H，d，7.35Hz)，7.45～7,49(2H，m)，8.15(1H，s)，9.20～9.22(1H，d，8.25Hz)质谱(m/e)630实施例9(6R，7R)-3-({[(4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[((2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为6.7％)。
1H NMR(DMSO)δ1.70(4H，br，s)，2.25(2H，br，s)，3.54～3.58(1H，ABq，16.95Hz)，3.68～3.71(1H，ABq，16.05Hz)，3.89～4.02(2H，q，16.95Hz)，4.47(2H，br，s)，4.93～4.94(1H，d，4.15Hz)，5,47(1H，m)，6.68(1H，br，s)，7,23～7.25(1H，d，7.3Hz)，7.46～7.50(2H，m)，9.20～9.22(1H，d，7.8Hz)质谱(m/e)629实施例10(6R，7R)-1，4，6-三氨基-2-[({[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]嘧啶-1-鎓盐的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为20.0％)。
1H NMR(DMSO)δ3.68～3.72(1H，ABq，17.9Hz)，3.91(2H，br，s)，4.38(2H，br，m)，4.86(1H，m)，5,47～5.51(1H，m)，6.04(1H，s)，7.25(1H，d，7.3Hz)，7.49(2H，m)，8.09(2H，br，m)，9.22(1H，d，7.85Hz)质谱(m/e)620实施例11(6R，7R)-1，2-二氨基-4-[({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.4.0]辛-4-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为5.2％)。
1H NMR(DMSO)δ2.11～2.12(2H，m)，2.75(2H，m)，2.87(1H，m)，3.05(1H，m)，3.55～3.60(1H，ABq，16.95Hz)，3.60～3.68(1H，ABq，16.95Hz)，3.91(2H，s)，4.43～4.45(2H，m)，4.88～4.89(1H，d，4.58Hz)，5.48～5.49(1H，m)，6.52(1H，s)，7.24～7.25(1H，d，7.8Hz)，7.46～7.49(2H，m)，8.47(1H，s，br)，9.21～9.23(1H，d，7.8Hz)质谱(m/e)645实施例12(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[({[6-甲基-2-(乙硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]硫基}甲基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为17.0％)。
1H NMR(DMSO)δ1.29～1.32(3H，t)，2.32(3H，s)，3.10(2H，q)，3.46～3.49(1H，ABq，16.04Hz)，3.67～3.71(1H，ABq，16.04Hz)，3.91(2H，s)，4.53(1H，d，12.83Hz)，4.61(1H，d，12.83Hz)，4.94～4.95(1H，d，4.58Hz)，5.48～5.49(1H，m)，7.15(1H，s)，7.23～7.26(1H，d，8.2Hz)，7.46～7.49(2H，m)，9.20～9.22(1H，d，7.75Hz)质谱(m/e)648实施例13(6R，7R)-3-({[(7-氨基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为17.0％)。
1H NMR(DMSO)δ3.49～3.53(1H，ABq，16.96Hz)，3.69～3.72(1H，ABq，16.50Hz)，3.91(2H，s)，4.44～4.50(2H，q，12.83Hz)，4.93～4.94(1H，d，4.58Hz)，4.68(1H，m)，7.25(1H，d，8.2Hz)，7.45～7.47(1H，d，8.7Hz)，7.5(1H，s)，7.99(1H，s)，9.19～9.20(1H，d，8.25Hz)质谱(m/e)629实施例14(6R，7R)-2，7-二氨基-5-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-甲基-1H，2H，3H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为2.8％)。
1H NMR(DMSO)δ3.79(1H，d，17Hz)，3.92(2H，s)，4.69～4.75(2H，q，13.75Hz)，5.0(1H，d，4.8Hz)，5.58～4.49(1H，m)，6.22(1H，s)，7.25(1H，d，8.3Hz)，7.46～7.48(2H，m)，7.75(2H，s，br)，7.96(2H，br，m)，9.28～9.30(1H，d，8.25Hz)质谱(m/e)661实施例15(6R，7R)-2，4-二氨基-6-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-甲基嘧啶-1-鎓盐的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.1％)。
1H NMR(DMSO)δ3.41～3.43(1H，ABq，16.95Hz)，3.72～3.75(1H，ABq，16.5Hz)，3.92(2H，s)，4.44～4.47(2H，m)，5.01～5.02(1H，d，4.55Hz)，5.53～5.56(1H，m)，7.25(1H，d，8.25Hz)，7.46～7.49(2H，m)，8.18(1H，br，m)，9.24～9.25(1H，d，8.20Hz)质谱(m/e)620实施例16(6R，7R)-3-({[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为7.4％)。
1H NMR(D2O)δ7.46～7.26(2H，m)，7.20～7.14(1H，m)，5.52(1H，d，4.6Hz)，5.49(1H，s)，5.00(1H，d，4.6Hz)，4.47(2H，dd)，3.96～3.88(2H，m)，3.74(1H，d，17.3Hz)，3.48(1H，d，17.3Hz)质谱(m/e)604实施例17(6R，7R)-3-({[(5，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为3.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50～7.43(2H，m)，7.26～7.23(1H，m)，5.46～5.43(1H，m)，4.85(1H，d，4.3Hz)，4.60～4.41(2H，m)，4.56(1H，s)，3.91～3.86(2H，m)，3.63～3.38(2H，m)质谱(m/e)604实施例18(6R，7R)-3-({[(4，6-二氨基-5-甲基-2-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基]氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为5.6％)。
1H-NMR(D2O)δ7.34～7.13(2H，m)，7.00～6.97(1H，m)，5.38(1H，d，4.4Hz)，4.84(1H，d，4.8Hz)，4.40～4.17(2H，m)，3.61～3.24(4H，m)，1.80(3H，s)质谱(m/e)618实施例19(6R，7R)-1，4-二氨基-6-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-3-甲基-2-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-1，3-二鎓盐的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为5.5％)。
1H NMR(DMSOd6)δ9.22(1H，d，6.8Hz)，7.69(1H，s)，7.49～7.46(2H，m)，7.28～7.23(1H，m)，5.50～5.42(1H，m)，4.82～4.76(1H，m)，4.48～4.41(2H，m)，3.91～3.89(2H，m)，3.71～3.65(2H，m)，3.12(3H，d，5.9Hz)，2.05(3H，s)质谱(m/e)650实施例20(6R，7R)-2，4-二氨基-6-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-乙基-1，3，5-三嗪-1，3-二鎓盐的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为2.5％)。
1H NMR(DMSO d6)δ9.23(1H，d，7.8Hz)，8.2～7.7(2H，m)，7.49～7.23(3H，m)，5.62(1H，s)，5.56～5.50(1H，m)，4.92(1H，d，5.0Hz)，4.60(2H，q，6.8Hz)，4.10～3.80(2H，m)，3.65～3.55(2H，m)，1.21(3H，t，6.8Hz)质谱(m/e)635实施例21(6R，7R)-5-[({[(2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)亚硫酰基)-1H-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，5]三嗪-4-鎓盐的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为1.9％)。
1H NMR(DMSOd6)δ9.31～9.23(1H，d，8.2Hz)，8.75(1H，s)，8.27(1H，s)，7.49～7.45(2H，m)，7.24～7.22(1H，m)，5.49～5.40(1H，m)，4.99～4.96(1H，m)，4.84(1H，d，13.3Hz)，4.75(1H，d，13.3Hz)，3.98～3.90(2H，m)，3.72(1H，d，16.9Hz)，3.56(1H，d，16.9Hz)质谱(m/e)616实施例22(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[({[6-甲基-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]硫基}甲基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为3.1％)。
1H NMR(DMSO d6)δ9.21(1H，d，8.7Hz)，7.50～7.46(2H，m)，7.18(1H，m)，5.50～5.45(1H，m)，4.95(1H，d，4.6Hz)，4.61(1H，d，13.3Hz)，4.53(1H，d，13.3Hz)，4.01～3.89(2H，m)，3.69(1H，d，16.5Hz)，3.47(1H，d，16.9Hz)，3.3(3H，s)，2.33(3H，s)质谱(m/e)634实施例23(6R，7R)-1，4，6-三氨基-2-[({[(2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)硫基]甲基}亚硫酰基)-5-甲基嘧啶-1-鎓盐的合成根据与实施例1相同的程序制备标题化合物(两步产率为7.5％)。
1H NMR(DMSO d6)d 9.26(1H，d，6.4Hz)，7.95(1H，brs)，7.49～7.46(2H，m)，7.25～7.23(1H，m)，6.11(1H，brs)，5.47(1H，m)，4.85(1H，d，4.6Hz)，4.38(2H，m)，3.92(2H，m)，3.68(1H，d，16.9Hz)，3.46(1H，d，16.9Hz)，1.84(3H，s)质谱(m/e)634制备7(6R，7R)-3-(乙酰基硫基)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基)乙酰基)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成将6.0g(12.66mmol)的(6R，7R)-3-(乙酰基硫基)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯盐酸盐和3.0g(12.66mmol)的2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酸溶于50ml二氯甲烷中。当反应器的温度降低到-30℃后，依次向反应混合物中滴加2.66ml(31.65mmol)的吡啶和1.56ml(16.46mmol)的氧磷酰氯。将反应器的温度升高到0℃，搅拌4小时。用过量的的乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用饱和氯化铵溶液、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发滤液，之后通过柱色谱对所得残渣进行纯化，得到7.0g标题化合物(产率85.9％)。
1H NMR(DMSO)δ9.45～9.43(1H，d，J＝8.25Hz)，8.73(1H，br，s)，7.52(2H，s)，7.50～7.25(10H，m)，6.95(1H，s)，5.86～5.84(1H，dd，J＝5.04，8.25Hz)，5.27～5,26(1H，d，J＝5.04Hz)，4.01(2H，s)，3.86～3.83(1H，Abq，J＝17.87Hz)，3.52～3.48(1H，Abq，J＝17.87Hz)，2.15(3H，s)质谱(m/e)659制备8(6R，7R)-3-[(氯甲基)硫基]-7-{[2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基]氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成将7.44g(11.57mmol)的(6R，7R)-3-{(乙酰基硫基)-7-({2-{(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环{4.2.0}辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶于30ml二甲基甲酰胺中，在反应器的温度降低到-20℃之后，向混合物中慢慢地加入1.6ml(18.51mmol)吗啉。所得混合物在-20℃搅拌1小时。随后，用乙酸乙酯稀释混合物，用1％的盐酸溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压蒸发滤液之后，将所得残渣溶于310ml二甲基甲酰胺中。在反应器的温度降低到-20℃之后，慢慢地向混合物中加入17ml(23.14mmol)氯碘甲烷和1.4ml(8.09mmol)二异丙基乙胺。混合物在20℃下搅拌24小时。随后，用乙酸乙酯稀释混合物，用1％的盐酸溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发滤液，之后通过柱色谱对所得残渣进行纯化，得到5.0g标题化合物(产率65.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.53～7.30(10H，m)，7.08(2H，s)，6.95(1H，s)，5.76～5,74(1H，m)，5.01(1H，d，J＝4.58Hz)，4.74～4.72(1H，d，J＝12.83Hz)，4.60(1H，d，J＝12.37Hz)，3.87～3.6(4H，m)质谱(m/e)665实施例24(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成将0.4g(0.6mmol)(6R，7R)-3-[(氯甲基)硫基]-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶于4ml丙酮中，然后向其中加入0.18g(1.2mmol)碘化钠。将混合物在室温下搅拌1小时。在减压除去溶剂之后，将所得残渣溶于乙酸乙酯并用水和盐水洗涤。随后，用无水硫酸镁干燥有机层，并且过滤。在减压蒸发所得滤液之后，将剩余的残渣溶于二甲基甲酰胺中，然后向其中加入0.13g(0.66mmol)2，4-二氨基-6-巯基嘧啶的1/2硫酸盐。所得混合物在室温下搅拌24小时。用过量的乙酸乙酯稀释混合物，向稀溶液中加入水以得到固体。将所得固体过滤并收集。用盐水和盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，并且过滤。在减压蒸发滤液之后，将所得残渣溶于少量二氯甲烷中，用乙醚纯化，并过滤。将过滤的固体收集起来。将以上收集的各种固体在氮气气氛下干燥。
这样得到的0.3g固体通过用三氟乙酸、苯甲醚和三乙基甲硅烷去保护，然后与高压制备液相色谱分离和纯化，得到23g的标题化合物(两步产率为6.0％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ9.26(1H，d，J＝7.8Hz，NH)，7.52(2H，s)，6.28(2H，brs，NH2)，5.95(2H，brs，NH2)，5.86(1H，s)，4.92(1H，d，J＝4.6Hz)，4.28～4.39(2H，m)，3.99～4.01(2H，m)，3.68(1H，d，J＝16.9Hz)，3.47(1H，d，J＝16.9Hz)质谱(m/e)605实施例25(6R，7R)-3-({[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基))硫基]乙酰基]氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成在将0.3g(0.45mmol)(6R，7R)-3-[(氯甲基)硫基]-7-({2[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶于3ml二甲基甲酰胺之后，向其中加入0.13g(09mmol)碘化钠，之后向反应混合物中加入0.08g(0.58mmol)4，6-二氨基-2-嘧啶硫醇。混合物在室温下搅拌24小时。用过量的乙酸乙酯稀释混合物，向稀溶液中加入水以得到固体。将所得固体过滤并收集。用盐水和盐水洗涤滤液，用硫酸镁干燥，并且过滤。在减压蒸发滤液之后，将所得残渣溶于少量二氯甲烷中，用乙醚纯化，并过滤。将过滤的固体收集起来。将以上收集的各种固体在氮气气氛下干燥。
这样得到的0.17g固体通过用三氟乙酸、苯甲醚和三乙基甲硅烷去保护，然后与高压制备液相色谱分离和纯化，得到23g的标题化合物(两步产率为8.4％)。
1H NMR(D2O，400MHz)δ7.02(2H，s)，5.26(1H，s)，5.15(1H，s)，4.73(1H，s)，4.15(2H，s)，3.45～3.49，3.25～3.29(2H，Abq，J＝16.4Hz)质谱(m/e)605实施例26(6R，7R)-3-({[(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例25相同的程序制备标题化合物(两步产率为12.2％)。
1H NMR(D2O，400MHz)δ7.93(1H，s)，7.25(2H，s)，5.78(1H，m)，5.10(1H，m)，4.25～4.34(2H，m)，3.82～3.87(1H，m)，3.57～3.71(2H，m)质谱(m/e)630实施例27(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-3-{[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-硫基)甲基]硫基}-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例25相同的程序制备标题化合物(两步产率为18.0％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ9.24(1H，d，J＝8.3Hz，NH)，8.70(1H，s)，8.24(1H，s)，7.52(2H，s)，5.44～5.46(1H，m)，4.95(1H，d，J＝5.0Hz)，4.83～4.85，4.71～4.74(2H，Abq，J＝13.1Hz)，3.96～4.03(2H，m)，3.70～3.74，3.49～3.52(2H，Abq，J＝16.5Hz)质谱(m/e)615实施例28(6R，7R)-3-({[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-{(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例25相同的程序制备标题化合物(两步产率为11.7％)。
1H NMR(D2O，400MHz)δ7.05(2H，s)，5.51(1H，s)，5.24(1H，d，J＝4.4Hz)，4.75(1H，d，J＝4，4Hz)，4.00～4.10{2H，m)，3.67～3.72，3.47～3.52(2H，Abq，J＝20Hz)，3.43～3.48，3.18～3.22(2H，Abq，J＝17.2Hz)质谱(m/e)606实施例29(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[({[2-(乙硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]硫基)甲基}硫基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例25相同的程序制备标题化合物(两步产率为14.4％)。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ9.25(1H，d，J＝8.0Hz，NH)，7.52(2H，s)，7.17(1H，s)，5.46～5.49(1H，m)，4.95(1H，d，J＝4.0Hz)，4.60～4.63，4.50～4.54(2H，Abq，J＝12.0Hz)，3.96～4.05(2H，Abq，J＝15.6Hz)，3.67～3.72，3.44～3.49(2H，Abq，J＝16.8Hz)，3.09(2H，q，J＝8.0Hz)，2.33(3H，s)，1.31(3H，t，J＝8.0Hz)质谱(m/e)649实施例307-氨基-5-[({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]硫基}甲基]硫基)-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐的合成根据与实施例25相同的程序制备标题化合物(两步产率为15.5％)。
1H NMR(D2O，400MHz)δ8.01(1H，s)，7.10(2H，s)，6.17(1H，s)，5.39(1H，d，J＝4.4Hz)，4.91(1H，d，J＝4.4Hz)，4.56(2H，m)，3.65～3.70，3.41～3.45(2H，Abq，J＝17.0Hz)质谱(m/e)631实施例312，7-二氨基-5-[({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐的合成根据与实施例25相同的程序制备标题化合物(两步产率为0.13％)。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ9.26(1H，d，J＝8.0Hz，NH)，7.69(2H，brs)，7.52(2H，s)，6.17(1H，s)，5.45～5.48(1H，m)，4.87(1H，d，J＝4.8Hz)，4.62～4.72(2H，m)，4.00(2H，s)，3.55～3.71(2H，m)，质谱(m/e)660实施例32(6R，7R)-2-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-{[({4-羟基-6-[(2-羟乙基)氨基]-2-嘧啶基}硫基)甲基]硫基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根据与实施例25相同的程序制备标题化合物(两步产率为15.9％)。
1H NMR(D2O，400MHz)δ7.28(2H，s)，5.51(1H，d，J＝4.4Hz)，5.08(1H，s)，4.99(1H，d，J＝4.8Hz)，4.48(2H，s)，3.92～4.02(2H，m)，3.72～3.76，3.46～3.51(2H，Abq，J＝17.4)，3.68(2H，t)，3.35(2H，bs)质谱(m/e)650实施例332，4-二氨基-6-[({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)硫基}甲基)硫基]-1-甲基嘧啶-1-鎓盐的合成在将0.38g(0.575mmol)(6R，7R)-3-[(氯甲基)硫基]-7-({2[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶于5ml二甲基甲酰胺之后，向其中加入0.17g(1.149mmol)碘化钠，之后向反应混合物中加入0.11g(0.632mmol)2，6-二氨基-3-甲基-4(3H)-嘧啶硫酮。混合物在室温下搅拌24小时。用过量的乙酸乙酯稀释混合物。用水将稀溶液洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，并且过滤。在减压下将滤液蒸发之后，所得残渣用乙醚纯化，然后在氮气气氛下干燥，得到固体。
将这样得到的0.15g固体用三氟乙酸、苯甲醚和三乙基甲硅烷去保护，然后与高压制备液相色谱分离和纯化，得到0.014g的标题化合物(两步产率为4.1％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.23～9.21(1H，d，J＝8.25Hz)，7.89(1H，br，s)，7.52(2H，s)，7.32～7.35(1H，d，J＝15.58Hz)，5.51(1H，s)，5.46～5.45(1H，d，J＝5.04Hz)，4.97～4.96(1H，d，J＝5.04Hz)，4.00～3.96(3H，m)，3.85～3.84(1H，m)，3.40～3.34(4H，m)，1.22(3H，t)质谱(m/e)620实验1最低抑菌浓度(MIC)通过得到以上实施例(I-1到I-33)中制备的化合物和万古霉素的最低抑菌浓度(MIC)确定本发明化合物的有效性，所述万古霉素是对于革兰氏阳性菌种具有有力活性的已知化合物，作为对于标准菌种的对照药。具体而言，最低抑菌浓度是通过以下方法得到的用二重稀释法稀释测试物质，将它们分散在Mueller-Hinton琼脂培养基中，将具有107cfu(菌落形成单位)的各测试菌种以2∶1的量接种在培养基中，然后在37℃将其培育20小时。结果示于下表1和2中。
表1使用标准菌种(ug/ml)的灵敏度测试结果
表2使用标准菌种(ug/ml)的灵敏度测试结果
从最低抑菌浓度测试结果能够看出本发明的化合物对于引起医院感染的主要致病微生物，包括MRSA菌种具有优良的活性。
虽然已经用以上特殊的实施方案对本发明进行了描述，但应该认识到本领域技术人员对于本发明可以进行各种改性和变化，这种改性和变化也属于本发明附后权利要求书所定义的范围。
权利要求
1.由以下化学式(I)表示的头孢菌素化合物 其中R1和R2彼此独立地表示氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷硫基，芳基，芳硫基，或包含一或两个选自氮及氧原子的杂原子的C5-6杂芳基；R3表示氢或羧基保护基；Q表示S，O，CH2，NH或NR，其中R表示氢，C1-6烷基或苄基；Z表示CH或N；n表示0或1的整数；Ar表示由以下化学式之一表示的杂芳基 或 其中X、Y、W、A、B、D、E、G和I彼此独立地表示N或C(或CH)，条件是六元环形成嘧啶结构；R4表示氢，C1-4烷基，或用选自C1-6烷基和C1-6羟烷基的取代基取代或未取代的氨基；R5和R6彼此独立地表示氢，羟基，C1-4烷基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的C1-6烷硫基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢，C1-6烷基，或用选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6氨基烷基的取代基取代或未取代的氨基；和 表示单键或双键；或其药学上可接受的无毒盐、可生理学水解的酯、水合物、溶剂化物或其异构体。
2.权利要求1的化合物，其中化合物选自(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-3-{({[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-{(2，5-对甲苯磺酸)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-3-{({[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-{(2，6-二氯苯基)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-6-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-3-{({[(6-氨基-2-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-{(2，5-对甲苯磺酸)硫基}乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯胺基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯(甲基)苯胺基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1，4-二氨基-2-[({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]嘧啶-1-鎓盐，(6R，7R)-7-氨基-5-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-3H-[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐；(6R，7R)-3-({[(4-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-1，4，6-三氨基-2-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]嘧啶-1-鎓盐；(6R，7R)-1，2-二氨基-4-[({(E)-3-[2-羧基-7({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-鎓盐；(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[({[2-(乙硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]硫基}甲基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-3-({[(7-氨基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-2，7-二氨基-5-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-甲基-1H，2H，3H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐，(6R，7R)-2，4-二氨基-6-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-甲基嘧啶-1-鎓盐，(6R，7R)-3-({[(4，6-二氨基-2-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-3-({[(5，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-3-({[(4，6-二氨基-5-甲基-2-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-1，4-二氨基-6-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-3-甲基-2-(甲氨基)-1，3，5-三嗪-1，3-二鎓盐；(6R，7R)-2，4-二氨基-6-[({[2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-乙基-1，3，5-三嗪-1，3-二鎓盐，(6R，7R)-5-[({[(2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)硫基]甲基}亚硫酰基)-1H-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，5]三嗪-4-鎓盐，(6R，7R)-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[({[6-甲基-2-(甲基硫基)-4-嘧啶基]硫基}甲基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-1，4，6-三氨基-2-[({[(2-羧基-7-({2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)硫基]甲基}亚硫酰基)-5-甲基嘧啶-1-鎓盐，(6R，7R)-3-({[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-3-({[(4，6-二氨基-5-甲基-2-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，6-二氯苯基-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-3-({[(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)硫基]甲基}硫基)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-3-{[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-硫基)甲基]硫基}-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；(6R，7R)-3-({[(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)硫基]甲基}硫基)-7-{[2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基]氨基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-[({[2-(乙基硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]硫基}甲基)硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，7-氨基-5-[({[(6R，7R)-2-羧基-7({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯3-基]硫基}甲基)硫基]-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐，2，7-二氨基-5-[({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-4-鎓盐，(6R，7R)-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-3-{[({4-羟基-6-[(2-羟乙基)氨基]-2-嘧啶基}硫基)甲基]硫基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，和2，4-二氨基-6-[({[(6R，7R)-2-羧基-7-({2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)硫基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基}甲基)硫基]-1-甲基嘧啶-1-鎓盐。
3.一种制备权利要求1化学式(I)化合物的方法，其中包括使化学式(V)的化合物 其中R1、R2、R3、Z、Q和n如权利要求1中定义，p为0或1的整数，以及X’表示卤素原子，与化学式(VI)的化合物反应HS-Ar(VI)其中Ar定义如权利要求1，任选随后加入碱金属以得到化学式(VII)的化合物 其中R1、R2、R3、Z、Q、n和Ar如化学式(I)中定义，和还原化学式(VII)化合物的S→氧化物。
4.权利要求3的方法，其中还包括除去酸保护基。
5.一种抗菌组合物，其中包含权利要求1化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
6.权利要求5的抗菌组合物，其中单位剂量形式中包含的权利要求1的化学式(I)化合物的量为约50-1500mg。
全文摘要
本发明涉及一种其中在头孢环的C－3位上引入了硫甲基硫链的新型头孢菌素化合物和其药学上可接受的无毒盐，可生理学水解的酯，水合物，溶剂化物或其异构体，以及包含该化合物的药物组合物和制备该化合物的方法。
文档编号A61P31/04GK1437606SQ01811621
公开日2003年8月20日 申请日期2001年6月14日 优先权日2000年6月28日
发明者赵良来, 李昌锡, 吴性浩, 柳垠汀, 白京淑, 尹河植, 张容溱, 金根泰 申请人:株式会社Lg生命科学