专利名称：前列地尔无菌冻干针剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种冻干针剂，特别是涉及一种前列地尔无菌冻干针剂及其制备方法和用途。
背景技术：
已知前列地尔(前列腺素E1、Alprostadil、PGE1)是一种疗效确切的无毒的内源性药物，广泛地存在于人体体液及组织细胞中，具有广泛的生理功能，有调节人体免疫力，改善微循环的作用，可以治疗心脑血管疾病，甲、乙、丙三型肝炎，是高疗效的优秀药物。但其不溶解于水，性能极不稳定，容易导致药物含量下降，需冰箱贮存及运输，贮运很不方便，成本高，且注射时疼痛，病人难以忍受，使临床应用受到限制。
已知胸腺肽具有调节人体免疫力的作用，其作用主要是人体免疫力的激活，而前列地尔是人体免疫力的抑制剂。两者结合对人体免疫力具有双向调节功能。但是，目前仅有两者各自单独的制剂，临床上只能配合使用，不方便使用。
已知右旋糖酐-40是无菌冻干制剂的良好赋形剂。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种性质稳定、剂型稳定、疗效稳定、注射时无副作用的前列地尔无菌冻干针剂。
本发明的目的还在于提供该发明药的制备方法和用途。
为实现上述目的，本发明前列地尔无菌冻干针剂由下列组份制成前列地尔、α-环糊精、羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精、胸腺肽、右旋糖酐。
作为优化，所述原料的重量配比是前列地尔 0.01-0.4；α-环糊精为前列地尔摩尔数的 1-1.5倍；羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精为前列地尔摩尔数的1-3倍；胸腺肽 10-100；右旋糖酐 40-100。
作为优化，所述前列地尔的重量配比优选0.1-0.2。
作为优化，所述前列地尔的纯度≥99.5％。
本发明药的制备方法包括下列步骤用α-环糊精，及羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精包含前列地尔，溶于无菌注射用水中，再加入规定量的胸腺肽，调整PH值，经膜滤后，测定细菌内毒素澄明度合格后进行灌装，半加塞，冷冻干燥后封装。
作为优化，所述包含前列地尔的步骤是将前列地尔溶解于无水乙醇中；将α-环糊精溶于无菌注射用水中，再加入羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精并搅拌至完全溶解；将前列地尔的无水乙醇溶液滴加到上糊精溶液中，继续搅拌至完全混溶。
作为优化，所述的PH值为7.5-8.5；膜滤所用的滤膜为0.22um。
作为优化，所述的冷冻干燥步骤是在10Pa-15Pa的真空压力下，和-45℃-20℃下进行冷冻干燥，使水份含量≤2％。
本发明药的用途是用于制备治疗心脑血管疾病，和治疗甲、乙、丙三型肝炎的药物。
本发明药采用前列地尔和胸腺肽协同的方式，对人体免疫力具有双向调节功能，同时胸腺肽还是前列地尔无菌冻干制剂的理想赋形剂。
α-环糊精用于包含前列地尔分子中的侧链部分，以增加前列地尔的水溶性，并使其性质稳定不易发生质变，同时大大降低前列地尔注射时的疼痛副作用。羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精可包含前列地尔分子的五元环部分，以增加水溶性。其同α-环糊精产生协同包含作用，使一个分子的前列地尔同时受α-、β-糊精或γ-环糊精的包含作用，比单用α-环糊精及单用β-环糊精能更有效地稳定前列地尔，使其不发生质变，并且可有效地降低前列地尔注射时的副作用。
右旋糖酐-40更有利于本发明无菌冻干制剂的理想赋形。其与胸腺肽协同作用，使无菌冻干制剂成型更好，制品呈整块而不呈粉状。克服了单一赋形剂或其它两种以上赋形剂配合后会产生药品的开裂、成粉状，药品在瓶内壁散开的缺陷。
另外，高纯度的前列地尔有利于去除致痛杂质。
前列地尔经α-环糊精、羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精的协同包含，可使药品在生产贮运过程中不会变质，从而实现质量稳定，剂量稳定，疗效稳定，且不需冰箱贮运，有效期长，且稳定。
本发明药还具有缓释，控释，靶向三重功能，疗效好，副作用几乎感觉不出来，明显优于传统心血管药物。
具体实施例方式
下面作进一步的说明，本发明前列地尔无菌冻干针剂由下列重量配比的组份制成(重量单位克)前列地尔 0.01、0.1或0.2、0.4；α-环糊精为前列地尔摩尔数的 1、1.2、1.5倍；羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精为前列地尔摩尔数的1、2、3倍；胸腺肽 10、50、100；右旋糖酐 40、65、100。
所述前列地尔的纯度≥99.5％。
本发明药的制备方法包括下列步骤将100mg前列地尔溶解于15ml无水乙醇中；将1.5倍于前列地尔摩尔数的α-环糊精溶于200ml无菌注射用水中，再加入3倍于前列地尔摩尔数的羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精中，并搅拌至完全溶解。
在搅拌下将前列地尔的无水乙醇溶液滴加到上步骤制备的糊精水溶液中，继续搅拌3小时。
将上述混合液加入到10000ml无菌注射用水中，搅拌均匀调整PH值至至7.5-8.5。
再加入胸腺肽100000mg和“右旋糖酐-40”800000mg，搅拌均匀。
上述药液再经0.22um膜过滤。
用3ml耐热瓶(灭菌除热源)，分装，每支灌装量1.2ml，并半加胶塞，分装出10000支。
在10Pa-15Pa的真空压力下，和-45℃-20℃下进行冷冻干燥，使水份含量≤2％，压塞，轧盖。
检验合格后包装。上述操作均在GMP规范及规定的无菌条件下进行。GMP规范是国家《药品生产质量管理规范》。
另一种实例为将1000mg前列地尔溶于150ml无水乙醇中，每支灌装量为1.35ml，其它步骤同上。
同时，制备方法还可适用上述产品中举例的组份用量。
临床病例(1)治疗心绞痛30例，选自住院者，其中35例日发作4-5次，5例日发作3-4次，用常规抗心绞痛药物不能缓解。
30例住院后接受常规心绞痛药物治疗所用药物是消心痛，倍他乐克，心痛定，在常规药物治疗5天后症状缓解不明显，之后使用本发明药治疗。用法本发明药100ug加入5％葡萄糖注射液500ml静脉滴注，30滴左右/分钟，每日1次。个别病人2天症状不缓解改用200ug-300ug。通常用药一天症状明显减轻或消失，用药7-10天症状控制，停止用药。
结果A、心绞痛缓解率显效为86.86％，有效率为7.9％，无效率为5.3％。
B、心电图变化心电图完全恢复正常者为34.2％，有改善者为47.4％，无变化者为18.4％。
(1)治疗亚急性重型肝炎22例；治疗组在综合基础治疗(维生素，肌苷，冬氨酸钾镁，支链氨基酸，强力宁，苦黄注射液，血制品等)基础上，加用本发明药100ug，加入5％葡萄糖液500ml，静脉点滴，每日一次，一般30天为一个疗程。
对照组，除没用本发明药外，其它治疗措施与治疗组相同。
两组患者肝病分期与病死率对比
结果显示两组亚重肝病至晚期时应用两种方法治疗无差异性。但在亚重肝病人早期使用本发明药疗效好，其病死率与对照组相比有显著性差异(P＜0.05)。
权利要求
1.一种前列地尔无菌冻干针剂，其特征在于由下列组份制成前列地尔、α-环糊精、羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精、胸腺肽、右旋糖酐。
2.根据权利要求1所述的前列地尔无菌冻干针剂，其特征在于所述原料的重量配比是前列地尔 0.01-0.4；α-环糊精为前列地尔摩尔数的 1-1.5倍；羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精为前列地尔摩尔数的 1-3倍；胸腺肽 10-100；右旋糖酐 40-100。
3.根据权利要求2所述的前列地尔无菌冻干针剂，其特征在于所述前列地尔的重量配比优选0.1-0.2。
4.根据权利要求1、2或3所述的前列地尔无菌冻干针剂，其特征在于所述前列地尔的纯度≥99.5％。
5.本发明药的制备方法，其特征在于包括下列步骤用α-环糊精，及羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精包含前列地尔，溶于无菌注射用水中，再加入规定量的胸腺肽，调整PH值，经膜滤后，测定细菌内毒素澄明度合格后进行灌装，半加塞，冷冻干燥后封装。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述包含前列地尔的步骤是将前列地尔溶解于无水乙醇中；将α-环糊精溶于无菌注射用水中，再加入羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精并搅拌至完全溶解；将前列地尔的无水乙醇溶液滴加到上糊精溶液中，继续搅拌至完全混溶。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的PH值为7.5-8.5；膜滤所用的滤膜为0.22um。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的冷冻干燥步骤是在10Pa-15Pa的真空压力下，和-45℃-20℃下进行冷冻干燥，使水份含量≤2％。
9.本发明药的用途，其特征在于用于制备治疗心脑血管疾病，和治疗甲、乙、丙三型肝炎的药物。
全文摘要
本发明涉及一种前列地尔无菌冻干针剂及其制备方法和用途。为解决现有药物性能不稳定，注射时疼痛的问题，其由下列组份制成前列地尔、α－环糊精、羟丙基－β－环糊精或γ－环糊精、胸腺肽、右旋糖酐。因此，其具有双向调节人体免疫力的功能，疼痛副作用小，成型更好，质量稳定，剂量稳定，疗效稳定，且不需冰箱贮运，有效期长，还具有缓释，控释，靶向三重功能，疗效好，明显优于传统药物。
文档编号A61P37/02GK1391899SQ0212605
公开日2003年1月22日 申请日期2002年8月12日 优先权日2002年8月12日
发明者蔡海德 申请人:蔡海德