专利名称：药物含量增加的噁唑烷酮抗菌药物溶液组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及水溶液药用组合物，该组合物适于口服、胃肠外或局部给予患者，用于治疗或预防传染性疾病。本发明具体涉及含有活性剂噁唑烷酮抗菌药物的组合物。本发明领域还包括所述组合物的治疗或预防用途以及所述组合物在制备药物中的用途。
背景技术：
据报道，许多噁唑烷酮化合物具有治疗性和/或预防性抗生素或抗微生物(尤其是抗菌)作用。以下专利示例性公开的化合物为噁唑烷酮化合物，以下所有专利通过引用独立地结合到本发明中。
美国专利号5,164,510(Brickner)。
美国专利号5,231,188(Brickner)。
美国专利号5,565,571(Barbachyn&Brickner)。
美国专利号5,627,181(Riedl等)。
美国专利号5,652,238(Barbachyn等)。
美国专利号5,688,792(Barbachyn等)。
美国专利号5,698,574(Riedl等)。
美国专利号6,069,145(Betts)。
以上引用的美国专利号5,688,792公开的化合物包括例如化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，本发明也称为利奈唑胺。利奈唑胺具有式(I)所示结构 它具有商业用途，由Pharmacia Corporation以商品名Zyvox销售。利奈唑胺对包括以下菌属的革兰氏阳性细菌具有很强的抗菌活性葡萄球菌属(Staphylococcus)(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis))、链球菌属(Streptococcus)(例如绿色链球菌(Streptococcus viridans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))、肠球菌属(Enerococcus)(例如粪肠球菌(Enerococcus fecalis)、屎肠球菌(Enerococcus faecium))、芽孢杆菌属(Bacillus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、衣原体属(Chlamydia)和奈瑟氏菌属(Neisseria)。许多所述革兰氏阳性细菌已经对其它抗生素具有显著水平的耐药性。噁唑烷酮抗生素还对厌氧有机体(例如拟杆菌属(Bacteroides)和梭状芽孢杆菌属(Clostridia))以及抗酸菌(例如分枝杆菌属)有效。
以上引用的美国专利号5,688,792公开的所述抗生素噁唑烷酮化合物(包括利奈唑胺)可以配制成液体型组合物，包括溶液组合物。例如该专利公开，提供所述噁唑烷酮化合物在水、水-丙二醇或水-聚乙二醇体系中的溶液，该体系任选包含常规着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。
以上引用的美国专利号5,688,792进一步公开可以口服、胃肠外和/或局部应用所述噁唑烷酮化合物，并且胃肠外用药可以通过静脉注射或其它肠胃外途径用药。对于胃肠外用药，该专利公开，合适组合物通常包含药学上可接受量的所述噁唑烷酮化合物的可溶解盐，它溶解于液体载体(例如注射用水)以形成适当缓冲的等渗溶液。该专利说明所述溶液通常包含溶解于载体的所述噁唑烷酮化合物，其溶解量足以提供约1～400mg/ml注射浓度溶液。
许多可用作抗生素的噁唑烷酮化合物不能或难于形成盐。对于这些化合物，无论什么情况下不优选以盐的形式提供抗生素，它们通常难于配制成药学上可接受液体载体(尤其是水性载体)的抗生素溶液。大多数所述化合物在水中具有相对低的溶解度；在利奈唑胺情况下，例如在室温下的溶解度小于3mg/ml，其水溶液的浓度实际限制为约2mg/ml。
特别是当考虑胃肠外或口服应用噁唑烷酮抗生素药物时，需要实现在血流中的药物系统浓度高于90％目标生物最小抑制浓度(MIC90)。不难理解，所述药物以溶解剂型存在的组合物，通过给予相对少量的该组合物难于实现所述浓度，除非该组合物具有相对高的药物含量，具体来说，药物含量明显高于大多数非盐形式的噁唑烷酮抗生素在水中的溶解度限制性浓度。
因此，需要这样的噁唑烷酮抗生素药物溶液组合物其药物含量明显超过其在水中溶解度实际限制性浓度。特别需要药物含量较高的胃肠外给药的噁唑烷酮抗生素药物溶液组合物。
由本发明以下介绍可看到上述以及其它需要将会得到满足。
发明概述本发明提供一种药用组合物，该组合物适用于治疗性或预防性给予传染性疾病患者或风险患者，所述组合物包含水性载体，该水性载体溶液中含有(a)治疗或预防有效药物浓度的噁唑烷酮抗微生物药物，所述浓度高于所述药物在基本等渗水溶液(生理相容性pH，例如pH 4.8)中的溶解度实际限制性浓度；(b)药学上可接受的环糊精化合物，其浓度足以保持所述药物浓度药物为溶液。优选药物浓度为约3～100mg/ml。
术语“适合治疗性或预防性用药”在本文中包括适合直接以制成品给药的组合物，也包括适合用适当的药学上可接受的液体稀释后给药的组合物。当所述组合物预定以制成品直接给药时，所述药物浓度更优选约4～40mg/ml、最优选约5～10mg/ml。当所述组合物预定稀释后给药时，所述药物浓度更优选约10～100mg/ml、最优选约30～100mg/ml。
在不受理论束缚的情况下认为，发明组合物中的药物溶解度增强是由于至少部分所述药物与环糊精结合。进一步认为所述药物与环糊精化合物结合以增强药物在水介质中溶解度的至少一种机理是形成包合络合物。本领域已知许多药物可形成所述络合物或缀合物，已经公认在制药中使用环糊精-药物复合物有许多好处。参见例如评论文章Bekers等(1991)Drug Development and Industrial Pharmacy，17，1503-1549；Szejtli(1994)Medical Research Reviews，14，353-386；以及Zhang & Rees(1999)Expert Opinion on Therapeutic Patents，9，1697-1717。
不同药物与不同环糊精的制剂已经见诸于专利文献，包括以下引用的专利和专利公开。
美国专利号5,670,530(Chen & Shishido)公开了包含rhodacyanine抗癌药物和环糊精的组合物。
美国专利号5,756,546(Pirotte等)公开了包含尼美舒利和环糊精的组合物。
美国专利号5,807,895(Stratton等)公开了包含前列腺素和环糊精的组合物。
美国专利号5,824,668(Rubinfeld等)公开了包含5β类固醇药物和环糊精的组合物。
国际专利公布号WO 96/32135公开了包含丙泊酚和环糊精的组合物。
国际专利公布号WO 96/38175公开了包含抗溃疡性苯并咪唑化合物和支链环糊精-羧酸的组合物国际专利公布号WO 97/39770公开了包含凝血酶抑制剂和环糊精的组合物。
国际专利公布号WO 98/37884公开了包含3，4-二芳基苯并二氢吡喃化合物和环糊精的组合物。
国际专利公布号WO 98/55148公开了包含微水溶性药物、环糊精、水溶性酸以及水溶性有机聚合物的组合物。
国际专利公布号WO 98/58677公开了包含伏立康唑和环糊精的组合物。
国际专利公布号WO 99/24073公开了包含紫杉类(例如紫杉醇或多西他赛)和环糊精的组合物。
国际专利公布号WO 99/27932公开了包含定义化学式的抗真菌化合物和环糊精的组合物。
但是，环糊精与一种具体药物或一类药物络合实现增强溶解度的程度通常不可预测。环糊精为昂贵赋形剂，在许多情况下增加溶解度或获得其它好处与制剂中加入环糊精增加的成本相比，经济上不合适。本发明部分基于以下发现加入较适量的环糊精化合物使噁唑烷酮抗生素药物的溶解度增加到令人惊讶的程度。溶解度增加结合其它好处使得首次可以静脉给予治疗或预防有效剂量的噁唑烷酮，其给药体积是临床上可接受的而且方便的小体积，甚至于因为高血压、心脏病、肾脏疾病和/或其它问题而不能耐受大量静脉注射的患者也适用。例如600mg剂量的利奈唑胺通过使用本发明组合物可以100ml或更少静脉注射给予。
本文中关于环糊精或其它赋形剂的术语“药学上可接受”是指对所治疗患者的健康没有持续有害作用。与其它因素一起，环糊精的药学上可接受性取决于所术具体环糊精化合物、所给予组合物中的浓度以及给药途径。例如，静脉组合物中使用β-环糊精为赋形剂时受限于溶血及肾毒性作用，但是当口服给药时通常无毒性。
关于药物的术语“溶解度实际限制性浓度”是指药物可以配制成溶液而在正常的制造、包装、储藏、运输以及使用环境中没有药物沉淀或结晶的风险的最大浓度。通常溶解度实际限制性浓度在给定的水溶液介质中大大低于其真实溶解度限制性浓度，例如真实溶解度限制性浓度的约70％。因此举例来说，对于一种药物在给定水溶液介质中的真实溶解度限制性浓度为2.9mg/ml时，其溶解度实际限制性浓度可能为约2mg/ml。
除非上下文另有要求，否则本文使用单数时应该理解为包含复数。例如，上文所指本发明组合物包含“噁唑烷酮抗生素药物”和“药学上可接受环糊精化合物”，应该理解为该组合物可以包含一种或多种所述药物和一种或多种所述环糊精化合物。
本发明还提供一种使用上述组合物制备药物的方法，所述药物用于治疗或预防传染性疾病。
本发明还包括一种治疗或预防患者传染性疾病的方法，该方法包含给予患者治疗或预防有效剂量的上述组合物。所述给予可以口服、胃肠外或局部给药，但是优选胃肠外给药、更优选静脉注射或输注。
当所述传染性疾病由一种或多种革兰氏阳性细菌引起时，本发明方法特别有效，所述细菌为例如以下菌属细菌葡萄球菌属(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)、链球菌属(例如绿色链球菌、肺炎链球菌)、肠球菌属(例如粪肠球菌、屎肠球菌)、芽孢杆菌属、棒状杆菌属、衣原体属和奈瑟氏菌属；厌氧生物，例如拟杆菌属和梭状芽孢杆菌属；抗酸生物，例如分枝杆菌属。当感染由对一种或多种非噁唑烷酮抗生素耐药性的革兰氏阳性细菌菌株引起时，本发明尤其有效。
附图简要说明
图1图示本发明实施例6所述研究数据，它证实噁唑烷酮化合物在包含羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的水溶液中的饱和溶解度增高。
本发明详细说明任何噁唑烷酮抗微生物药物，即在其化学结构中具有噁唑烷酮部分的化合物，可以根据本发明用环糊精化合物配制。优选噁唑烷酮为下式(II)的化合物 其中Ar为任选取代的芳基或杂芳基，R1选自这样的选定基团使式(II)化合物落入以下任何专利公开的一般性公开或具体公开的化合物范围，所述各专利通过引用独立地结合到本发明。
美国专利号5,164,510(Brickner)。
美国专利号5,231,188(Brickner)。
美国专利号5,565,571(Barbachyn & Brickner)。
美国专利号5,627,181(Riedl等)。
美国专利号5,652,238(Barbachyn等)。
美国专利号5,688,792(Barbachyn等)。
美国专利号5,698,574(Riedl等)。
美国专利号6,069,145(Betts)。
更优选Ar为具有0-3个选自氮、氧以及硫的杂原子的任选取代的5-元或6-元芳基或杂芳基环。
更进一步优选Ar为以下基团 其中X为O、S、SO、SO2、SNR4、S(O)NR4、NR4或NC(O)CH2OR4，其中R4选自氢、R5和-C(O)R5基团，其中R5为任选被一个或多个羟基、氟或氯取代的C1-8烃基；R6和R7独立选自氢、甲基和氰基；R8和R9独立选自氢、氟和氯原子。最优选R6和R7为氢，并且R8和R9之一为氟，而另一个则为氢。
优选R1为-(CH2)nN(R2)COR3，其中n为1-3，R2和R3独立选自氢和任选被一个或多个羟基、氟或氯取代的C1-8烃基。
优选的噁唑烷酮实例为选自以下的化合物利奈唑胺、N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺、(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺、(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐以及N-[[(5S)-3-[4-(1，1-二氧基(dioxido)-4-硫代吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。在一个尤其优选的实施方案中，噁唑烷酮为利奈唑胺。在另一个尤其优选的实施方案中，噁唑烷酮为N-[[(5S)-3-[4-(1，1-二氧基-4-硫代吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
特别用利奈唑胺举例说明本发明，但是应该理解的是如果需要，任何其它噁唑烷酮抗微生物药物也可以全部或部分替代本文所述组合物以及方法中的利奈唑胺，但需要适当调整浓度及剂量范围。
本发明组合物中使用的噁唑烷酮化合物可以按照本身已知的方法制备，在利奈唑胺的情况下，例如按照以下专利所述方法制备，所有专利通过引用独立地结合到本发明。
以上引用的美国专利号5,688,792。
美国专利号5,837,870(Barbachyn等)。
国际专利公布号WO 99/24393。
其它噁唑烷酮化合物可以按照本身已知的方法制备，包括在公开所述药物的公开专利中介绍的方法。
利奈唑胺在本发明组合物中的浓度一般从约3mg/ml到由组合物中的环糊精使其能够达到的实际最高浓度，例如约100mg/ml。在预定以制剂直接给药的组合物中，优选利奈唑胺浓度为约4～40mg/ml、更优选约5～10mg/ml，例如约6mg/ml。预定在给药前用药学上可接受的液体稀释的组合物中，优选利奈唑胺浓度为约10～100mg/ml、更优选约30～100mg/ml，例如约60mg/ml。其它噁唑烷酮药物的有效浓度为上述利奈唑胺浓度范围的治疗等效浓度。
用其按照本发明配制噁唑烷酮抗生素药物的环糊精化合物优选自以下化合物α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、烷基环糊精(例如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)、羟基烷基环糊精(例如羟基乙基-β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精)、羧基烷基环糊精(例如羧甲基-β-环糊精)以及硫代烷基醚环糊精(例如硫代丁基醚-β-环糊精)。更优选羟基烷基-β-环糊精和硫代烷基醚-β-环糊精；更进一步优选羟基丙基-β-环糊精以及硫代丁基醚-β-环糊精，而最优选硫代丁基醚-β-环糊精。
如果需要，可以通过加入水溶性聚合物(例如羧甲基纤维素或其盐、羟基丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)增加噁唑烷酮抗生素药物与环糊精的络合作用，如Loftsson(1998)，Pharmazie，53，733-740所述。
所述环糊精的浓度使得有效增加噁唑烷酮的溶解度，例如浓度为约1～500mg/ml。在实践中考虑到环糊精的高成本，本发明组合物中环糊精含量优选稍微大于(例如不超过约50％)保持需要浓度的噁唑烷酮为溶液的最小需要量。
通常，当所述组合物预定以制剂直接给药，环糊精的适当浓度为约5～200mg/ml、更常见约10～100mg/ml、最常见约20～80mg/ml。当所述组合物预定稀释后给药，环糊精浓度可以显著提高，例如约100～500mg/ml。
本发明组合物可以包含一种或多种药学上可接受pH调节剂和/或缓冲剂，包括酸，例如醋酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；缓冲剂，例如柠檬酸盐/葡萄糖、柠檬酸盐/磷酸盐、碳酸氢钠和氯化铵。所述酸、碱以及缓冲剂的含量必须维持组合物的pH在生理上可接受的范围，特别是所述组合物预定通过胃肠外给药时。
一种或多种药学上可接受的盐或其它溶质可以包含在本发明组合物中，要求其含量使组合物重量摩尔渗透压浓度达到生理上可接受的范围，特别是在所述组合物预定通过胃肠外给药时。所述盐包括含有钠、钾或铵阳离子以及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或重亚硫酸根阴离子的盐；优选盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、重亚硫酸钠和硫酸铵，尤其优选氯化钠。其它适用于调节重量摩尔渗透压浓度的溶质包括糖，例如葡萄糖。
相应地，本发明的具体实施方案为上述组合物，其进一步包含一定量的缓冲剂和/或调节重量摩尔渗透压浓度的试剂，使得溶液基本等渗并且具有生理上可接受的pH。
本发明组合物也可以根据需要包含其它药学上可接受赋形剂，它们具有本领域的常规功能以及与其功能一致的含量。例如，如果需要可以包含水溶性有机溶剂，见美国专利号5,486,508(Nishida等)，该专利设想了包含微水溶性药物、环糊精以及水溶性有机溶剂的适合注射的组合物。
本发明组合物可以按照本领域已知方法制备，包括在适当搅拌下简单混合各组分。优选首先制备环糊精化合物的水溶液，然后将微细粒子形式的噁唑烷酮加入到以上溶液，并搅拌至其完全溶解。当需要制备等渗缓冲溶液，例如用于胃肠外输注，缓冲剂和用于调节重量摩尔渗透压浓度的试剂可以在任何阶段加入，但是优选在加入噁唑烷酮前加入到含环糊精化合物的溶液中。本发明组合物的制备方法，尤其是制备胃肠外用药的组合物时，优选制备获得无菌产品。
预定胃肠外用药的本发明组合物通常适合用常规静脉给药袋和装置包装及配药。
所设想的组合物可以干燥(例如喷雾干燥)制成可复制粉剂。所述粉剂可以溶解于无菌水重新形成上述胃肠外给药组合物。
本发明治疗和预防传染性疾病的方法中，将治疗或预防有效日剂量的上述组合物给予其需要患者。所述给予可以口服、胃肠外或局部给药，但是优选胃肠外给药，更优选静脉注射或输注给药。
本发明的具体实施方案中，治疗或预防传染性疾病的方法包括(a)用药学上可接受的液体稀释上述组合物形成适合直接给药的稀释组合物，以及(b)将治疗或预防有效日剂量的稀释组合物给予其需要患者。所述给药优选胃肠外给药并且稀释组合物的液体为胃肠外可接受的水性载体，例如具有生理相容性pH的盐水或基本等渗的缓冲水溶液。
如上所述，本发明的方法特别用于由一种或多种革兰氏阳性细菌引起的传染性疾病。当需要广谱抗菌活性(延及革兰氏阴性细菌)时，在联合治疗(包括例如联合制剂)情况下，第二种抗微生物药物可以与本发明组合物一起给药。选择第二种抗微生物药物以有效抗目标革兰氏阴性细菌。所述联合治疗和联合制剂为本发明的具体实施方案。
举例来说，第二种抗微生物药物可以选自氨基糖甙类、头孢菌素类、二氨基吡啶类、氟喹诺酮类、磺胺类以及四环素类。举例来说，在以上和其它类型的具体抗微生物药物中，根据本发明的实施方案可以用以下各药物作为第二种抗微生物药物丁胺卡那霉素、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢曲松、氯霉素、环丙沙星、克林霉素、粘菌素、domeclocycline、多西环素、庆大霉素、磺胺米隆、甲烯土霉素、米诺环素、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、氧四环素、多粘菌素B、乙嘧啶、磺胺嘧啶银、磺乙酰胺、磺胺二甲基异噁唑、四环素、妥布霉素以及甲氧苄啶。
本发明还包括治疗和预防方法，该方法涉及联合治疗性给予上述抗菌组合物与一种或多种抗菌药物以外的药物(包括例如联合制剂)。
本发明的治疗和预防方法可用于任何其需要患者。所述患者优选温血动物、更优选哺乳动物、最优选人类。但是，本发明的具体实施方案为用本发明组合物治疗患有传染性疾病或有患传染性疾病风险的非人类患者(例如家庭、农场或动物园动物)的兽用方法。
本领域熟练技术人员不需要过度试验就能很容易决定任何特定情况下合适的用药剂量、频率以及持续时间，即治疗方案，所述方案和其它因素取决于组合物物中使用的具体噁唑烷酮化合物、需要治疗或预防的具体传染性疾病或病症、年龄、体重、患者的全面身体状况以及给予患者的其它药物。优选对应用本方法治疗的反应进行监测，如果需要，根据所述监测调整治疗方案。
当噁唑烷酮为利奈唑胺时，给予人类患者本发明组合物的日剂量通常为约100mg～1000mg、更常用约250mg～750mg，例如约600mg利奈唑胺。对于其它噁唑烷酮，可以给予上述利奈唑胺的剂量范围的等效治疗日剂量。
实施例以下实施例仅用来举例说明本发明的各方面，而不应解释为对本发明的限制。
实施例1进行了检测利奈唑胺在包含硫代丁基醚-β-环糊精(SB-β-CD)的水溶液体系中的溶解度的研究。
制备浓度为10、50、100、150、250以及500mg/ml SB-β-CD的水溶液。在各溶液中加入过量的利奈唑胺。将所得溶液在25℃搅拌24小时，然后用0.2μm Gelman Acrodisc过滤装置过滤，用HPLC检测利奈唑胺。
单独测定利奈唑胺在pH 7的纯水中的饱和溶解度为2.9±0.1mg/ml。测定的利奈唑胺在SB-β-CD水溶液中的饱和溶解度如表1所示。
表1.利奈唑胺在SB-β-CD溶液中的饱和溶解度
实施例2用包含23mg/ml葡萄糖和50mg/ml SB-β-CD的10mM柠檬酸盐缓冲溶液(0.851mg/ml柠檬酸，1.638mg/ml柠檬酸钠)制备pH 4.5、283mOsm/kg的等渗缓冲溶液。在20ml的上述溶液中加入100mg利奈唑胺，并且加热搅拌至利奈唑胺完全溶解。所得溶液包含约5mg/ml利奈唑胺。
实施例3用包含100mg/ml SB-β-CD的10mM柠檬酸盐缓冲溶液(0.851mg/ml柠檬酸，1.638mg/ml柠檬酸钠)制备pH 4.5、285mOsm/kg的等渗缓冲溶液。在20ml的上述溶液中加入200mg利奈唑胺，并且加热搅拌至利奈唑胺完全溶解。所得溶液包含约10mg/ml利奈唑胺。
实施例4用包含100mg/ml SB-β-CD的10mM柠檬酸盐缓冲溶液(0.851mg/ml柠檬酸，1.638mg/ml柠檬酸钠)制备pH 4.5、289mOsm/kg的等渗缓冲溶液。在100ml的上述溶液中加入800mg利奈唑胺，加热至约60℃并搅拌至利奈唑胺完全溶解。所得溶液包含约8mg/ml利奈唑胺。
所得溶液用0.2μm Nalgene过滤器过滤，10个Kimble-WarsawType I玻璃瓶中各加入10ml滤液，用Daikyo 777塞子塞住。将其中8个瓶放入25℃恒温箱中，其中两个放入4-6℃的实验室冰箱。
在上述条件下储藏2个月后没有明显的沉淀或颜色变化。
实施例5制备适合直接静脉(IV)输注的四种制剂X、A、B和C，一种适合用标准IV稀释液(例如盐水或5％葡萄糖)稀释的制剂D，各制剂包含600mg剂量利奈唑胺。对比制剂X不包含环糊精。制剂X和制剂A-D组成如表2所示。
表2.制剂X和A-D的组成(mg/ml)
*在缺少环糊精情况下要求提供等渗溶液的浓度q.s.＝补充至表中所示总体积的量从表2可以清楚地看到通过加入SB-β-CD可非常显著减少600mg剂量利奈唑胺的IV溶液体积。
实施例6进行了检测三种噁唑烷酮化合物(在此指化合物1、化合物2以及化合物3)在包含羟基丙基-β-环糊精(HP-β-CD)水溶液体系中的溶解度的研究。
化合物1为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
化合物2为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(利奈唑胺)。
化合物3为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
制备浓度为0、60、100、200、300和400mg/ml的HP-β-CD水溶液。在各溶液中加入过量化合物1、2或3。将以上溶液在37℃下搅拌48小时，然后过滤并用HPLC检测提供化合物1、2和3在各HP-β-CD溶液中的饱和溶解度大小。
图1图示饱和溶解度。发现各个噁唑烷酮化合物的饱和溶解度与HP-β-CD浓度呈线性关系。
权利要求
1.一种用于给予传染性疾病患者或传染性疾病风险患者的药用组合物，所述组合物包含水性载体，所述水性载体溶液中包含(a)噁唑烷酮抗微生物药物，其浓度为高于所述药物在生理相容性pH的基本等渗溶液中的溶解度实际限制性浓度的有效浓度；(b)药学上可接受的环糊精化合物，其浓度足以保持所述浓度药物为溶液。
2.权利要求1的组合物，其中所述药物浓度为治疗有效量浓度。
3.权利要求1的组合物，其中所述药物浓度为预防有效量浓度。
4.权利要求1的组合物，该组合物适合胃肠外用药。
5.权利要求1的组合物，该组合物适合静脉注射或输注用药。
6.权利要求1的组合物，其中所述药物浓度为约3～100mg/ml。
7.权利要求1的组合物，其中所述药物浓度为约4～40mg/ml。
8.权利要求1的组合物，其中所述药物浓度为约5～10mg/ml。
9.权利要求1的组合物，其中所述噁唑烷酮抗微生物药物选自以下化合物利奈唑胺、N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺、(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺、(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐以及N-[[(5S)-3-[4-(1，1-二氧基-4-硫代吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
10.权利要求1的组合物，其中所述噁唑烷酮抗微生物药物为利奈唑胺。
11.权利要求1的组合物，其中所述噁唑烷酮抗微生物药物为N-[[(5S)-3-[4-(1，1-二氧基-4-硫代吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
12.权利要求1的组合物，其中所述环糊精化合物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、烷基环糊精(例如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)、羟基烷基环糊精、羧基烷基环糊精以及硫代烷基醚环糊精。
13.权利要求1的组合物，其中所述环糊精化合物选自羟基烷基-β-环糊精以及硫代烷基醚-β-环糊精。
14.权利要求1的组合物，其中所述环糊精化合物选自羟基丙基-β-环糊精以及硫代丁基醚-β-环糊精。
15.权利要求1的组合物，其中所述环糊精化合物为硫代丁基醚-β-环糊精。
16.权利要求1的组合物，其中所述环糊精化合物浓度为约1～500mg/ml。
17.权利要求1的组合物，其中所述环糊精化合物浓度为约5～200mg/ml。
18.权利要求1的组合物，其中所述环糊精化合物浓度为约10～100mg/ml。
19.权利要求1的组合物，其中所述环糊精化合物浓度为约20～50mg/ml。
20.权利要求1的组合物，其中所述环糊精化合物浓度为约100～500mg/ml。
21.权利要求1的组合物，该组合物进一步包含一定量的缓冲剂和/或调节重量摩尔渗透压浓度的试剂，使得溶液基本等渗并且具有生理上可接受的pH。
22.一种治疗或预防患者传染性疾病的方法，所述方法包括将治疗或预防有效日剂量的权利要求1组合物给予所述患者。
23.权利要求22的方法，其中所述组合物在给予所述患者前用药学上可接受的液体稀释。
24.权利要求22的方法，其中所述患者为人类患者。
25.权利要求24的方法，其中所述组合物中的噁唑烷酮抗微生物药物为利奈唑胺。
26.权利要求25的方法，其中利奈唑胺的日剂量为约100～1000mg。
27.权利要求23的方法，其中所述组合物通过胃肠外给药。
28.权利要求23的方法，其中所述组合物通过静脉注射或输注给药。
29.权利要求22的方法，其中所述噁唑烷酮抗微生物药物为N-[[(5S)-3-[4-(1，1-二氧基-4-硫代吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
30.一种用权利要求1组合物制备药物的方法，所述药物用于治疗或预防传染性疾病。
全文摘要
本发明提供一种药用组合物，该组合物用于治疗性或预防性给予传染性疾病患者或传染性疾病风险患者。所述组合物包含水性载体，在该水性载体溶液中含有(a)治疗或预防有效药物浓度的噁唑烷酮抗微生物药物物(例如利奈唑胺)，该浓度高于所述药物基本等渗水溶液(生理相容性pH)中的溶解度实际限制性浓度；(b)药学上可接受的环糊精化合物，其浓度可使以上药物在所述药物浓度时为溶液。所述药用组合物特别可用于静脉内给予所述药物。
文档编号A61KGK1713924SQ01817346
公开日2005年12月28日 申请日期2001年8月20日 优先权日2000年8月22日
发明者S·M·辛斯 申请人:法马西亚公司