取代的1,4－苯并二氮杂类及其在治疗癌症中的应用的制作方法

专利名称：取代的1,4－苯并二氮杂类及其在治疗癌症中的应用的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及新型1，4-苯并二氮杂类及其盐，它们的合成，及其作为MDM2和HDM2癌蛋白质的抑制剂的应用。
相关技术本发明涉及这样的化合物，它们结合到人蛋白质HDM2上并干扰它与其它蛋白质(特别是肿瘤抑制蛋白质p53)的相互作用。HDM2是hdm2的表达产物，hdm2是一种在多种癌(特别是软组织肉瘤)中被超量表达的癌基因[Momand J.等，核酸研究(Nucl.Acids Res.)263453～3459(1998)]。
p53是一种转录因子，它在细胞增殖和细胞生长停滞/编程性细胞死亡之间平衡的调节中起关键性作用。在正常条件下，p53的半寿命很短，所以细胞内p53的水平低。不过，为了响应细胞DNA损伤、细胞应激或其它因素，p53的水平就升高。p53水平的这种升高反过来增加许多基因的转录，这就诱导细胞停止生长或经历编程性细胞死亡(即，控制的细胞死亡)。p53的作用是防止细胞不受控制的增殖，于是保护有机体不遭受癌的发展[关于综述，参见Levine，A.J.，细胞(Cell)88323～331(1997)]。
p53是一种潜在的短寿命的转录因子，它被一系列细胞应激诱导并且是该细胞应激的整合点，这些应激包括，DNA损伤、UV损伤、纺锤体损伤、低氧、炎性细胞因子、病毒感染、活化癌基因和核糖核苷酸缺乏。p53的活化介导基因表达平衡的变化，以致很多涉及增殖的基因的表达被抑制，而一系列涉及生长停滞的基因(例如，p21WAF1和GADD45)、涉及修复的基因(例如，p53RE)和涉及编程性细胞死亡的基因(例如，Bax、Killer/DR5和PIGs)被活化。p53活化的生物结果(不论是持久的还是瞬时的生长停滞或编程性细胞死亡)取决于几个因素，它们包括诱导应激的类别和强度，以及细胞或组织的类别。
p53和MDM2存在于负调节反馈环中，其中，p53刺激mdm2基因的转录，而MDM2结合到p53上并使它成为26S蛋白体降解的靶。p53诱导过程中的关键因子是p53-MDM2复合体的破坏，该复合体允许p53在细胞核中积累。该机制似乎对于p53变得活化的所有途径来说是共同的，不过近来的证据表明，实际上通过它实现的这种机制的分子事件中存在相当大的变化。
p53肿瘤抑制基因的灭活是人瘤形成中的常见事件。灭活可通过p53基因的突变或者通过结合到病毒的或细胞的癌基因蛋白(例如，SV40大T抗原和MDM2)发生。虽然野生型p53抑制肿瘤细胞生长的机制几乎还没有确定，但显然生长抑制的一个关键特征是p53起转录因子作用的性质(Farmer，G.等，自然(Nature)35883～86(1992)；Funk，W.D.等，分子生物学与细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)122866～2871(1992)；Kern，S.E.等，科学(Science)256827～830(1992))。目前，研究人员们正进行相当大的努力以鉴定生长控制基因，该基因是通过p53结合到这些基因附近或这些基因内的序列元件而被调节的。已经鉴定了许多这类基因。在例如肌肉肌酸激酶基因[Weintraub，H.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)884570～4571(1991)；Zambetti，G.P.等，基因与发育(Genes Dev.)61143～1152(1992)]和GLN逆转录病毒元件[Zauberman，A.等，欧洲分子生物学组织杂志(EMBO J.)122799～2808(1993)]的情况下，不清楚这些基因在生长控制的抑制中可能起的作用。不过还有其它实例，即，mdm2[Barak，Y.等，欧洲分子生物学组织杂志12461～468(1993)；Wu，X.等，基因与发育71126～1132(1993)]、GADD 45[Kastan，M.B.等，细胞71587～597(1992)]和WAF1或CIP1[EI-Beiry，W.S.等，细胞75817～825(1993)；Harper，J.W.等，细胞75805～816(1993)]，更好地理解了它们在细胞生长调节中的参与。
mdm2(一种已知的癌基因)最初见于小鼠双微染色体中[Cahilly-Snyder.，L.等，体细胞遗传学与分子遗传学(Somatic CellMol.Genet.)13235～244(1987)]。后来发现它的蛋白质产物与p53形成复合体，首先是在预先用温敏的小鼠p53基因转染的大鼠成纤维细胞系(克隆6)中观察到它的[Michalovitz，D.等，细胞62671～680(1990)]。该大鼠细胞系在37℃下生长良好，但下降到32℃时表现出G1停滞，这与在p53构象和活性中观察到的温度依赖性开关完全相符。然而，只在32℃下才大量观察到p53-MDM2复合体，在该温度下p53主要呈功能形式或“野生型”形式[Barak，Y.等，欧洲分子生物学组织杂志112115～2121(1992)和Momand，J.等，细胞691237～1245(1992)]。通过将大鼠细胞系降到32℃并再次阻止蛋白质合成，显示只有“野生型”p53诱导mdm2基因的表达，于是从p53转录活性角度解释所述复合体不同的丰度[Barak，Y.等，欧洲分子生物学组织杂志12461～468(1993)]。通过mdm2基因的第一个内含子中野生型p53的DNA结合位点的鉴定进一步发展了这一解释[Wu，X.等，基因与发育71126～1132(1993)]。应用该p53 DNA结合位点的报道基因构建物揭示了它们在野生型p53与MDM2共同被表达时钝化了。
该p53的转录活性的抑制可通过MDM2封阻p53的活化域和/或所述DNA结合位点引起。所以，人们提出了mdm2表达是经由MDM2蛋白对野生型p53的转录活性的抑制作用而自动调节的。该p53-mdm2自动调节反馈环对于如何可能通过p53调节细胞生长提供了新见解。至多三分之一的人肉瘤被认为通过扩增hdm2基因(mdm2人同源物)而克服p53调节的生长控制[Oliner，J.D.等，自然35880～83(1992)]。所以，p53与HDM2之间的相互作用代表一个潜在的关键治疗靶。MDM2可促进肿瘤发生的一个机制是通过它对p53的抑制作用。p53的肿瘤抑制因子作用在细胞周期的控制中控制一个关键的关卡[综述于Levine，A.J.，细胞88323～331(1997)中]。p53是一些蛋白质的转录因子，这些蛋白质通过编程性细胞死亡引起细胞周期停滞或细胞死亡。p53的水平和转录活性通过对细胞DNA的损伤而增大。MDM2蛋白通过与p53的两亲N端螺旋结合、废除p53与其它蛋白质的相互作用和它的反式激活活性而抑制p53功能。与MDM2的作用也使p53成为依赖于遍在蛋白的蛋白质降解的靶。MDM2还表现不依赖于p53的对细胞周期的作用，可能是由于和一些下游效应子(例如，pRB和EF2)的直接作用[综述于Zhang，R.和Wang，H.，(Cur.Pharm.Des.)6393～416(2000)中]。
作为前线癌治疗，阻止HDM2与p53结合在对超量表达HDM2的细胞恢复细胞周期控制方面将是治疗有用的。HDM2的抑制更常可通过增强编程性细胞死亡和生长停滞信号途径来增大p53正常癌的化疗和辐射的效果。
继续存在对作用强的小分子的需要，它们可抑制HDM2和p53的相互作用。
发明概述本发明第一方面涉及式I的新型化合物。
本发明第二方面涉及药物组合物，它们包含至少一种式I的化合物(或其盐)，以及一种或多种药物上可接受的赋形剂。
本发明第三方面涉及一种抑制由hdm2编码的蛋白质与p53蛋白结合的方法，它包括，将p53或者一种或多种由mdm2编码的蛋白质与一种或多种式I的化合物接触。
本发明第四方面涉及一种诱导编程性细胞死亡的方法，它包括，使动物与一种组合物接触，该组合物包含药物上有效量的至少一种式I化合物或其盐，以及一种或多种药物上可接受的赋形剂。
本发明第五方面涉及一种治疗癌症的方法。该方法包括，使动物与下列物质接触(a)一种药物上有效量的抗肿瘤剂，和(b)药物上有效量的至少一种式I化合物或其盐，以及一种或多种药物上可接受的赋形剂。
本发明第六方面涉及一种治疗癌症的方法，它包括，使动物与一种组合物接触，该组合物包含(a)药物上有效量的至少一种式I化合物或其盐，(b)一种或多种诱导或引起DNA损伤的作用剂，以及(c)一种或多种药物上可接受的赋形剂。
本发明第七方面涉及一种合成式I化合物的方法。
对优选的实施方案的详细描述现在发现了一类新的与HDM2和/或MDM2结合的小分子。通过干扰HDM2-p53或MDM2-p53相互作用，这些化合物增大胞内p53的浓度。因此，这些小分子在使肿瘤细胞对化疗致敏方面具有治疗效用。在特别是对功能性p53的增加敏感的肿瘤类型中，这类化合物将足以诱导编程性细胞死亡。本发明的化合物还适用于治疗其中HDM2或MDM2被超量表达的肿瘤类型。
本发明的化合物包括式I的化合物 或其溶剂合物、水合物或药物上可接受的盐；其中X和Y独立地是-C(O)-，-CH2-或-C(S)-；R1，R2，R3和R4独立地是氢，卤原子，烷基，烯基，炔基，环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，烷氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，氰基，氨基，烷酰氨基，硝基，羟基，羧基，或烷氧羰基；或者R1和R2，或者R2和R3，或者R3和R4一起形成-(CH2)u-，其中，u是3～6，-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH＝CHCH2-；R5是氢，烷基，环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳烷基，羧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基或烷基氨基羰基烷基；R6是环烷基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，芳烷基，杂芳基烷基，或者饱和或部分不饱和的杂环，它们各自任选被取代了；R7和R8独立地是氢或烷基；R9是环烷基，芳基，杂芳基，饱和或部分不饱和的杂环，环烷基(烷基)，芳烷基或杂芳基烷基，它们各自任选被取代了；以及R10是-(CH2)n-CO2Rb，-(CH2)m-CO2M，-(CH2)i-OH或-(CH2)j-CONRcRd，其中，Rb是氢，烷基，任选取代的环烷基，或者任选取代的饱和或部分不饱和的杂环；M是阳离子；Rc和Rd独立地是氢，烷基，羟烷基，羧基烷基，氨基烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基烷基，和任选取代的饱和或部分不饱和的杂环；以及n是0～8，m是0～8，i是1～8并且j是0～8。
优选的化合物包括式I的化合物或其盐，其中R1，R2，R3和R4独立地是氢，卤原子，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C6-10芳(C1-6)烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，任选取代的C6-10芳氧基，任选取代的杂芳氧基，氰基，氨基，烷酰氨基，硝基，羟基，羧基，或C1-6烷氧羰基；或者R1和R2，或者R2和R3，或者R3和R4一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH＝CHCH2-；R5是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的C6-10芳(C1-6)烷基，任选取代的杂芳(C1-6)烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氧羰基(C1-6)烷基，氨基羰基，氨基羰基(C1-6)烷基，或C1-6烷基氨基羰基(C1-6)烷基；R6是C3-7环烷基，C6-10芳基，杂芳基，饱和或部分不饱和的杂环，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C6-10芳(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，它们各自任选被独立选自由下列基组成的组的一个或多个取代基环上取代C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C6-10芳基，苯氧基，苄氧基，5～10元杂芳基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4亚烷基二氧基，卤原子，C1-4卤代烷基，C1-4烷硫基，硫基，氨基，单(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，以及硝基；R7是氢或C1-6烷基；R8是氢或C1-6烷基；R9是C3-7环烷基，饱和或部分不饱和的杂环，C6-10芳基，杂芳基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C6-10芳(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，它们各自任选被独立选自由下列基组成的组的一个或多个取代基取代C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C6-10芳基，5～10元杂芳基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4亚烷基二氧基，羧基，卤原子，C1-4卤代烷基，三氟甲氧基，C1-4烷硫基，硫基，氨基，单(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，和硝基；以及R10是-(CH2)n-CO2Rb，-(CH2)m-CO2M，-(CH2)i-OH或-(CH2)j-CONRcRd，其中，Rb是氢，C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，或者任选取代的饱和或部分不饱和的杂环；M是阳离子；Rc和Rd独立地是氢，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6羧基烷基，氨基烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C6-10芳(C1-6)烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基(C1-6)烷基，或任选取代的饱和或部分不饱和的杂环；以及n是0～4，m是0～4，i是1～4并且j是0～4。
在一个优选的实施方案中R1和R4都是氢；R2是氢，卤原子，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，乙酰氨基，氰基，氨基，C1-6烷氧基，苯基，噻吩基，呋喃基，和吡咯基，其中，所述苯基，噻吩基和呋喃基都任选被独立选自由下列基组成的组的一个或多个取代基取代卤原子，C1-4烷氧基，C1-4烷基，氨基，亚甲基二氧基和亚乙基二氧基；R3是氢，C1-6烷基，苯基，或卤原子；或R2和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；R5是氢，C1-6烷基，C1-6羟烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-6烷基甲氨酰(C1-6)烷基，C1-6烷氧羰基氨基(C1-6)烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，任选被C1-4烷基或卤原子取代的C6-10芳基，任选被C1-4烷基或卤原子取代的C6-10芳(C1-4)烷基，和吡啶基(C1-4)烷基；R6是C6-10芳基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，吲哚基，吡啶基，喹啉基，C3-7环烯基或立方烷基，它们各自任选被独立选自由下列基组成的组的一个或多个取代基取代卤原子，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，卤代(C1-4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基硫基，三氟甲硫基，氰基，噻吩基，苯基，卤代苯基，三氟甲基苯基，苯氧基，苄氧基和吡咯烷基；R7是氢或C1-6烷基；R8是氢或C1-6烷基；R9是C3-7环烷基，C6-10芳基，杂芳基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C6-10芳(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，它们各自在环部分上任选被取代；以及R10是-(CH2)n-CO2Rb或-(CH2)m-CO2M，其中，Rb是氢，C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，或者任选取代的杂环烷基，M是阳离子，n和m独立地是0，1，2，3或4；或者R10是-(CH2)1-OH或-(CH2)j-CONRcRd，其中，Rc和Rd独立地是氢，羟基，C3-7环烷基，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6羧基烷基，C1-6氨基烷基，任选取代的苯基或任选取代的苄基；以及，i是1，2，3或4，而且j是0，1，2，3或4。
优选的化合物包括那些其中R1是氢的化合物。
优选的化合物包括那些其中R4是氢的化合物。
R2适用的值包括氢，卤原子，C1-4烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，乙酰氨基，C1-6烷氧基，苯基，卤代苯基，羟基苯基，C1-6烷氧苯基，C1-6烷基苯基，氨基苯基，C1-6亚烷基二氧苯基，羟基羰基苯基，噻吩基，C1-6烷基噻吩基，呋喃基，吡咯基，氨基，C1-6羟基烷基和氰基。
R2适用的值还包括氢，碘，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，仲丁基，环丙基，乙炔基，乙酰氨基，甲氧基，苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-羟基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，3-异丙基苯基，3-氨基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，4-羟基羰基苯基，噻吩-3-基，4-甲基噻吩-2-基，呋喃-2-基，1H-吡咯-3-基，氨基，2-羟基乙基，羟甲基，呋喃-3-基，乙烯基和氰基。
优选的化合物包括那些其中R2是卤原子或苯基的化合物。更优选的化合物包括那些其中R2是碘的化合物。
R3适用的值包括氢，苯基，氟，氯，碘和甲基。优选的化合物是那些其中R3是氢的化合物。
R5适用的值包括氢，C1-6烷基，C1-6羟烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-6烷基苯基，C1-6烷基苄基，苯乙基，苯基(C1-6)烷基，萘基(C1-6)烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，吡啶基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基羰基氨基(C1-6)烷基，和C1-6烷基甲氨酰(C1-6)烷基。
R5适用的值还包括氢，甲基，羧甲基，3-甲基丁基，2-甲基丙基，异丙基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，苯基，苄基，苯乙基，3-苯基丙基，萘-2-基甲基，环己基甲基，环戊基甲基，环丁基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，2-羧基乙基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，2-吡啶-2-基乙基，甲基甲氨酰甲基和2，3-二羟基丙基。
优选的化合物包括那些其中R5是氢的化合物。
R6适用的值包括任选取代的C6-10芳基。
R6适用的值还包括三氟甲基苯基，卤代苯基，C1-6烷基苯基，C1-6烷氧基苯基，卤代(C1-4)烷氧基苯基，萘基，苄氧基苯基，苯氧基苯基，二氢苯并二氧芑基，三氟甲基卤代苯基，吡啶基，噻吩基，C1-6烷基噻吩基，卤代噻吩基，联噻吩基，C1-6烷基苯并噻吩基，(卤代苯基)呋喃基，喹啉基，联苯基，吲哚基，(三氟甲硫基)苯基，(三氟甲基苯基)呋喃基，卤代(C1-4)烷氧基苯基，苯并呋喃基，氰基苯基，卤代吡啶基，(甲硫基)苯基，吡咯烷基苯基，C2-6烯基(C3-7)环烯基，立方烷基和卤代立方烷基。
R6适用的值还包括2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，4-碘苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-异丙基苯基，苯基，4-甲氧基-苯基，萘-2-基，4-叔丁基苯基，4-苄氧基苯基，4-苯氧基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-6-基，4-溴-2-氟苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，3-氟-4-三氟甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-氯-3-氟苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，噻吩-3-基，5-甲基噻吩-2-基，3-甲基噻吩-2-基，4-溴噻吩-2-基，5-[2，2′]联噻吩基，3-甲基苯并[b]噻吩-2-基，5-(2-氯苯基)-呋喃-2-基，5-(3-氯苯基)-呋喃-2-基，喹啉-3-基，联苯-4-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，4-三氟甲硫基苯基，5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-基，4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基，4-二氟甲氧基苯基，苯并呋喃-2-基，4-氰基苯基，6-氯吡啶-3-基，4-甲硫基苯基，4-吡咯烷-1-基苯基，5-氯噻吩-2-基，4-异丙烯基环己-1-烯基和1-氯立方烷-4-基。
优选的化合物包括那些其中R6是4-氯苯基，4-溴苯基，4-三氟甲基苯基或4-三氟甲氧基苯基的化合物。更优选的化合物包括那些其中R6是4-氯苯基的化合物。
R7适用的值包括氢和甲基。优选的化合物包括那些其中R7是氢的化合物。
R8适用的值包括氢和甲基。优选的化合物包括那些其中R8是氢的化合物。
R9适用的值包括任选取代的C6-10芳基和任选取代的C6-10芳(C1-6)烷基。
R9适用的值还包括苯基，4-氯苯基，4-氯苄基，苄基，环己基，环己基甲基，4-羟基苯基，吡啶基甲基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基，4-碘苄基，4-溴苄基，噻吩-2-基，噻吩-2-基甲基，萘-2-基甲基，吡啶-2-基乙基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-氯-3-氟苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，4-羟基羰基苯基，萘-2-基，萘-1-基，4-碘苯基，4-溴苯基，3，4-二氯苯基，2-氯苯基，4-叔丁基苯基，4-异丙基苯基，3-氯苯基，4-三氟甲氧基苯基，和3-羟基苯基，4-羟基苄基，4-三氟甲基苄基，萘-1-基甲基，6-氯吡啶-3-基和6-甲基吡啶-3-基。
优选的化合物包括那些其中R9是卤代苯基或卤代苄基的化合物。更优选的化合物包括那些其中R9是苯基或4-氯苯基的化合物。
R10适用的值包括-COORb和-CH2-COORb，其中，Rb是氢或C1-6烷基；以及-COOM和-CH2-COOM，其中，M是Na+或K+。
优选的化合物包括那些其中R10是-COORb或-CH2-COORb，其中Rb是氢，甲基，乙基，丙基或叔丁基的化合物。
优选的化合物还包括那些其中R10是-COOH或-COOM，其中M是Na+或K+的化合物。
R10适用的值还包括-CH2OH和-CH2CH2OH；以及-CH2-CONRcRd和-CONRcRd，其中，Rc和Rd独立地是氢，甲基，乙基，丙基，叔丁基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，氨甲基，氨乙基，氨丙基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，环戊基，环己基，苯基或苄基。
优选的化合物包括那些化合物，其中，R10是-CH2-CONRcRd或-CONRcRd，其中，Rc和Rd独立地是氢，甲基，羟乙基，3-羧基丙基，1-羧基-2-甲基丙基，羟基，4-羧基丁基，5-羧基戊基，2-(甲氧羰基)乙基或2-(羟基胍基)乙基。
在上述每一个实施方案中，X和Y独立地是-C(O)-，-CH2-或-C(S)-，更优选是-C(O)-或-C(S)-，最优选是-C(O)-。
本发明第二方面涉及药物组合物，它包含
a)至少一种式I的化合物或其药物上可接受的盐；以及b)一种或多种药物上可接受的赋形剂。
优选地，所述药物组合物是无菌的。
本发明第三方面涉及一种抑制由mdm2编码的蛋白质与p53蛋白结合的方法，它包括，使p53或者一种或多种由mdm2编码的蛋白质与一种或多种式I的化合物接触，其中，R1～R10如前述定义。
本发明第四方面涉及一种诱导编程性细胞死亡的方法，它包括，使动物与一种组合物接触，该组合物包含药物上有效量的至少一种式I的化合物或其盐，其中，R1～R10如前述定义，以及任选一种或多种药物上可接受的赋形剂。
本发明第五方面涉及一种治疗癌症的方法，它包括，使动物与下列物质接触(a)药物上有效量的抗肿瘤剂，和(b)药物上有效量的至少一种式I的化合物或其盐，其中，R1～R10如前述定义，以及任选一种或多种药物上可接受的赋形剂，与(a)、(b)或者与(a)和(b)组合。
本发明第六方面涉及一种治疗癌症的方法，它包括，使动物与一种包含下列物质的组合物接触(a)药物上有效量的至少一种式I的化合物或其盐，(b)一种或多种诱导或引起DNA损伤的作用剂，以及任选的(c)一种或多种药物上可接受的赋形剂。
本发明第七方面涉及一种制备式I化合物的方法。
实施例中描述了属于本发明范围的化合物。优选的化合物实例包括(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；2-[7-溴-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸；2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰胺；[7-氯-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；
(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-乙炔基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-对-甲苯基-乙酸；(4-氯-3-氟-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-乙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-异丙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；(4-溴-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-异丙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；[3-(4-氯-3-氟-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；[3-(4-氯-苯基)-7-苯基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基乙酸；[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氟-苯基)-乙酸；[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸；(4-氯-苯基)-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；(4-氯-苯基)-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；[3-(4-溴-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-异丙基-苯基)-乙酸；(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-氰基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；3-(4-氯-苯基)-4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-N-羟基-乙酰胺；[7-溴-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；[8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；5-{2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰氨基}-戊酸；3-{2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰氨基}-丙酸；5-[4-[羧基-(4-氯-苯基)-甲基]-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；及它们的药物上可接受的盐。
优选的化合物的另外实例包括(4-氯苯基)-[3-(4-氯苯基)-7-碘-5-氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]乙酸；3-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-5-氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸；(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-5-氧-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；3-(4-氯-苯基)-4-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-7-碘-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮；3-(4-氯-苯基)-4-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-7-碘-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮；及它们的药物上可接受的盐。
本文公开的本发明还打算包括公开的化合物的体内代谢产物。这样的产物可从施用的化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等(主要由于酶促过程)获得。因此，本发明包括通过这种方法生产的化合物，该方法包括使本发明的化合物与哺乳动物接触达足以生成它的代谢产物的一段时间。这样的产物通常由下列方法鉴定，即，制备放射性标记的本发明化合物，将它以可检测剂量经肠胃外施给一种动物，例如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，放置能发生代谢的足够时间，以及从尿、血液或其它生物样品分离它的转化产物。
本文公开的一些化合物可能包含一个或多个不对称中心，所以会引起对映体、非对映体和其它立体异构形式。本发明还打算包括所有这些可能的形式以及它们的外消旋形式和拆分的形式及其混合物。当本文描述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另外说明，它旨在包括E和Z几何异构体。本发明打算还包括所有的互变异构体。
如本文应用的术语“立体异构体”是对个体分子的所有异构体的一个总的术语，这些分子只是它们的原子在空间的取向不同。它包括对映体和具有一个以上手性中心的化合物的彼此不是镜像的异构体(非对映体)。
术语“手性中心”表示连接了四个不同基的碳原子，或者连接了三个不同基的硫原子，其中，所述硫原子和它连接的基构成亚砜、亚磺酸酯、锍盐或亚硫酸酯。
术语“对映体”或“对映体的”表示一种与它的镜像不能重叠的分子，所以它是旋光的，其中，该对映体使偏振光平面向一个方向旋转，而它的镜像使偏振光平面向相反方向旋转。
术语“外消旋的”表示相等部分的对映体的混合物，所以它是不旋光的。
术语“拆分”表示某种分子的两种对映体形式之一的分离或浓缩或减少。术语“对映体过量”表示一种混合物，其中，一种对映体存在的浓度大于它的镜像分子。
式I的化合物还可能被溶剂化，特别是水合。水合可在所述化合物或包含该化合物的组合物的生产过程中发生，或者水合可因所述化合物的吸湿性而在一段时间发生。
属于式I的范围的某些化合物是被称为“前体药物”的衍生物。术语“前体药物”表示已知的直接作用药物的衍生物，该衍生物与所述药物相比具有增强的送递特性和治疗价值，而且通过酶促或化学过程被转化为活性药物。前体药物是本发明化合物的衍生物，它们具有可通过代谢分解的基，而且可通过溶剂解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物。例如，本发明化合物的酯衍生物通常在体内具有活性，但在体外没有。本发明化合物的其它衍生物呈它们的酸形式和酸衍生物形式时都具有活性，但是，酸衍生物形式通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物有机体中缓释的优点(参见Bundgard，H.，前体药物设计(Design of Prodrugs)，pp.7～9，21～24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与适当的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与胺反应制备的酰胺。得自连在本发明化合物上的酸性基的简单脂族或芳族酯是优选的前体药物。在某些情况下，希望制备双酯型前体药物，例如(酸基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。适用的前体药物是那些，其中，Rb是烷基、烯基、炔基或芳烷基。
任何成分或式I中当不止一次出现任何变量时，每次出现时它的定义与它在其它每次出现时的定义无关。再者，只有取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，这样的组合才是允许的。
定义术语“烷基”自身或作为另一个基的部分用于本文时表示至多10个碳(除非另外限制链长度)的直链和支链基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基或癸基。
本文应用的术语“烯基”表示2～10个碳原子(除非另外限制链长度)的直链或支链基，其中，在链中至少有一个位于两个碳原子之间的双键，包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。优选的是，烯基链长度是2～8个碳原子，最优选链长是2～4个碳原子。
本文应用的术语“炔基”表示2～10个碳原子(除非另外限制链长度)的直链或支链基，其中，在链中至少有一个位于两个碳原子之间的叁键，包括但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。优选的是，炔基链长度是2～8个碳原子，最优选2～4个碳原子。
在本文存在作为取代基的烯基或炔基部分的所有情况下，不饱和键(即，乙烯基或乙烯基键)优选不直接与氮、氧或硫部分连接。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”表示与氧原子连接的任何上述烷基。典型实例有甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“芳基”自身或作为另一个基的部分用于本文时表示环部分中包含6～12个碳原子、优选在环部分中包含6～10个碳原子的单环或双环芳族基。典型实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”自身或作为另一个基的部分用于本文时表示具有一个芳基取代基的如上述讨论的C1-6烷基，例如，苄基、苯乙基或2-萘基甲基。
本文应用的术语“杂芳基”表示这样的基具有5～14个环原子，呈环排列共享的6、10或14个π电子，并且包含碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子(杂芳基的实例有，噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基和四唑基)。
自身或作为另一个基的部分用于本文的术语“饱和或部分不饱和的杂环”表示具有5～14个选自碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子的环原子的饱和或部分不饱和的环体系。典型的饱和的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、吗啉基和二氧杂环己基。典型的部分不饱和的实例包括吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基和二氢吡喃基。这些体系的任一个都可以任选与苯环稠合。
用于本文的术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”都表示连接在烷基上的杂芳基。典型实例包括2-(3-吡啶基)乙基、3-(2-呋喃基)-正丙基、3-(3-噻吩基)-正丙基和4-(1-异喹啉基)-正丁基。
自身或作为另一个基的部分用于本文的术语“环烷基”表示包含3～9个碳原子的环烷基。典型实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。
自身或作为另一个基的部分用于本文的术语“环烷基烷基”或“环烷基(烷基)”表示连接在烷基上的环烷基。典型实例有2-环戊基乙基、环己基甲基、环戊基甲基、3-环己基-正丙基和5-环丁基-正戊基。
自身或作为另一个基的部分用于本文的术语“环烯基”表示包含3～9个碳原子和1～3个碳碳双键的环烯基。典型实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环壬烯基和环壬二烯基。
自身或作为另一个基的部分用于本文的术语“卤素”或“卤原子”表示氯、溴、氟或碘。
自身或作为另一个基的部分用于本文的术语“单烷基胺”或“单烷基氨基”表示其中一个氢被如前述定义的烷基取代了的基NH2。
自身或作为另一个基的部分用于本文的术语“二烷基胺”或“二烷基氨基”表示其中两个氢都被如前述定义的烷基取代了的基NH2。
本文应用的术语“羟基烷基”表示任何上述烷基，其中，它的一个或多个氢被一个或多个羟基部分取代了。
本文应用的术语“卤代烷基”表示任何上述烷基，其中，它的一个或多个氢被一个或多个卤部分取代了。典型实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯乙基、三氟乙基、氟丙基和溴丁基。
本文应用的术语“羧基烷基”表示任何上述烷基，其中，它的一个或多个氢被一个或多个羧酸部分取代了。
本文应用的术语“杂原子”表示氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)。应认识到，当杂原子是氮时，它可形成NRaRb部分，其中，Ra和Rb彼此独立是氢或C1～C8烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成一个饱和或不饱和的5-、6-或7-元环。
当没有明确定义时，术语“任选取代的”表示一个或多个被独立选自由下列基团组成的组的一个或多个取代基任选取代的基羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、苯氧基、苄氧基、5～10元杂芳基、C1-6氨基烷氧基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧羰基氨基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基烷基、羧基、C2-6羟基烷氧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10单(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、羧基烷基氨基、胍基烷基、羟基胍基烷基、氰基、三氟甲氧基或全氟乙氧基。
优选的任选取代基包括一个或多个独立选自由下列基团组成的组的取代基硝基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤原子、C1-4卤代烷基、C1-4烷基硫基、硫基、氨基、单(C1-4)烷基氨基和二(C1-4)烷基氨基。
“mdm2”用于本文表示鼠双微体2基因，以及见于其它动物中的同源基因。
“MDM2”用于本文表示作为mdm2癌基因的表达结果而获得的蛋白质。在该术语的含义中，应懂得，MDM2包括所有由mdm2编码的蛋白质、它们的突变体、它们的备选剪接蛋白质和它们的磷酸化蛋白质。另外，应懂得，本文应用的术语“MDM2”包括其它动物的MDM2同源物(例如，HDM2)。
“hdm2”用于本文表示与小鼠mdm2同源的人基因。
“HDM2”用于本文表示作为hdm2癌基因的表达结果而获得的蛋白质。在该术语的含义中，应懂得，HDM2包括所有由hdm2编码的蛋白质、它们的突变体、它们的备选剪接蛋白质和它们的磷酸化蛋白质。
术语“抗肿瘤剂”用于本文表示用来治疗或预防癌或包括不受控制的细胞增殖和生长的其它病况的任何作用剂。抗肿瘤剂包括抗癌剂。
术语“接触一种或多种蛋白质”用于本文表示将本发明的化合物放入含有一种或多种目的蛋白质的溶液中。式I的化合物与一种或多种目的蛋白质可以一起以溶液形式处于水溶液、非水溶液或者水溶液和非水溶液的组合物中。其它蛋白质可与式I的化合物和目的蛋白质共同存在于溶液中。溶液中可存在其它无机或有机分子。这样的无机和有机分子包括但不限于，NaCl、HEPES和辛基葡糖苷。所述溶液可在动物细胞内或动物细胞外。
术语“抑制结合”用于本文表示防止或减小一种或多种分子、肽、蛋白质、酶或受体的直接或间接结合，或者阻止或减小一种或多种分子、肽、蛋白质、酶或受体的正常活性。
术语“诱导编程性细胞死亡”用于本文表示直接或间接地引起动物源的细胞经历编程性细胞死亡(控制的或程序性的细胞死亡过程)。
术语“HDM2抑制剂”用于本文描述一种作用剂，它在实施例217中所述试验中抑制HDM2的功能。
式I化合物的药物上可接受的盐(呈水溶性或油溶性或可分散的产品形式)包括常规无毒的盐或季铵盐，它们例如是从无机的或有机的酸或碱形成的。这样的酸加合盐实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、巴莫酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如，钙和镁盐)，与有机碱的盐(例如，二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺)，以及与氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等)的盐。还有，所述碱性含氮基可被这样的试剂季铵化，例如，低级烷基卤化物，例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物，例如，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基卤化物，例如，苄基和苯乙基的溴化物和其它化合物。形成酸加合盐的优选的酸包括HCl、乙酸、三氟乙酸和富马酸。
组合物和使用方法本发明的组合物包括药物组合物，它们包含式I的化合物，其中，R1～R10如上述定义，以及一种或多种药物上可接受的赋形剂。本发明优选的组合物是这样的药物组合物，它们包含选自如前述定义的式I化合物的优选组的化合物，以及一种或多种药物上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可施给能体验本发明化合物的有益效果的任何动物。这类动物中最主要的是人，不过，本发明不想受这样的限制。
本发明的药物组合物可通过能达到它们的预期目的的任何方式施用。例如，可通过下列方式施用，皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经颊或经眼的途径，经直肠、肠胃外、系统内、阴道内、局部施用(作为粉剂、软膏、滴剂或透皮贴剂)，或者作为经口或经鼻的喷剂。备选地或同时地，可通过经口途径施用。施用的剂量将取决于受者的年龄、健康情况和体重，同时治疗的类别(如果有的话)，治疗的频次，以及期望效果的性质。
除了上述药理活性化合物以外，本发明的新药物制剂还可包含适当的药物上可接受的载体，该载体包括有利于将所述活性化合物加工成药用制剂的赋形剂和辅助剂。
本发明的药物制剂是按本来已知的方式生产的，例如，通过常规混合、制粒、锭剂制备、溶解或冷冻干燥的方法。例如，口服药物制剂可通过这样获得，即，将活性化合物与固体赋形剂混合(任选将所得混合物研磨)，在添加了适当辅助剂以后(如果需要或必要的话)，将颗粒的混合物加工而获得片剂或锭剂芯。
合适的赋形剂具体地是，填料，例如，糖类，例如，乳糖或蔗糖，甘露糖或山梨糖醇，纤维素制品和/或钙的磷酸盐(例如，磷酸三钙或磷酸氢钙)，以及粘合剂，例如，淀粉浆，应用例如，玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可添加崩解剂，例如，上述淀粉类和羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或者藻酸或其盐(例如，藻酸钠)。辅助剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如，二氧化硅，滑石粉，硬脂酸或其盐(例如，硬脂酸镁或硬脂酸钙)，和/或聚乙二醇。锭剂芯包被了适当包衣，如果需要的话，该包衣抗胃液。为此，可应用浓的糖溶液，它们可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产抗胃液的包衣，应用了合适的纤维素制品的溶液，例如，乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可往片剂或锭剂包衣中添加染料或颜料，例如，以便鉴定或为了表征活性化合物剂量的组合。
可口服的其它药物制剂包括由明胶制作的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如，甘油或山梨糖醇)制作的软的密封胶囊。推入配合胶囊可包含呈颗粒形式的活性化合物，该颗粒可与下列物质混合，填料(例如，乳糖)，粘合剂(例如，淀粉)，和/或润滑剂(例如，滑石粉或硬脂酸镁)以及任选稳定剂。在软胶囊中，将活性化合物优选溶于或悬浮于合适的液体(例如，脂肪油或液体石蜡)中。另外，可添加稳定剂。
供肠胃外施用的适当制剂包括，呈水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如，水溶性盐，碱溶液和环糊精包合络合物。特别优选的碱盐是例如，用Tris、胆碱氢氧化物、Bis-Tris丙烷、N-甲基葡糖胺或精氨酸制备的铵盐。可应用一种或多种修饰的或未修饰的环糊精来稳定和增大本发明化合物的水溶性。适合该目的的环糊精描述于美国专利Nos.4,727,064、4,764,604和5,024,998中。
此外，可施用作为适当油性注射悬浮液的活性化合物悬浮液。合适的亲脂性溶剂或介质包括脂肪油(例如，芝麻油)，或者合成脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(这些化合物都溶于PEG-400)。水性注射悬浮液可包含能增大悬浮液粘度的物质，例如，羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。任选地，所述悬浮液还可包含稳定剂。
口服液体剂型包括药物上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，该液体剂型还可包含常用于本领域中的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(具体是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及它们的混合物。
悬浮液中除了包含所述活性化合物以外，还可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇羧酸酯、微晶纤维素、碱式氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及它们的混合物。
局部施用包括对皮肤或粘膜(包括肺和眼的表面)施药。局部施用的组合物(包括用于吸入的那些)可作为干粉(它们可被加压或不加压)制备。在不加压的粉末组合物中，呈细分散形式的活性组分可与更大尺寸的药物上可接受的惰性载体(包括具有例如至多100微米直径的粒子)掺合应用。合适的惰性载体包括糖(例如，乳糖)。希望至少95wt％的活性组分粒子的有效粒径在0.01～10微米范围内。
备选地，所述组合物可被加压并包含压缩气体(例如，氮气或液化气体喷射剂)。液化喷射剂介质和实际上全部组合物优选是这样的，即，活性组分不以任何显著的程度溶于其中。所述加压的组合物还可包含表面活性剂。该表面活性剂可以是液体或固体非离子表面活性剂或者可以是固体阴离子表面活性剂。优选应用呈钠盐形式的固体阴离子表面活性剂。
局部施用的又一形式是对眼施药。将本发明的化合物和组合物溶于药物上可接受的眼用介质中送递，于是，保持所述化合物与眼表面接触足够长的时间而使化合物透过眼的角膜和内部区(例如，前眼房、后眼房、玻璃体、眼房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜)。药物上可接受的眼用介质可能例如是软膏、植物油或包胶物质。
供直肠或阴道施药的组合物优选是栓剂，它们可通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体混合而制备，所述赋形剂或载体例如是，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在室温下是固体但在体温下是液体，所以在直肠或阴道腔内熔化而释放药物。
本发明的组合物还可呈脂质体形式施用。如本领域已知的，脂质体通常可得自磷脂或其它脂质物质。脂质体是通过分散于水性介质中的单层或多层水合液态晶体形成的。可应用能形成脂质体的任何无毒的、生理上可接受的和可代谢的脂质。呈脂质体形式的本组合物除了含本发明的化合物以外还可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们是天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的[参见例如，Prescott编辑，细胞生物学方法(Meth.Cell Biol.)1433(1976)]。
本发明的化合物可单独用或者与一种或多种另外的抗肿瘤剂组合用。当本发明的化合物与一种或多种另外的抗肿瘤剂一起使用时，本发明的化合物可与一种或多种其它抗肿瘤剂一起配制，于是，可对动物施用一种药物组合物，它包含式I的化合物和一种或多种另外的抗肿瘤剂。备选地，式I的化合物可作为与包含一种或多种另外的抗肿瘤剂的组合物彼此独立的药物组合物施用。可与本发明的化合物组合施用的抗肿瘤剂包括选自下列化合物和抗肿瘤剂类的化合物1.氟代嘧啶类，例如，5-FU(5-氟尿嘧啶)，氟脱氧尿苷，替加氟，5′-脱氧氟尿苷，UFT，和S-1卡培他宾；2.嘧啶核苷类，例如，脱氧胞苷，阿糖胞苷(cytosinearabinoside)，阿糖胞苷(cytarabine)，阿扎胞苷，5-氮杂胞嘧啶，吉西他宾(Gencitabine)，和5-氮杂阿糖胞苷；3.嘌呤类，例如，6-巯嘌呤，硫代鸟嘌呤，硫唑嘌呤，别嘌醇，克拉屈滨，氟达拉滨，喷司他汀，和2-氯腺苷；4.铂类似物，例如，顺铂，卡铂，奥沙利铂，四铂，铂-DACH，奥马铂，和CI-973，JM-216；5.蒽环/蒽二酮类，例如，多柔比星，柔红霉素，表柔比星，依达比星，和米托蒽醌；6.表鬼臼毒素类，例如，依托泊苷，和替尼泊苷；7.喜树碱类，例如，伊立替康，托泊替堪，9-氨基喜树碱，10，11-亚甲基二氧喜树碱，9-硝基喜树碱，和TAS 103；8.激素和激素类似物，例如，乙烯雌酚，他莫昔芬，托瑞米芬，Tolmudex，Thymitaq，氟他胺，氟甲睾酮，比卡鲁胺，非那雄胺，雌二醇，曲沃昔芬，地塞米松，醋酸亮丙瑞林，雌莫司汀，屈洛昔芬，甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，氨鲁米特，睾内酯，睾酮，乙烯雌酚，和羟孕酮；9.酶，蛋白质和抗体类，例如，天冬酰胺酶，白细胞介素，干扰素，亮丙瑞林，和培门冬酶；10.长春花生物碱类，例如，长春新碱，长春碱，长春瑞滨，和长春地辛；11.紫杉烷类，例如，紫杉醇，泰索帝和多西他赛。
可与本发明的化合物组合施用的抗肿瘤剂还包括选自如下基于机制类的化合物
1.抗激素类-见上文激素和激素类似物的分类，阿那曲唑，戈舍瑞林，和氨鲁米特；2.抗叶酸剂类，例如，甲氨蝶呤，亚叶酸，氨蝶呤，三甲曲沙，甲氧苄啶，pyritrexim，乙胺嘧啶，依达曲沙，和MDAM；3.抗微管剂类，例如，紫杉烷类，长春花生物碱类，和长春瑞滨；4.烷基化剂类(典型的和非典型的)，例如，氮芥子气类(氮芥，苯丁酸氮芥，美法仑，乌拉莫司汀)，Oxazaphosphorines类(异环磷酰胺，环磷酰胺，培磷酰胺，氯乙环磷酰胺)，烷基磺酸盐类(白消安)，亚硝基脲类(卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星)，塞替派，和达卡巴嗪；5.抗代谢物类，例如，上文列举的嘌呤类，嘧啶类和核苷类似物；6.抗生素类，例如，蒽环/蒽二酮类，博来霉素，放线菌素D，丝裂霉素，普卡霉素，喷司他汀，和链佐星；7.拓扑异构酶抑制剂类，例如，喜树碱类(Topo I)，表鬼臼毒素类，AMSA，VP-16和椭圆玫瑰树碱类(Topo II)；8.抗病毒剂类，例如，AZT，阿昔洛韦，喷昔洛韦，泛昔洛韦，二脱氢双脱氧胸苷，双脱氧胞苷，-SddC，更昔洛韦，双脱氧肌苷，和病毒特异性蛋白酶抑制剂类；9.各种细胞毒素剂，例如，羟基脲，米托坦，融合毒素，PZA，薯司他汀，类维生素A，丁酸及其衍生物，戊聚糖，夫马洁林，米托蒽醌，骨髓生长因子，和丙卡巴肼。
本发明的化合物适用于治疗不受控制的细胞增殖和/或癌。本发明的化合物可产生有益的抑制细胞和/或细胞毒性效果。抑制细胞效果包括进一步细胞生长和/或细胞分化的抑制。细胞毒性效果包括通过包括编程性细胞死亡和细胞坏死的机制诱导细胞死亡。具体地说，本发明的化合物适用于治疗下列癌乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、头部和颈癌、肺癌和支气管源性癌、脑肿瘤、成神经细胞瘤、食管癌(esophogeal cancer)、结肠直肠腺癌、膀胱癌、泌尿道上皮癌、白血病、淋巴癌、恶性黑色素瘤、口腔鳞状癌、肝胚细胞瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、尤文氏肉瘤、脂瘤、脂质肉瘤、恶性成纤维细胞组织瘤、恶性神经鞘瘤、睾丸癌、甲状腺癌、维耳姆斯氏瘤、胰腺癌、结肠直肠腺癌、舌癌、胃癌和鼻咽癌。优选的是，本发明适用于治疗由下列组成的组的癌乳腺癌、绒毛膜癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、脂瘤和脂质肉瘤。上文列举的癌和疾病仅仅是举例说明性的，决不是限制性或排他性的列举。
另外，本文描述的化合物和组合物适用于治疗由HDM2蛋白质或MDM2蛋白质引起的任何不希望的或有害的状况，所述蛋白质抑制p53或其它细胞蛋白质(它们诱导编程性细胞死亡、诱导细胞死亡或调节细胞周期)的功能。
本发明的化合物还适用于抑制p53与HDMX和/或MDMX之间的相互作用。MDMX(也称为MDM4)是一种涉及细胞周期的调节的细胞蛋白质。例如，见Riemenschneider等，癌研究(Cancer Res.)，59(24)6091～6(1999)。
本发明的化合物还适用于治疗和预防炎性状况。本发明的化合物可作为减小组织炎症的程度或消除炎症的抗炎剂施用。
本发明的化合物还适用于治疗自身免疫的疾病和状况。可施用本发明的化合物而减小或消除自身免疫病的症状。自身免疫病包括这样的任何疾病，其中，动物的免疫系统不利地对自身抗原反应。自身抗原是一种常见于动物体内的抗原。代表性的自身免疫病包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、多发性硬化、恶性贫血、艾迪生病、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)、皮肌炎、局限性回肠炎、韦格纳肉芽肿、抗肾小球基底膜病、抗磷脂综合征、疱疹样皮炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、兰-伊综合征、肌无力综合征、重症肌无力、大疱性类天疱疮、多种内分泌腺病、赖特病和僵人综合征。优选的是，本发明被用来治疗类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。
当与引起或诱导DNA损伤的作用剂一起施用时，HDM2和/或MDM2和p53相互作用的抑制剂也适用于治疗癌、抑制细胞生长/复制，以及诱导细胞的编程性细胞死亡和坏死[参见Chen等，美国国家科学院院报，95195～200(1998)]。通过与引起或诱导DNA损伤的作用剂一起施用本发明的化合物，本发明的化合物可用来治疗癌、抑制细胞生长/复制，以及诱导细胞的编程性细胞死亡和坏死。诱导DNA损伤的作用包括辐射和化学剂。辐射可从内部或外部施用。化学剂包括引起或诱导DNA损伤的任何化合物或元素。
本发明的化合物可以约0.01mg/kg～约300mg/kg、优选1.0mg/kg～100mg/kg体重范围内的有效量施用。本发明的化合物可以每天单剂量施用，或者可将总的日剂量分成每天两次、三次或四次的剂量施用。
化合物的制备本发明还涉及取代的1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮羧酸的合成。可根据方案1或方案2中示出和如Keating和Armstrong在美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)，1182574～2583(1996)中详述的合成途径，利用Ugi缩合产物的修饰来制备本发明的化合物。
方案1
方案2 可利用适当取代的或未取代的邻氨基苯甲酸1或11、胺3、醛或酮2来制备本发明的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10如前述定义。可在适当溶剂(例如，甲醇/水)中，利用碱(例如，NaOH)通过酯的任选水解来制备本发明的酸化合物。在方案2中，可利用标准的Suzuki(Miyaura，N；Yanagi，T.；Suzuki，A.，合成通讯(Synth.Commun.)，11513(1981))交叉偶联反应条件来引入R2(从化合物12到6)。当R5被选定为不是氢的基时，可通过利用R5Br在碱(例如，NaH)和溶剂(例如，THF)存在下，或者通过应用标准的Mitsunobu偶联方法[Mitsunobu，O.，合成(Synthesis)，1，(1981)]，例如，偶氮二羧酸乙酯和三苯膦在THF中引入R5。可利用适当的还原剂(例如，BH3·S(Me)2)在溶剂(例如，THF)中将化合物7转化为化合物8或9。化合物10可通过化合物7与Lawesson′s试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物]在溶剂(例如，THF)中反应制备。
下述实施例阐述了但不限制本发明的化合物、方法和组合物。对临床治疗中常见的条件和参数的其它合适的修饰和修正(它们是本领域技术人员显而易见的)都属于本发明的精神和范围。
实施例通过下列一般方法合成了下文实施例中的化合物。合成不可商购的邻氨基苯甲酸的一般方法将适当苯胺(50.0mmol)的乙酸(30.0mL)溶液加热到45℃。然后，以保持温度在50～55℃的速度滴加溴(55.5mmol，2.8mL)。将温度保持在50℃达1.5h。使反应物冷却到环境温度，在搅拌下倾入冰中。添加亚硫酸氢钠(1.0g)，搅拌30min。用乙酸乙酯(2×50.0mL)提取溶液。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机提取物，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩而给出深色油状物。通过急骤色谱法(硅胶，5～10％乙酸乙酯于己烷中)纯化该油状物而给出淡棕色油状芳基溴化物。
在环境温度下搅拌该芳基溴化物(12.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液。添加氰化铜(15.0mmol，1.3g)，将反应加热到155℃达4h。使反应物冷却，倾入乙二胺(0.1mL)的水(130.0mL)溶液中并搅拌30min。用乙酸乙酯(2×70.0mL)提取溶液。合并有机提取物，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。然后，通过急骤色谱法(硅胶，10％乙酸乙酯于己烷中)纯化所得残余物给出橙色油状芳基氰化物。
往该芳基氰化物(1.5mmol)的乙酸(2.0mL)溶液中添加50％硫酸(6.0mL)。将反应物加热回流2.5h。使反应物冷却到环境温度，倾入冰(50.0g)中。用氢氧化钾(6M)中和该溶液并用乙酸乙酯(2×40.0mL)提取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤并真空干燥成固体。通过急骤色谱法(硅胶，15％乙酸乙酯的二氯甲烷到8％甲醇的二氯甲烷)纯化该固体而给出邻氨基苯甲酸白色固体。
往邻氨基苯甲酸(4.2mmol)的1，4-二噁烷(20.0mL)和10％氢氧化钠(5.0mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(12.0mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物达3天。然后，真空浓缩反应物，倾入水(25.0mL)和乙酸乙酯(50.0mL)中。再用冷的10％柠檬酸酸化。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩有机物成固体，与己烷研磨。将固体物过滤，用己烷洗涤并在高真空下干燥而给出标题化合物白色固体。
合成苯并二氮杂化合物的一般方法在环境温度下将醛(0.20mmol)和氨基酯(0.20mmol)的甲醇(2.0mL)溶液振荡30min。往该溶液中添加环已烯-1-异腈(0.21mmol)的己烷溶液，接着添加邻氨基苯甲酸(0.20mmol)。然后，在环境温度下将溶液振荡3天。在冰浴上冷却反应物，缓慢地添加乙酰氯(0.2mL)。再将溶液振荡3h并真空浓缩。利用预先填充的硅胶柱(二氯甲烷到10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化残余物。再次真空浓缩该纯的酯，溶于甲醇(1.5mL)，添加10％氢氧化钠(0.15mL)。在环境温度下将反应混合物振荡一夜。随后，将溶液真空浓缩，用盐酸(1M)酸化。用乙酸乙酯提取沉淀物，分离，将有机物真空浓缩。利用预先填充的硅胶柱(8％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液到10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物而给出标题化合物(0.015～0.050g)。
苯并二氮杂化合物的烷基化的一般方法往苯并二氮杂(0.1mmol)和醇(0.2mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中添加三苯膦(0.2mmol，0.052g)的四氢呋喃(1.0mL)溶液。将溶液振荡5分钟后添加偶氮二羧酸二异丙酯(0.2mmol，0.040mL)，在环境温度下将混合物振荡一夜。真空浓缩反应物。通过制备性板色谱法(硅胶，20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液，底带)纯化残余物。将分离的酯溶于甲醇(1mL)，添加氢氧化钠(1M，0.2mL)，在环境温度下将反应混合物振荡一夜。真空浓缩反应物，添加水(0.5mL)，随后用盐酸(1M，0.3mL)酸化。用乙酸乙酯(1mL)提取形成的沉淀并分离。真空干燥有机物，利用制备性板色谱法(硅胶，8％甲醇的二氯甲烷溶液，底带)纯化残余物而给出标题化合物(0.012～0.030g)。
苯并二氮杂化合物的二羟基甲硼烷交叉偶联的一般方法将苯并二氮杂(0.05mmol)、二羟基甲硼烷(3eq，0.15mmol)和Pd(PPh3)4(0.04eq，0.002mmol)放入盛有磁力搅拌棒的2mL小瓶中。用橡胶隔片密闭小瓶，然后抽真空，用干N2反吹洗。通过注射器往小瓶中添加四氢呋喃(THF，0.8mL)和2M Na2CO3(0.2mL)。在N2吹洗下盖紧反应瓶，然后加热到50℃达12h。冷却到环境温度后，在减压下除去溶剂。随后通过Sep-Pak(10g硅胶，二氯甲烷到10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化残余物而给出标题化合物。
1，4-苯并二氮杂的还原的一般方法1)将苯并二氮杂酯(0.070mmol)放入盛有磁力搅拌棒的4mL小瓶中。用橡胶隔片密闭小瓶，然后抽真空，用干N2反吹洗。通过注射器添加硼烷-甲硫醚(4eq，0.28mmol，0.14mL的2MTHF溶液)。在环境温度下将反应混合物搅拌15小时。在减压下除去溶剂，再将残余物溶于乙酸乙酯。用1M NaOH洗涤有机相，再用乙酸乙酯提取水相两次。在无水硫酸镁上干燥合并的有机相，过滤，在减压下除去溶剂。通过柱色谱法在硅胶上分离单还原和双还原的产物，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而给出标题化合物。
2)将苯并二氮杂酸(0.023mmol)放入盛有磁力搅拌棒的4mL小瓶中。用橡胶隔片密闭小瓶，然后抽真空，用干N2反吹洗。分别通过注射器和微量注射器依次添加无水THF(1mL)和硼烷-甲硫醚(4eq，0.093mmol，46μL的2M THF溶液)。在环境温度下将反应混合物搅拌16小时，随后又往反应中添加另外的硼烷-甲硫醚(8eq，0.186mmol，92μL的2M THF溶液)。再在环境温度下将反应混合物搅拌4小时，接着在减压下除去溶剂。通过柱色谱法利用5g硅胶SEP-pak柱纯化残余物，用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。通过制备性TLC在1000微米硅胶板上进一步分离酰胺还原产物，用20％乙酸乙酯的己烷溶液展开而给出标题化合物。
1，4-苯并二氮杂酰胺的制备的一般方法将1，4-苯并二氮杂羧酸(0.057mmol)和EDC(1.5eq，0.086mmol，16.5mg)放入盛有磁力搅拌棒的4mL小瓶中。用橡胶隔片密闭小瓶，然后抽真空，用干N2反吹洗。通过注射器添加无水二氯甲烷(2mL)。一旦固体物溶解，就通过微量注射器依次添加胺(1.5eq，0.086mmol)和三乙胺(2.5eq，0.143mmol，20μL)，在环境温度下将反应物搅拌2小时，随后在减压下除去挥发物。通过柱色谱法利用5g硅胶SEP-pak柱纯化粗产物，用50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。
实施例1[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲基苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]苯基乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，0.4H)，10.52(s，0.6H)，7.79(s，0.4H)，7.72(s，0.6H)，7.52-7.22(m，9H)，7.00(m，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，0.4H)，6.53(d，J＝8.4Hz，0.6H)6.36(s，1H)，5.96(s，0.6H)，5.28(s，0.4H).质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H16F3N2O4I计算的580.0；实测580.9(M+H)。
实施例2[3-(4-氯苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]苯基乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，0.6H)，10.56(s，0.4H)，7.78-6.89(m，11H)，6.64(d，J＝8.7Hz，0.6H)，6.56(d，J＝8.7Hz，0.4H)，6.30(br s，1H)，5.65(s，0.4H)，5.14(s，0.6H).质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16N2O4ICl计算的546.0；实测546.8(M+H)。
实施例3[3-(4-乙基-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，0.5H)，10.40(s，0.5H)，7.78-6.54(m，12H)，6.35(s，0.5H)，6.31(s，0.5H)，5.89(s，0.5H)，5.18(s，0.5H)，2.38(m，2H)，1.00(m，3H).质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H21N2O4I计算的540.1；实测540.8(M+H)。
实施例4[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，0.6H)，10.55(s，0.4H)，7.69-6.99(m，11H)，6.63(d，J＝8.6Hz，0.6H)，6.55(d，J＝8.6Hz，0.4H)，6.31(br s，1H)，5.63(s，0.4H)，5.18(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H16F3N2O5I计算的596.0；实测596.8(M+H)。
实施例5[7-碘-3-(4-异丙基-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，0.6H)，10.40(s，0.4H)，7.63-6.54(m，12H)，6.30(br s，1H)，5.64(s，0.4H)，5.08(s，0.6H)，2.60(m，1H)，0.96(m，6H).质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H23N2O4I计算的554.1；实测554.9(M+H)。
实施例6[2，5-二氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，0.6H)，10.2(s，0.4H)，7.7-6.9(m，13H)，6.42(s，0.4H)，6.39(s，0.6H)，5.86(s，0.4H)，5.30(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H17F3N2O4计算的454.1；实测455.0(M+H)。
实施例72-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-苯基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，0.6H)，10.56(s，0.4H)，7.70-7.10(m，11H)，6.55(m，1H)，5.79(s，0.6H)，5.59(br s，0.6H)，5.51(s，0.4H)，5.31(br s，0.4H)，3.35(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H18F3N2O4I计算的594.0；实测595.0(M+H)。
实施例8(7-碘-2，5-二氧-3-苯基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-苯基-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，0.6H)，10.47(s，0.4H)，7.78-6.79(m，12H)，6.63(d，J＝8.3Hz，0.6H)，6.54(d，J＝8.3Hz，0.4H)，6.38(s，0.6H)，6.34(s，0.4H)，5.83(s，0.4H)，5.23(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H17N2O4I计算的512.0；实测513.0(M+H)。
实施例9[7-碘-2，5-二氧-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，0.6H)，10.53(s，0.4H)，7.81-6.90(m，11H)，6.61(d，J＝8.7Hz，0.6H)，6.54(d，J＝8.6Hz，0.4H)，6.40(s，0.6H)，6.36(s，0.4H)，5.78(s，0.4H)，5.40(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H16F3N2O4I计算的580.0；实测580.8(M+H)。
实施例10(7-碘-2，5-二氧-3-对甲苯基-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，0.6H)，10.45(s，0.4H)，7.78-6.54(m，11H)，6.37(s，0.6H)，6.30(s，0.4H)，5.77(s，0.4H)，5.16(s，0.6H)，5.12(s，1H)，2.05(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H19N2O4I计算的526.0；实测526.8(M+H)。
实施例11[7-碘-3-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，0.6H)，10.44(s，0.4H)，7.78-6.54(m，12H)，6.37(s，0.6H)，6.30(s，0.4H)，5.72(s，0.4H)，5.16(s，0.6H)，3.61(s，1H)，3.55(s，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H19N2O5I计算的542.0；实测542.8(M+H)。
实施例12(7-碘-3-萘-2-基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-苯基-乙酸1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，0.75H)，10.72(s，0.25H)，8.01-7.00(m，14H)，6.62(d，J＝8.3.Hz，0.75H)，6.57(d，J＝8.3Hz，0.25H)，6.44(s，0.75H)，6.21(s，0.25H)，5.52(s，0.25H)，5.26(s，0.75H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H19N2O4I计算的562.0；实测562.9(M+H)。
实施例13[3-(4-叔丁基-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，0.6H)，10.41(s，0.4H)，7.78-6.54(m，12H)，6.32(s，0.6H)，6.27(s，0.4H)，5.76(s，0.4H)，5.13(s，0.6H)，1.12(s，3H)，1.07(s，6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H25N2O4I计算的568.1；实测568.9(M+H)。
实施例14[3-(2-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，0.4H)，10.53(s，0.6H)，7.81-6.90(m，11H)，6.72(s，0.4H)，6.61(d，J＝8.7Hz，0.4H)，6.54(d，J＝8.6Hz，0.6H)，6.36(s，0.6H)，5.22(s，0.6H)，5.12(s，0.4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16N2O4ICl计算的546.0；实测547.8(M+H)。
实施例15[3-(3-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，0.6H)，10.53(s，0.4H)，7.79-6.76(m，11H)，6.65(d，J＝8.7Hz，0.6H)，6.56(d，J＝8.6Hz，0.4H)，6.34(s，0.6H)，6.31(s，0.4H)，5.72(s，0.4H)，5.25(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16N2O4I计算的546.0；实测546.9(M+H)。
实施例16[3-(4-苄氧基-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，0.7H)，10.47(s，0.3H)，7.78-6.56(m，17H)，6.35(s，0.7H)，6.28(s，0.3H)，5.66(s，0.3H)，5.13(s，0.7H)，4.95(s，0.5H)，4.89(s，1.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H23N2O5I计算的618.1；实测618.8(M+H)。
实施例17[7-碘-2，5-二氧-3-(4-苯氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，0.5H)，10.41(s，0.5H)，7.80-6.55(m，17H)，6.33(s，0.5H)，5.88(s，0.5H)，5.36(s，0.5H)，5.22(s，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H21N2O5I计算的604.0；实测604.8(M+H)。
实施例18[1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，0.5H)，10.61(s，0.5H)，7.81-6.54(m，12H)，6.40(s，0.5H)，5.35(s，0.5H)，5.29(s，0.5H)，5.08(s，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H16F3N2O4I计算的580.0；实测580.9(M+H)。
实施例193-(3，4-二氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，0.8H)，10.58(s，0.2H)，7.81-6.84(m，10H)，6.67(d，J＝8.5Hz，0.8H)，6.58(d，J＝8.5Hz，0.2H)，6.33(s，0.8H)，6.31(s，0.2H)，5.35(s，0.2H)，5.24(s，0.8H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15N2O4ICl2计算的579.9；实测580.8(M+H)。
实施例20[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，0.5H)，10.41(s，0.5H)，7.81-7.22(m，10H)，6.67(d，J＝8.4Hz，0.5H)，6.55(d，J＝8.5Hz，0.5H)，6.42(s，0.5H)，6.12(s，0.5H)，5.62(s，0.5H)5.30(s，0.5H)，3.54(s，3H)，3.43(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H21N2O6I计算的572.0；实测572.8(M+H)。
实施例21[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氟杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，0.7H)，10.46(s，0.3H)，7.78-6.47(m，11H)，6.32(s，0.8H)，6.25(s，0.8H)，6.23(s，0.2H)，5.10(s，0.2H)，4.07(br s，4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H19N2O6I计算的570.；实测570.90(M+H)。
实施例22[3-(4-溴-2-氟-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，0.6H)，10.47(s，0.4H)，7.81-7.01(m，10H)，6.67(d，J＝8.7Hz，0.6H)，6.58(d，J＝8.6Hz，0.4H)，6.26(s，0.4H)，6.13(s，0.6H)5.77(s，0.4H)，5.14(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15N2O4IBrF计算的607.9；实测608.8(M+H)。
实施例23[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，0.8H)，10.47(s，0.2H)，7.81-6.81(m，10H)，6.66(d，J＝8.4Hz，0.8H)，6.56(d，J＝8.4Hz，0.2H)，6.31(s，0.2H)，6.16(s，0.8H)6.02(s，0.2H)，5.29(s，0.8H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H15N2O4IF4计算的598.0；实测598.9(M+H)。
实施例24[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，0.8H)，10.61(s，0.2H)，7.81-6.90(m，10H)，6.65(d，J＝8.5 Hz，0.8H)，6.58(d，J＝8.5 Hz，0.2H)，6.31(s，0.2H)，6.29(s，0.8H)5.74(s，0.2H)，5.29(s，0.8H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H15N2O4IF4计算的598.0；实测598.9(M+H)。
实施例25[3-(4-氯-3-氟-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，0.8H)，10.57(s，0.2H)，7.81-6.60(m，11H)，6.27(bs，1H)，5.67(s，0.2H)，5.22(s，0.8H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15N2O4IClF计算的564.0；实测564.9(M+H)。
实施例26[3-(4-溴-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，0.6H)，10.57(s，0.4H)，7.80-6.82(m，11H)，6.64(d，J＝8.6Hz，0.6H)，6.54(d，J＝8.6Hz，0.4H)，6.32(s，0.6H)，6.27(s，0.4H)5.58(s，0.4H)，5.10(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16N2O4IBr计算的589.9；实测591.8(M+H)。
实施例27[8-氯-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，0.8H)，10.58(s，0.2H)，7.53-6.83(m，12H)，6.34(s，0.8H)，6.30(s，0.2H)，5.66(s，0.2H)，5.14(s，0.8H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16N2O4Cl2计算的454.0；实测454.9(M+H)。
实施例28[7-氯-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，0.7H)，10.58(s，0.3H)，7.50-6.77(m，12H)，6.34(s，0.7H)，6.31(s，0.3H)，5.69(s，0.3H)，5.15(s，0.7H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16N2O4ICl2计算的454.0；实测454.9(M+H)。
实施例29[7-溴-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，0.7H)，10.61(s，0.3H)，7.59-6.92(m，11H)，6.80(d，J＝8.6Hz，0.7H)，6.72(d，J＝8.6Hz，0.3H)，6.33(s，0.7H)，6.29(s，0.3H)5.60(s，0.3H)，5.13(s，0.7H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16N2O4ClBr计算的498.0；实测499.1(M+H)。
实施例30[3-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，0.7H)，10.33(s，0.3H)，7.50-6.81(m，11H)，6.75(d，J＝8.9Hz，0.7H)，6.68(d，J＝8.9Hz，0.3H)，6.32(s，0.7H)，6.29(s，0.3H)5.47(s，0.3H)，5.11(s，0.7H)，3.64(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H19N2O5Cl计算的450.1；实测450.9(M+H)。
实施例31[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]
二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，0.6H)，10.39(s，0.4H)，7.50-6.85(m，11H)，6.72(d，J＝8.1Hz，0.7H)，6.65(d，J＝8.1Hz，0.3H)，6.33(s，0.7H)，6.29(s，0.3H)5.55(s，0.3H)，5.14(s，0.7H)，2.14(s，2H)，2.13(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H19N2O4Cl计算的434.1；实测435.0(M+H)。
实施例32[3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-萘并[2，3-e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，0.6H)，10.71(s，0.4H)，8.21-6.98(m，12H)，6.38(s，0.6H)，6.32(s，0.4H)5.52(s，0.4H)，5.20(s，0.6H)2.14(s，2H)2.13(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H19N2O4Cl计算的470.1；实测471.0(M+H)。
实施例33[8-氯-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，0.9H)，10.55(s，0.1H)，7.53-6.80(m，12H)，6.32(s，1H)，5.18(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H16N2O5Cl2F3计算的504.1；实测505.0(M+H)。
实施例34[7-氯-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，0.5H)，10.59(s，0.5H)，7.50-7.00(m，11H)，6.85(d，J＝8.8Hz，0.5H)，6.77(d，J＝8.8Hz，0.5H)，6.32(s，1H)，5.67(s，0.5H)，5.18(s，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H16N2O5ClF3计算的504.1；实测504.9(M+H)。
实施例35[7-溴-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，0.9H)，10.56(s，0.1H)，7.58-6.98(m，11H)，6.79(d，J＝8.5Hz，0.9H)，6.70(d，J＝8.5Hz，0.1H).6.33(s，1H)，5.75(s，0.1H)，5.20(s，0.9H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H16N2O5BrF3计算的548.0；实测548.8(M+H)。
实施例36[7-甲氧基-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，0.6H)，10.30(s，0.4H)，7.52-6.79(m，11H)，6.74(d，J＝8.8Hz，0.6H)，6.66(d，J＝8.8Hz，0.4H)，6.33(s，0.4H)，6.30(s，0.6H)5.56(s，0.4H)，5.16(s，0.6H)，3.62(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H19N2O6F3计算的500.1；实测500.9(M+H)。
实施例37[7-甲基-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，0.6H)，10.41(s，0.4H)，7.51-7.00(m，11H)，6.71(d，J＝8.2Hz，0.6H)，6.64(d，J＝8.2Hz，0.4H)，6.30(s，1H)，5.51(s，0.4H)，5.16(s，0.6H)，2.11(s，2H)，2.10(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H19N2O5F3计算的484.1；实测485.0(M+H)。
实施例38[2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-萘并[2，3-e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，0.8H)，10.51(s，0.2H)，7.72-6.90(m，15H)，6.37(s，1H)，5.57(s，0.4H)，5.25(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H19N2O5F3计算的520.1；实测521.0(M+H)。
实施例392-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-苯基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，0.6H)，10.51(s，0.4H)，7.72-6.95(m，11H)，6.57(d，J＝8.9Hz，0.4H)，6.54(d，J＝8.9Hz，0.6H)，5.57(br s，1H)，5.39(s，0.6H)5.28(s，0.4H)，3.41(d，J＝4.2Hz，0.8H)，3.37(d，J＝4.2Hz，1.2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H18N2O4ICl计算的560.0；实测560.8(M+H)。
实施例403-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，0.8H)，10.54(s，0.2H)，7.72-6.95(m，10H)，6.58(d，J＝8.4Hz，0.2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，0.8H)，5.54(br s，1.4H)，5.35(s，0.2H)，5.13(s，0.4H)，3.41(d，J＝4.4Hz，0.8H)，3.37(d，J＝4.4 Hz，1.2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H17N2O4ICl2计算的594.0；实测594.8(M+H)。
实施例412-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，0.9H)，10.55(s，0.1H)，9.16(s，0.1H)，9.11(s，0.9H)，7.71(s，0.2H)，7.62(d，J＝1.9Hz，0.8H)，7.49(m，1H)，7.15-6.96(m，6H)，6.57(m，3H)，5.63(br s，0.8H)，5.46(br s，0.8H)，5.21(br s，0.4H)，3.25(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H18N2O5ICl计算的576.0；实测576.8(M+H)。
实施例422-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-环己基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，0.9H)，10.84(s，0.1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.6Hz，1H)，5.51(br s，1H)，5.43(s，1H)，1.87-0.83(m，13H)，3.23(d，J＝5.1Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H24N2O4ICl计算的566.0；实测566.9(M+H)。
实施例432-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-苯基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，0.8H)，10.52(s，0.2H)，7.72-6.95(m，11H)，6.57(d，J＝8.6Hz，0.2H)，6.52(d，J＝8.6Hz，0.8H)，5.58(br s，1.2H)，5.44(s，0.4H)，5.29(s，0.4H)，3.42(d，J＝5.5Hz，0.8H)，3.39(d，J＝5.5Hz，1.2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H18N2O5IF3计算的610.0；实测610.9(M+H)。
实施例443-(4-氯-苯基)-2-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，0.8H)，10.54(s，0.2H)，7.72-6.95(m，10H)，6.57(d，J＝8.6Hz，0.2H)，6.52(d，J＝8.6Hz，0.8H)，5.59(br s，1.4H)，5.54(s，0.2H)，5.40(s，0.2H)，5.16(s，0.2H)，3.42(d，J＝5.2Hz，0.8H)，3.39(d，J＝5.2Hz，1.2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H17N2O5IF3计算的644.0；实测644.8(M+H)。
实施例453-(4-羟基-苯基)-2-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.15(s，1H)，7.60(d，J＝1.6Hz，4H)，7.48(dd，J＝1.9Hz，8.4Hz，3H)，7.05(m，3H)，6.59(d，J＝8.5Hz，0.6H)，6.54(d，J＝8.5Hz，0.4H)，5.53(br，s，2H)，3.28(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H18N2O6IF3计算的626.0；实测626.9(M+H)。
实施例463-环己基-2-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，0.9H)，10.84(s，0.1H)，7.71(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H)，5.51(br s，2H)，1.87-0.83(m，13H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H24N2O5IF3计算的616.1；实测616.9(M+H)。
实施例47[1-苄基-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62-6.97(m，17H)，6.22(s，0.6H)，6.19(s，0.4H)，5.65(br s，1H)，5.40(m，1H)，4.80(m，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H22N2O4ICl计算的636.0；实测636.9(M+H)。
实施例48[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1-苯乙基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.56(m，2H)，7.31(m，8H)，7.05(m，5H)，6.89(s，1H)，6.20(s，1H)，5.85(s，0.4H)，5.31(s，0.6H)，4.23(m，1H)，3.85(m，1H)，2.85(m，0.5H)，2.62(m，1.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C31H24N2O4ICl计算的650.0；实测650.9(M+H)。
实施例49[3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-异丁基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(m，1H)，7.59(m，1H)，7.51(d，J＝6.5Hz，1H)，7.39(m，5H)，7.12(m，1H)，6.95(m，3H)，6.26(s，0.6H)，6.13(s，0.4H)，5.57(s，0.6H)，5.34(s，0.4H)，4.10(m，2H)，1.60(m，1H)，0.65(m，6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H24N2O4ICl计算的602.0；实测602.9(M+H)。
实施例50[3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(3-甲基-丁基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(m，1H)，7.53(m，2H)，7.30(m，4H)，7.06(m，3H)，6.87(m，1H)，6.26(s，1H)，6.04(m，1.6H)，5.35(s，0.4H)，4.07(m，1H)，3.44(m，1H)，1.40(m，1H)，1.24(m，1H)，1.13(m，1H)，0.75(m，6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H26N2O4ICl计算的616.1；实测616.9(M+H)。
实施例51[3-(4-氯-苯基)-1-环丁基甲基-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(m，1H)，7.58(m，1H)，7.49(m，2H)，7.40(m，4H)，7.11(m，2H)，6.95(m，2H)，6.23(s，0.7H)，6.10(s，0.7H)，5.56(s，0.3H)，5.33(s，0.3H)，4.18(m，1H)，3.52(m，1H)，2.19(m，1H)，1.68(m，4H)，1.40(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H24N2O4ICl计算的614.0；实测614.9(M+H)。
实施例52[3-(4-氯-苯基)-1-环戊基甲基-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(m，1H)，7.53(m，3H)，7.38(s，1H)，7.25(s，4H)，7.02(m，3H)，6.85(m，1H)，6.34(s，0.7H)，6.10(br s，1H)，5.44(s，0.3H)，4.02(m，1.3H)，3.48(m，0.7H)，1.34(m，6H)，0.77(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H26N2O4IC l计算的628.1；实测628.9(M+H)。
实施例53[3-(4-氯-苯基)-1-环己基甲基-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(m，1H)，7.53(m，3H)，7.35(s，1H)，7.27(s，4H)，7.05(m，2H)，6.85(m，1H)，6.34(s，0.7H)，6.06(br s，1H)，5.47(s，0.3H)，4.98(m，0.7H)，3.23(m，1.3H)，1.53-0.6(m，11H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H28N2O4ICl计算的642.9；实测643.0(M)。
实施例54[3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(2-甲基-苄基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，0.4H)，7.60(s，0.6H)，7.51(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.38(s，1H)，7.26(m，4H)，7.05(m，6H)，6.87(m，2H)，6.29(s，0.7H)，6.17(s，1H)，5.55(s，0.3H)，5.34(d，J＝15.8Hz，0.3H)，5.27(d，J＝15.8Hz，0.7H)，4.93(d，J＝15.8Hz，0.3H)，4.68(d，J＝15.8Hz，0.7H)，2.20(s，1H)，1.98(s，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C31H24N2O4ICl计算的650.0；实测650.9(M+H)。
实施例55[3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(3-甲基-苄基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，0.4H)，7.59(s，0.6H)，7.52(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.26(m，3H)，7.09(m，5H)，6.90(m，3H)，6.74(s，0.6H)，6.34(s，0.4H)，6.17(m，1H)，5.53(d，J＝15.6Hz，0.4H)，5.27(d，J＝15.6Hz，0.6H)，4.83(d，J＝15.6Hz，0.4H)，4.64(d，J＝15.6Hz，0.6H)，2.18(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C31H24N2O4ICl计算的650.0；实测650.9(M+H)。
实施例56[3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-(4-甲基-苄基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(m，1H)，7.43(m，3H)，7.31(m，4H)，7.10(m，3H)，6.99(m，3H)，6.84(m，2H)，6.35(s，.4H)，6.19(s，1H)，5.55(d，J＝15.1Hz，0.4H)，5.42(s，0.6H)，5.27(d，J＝15.1Hz，0.6H)，4.77(d，J＝15.1Hz，0.4H)，4.59(d，J＝15.1Hz，0.6H)，2.20(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C31H24N2O4ICl计算的650.0；实测650.9(M+H)。
实施例57[3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-萘-2-基甲基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(m，4H)，7.58(m，2H)，7.46(m，4H)，7.31(m，2H)，7.15(s，2H)，7.05(m，1H)，6.90(m，1H)，6.36(m，0.6H)，6.23(s，1H)，5.76(d，J＝15.8Hz，0.4H)，5.47(d，J＝15.8Hz，0.6H)，5.44(s，0.4H)，5.00(d，J＝15.8Hz，0.4H)，4.84(d，J＝15.8Hz，0.6H)，2.20(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C34H24N2O4ICl计算的686.0；实测686.9(M+H)。
实施例58[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1-吡啶-2-基甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(m，1H)，7.73(m，2H)，7.65(m，2H)，7.53(m，4H)，7.34(m，4H)，7.09(m，2H)，6.90(m，1H)，6.32(s，0.6H)，6.20(s，1H)，5.89(br s，0.4H)，5.36-4.89(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H21N3O4ICl计算的637.0；实测638.0(M+H)。
实施例59[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1-吡啶-3-基甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(m，1H)，7.52(m，3H)，7.27(m，4H)，7.11(m，4H)，6.96(m，2H)，6.82(m，2H)，6.33(s，0.6H)，6.24(s，0.4H)，6.15(s，0.6H)，5.69(m，0.4H)，5.35(s，0.6H)，5.31(m，0.4H)，4.85(m，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H21N3O4ICl计算的637.0；实测638.1(M+H)。
实施例60[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1-吡啶-4-基甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(br s，1H)，7.64(m，1H)，7.48(m，4H)，7.32(m，4H)，7.11(m，3H)，6.91(m，3H)，6.34(s，0.6H)，6.23(s，0.4H)，6.16(s，0.4H)，5.60(d，J＝15.5Hz，0.4H)，5.38(s，0.6H)，5.26(d，J＝15.5Hz，0.6H)，4.90(d，J＝15.5Hz，0.4H)，4.77(d，J＝15.5Hz，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H21N3O4ICl计算的637.0；实测638.1(M+H)。
实施例61(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(m，1.7H)，7.87(m，0.3H)，7.50(s，1H)，7.42-7.10(m，6H)，7.00(m，1H)，6.83(s，0.8H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1.2H)，6.44(d，J＝8.4Hz，0.8H)，6.37(d，J＝8.4Hz，0.2H)，5.34(m，0.2H)，5.28(s，0.8H)，3.84(s，0.6H)，3.83(s，2.4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H17N2O4ICl2计算的594.0；实测594.8(M+H)。
实施例62(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，0.6H)，10.53(s，0.4H)，7.81(s，0.6H)7.73(s，0.4H)，7.52-7.15(m，4H)，7.07(d，J＝7.9Hz，3H)，6.81(m，2H)，6.63(d，J＝8.6Hz，0.6H)，6.54(d，J＝8.6Hz，0.4H)，6.25(m，1H)，5.81(br s，0.4H)，5.22(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15N2O4ICl2计算的579.9；实测580.8(M+H)。
实施例63[3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-甲基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e] [1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(m，2H)，7.49(m，1H)，7.29(m，4H)，7.09(s，2H)，7.00(d，J＝7.7Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.72(m，1H)，6.28(m，1H)，5.92(s，0.5H)5.31(s，0.5H)，3.12(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H18N2O4ICl计算的560.0；实测560.9(M+H)。
实施例64[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1-(3-苯基-丙基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(m，1H)，7.49(m，3H)，7.17(m，11H)，6.80(s，2H)，6.36(m，0.6H)，6.15(s，0.4H)，6.01(s，0.6H)，5.31(s，0.4H)，4.50(m，1H)，4.34(m，1H)，2.31(m，1H)，2.24(m，1H)，1.58，(m，1H)，1.45(m，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C32H26N2O4ICl计算的664.1；实测665.2(M+H)。
实施例652-{2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.75(m，1H)，7.58-7.40(m，5H)，7.17-7.11(m，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67-6.52(m，2H)，5.15(s，0.5 H)4.94(s，0.5H)，4.07-3.95(m，1H)，2.05(s，1H)，0.84(d，J＝6Hz，3H)，0.79-0.71(m，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H24Cl2IN3O5计算的679.01；实测679.69(M+H)。
实施例663-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-苯基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，0.8H)，10.71(s，0.2H)，7.81(s，1H)7.66(m，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.42-7.27(m，4H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1.6H)，6.61(d，J＝8.7Hz，0.4H)，6.50(m，2H)，5.24(s，1H)，3.18(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H18N2O4ICl计算的560.0；实测560.9(M+H)。
实施例672-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝2.1Hz，0.8H)，8.02(m，0.6H)，7.98(s，0.6H)，7.50-7.30(m，6H)，716-7.07(m，4H)，6.50(m，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，5.96(m，0.5H)，5.61(s，0.5H)，2.91(s，1.5H)，2.90(s，1.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H19N3O3ICl计算的559.0；实测559.9(M+H)。
实施例68(7-碘-2，5-二氧-3-吡啶-2-基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，0.6H)，10.52(s，0.4H)，8.56(m，0.4H)，8.46(m，0.6H)，8.06(s，0.4H)，7.85(m，1H)，7.76(dd，J＝2.2Hz，8.2Hz，1H)，7.61(m，0.6H)，7.51(m，1H)，7.40(m，2H)，7.30(m，1H)，7.10(m，2H)，6.70(m，2H)，6.63(d，J＝8.6Hz，0.6H)，6.56(d，J＝8.6Hz，0.4H)，5.67(s，0.4H)，5.58(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C22H16N3O4I计算的513.0；实测514.0(M+H)。
实施例69(7-碘-2，5-二氧-3-吡啶-3-基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，0.5H)，10.56(s，0.5H)，8.33(m，1H)，8.35-7.00(m，10H)，6.63(d，J＝8.6Hz，0.6H)，6.56(d，J＝8.6Hz，0.4H)，6.35(s，1H)，5.82(s，0.4H)，5.30(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C22H16N3O4I计算的513.0；实测514.1(M+H)。
实施例70(7-碘-2，5-二氧-3-噻吩-3-基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，0.9H)，10.43(s，0.1H)，7.78(s，1H)，7.54(m，3H)，7.35(m，4H)，7 15(m，1H)，6.72(m，1H)，6.38(s，1H)，6.30(s，1H)，5.15(s，0.1H)，5.12(s，0.9H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C21H15N2O4IS计算的518.0；实测518.9(M+H)。
实施例71[7-碘-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.83(s，1H)，7.61(m，1H)，7.45(m，2H)，7.33(m，3H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.23(m，1H)，6.02(s，1H)，5.24(s，1H)，2.11(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C22H17N2O4IS计算的532.0；实测532.9(M+H)。
实施例72[7-碘-3-(3-甲基-噻吩-2-基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.99(s，1H)，7.68(m，1H)，7.34(m，4H)，7.00(m，1H)，6.77(m，，1H)，6.39(m，1H)，6.27(s，1H)，6.02(s，1H)，5.36(s，1H)，1.69(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C22H17N2O4IS计算的532.0；实测532.8(M+H)。
实施例73[3-(4-溴-噻吩-2-基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，0.7H)，10.57(s，0.3H)，7.83(d，J＝2.2Hz，0.7H)，7.77(d，J＝2.2Hz，0.3H)，7.65(m，1H)，7.47(d，J＝7.0Hz，2H)，7.33(m，4H)，7.00(m，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，0.7H)，6.68(d，J＝8.6Hz，0.3H)，6.36(s，0.7H)，6.24(s，0.3H)，5.87(s，0.3H)，5.32(s，0.7H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C21H14N2O4ISBr计算的595.9；实测596.8(M+H)。
实施例74(3-[2，2′]联噻吩基-5-基-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，0.8H)，10.57(s，0.2H)，7.86(d，J＝2.0Hz，0.8H)，7.79(d，J＝2.0Hz，0.2H)，7.63(m，1H)，7.52(d，J＝7.4Hz，2H)，7.39(m，5H)，7.01(m，1H)，6.79(m，2H)，6.40(s，1H)，6.27(m，1H)，5.88(s，0.2H)，5.30(s，0.8H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H17N2O4IS2计算的600.0；实测601.9(M+H)。
实施例75[7-碘-3-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，0.5H)，10.56(s，0.5H)，8.00(s，1H)，7.69(m，2H)，7.46(m，2H)，7.26(m，4H)，6.94(m，1H)，6.77(m，1H)，6.70(s，0.5H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.28(s，0.5H)，5.60(s，0.5H)，5.48(s，0.5H)，1.90(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H19N2O4IS计算的582.0；实测583.9(M+H)。
实施例76{3-[5-(2-氯-苯基)-呋喃-2-基]-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基}-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，0.8H)，10.59(s，0.2H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.1Hz，8.3Hz，2H)，7.37(m，5H)，6.85(m，4H)，6.67(d，J＝3.5Hz 1H)，6.41(s，1H)，5.62(s，1H)，5.32(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H18N2O5ICl计算的612.0；实测613.1(M+H)。
实施例77{3-[5-(3-氯-苯基)-呋喃-2-基]-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基}-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.91(d，J＝2.3Hz，2H)，7.68(dd，J＝2.1Hz，8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30(m，5H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.63(d，J＝3.5Hz，1H)，6.44(s，1H)，5.49(s，1H)，5.35(s，1H.).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H18N2O5ICl计算的612.0；实测612.9(M+H)。
实施例78
(7-碘-2，5-二氧-3-喹啉-3-基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，0.8H)，10.61(s，0.2H)，9.02(d，J＝2.0Hz，1.5H)，8.82(d，J＝2.0Hz，0.5H)，8.45(s，1.5H)，8.36(s，0.5H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1.5H)，7.98(d，J＝8.5Hz，0.5H)，7.84-6.84(m，7H)，6.72(s，0.8H)，6.62(d，J＝8.6Hz，0.8H)，6.56(d，J＝8.6Hz，0.2H)，6.45(s，0.2H)，5.68(s，0.2H)，5.10(s，0.8H.).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H18N3O4I计算的563.0；实测564.1(M+H)。
实施例79[7-溴-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，0.5H)，10.63(s，0.5H)，7.58(m，1H)7.52(d，J＝8.6Hz 1H)，7.41(m，4H)，7.17(m，3H)，6.98(m，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，0.5H)，6.72(d，J＝8.6Hz，0.5H)，6.29(s，0.5H)，6.24(s，0.5H)，5.68(s，0.5H)，5.23(s，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15N2O4BrCl2计算的534.0；实测534.9(M+H)。
实施例802-[7-溴-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，0.8H)，10.51(s，0.2H)，7.30-7.20(m，6H)，7.35(m，1H)，7.15(m，3H)，6.96(m，2H)，6.72(m，1H)，5.60(br s，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H17N2O4BrF3Cl计算的580.0；实测581.0(M+H)。
实施例812-[7-溴-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]
二氮杂-4-基]-3-苯基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，0.8H)，10.56(s，0.2H)，7.48(s，1H)7.42-7.30(m，4H)，7.22(m，3H)，7.13(m，2H)，6.95(m，1H)，6.69(m，1H)，5.54(m，1.4H)，5.40(s，0.3H)，5.30(br s，0.3H)，3.40(m，1.5H)，3.20(m，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H18N2O4BrCl计算的512.0；实测513.0(M+H)。
实施例822-[7-溴-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，0.8H)，10.58(s，0.2H)，7.50(s，1H)，7.43-7.37(m，3H)，7.22-7.12(m，4H)，6.92(m，2H)，6.69(m，1H)，5.57(m，0.8H)，5.53(s，0.8H)，5.37(s，0.2H)，5.16(br s，0.2H)，3.40(m，1.5H)，3.20(m，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H17N2O4BrCl2计算的546.0；实测547.0(M+H)。
实施例832-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，0.6H)，10.65(s，0.4H)，7.77(m，1H)，7.71(m，1H)，7.56(m，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.38-7.07(m，4H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64-6.55(m，1H)，6.41(s，0.6H)，5.51(s，0.4H)，4.96(s，0.6H)，4.70(s，0.4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16N3O3ICl2计算的579.0；实测580.1(M+H)。
实施例84[7-氯-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，0.8H)，10.61(s，0.2H).7.52(m，1H)7.46-7.39(m，4H)，7.32(m，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，0.6H)，6.78(d，J＝8.4Hz，0.4H)，6.28(s，0.4H)，6.23(s，0.6H)，5.72(br s，0.4H)，5.23(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C23H15N2O4Cl3计算的488.0；实测489.0(M+H)。
实施例85(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，0.6H)，10.37(s，0.4H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.29(m，4H)，7.17-7.00(m，4H)，6.91(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，0.6H)，6.64(d，J＝8.4Hz，0.4H)，6.34(s，0.4H)，6.25(s，0.6H)，5.71(s，0.4H)，5.25(s，.6H)，2.14(s，2H)，2.12(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H18N2O4Cl2计算的468.1；实测469.0(M+H)。
实施例86(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-萘并[2，3-e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，0.6H)，10.64(s，0.4H)，8.21(s，0.6H)，8.17(s，0.4H)，7.88(m，3H)，7.69(m，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.39(m，4H)，7.29(s，1H)，7.21(m，1H)，7.01(m，2H)，6.41(s，0.4H)，632(s，0.6H)，5.81(s，0.4H)，5.32(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H18N2O4Cl2计算的504.1；实测505.0(M+H)。
实施例87[8-氯-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，0.8H)，10.58(s，0.2H)，7.52(m，2H)，7.40(m，1H)，7.14(m，4H)，7.00(m，1H)，6.91(m，3H)，6.30(s，0.2H)，6.25(s，0.8H)5.76(s，0.2H)，5.22(s，0.8H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C23H15N2O4Cl3计算的488.0；实测489.0(M+H)。
实施例88(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-乙炔基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，0.5H)，10.66(s，0.5H)，7.52(m，2H)7.43-7.29(m，4H)，7.15(m，3H)，6.96(m，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，0.6H)，6.75(d，J＝8.4Hz，0.4H)，6.29(s，0.4H)，6.23(s，0.6H)，5.74(br s，0.4H)，5.21(s，0.6H)，4.16(s，0.6H)，4.14(s，0.4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16N2O4ICl2计算的478.0；实测479.0(M+H)。
实施例89[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-对-甲苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，0.8H)，10.46(s，0.2H)，7.81(s，1H)，7.50(m，2H)，7.36(d，J＝7.9Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.08(m，3H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.83(br s，0.2H)，5.16(s，0.8H)，2.22(s，3H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C24H18N2O4ICl计算的560.0；实测561.0(M+H)。
实施例90(4-氯-3-氟-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，0.9H)，10.60(s，0.1H)，7.79(s，1H)，7.52(m，3H)，7.35(m，2H)，7.13(m，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.29(s，0.1H)，6.14(s，0.9H)，5.80(s，0.1H)，5.29(s，0.9H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H14N2O4ICl2F计算的597.9；实测598.9(M+H)。
实施例91[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.74-7.53(m，5H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.60(s，0.1H)，5.24(s，0.9H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H14N2O4IClF4计算的632.0；实测633.0(M+H)。
实施例92(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-乙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，0.8H)，10.32(s，0.2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.17-7.03(m，4H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(s，0.2H)，6.29(m，0.8H)，5.74(s，0.2H)，5.26(s，0.8H)，2.42(m，2H)，1.00(m，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H20N2O4Cl2计算的482.1；实测483.1(M+H)。
实施例93(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-异丙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，0.8H)，10.27(s，0.2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)7.36(m，2H)，7.17-7.03(m，3H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(s，0.2H)，6.31(m，0.8H)，5.76(s，0.2H)，5.29(s，0.8H)，2.72(m，1H)，1.02(m，6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H20N2O4Cl2计算的496.1；实测497.1(M+H)。
实施例94[7-叔丁基-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，0.8H)，10.25(s，0.2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.22-7.03(m，3H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，6.37(s，0.2H)，6.29(m，0.8H)，5.75(s，0.2H)，5.27(s，0.8H)，1.13(s，8H)，1.11(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H24N2O4Cl2计算的510.1；实测511.1(M+H)。
实施例95[3-(4-氯-苯基)-7-乙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.48(d，J＝7.0Hz，1H)，7.35(m，6H)，7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.12(s，1H)，2.43(q，J＝7.7Hz，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H21N2O4Cl2计算的448.1；实测449.1(M+H)。
实施例96[3-(4-氯-苯基)-7-异丙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.48(d，J＝7.0Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.07(m，3H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.31(s，1H)，5.11(s，1H)，2.74(m，1H)，1.03(d，J＝7.0Hz，6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H23N2O4Cl计算的462.1；实测463.1(M+H)。
实施例97[1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.50(d，J＝7.0Hz，2H)，7.37(m，3H)，7.24(dd，J＝2.4，8.6Hz，2H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝7.9Hz，2H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.10(m，1H)，1.13(s，9H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H25N2O4Cl2计算的476.2；实测477.1(M+H)。
实施例98[7-仲丁基-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，7.49(d，J＝7.0Hz，2H)，7.36(m，4H)，7.20(m，1H)，7.03(m，3H)，6.86(m，1H)，6.73(m，1H)，6.31(s，1H)，5.11(s，1H)，2.45(m，1H)，1.44(m，1H)，1.28(m，1H)，1.06(m，3H)，0.45(m，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H25N2O4Cl计算的476.2；实测477.1(M+H)。
实施例99[7-仲丁基-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(m，3H)，7.21-6.99(m，5H)，6.71(m，1H)，6.19(s，1H)，5.23(s，1H)，2.44(m，1H)，1.45(m，1H)，1.29(m，1H)，1.05(m，3H)，0.45(m，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H24N2O4Cl2计算的510.1；实测511.1(M+H)。
实施例100(4-溴-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-异丙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，0.7H)，10.34(s，0.3H)，7.54(m，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36-7.24(m，2H)，7.09(m，3H)，6.96(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，0.7H)，6.64(d，J＝8.4Hz，0.3H)，6.30(s，0.3H)，6.17(s，0.7H)，5.65(s，0.3H)，5.24(s，0.7H)，2.72(m，1H)，1.03(m，6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H22N2O4ClBr计算的540.0；实测541.0(M+H)。
实施例101[3-(4-溴-苯基)-7-异丙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，0.7H)，10.34(s，0.3H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.28-7.21(m，3H)，7.12-7.03(m，2H)，6.91(m，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，0.7H)，6.64(d，J＝8.6Hz，0.3H)，6.30(s，0.3H)，6.17(s，0.7H)，5.65(s，0.3H)，5.24(s，0.7H)，2.73(m，1H)，1.03(m，6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H22N2O4ClBr计算的540.0；实测541.0(M+H)。
实施例102(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-环丙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，0.7H)，10.35(s，0.3H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.21-7.09(m，4H)，6.92(m，3H)，6.70(d，J＝8.4Hz，0.7H)，6.61(d，J＝8.4Hz，0.3H)，6.31(s，0.3H)，6.22(s，0.7H)，5.67(s，0.3H)，5.23(s，0.7H)，1.80(m，1H)，0.86(m，2H)，0.5(m，1H)，0.42(m，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H20N2O4Cl2计算的494.1；实测495.0(M+H)。
实施例103[3-(4-氯-苯基)-7-环丙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，0.7H)，10.30(s，0.3H)，7.47(d，J＝7.0Hz，2H)，7.38-7.08(m，5H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(m，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，0.7H)，6.61(d，J＝8.4Hz，0.3H)，6.34(br s，1H)，5.71(s，0.3H)，5.16(s，0.7H)，1.79(m，1HD，0.85(m，2H)，0.53(m，1H)，0.44(m，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H21N2O4Cl计算的460.1；实测461.1(M+H)。
实施例104[3-(4-氯-3-氟-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，0.9H)，10.36(s，0.1H)，7.50(m，3H)，7.34(m，2H)，7.17(m，2H)，7.05-6.80(m，3H)，6.37(s，1H)，5.19(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H14N2O4Cl2F计算的597.9；实测598.9(M+H)。
实施例105(2，5-二氧-3-苯基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，0.9H)，10.61(s，0.1H)，7.77(s，1H)，7.53(m，4H)，7.38(m，4H)，7.03(m，2H)，6.81(m，2H)，6.67(d，J＝8.6Hz，0.9H)，6.58(d，J＝8.6Hz，0.1H)，6.27(s，0.1H)，6.16(s，0.9H)，5.64(s，0.1H)，5.30(s，0.9H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H18N2O计算的386.1；实测387.1(M+H)。
实施例106[3-(4-氯苯基)-7-苯基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e] [1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，0.8H)，10.50(s，0.2H)，7.82(s，1H)，7.52(m，4H)，7.41(m，2H)，7.33(m，5H)，7.02(d，J＝8.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.39(bs，1H)，5.25(bs，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H21ClN2O4计算的496.10；实测497.0(M+H)。
实施例107[3-(4-氯苯基)-7-(4-甲基苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(bs，1H)，7.77(m，1H)，7.49(m，3H)，7.41(m，4H)，7.25(m，4H)，7.06(m，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，6.39(bs，1H)，5.20(bs 1H)，2.32(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H23ClN2O4计算的510.10；实测511.0(M+H)。
实施例108[3-(4-氯苯基)-7-(3-甲基苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(bs，1H)，7.92(m，1H)，7.63(m，2H)，7.43(m，4H)，7.29(m，5H)，7.16(m，1H)，7.04(m，1H)，6.89(m，2H)，6.53(bs，1H)，5.40(bs，1H)，2.40(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H23ClN2O4计算的510.10；实测511.0(M+H)。
实施例109[3-(4-氯苯基)-7-(4-羟基苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(bs，0.85H)，10.56(s，0.15H)，9.62(s，1H)，7.68(s，1H)，7.52(m，3H)，7.36(m，4H)，7.17(m，1H)，7.10(m，2H)，6.97(d，J＝7.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，6.37(bs，1H)，5.14(bs，1H)，2.40.
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H21ClN2O5计算的512.15；实测513.1(M+H)。
实施例110[3-(4-氯苯基)-7-(4-羟基羰基苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(bs，1H)，10.80(bs，0.4H)，10.59(s，0.6H)，7.98(d，J＝6.5Hz，2H)，7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.37(d，J＝14.8Hz，1H)，5.76(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H21ClN2O6计算的540.16；实测541.0(M+H)。
实施例111(4-氯苯基)-[3-(4-氯苯基)-7-碘-5-氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]乙酸1H NMR(400MHz，d6-DMSO)Major(75％)δ8.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(br m，1H)，6.77(d，J＝7.9Hz，2H)，6.27(d，J＝8.7Hz，1H)，6.15(br s，1H)，5.02(s，1H)，3.89(br m，2H).Minor(25％)7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，2H)，6.93(br m，1H)，6.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15(br s，1H)，5.23(s，1H)，3.89(brm，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H17Cl2IN2O3计算的565.97；实测566.94(M+H)。
实施例112[3-(4-氯苯基)-2，5-二氧-8-苯基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]
二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.41(s，1H)，7.73-7.61(m，1H)，7.57-7.32(m，8H)，7.28-7.02(m，5H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.29(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H21ClN2O4计算的496.12；实测497.12(M+H)。
实施例113[7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2，5-二氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H NMR(400MHz，d6-DMSO)Major(67％)δ10.84(s，1H)，7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56-7.34(m，9H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.99-6.93(m，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.20(s，1H).Minor(33％)10.69(s，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56-7.34(m，9H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.99-6.93(m，2H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.40(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C31H21F3N2O6计算的574.14；实测574.98(M+H)。
实施例1143-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-5-氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-6.96(m，4H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39-6.29(m，1H)，6.21(d，J＝8.8Hz，1H)，4.92(d，J＝5.2Hz，1H)，4.08-3.96(m，1H)，3.46-3.36(m，2H)，2.93-2.75(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H19Cl2IN2O3计算的579.98；实测580.8(M+H)。
实施例115
2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-萘-2-基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，0.7H)，10.42(s，0.3H)，7.87-7.84(m，1.0H)，7.82-7.68(m，3.0Hz)，7.66-7.62(m，0.7H)，7.58(bs，0.3H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1.0H)，7.51-7.36(m，3.0H)，7.20-7.07(m，3.0H).6.92(bs，1.0H)，6.56-6.52(m，1.0H)，5.80(bs，0.7H)，5.58(bs，0.7H)，5.44(bs，0.3H)，5.38(bs，0.3H)3.62-3.08(m，2.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H20ClIN2O4计算的610.02；实测610.94(M+H)。
实施例1162-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-萘-2-基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，0.7H)，10.44(s，0.3H)，7.92-7.55(m，5.0H)，7.56-7.36(m，4.0H)，7.31-7.19(bs，1.0H)，7.12-6.96(m，2.0H)，6.93-6.82(m，1.0H)，6.58-6.46(m，1.0H)，5.80(bs，0.7H)，5.67-5.57(m，0.7H)，5.49(s，0.3H)，5.43-5.35(m，0.3H)，3.71-3.52(m，1.0H)，3.21-3.08(m，1.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H20F3IN2O5计算的660.04；实测660.98(M+H)。
实施例1172-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-萘-1-基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，0.7H)，10.39(s，0.3H)，8.32(d，J＝8.8Hz，0.7H)，8.27-8.15(m，0.3H)，7.97-7.83(m，1.0H)，7.84-7.73(m，0.3H)，7.73-7.65(m，0.7H)，7.62-7.44(m，3.0H)，7.40-7.23(m，3.0H)，7.22-7.07(m，3.0H)，6.64-6.54(m，1.0H)，5.87(bs，1.0H)，5.62(bs，1.0H)，5.36(bs，0.6H)，5.20(bs，0.4H)，3.89-3.52(m，2.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H20ClIN2O4计算的610.02；实测610.92(M+H)。
实施例1182-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-萘-1-基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，0.7H)，10.40(s，0.3H)，8.34(d，J＝8.4Hz，0.7H)，8.21(bs，0.3H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1.0H)，7.78(d，J＝7.2Hz，0.3H)，7.69(d，J＝8.4Hz，0.7H)，7.72-7.68(m，5.0H)，7.67-7.22(m，4.0H)，7.07(d.J＝8.4Hz，1.0H)，7.04-7.00(m，0.3H)，6.58(d，J＝8.8Hz，0.7H)，5.90(bs，0.7H)，5.70-5.63(m，0.7H)，5.46-5.37(m，0.3H)，5.26-5.16(m，0.3H)，3.97-3.60(m，2.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H20F3IN2O5计算的660.04；实测660.99(M+H)。
实施例119[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氟-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，0.6H)，10.50(s，0.4H)，7.80(d，J＝2Hz，0.6H)，7.72(d，J＝2.4Hz，0.4H)，7.58-7.47(m，2.0H)，7.44-7.32(m，1.0H)，7.25-7.03(m，4.0H)，6.87-6.75(m，1.0H)，6.64(d，J＝8.4Hz，0.6H)，6.55(d，J＝8.4Hz，0.4H)，6.29(d，J＝6Hz，1.0H)，5.80(s，0.6H)，5.76(s，0.4H)，5.22(1.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15ClFIN2O4计算的563.97；实测564.84(M+H)。
实施例120(4-氟-苯基)-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，0.7H)，10.48(s，0.3H)，7.75(d，J＝2Hz，0.7H)，7.67(d，J＝2Hz，0.3H)，7.59-7.46(m，2.3H)，7.43-7.36(m，0.7H)，7.29(d，J＝8.4Hz，0.7H)，7.16-7.06(m，2.3H)，7.03-6.97(d，J＝8.4Hz，1.0H)，6.93-6.87(d，J＝8.4Hz，1.0H)，6.63(d，J＝8.8Hz，0.7H)，6.53(d，J＝8.8Hz，0.3H)，6.32(s，0.3H)，6.28(s，0.7H)，5.83(s，1.0H)，5.76(s，0.3H)，5.25(s，0.7H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H15F4IN2O5计算的614.00；实测614.94(M+H)。
实施例1212-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-(4-碘-苯基)-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，0.8H)，10.49(s，0.2H)，7.68(s，0.4H)，7.60-7.49(m，2.6H)，7.49-7.43(m，1.0H)，7.27-7.20(m，3.0H)，7.11-7.04(m，3.0H)，7.00(d，J＝8Hz，0.2H)，6.53(d，J＝8.8Hz，0.8H)，5.73(s，1.0H)，5.56-5.45(m，0.8H)，5.40(s，0.2H)，2.95-2.84(m，2.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H17F3I2N2O5计算的735.92；实测736.83(M+H)。
实施例1223-(4-溴-苯基)-2-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸1H NMR(40CMHz，DMSO-d6)δ10.70(s，0.4H)，10.47(s，0.6H)，7.69(d，J＝2Hz，0.6H)，7.48(d，J＝2Hz，0.4H)，7.51-7.43(m，1.0H)，7.39-7.33(m，2.0H)，7.29-7.12(m，3.0H)，7.09-6.99(m，2.0H)，6.60-6.50(m，1.0H)，5.76(s，1.0H)，5.53(bs，0.6H)，5.39(s，0.4H)，5.10(bs，1.0H)，3.17(d，J＝5.12Hz，2.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H17BrF3IN2O5计算的687.93；实测688.80(M+H)。
实施例1233-(4-溴-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，0.6H)，10.50(s，0.4H)，7.73(d，J＝2Hz，0.4H)，7.60(d，J＝2Hz，0.6H)，7.55-7.45(m，1.0H)，7.41-7.32(m，2.0H)，7.25-7.03(m，6.0H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1.0H)，5.70(s，0.6H)，5.55-5.46(m，0.6H)，5.35(s，0.4H)，5.10(bs，0.4H)，3.20-2.84(m，2.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H17BrClIN2O4计算的637.91；实测638.82(M+H)。
实施例1242-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-噻吩-2-基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，0.7H)，10.59(s，0.3H)，7.73(bs，0.3H)，7.70-7.66(m，0.7H)，7.60-7.55(m，0.3H)，7.51(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，0.7H)，7.32(d，J＝5.2Hz，0.3H)，7.30-7.25(m，1.7H)，7.19-7.04(m，4.0H)，6.92-6.84(m，2.0H)，5.69(s，0.7H)，5.48-5.41(m，1.0H)，5.19(bs，0.3H)，3.56-3.15(m，2.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16F3IN2O5S计算的615.98；实测616.75(M+H)。
实施例125[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，0.6H)，10.58(s，0.4H)，7.80(d，J＝2.4Hz，0.6H)，7.73(d，J＝2.0Hz，0.4H)，7.72-7.62(m，3.0H)，7.58-7.50(m，2.0H)，7.18(s，2.0H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1.0H)6.55-6.82(m1.0H)，6.63(d，J＝8.4Hz，0.6H)，6.53(d，J＝8.4Hz，0.4H)，6.37(s，0.4H)，6.27(s，0.6H)，5.76(s，0.4H)，5.28(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESIpos.)关于C24H15ClF3N2O4计算的613.97；实测614.86(M+H)。
实施例1262-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-噻吩-2-基-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，0.7H)，10.59(s，0.3H)，7.75-7.71(m，1.0H)，7.70-7.66(m，1.0H)，7.60-7.49(m，1.0H)，7.32(d，J＝5.2Hz，0.3H)，7.30-7.25(m，0.7H)，7.19-7.03(m，3.0H)，6.93-6.84(m，1.0H)，6.78(d，J＝8.0Hz，0.7H)，6.65(d，J＝8.8Hz，0.3H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1.0H)，5.57(s，0.7H)，5.53-5.47(m，0.7H)，5.41(s，0.3H)，5.28-5.21(bs，0.3H)，3.62-3.54(m，2.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C22H16ClIN2O4S计算的565.96；实测566.90(M+H)，591.32(M+Na)。
实施例127[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，0.8H)，10.57(s，0.2H)，7.79-7.74(d，J＝2.0Hz，1.0H)，7.73-7.61(m，4.0H)，7.56-7.49(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1.0H)，7.03-6.92(m，3.0H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2.0H)，6.27(bs，1.0H)，5.93(s，0.4H)，5.38(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H15F6IN2O5计算的663.99；实测664.89(M+H)。
实施例128
(4-氯-苯基)-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，0.6H)，10.49(s，0.4H)，7.74(d，J＝2.3Hz，0.6H)，7.66(d，J＝2.1Hz，0.4H)，7.53-7.47(m，2.0H)，7.38-7.32(m，2.0H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1.0H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1.0H)，7.05-6.88(m，3.0H)，6.62(d，J＝8.8Hz，0.6H)，6.53(d，J＝9.6Hz，0.4H)，6.28(s，0.4H)，6.20(s，0.6H)，5.89(s，0.4H)，5.23(s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H15ClF3IN2O5计算的629.97；实测630.89(M+H)。
实施例129(4-氯-苯基)-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，0.6H)，10.53(s，0.4H)，7.78(d，J＝2.0Hz，0.6H)，7.70(d，J＝2.0Hz，0.4H)，7.56-7.45(m，3.0H)，7.43-7.31(m，4.0H)，7.10-7.00(m，1.0H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1.0H)，6.52(d，J＝8.8Hz，0.6H)，6.31(s，0.4H)，6.24(s，0.6H)，6.02-5.96(m，0.4H)，5.31-5.25(m，1.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H15ClF3IN2O4计算的613.97；实测614.86(M+H)。
实施例130[3-(4-溴-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，0.7H)，10.48(s，0.3H)，7.80(d，J＝2.4Hz，0.7H)，7.72(d，J＝2.0Hz，0.3H)，7.56-7.45(m，2.0H)，7.40-7.27(m，3.0H)，7.25-7.18(m，1.0H)，7.15-7.09(m，1.0H)，6.77(m，1.0H)，6.63(d，J＝8.8Hz，0.3H)，6.54(d，J＝4.8Hz，0.7H)，6.27(s，0.3H)，6.22(s，0.7H)，5.84(bs，1.0H)，5.16(s，1.0H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C23H15BrClIN2O4计算的623.89；实测626.77(M+H)。
实施例131[3-(4-溴-苯基)-2，5-二氧-7-苯基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，0.7H)，10.53(s，0.3H)，7.82(d，J＝2.0Hz，0.7H)，7.74(d，J＝2.0Hz，0.3H)，7.58-7.49(m，4.0H).7.47-7.40(m，3.0H)，7.38-7.30(m，3.0H)，7.29-7.24(m，1.0H)，7.21-7.14(m，2.0H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1.0H)，6.86-6.79(m，1.0H)，6.40(s，0.3H)，6.34(s，0.7H)，5.81(s，0.3H)，5.26(s，0.7H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C29H20BrClN2O4计算的574.03；实测574.90(M+H)。
实施例132(4-氯-苯基)-[2，5-二氧-7-苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，0.5H)，10.55(s，0.5H)，7.79-7.68(m，2.0H)，7.58-7.29(m，11.0H)，7.16(bs，2.0H)，6.94-6.85(m，0.5H)，6.80(d，J＝8.4Hz，0.5H)，6.40(bs，0.5H)，6.30(bs，0.5H)，5.95(bs，0.5H)，5.33(bs，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H20ClF3N2O4计算的564.11；实测565.02(M+H)。
实施例133(4-氯-苯基)-[2，5-二氧-7-苯基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，0.4H)，10.50(s，0.6H)，7.73(d，J＝2.4Hz，0.4H)，7.66(d，J＝2.4Hz，0.6H)，7.60-7.28(m，11.0H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2.0H)，6.99(s，1.0H)，6.90(d，J＝8.0Hz，0.6H)，6.80(d，J＝8.4Hz，0.4H)，6.40(bs，0.6H)，6.29(bs，0.4H)，5.87(bs，0.6H)，5.30(bs，0.4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H20ClF3N2O5计算的580.10；实测581.00(M+H)。
实施例134(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-7-苯基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，0.4H)，10.51(s，0.6H)，7.81(d，J＝1.6Hz，0.4H)，7.73(d，J＝2.4Hz，0.6H)，7.59-7.48(m，4.0H)，7.47-7.30(m，5.0H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1.0H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2.0H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2.0H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1.0H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1.0H)，6.39(bs，0.6H)，6.33(bs，0.4H)，5.84(bs，0.4H)，5.27(bs，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H20Cl2N2O4计算的530.08；实测531.01(M+H)。
实施例135[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-噻吩-2-基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，0.8H)，10.52(s，0.2H)，7.80(d，J＝2.4Hz，0.8H)，7.73(d，J＝2.4Hz，0.2H)，7.56-7.51(m，1.0H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1.0H)，7.19-7.15(m，1.0H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2.0H)，6.95-6.91(m，1.0H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2.0H)，6.65(d，J＝8.6Hz，0.8H)，6.58(d，J＝8.4Hz，0.2H)，6.44(bs，0.6H)，5.85(bs，0.4H)，5.50(bs，1.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C21H14ClIN2O4S计算的551.94；实测552.83(M+H)。
实施例136[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-噻吩-2-基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，0.8H)，10.52(s，0.2H)，7.74(d，2.0Hz，0.8H)，7.68(d，J＝2.0Hz，0.2H)，7.55-7.49(m，1.0H)，7.42-7.37(m，1.0H)，7.28(d，J＝8.4Hz，0.2H)，7.20(d，J＝2.8Hz，0.8H)，7.13-6.99(m，2.0H)，6.96-6.87(m，3.0H)，6.64(d，J＝8.8Hz，0.8H)，6.56(d，J＝8.8Hz，0.2H)，6.44(bs，0.8H)，5.88(bs，0.2H)，5.55(bs，1.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C22H14F3N2O5S计算的601.96；实测602.81(M+H)。
实施例137(3-联苯-4-基-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，0.7H)，10.52(s，0.3H)，7.82(d，J＝2.0Hz，0.7H)，7.74(d，J＝2.4Hz，0.3H)，7.57-7.22(m，12.0H)，6.86(d，J＝7.6Hz，2.0H)，6.66(d，J＝7.6Hz，0.7H)，6.56(d，J＝8.8Hz，0.3H)，6.33(bs，0.7H)，5.95(bs，0.3H)，5.29(bs，1.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H20ClIN2O4计算的622.02；实测622.91(M+H)。
实施例138[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-乙基-苯基)-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，0.8H)，10.51(s，0.2H)，7.79(d，J＝2.0Hz，0.8H)，7.73(d，J＝2.0Hz，0.2H)，7.56-7.49(m，1.0H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2.0H)，7.29-7.15(m，1.0H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2.0H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1.0H)，6.77(d，J＝8.0Hz，2.0H)，6.64(d，J＝8.4Hz，0.8H)，6.55(d，J＝8.8Hz，0.2H)，6.30(bs，1.0H)，5.82(bs，0.2H)，5.21(bs，0.8H)，2.62-2.51(m，2.0H)，1.21-1.14(m，3.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H20ClIN2O4计算的574.02；实测574.94(M+H)。
实施例139[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(3，4-二氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，0.6H)，10.64(s，0.4H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1.0H)，7.81-7.78(m，1.0H)，7.61-7.46(m，2.0H)，7.40-7.31(m，1.0H)，7.18(s，1.0H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1.0H)，7.04-7.00(m，1.0H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1.0H)，6.56(d，J＝8.8Hz，0.6H)，6.29(bs，0.4H)，6.12(bs，0.6H)，5.80(bs，0.4H)，5.32(bs，1.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H14Cl3IN2O4计算的613.91；实测614.84(M+H)。
实施例140(2-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，0.2H)，10.55(s，0.8H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1.0H)，7.60-7.49(m，2.0H)，7.44-7.30(m，4.0H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1.0H)，7.11(d，J＝8.4Hz，0.2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，0.8H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1.0H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1.0H)，6.29(bs，1.0H)，5.23(bs，0.8H)，5.10(bs，0.2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15Cl2IN2O4计算的579.95；实测580.92(M+H)。
实施例141(4-叔丁基-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H MR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，0.7H)，10.55(s，0.3H)，7.77(d，J＝2.0Hz，0.7H)，7.75-7.67(m，0.3H)，7.55-7.48(m，1.0H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2.0H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2.0H)，7.25-7.14(m，1.0H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2.0H)，6.92(d，J＝8.0Hz，0.3H)，6.73-6.62(m，3.0H)，6.54(d，J＝8.4Hz，0.7H)，6.27(s，1.0H)，5.92(bs，0.3H)，5.27(bs，0.7H)，1.27(s，1.0H)，1.20(s，9.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H24ClIN2O4计算的602.05；实测602.99(M+H)。
实施例142[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-异丙基-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，0.8H)，10.54(s，0.2H)，7.79(d，J＝2.0Hz，0.8H)，7.73(d，J＝2.0Hz，0.2H)，7.57-7.50(m，1.0H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2.0H)，7.27(d，J＝8.0Hz，0.8H)，7.21(d，J＝8.4Hz，0.2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2.0H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2.0H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1.0H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1.0H)，6.54(d，J＝8.8Hz，0.2H)，6.30(bs，0.8H)，5.86(bs，0.2H)，5.27(bs，0.8H)，2.88-2.76(m，1.0H)，1.18(d，J＝8.8Hz，1.2H)，1.11(d，J＝6.8Hz，6.0H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C26H22ClIN2O4计算的588.03；实测588.95(M+H)。
实施例143(3-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，0.7H)，10.60(s，0.3H)，7.80(d，J＝2.0Hz，0.7H)，7.73(d，J＝2.4Hz 0.3H)，7.57-7.50(m，2.0H)，7.49-7.44(m，0.7H)，7.41(s，0.3H)，7.35-7.29(m，3.0H)，7.18(s，1.0H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2.0H)，6.63(d，J＝8.8Hz，0.7H)，6.56(d，J＝8.4Hz，0.3H)，6.31(bs，0.3H)，6.23(bs，0.7H)，5.84(bs，0.3H)，5.26(bs，0.7H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15Cl2IN2O4计算的579.95；实测581.00(M+H)。
实施例144[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，0.8H)，10.59(s，0.2H)，7.80(d，J＝2.0Hz，0.8H)，7.74(d，J＝2.0Hz，0.2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2.0H)，7.57-7.48(m，2.0H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2.0H)，7.18(s，1.0H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1.0H)，6.85-6.12(m，1.0H)，6.65(d，J＝8.4Hz，0.8H)，6.55(d，J＝8.4Hz，0.2H)，6.35(bs，0.2H)，6.31(bs，0.8H)，5.77(bs，0.2H)，5.31(bs，0.8H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H15ClF3IN2O5计算的629.97；实测630.95(M+H)。
实施例145(4-溴-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，0.7H)，10.56(s，0.3H)，7.79(d，J＝2.0Hz，0.7H)，7.73(d，J＝2.0Hz，0.3H)，7.58-7.41(m，5.0H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1.0H)，7.23(s，1.0H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1.0H)，6.94-6.85(m，1.0H)，6.64(d，J＝8.4Hz，0.7H)，6.55(d，J＝8.0Hz，0.3H)，6.29(bs，0.3H)，6.23(bs，0.7H)，5.78(bs，0.3H)，5.23(bs，0.7H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15BrClIN2O4计算的623.89；实测624.90(M+H)。
实施例146[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(3-羟基-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1.0H)，9.50，(s，1.0H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1.0H)，7.54(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1.0H)，7.08(d，J＝8.4Hz，3.0H)，6.91(s，2.0H)，6.84-6.76(m，2.0H)，6.69-6.59(m，2.0H)，6.26(bs，1.0H)，5.24(bs，1.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16ClIN2O5计算的561.98；实测562.89(M+H)。
实施例147[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-羟基-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，0.7H)，10.43(s，0.3H)，9.43(s，0.7H)，9.38(s，0.3H)7.76(d，J＝2.4Hz，1.0H)，7.70(d，J＝1.6Hz，0.3H)，7.50(m，0.7H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2.0H)，7.23-7.11(m，3.0H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1.0H)，6.83-6.76(m，1.0H)，6.68-6.60(m，2.0H)，6.22(bs，1.0H)，6.17(bs，0.3H)，5.14(bs，0.7H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16ClIN2O5计算的561.98；实测562.80(M+H)。
实施例148(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，0.6H)，10.63(s，0.4H)，7.76-7.69(m，1.0H)，7.61-7.44(m，3.0H)，7.40(s，1.0H)，7.36-7.21(m，1.0H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1.0H)，6.67-6.51(m，2.0H)，6.38-6.19(m，1.0H)，5.63(bs，0.4H)，5.50(bs，0.6H)，5.17(bs，1.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H14Cl2F3IN2O4计算的647.93；实测648.91(M+H)。
实施例149[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-环己基-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1.0H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1.0H)，7.57(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1.0H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2.0H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2.0H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1.0H)，5.90(bs，1.0H)，5.17-5.10(m，1.0H)，1.89-0.87(m，11.0H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H22ClIN2O4计算的552.03；实测552.90(M+H)。
实施例150(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-8-甲基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，0.4H)，10.51(s，0.6H)，7.93(s，0.4H)，7.85(s，0.6H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1.0H)，7.41-7.31(m，3.0H)，7.18(s，2.0H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1.0H)，6.86-6.81(m，0.6H)，6.77(s，0.4H)，6.68(s，1.0H)，6.35-6.27(m，1.0H)，5.78(bs，0.6H)，5.25(bs，0.4H)2.18(s，1.8H)，2.17(s，1.2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H17Cl2IN2O4计算的593.96(M+H)；实测594.89。
实施例151[3-(4-氯-苯基)-7，8-二氟-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.6-7.7(m，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，6.9-7.0(m，2H)，6.6-6.8(m，4H)，5.7(s，0.13H)，5.4(s，0.87H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15ClF2N2O4计算的456.1；实测457.0(M+H)。
实施例152[7，8-二氟-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.6(m，2H)，7.2-7.5(m，5H)，6.6-6.9(m，6H)，5.8(s，0.1H)，5.4(s，0.9H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H15F5N2O5计算的506.1；实测507.1(M+H)。
实施例153[3-(4-氯-苯基)-7-氟-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.6-7.7(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)，6.9-7.1(m，2H)，6.6-6.9(m，6H)，5.7(m，0.1H)，5.4-5.5(s，0.9H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H16ClFN2O4计算的438.1；实测439.0(M+H)。
实施例154[7-氟-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.6-7.7(m，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)，6.9-7.0(m，2H)，6.6-6.9(m，7H)，5.7(s，0.2H)，5.5(s，0.8H).).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H16F4N2O5计算的488.1；实测489.1(M+H)。
实施例155[7-乙酰氨基-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.4-7.9(m，5H)，7.0-7.3(m，3H)，6.6-6.9(m，7H)，5.4-5.8(m，1H)，1.9-2.2(s，3H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C25H20ClN3O5计算的477.1；实测478.0(M+H)。
实施例156[7-乙酰氨基-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.6-7.9(m，3H)，7.2-7.5(m，5H)，6.6-6.9(m，6H)，5.7(br s，1H)，1.9-2.2(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H20F3N3O6计算的527.1；实测528.1(M+H)。
实施例157[3-(4-氯-苯基)-7-(3-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8-7.9(s，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.2-7.5(m，8H)，6.8-6.9(m，3H)，6.7-6.8(m，3H)，5.4(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H20Cl2N2O4计算的530.1；实测531.0(M+H)。
实施例158[3-(4-氯-苯基)-7-(4-甲基-噻吩-2-基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8(s，1H)，7.6-7.7(s，1H)，7.4-7.5(m，5H)，7.2-7.4(m，2H)，6.6-6.9(m，5H)，5.7(s，0.4H)，5.4-5.5(s，0.6H)，2.2(3H，s).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H22ClN2O4S计算的516.1；实测517.0(M+H)。
实施例159[3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-7-噻吩-3-基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.9(s，1H)，7.6(s，1H)，7.4-7.55(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)，7.0-7.1(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，6.7-6.8(m，2H)，5.7(s，0.5H)，5.4(s，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H19ClN2O4S计算的502.1；实测503.0(M+H)。
实施例160[3-(4-氯-苯基)-7-呋喃-3-基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸甲酯1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.9(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4-7.7(m，8H)，7.0-7.3(m，3H)，6.7-6.9(m，3H)，5.3(s，0.4H)，5.2(s，0.6H，)，3.8(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H21ClN2O5计算的500.0；实测501.0(M+H)。
实施例161[1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8-7.9(m，2H)，7.6-7.7(m，1H)，7.2-7.5(m，7H)，7.0-7.1(m，1H)，6.6-6.9(m，5H)，5.7(s，0.4H)，5.5(m，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H19ClN2O5计算的486.1；实测487.0(M+H)。
实施例162[3，7-二-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸甲酯1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8-7.9(s，1H)，7.4-7.7(m，11H)，7.1-7.2(m，1H)，6.8-7.0(m，4H)，6.7(m，1H)，5.3(s，0.18H)，5.25(s，0.82H)，3.8(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H22Cl2N2O4计算的544.1；实测545.0(M+H)。
实施例163[3，7-二-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8-7.9(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.2-7.4(m，6H)，7.0-7.1(m，1H)，6.7-6.9(m，4H)，5.7(s，0.5H)，5.45(s，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H20Cl2N2O4计算的530.1；实测531.0(M+H)。
实施例164[7-(3-氨基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8-7.9(m，1H)，7.6-7.7(s，1H)，7.2-7.5(m，5H)，7.0-7.1(m，4H)，6.5-6.9(m，6H)，5.7(s，0.4H)，5.5(br s，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H22ClN3O4计算的511.1；实测512.1(M+H)。
实施例165[3-(4-氯-苯基)-7-(3-异丙基-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯基-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8-7.9(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.2-7.4(m，6H)，7.0-7.1(m，1H)，6.6-6.9(m，5H)，5.7(s，0.3H)，5.5(s，0.7H)，2.9-3.0(m，1H)，1.2-1.3(m，6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C32H27ClN2O4计算的538.2；实测539.1(M+H)。
实施例166(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-5-氧-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.3-12.5(br s，1H)，7.7-7.8(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.1-7.2(m，2H)，6.6-6.8(m，1H)，6.4(s，0.7H)，6.2(s，0.7H)，5.7(m，0.6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15Cl2IN2O3S计算的595.9；实测596.9(M+H)。
实施例167(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-7-乙烯基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.67(s，0.6H)，10.52(s，0.4H)，7.54-7.36(m，6H)，7.19-7.05(m，3H)，6.95(m，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，0.6H)，6.72(d，J＝8.4Hz，0.4H)，6.64-6.55(m，1H)，6.32(br s，0.6H)，6.25(br s，0.4H)，5.73(brs，0.4H)，5.70-5.66(m，1H)，5.26(s，0.6H)，5.19-5.16(m，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H18N2O4Cl2计算的480.06；实测481.07(M+H)。
实施例168(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-氰基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.13(s，0.7H)，10.97(s，0.3H)，7.88(m，1H)，7.68(m，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.17(m，3H)，7.01(m，2H)，6.28(brs，0.3H)，6.27(br s，0.7H)，5.70(brs，0.3H)，5.25(s，0.7H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H15N3O4Cl2计算的479.04；实测479.9(M+H)。
实施例169[3-(1-氯-立方烷-4-基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.64(s，1H)，8.03(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4Hz and J＝2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H，4.62(s，1H，4.16(s，1H)，3.80-3.73(m，3H)，3.70-3.64(m，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H17Cl2IN2O4计算的605.96；实测606.99(M+H)。
实施例1703-(4-氯-苯基)-4-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-7-碘-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.50(br s，1H)，7.45(dd，J＝8.3Hz andJ＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝1.9Hz，1H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.89(d，J＝14.9Hz，1H)，3.58(d，J＝14.8Hz，1H)，2.02-1.99(m，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H19Cl2IN2O2计算的551.99；实测552.90(M+H)。
实施例1713-(4-氯-苯基)-4-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-7-碘-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.6Hz and J＝2.2Hz，1H)，7.20-7.14(m，4H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.18(d，J＝8.6Hz，1H)，5.48-5.45(m，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.33-4.24(m，1H)，4.22-4.15(m，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，3.14-3.08(m，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H19Cl2IN2O2计算的551.99；实测552.84(M+H)。
实施例1723-(4-氯苯基)-4-(2-羟基-1-苯基-乙基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.82(br s，1H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.5Hz and J＝2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝7.4Hz，2H)，7.40-7.26(m，3H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，6.64-6.58(m，3H)，6.13-6.05(m，1H)，5.17(s，1H)，5.05(t，J＝5.0Hz，1H)，4.11-3.97(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H18ClIN2O3计算的532.01；实测532.95(M+H)。
实施例1733-(4-氯-苯基)-4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.94(s，1H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(d，J＝7.3，2H)，7.54(dd，J＝8.5Hz and J＝2.1Hz，1H)，7.37(t，J＝7.4Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，2H)，6.64(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45(d，J＝8.7Hz，2H)，6.33(t，J＝7.7Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.61(t，J＝4.9Hz，1H)，3.48-3.39(m，2H)，2.28-2.20(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H20ClIN2O3计算的546.02；实测546.91(M+H)。
实施例1742-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.73(s，1H)，8.25(t，J＝5.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.5Hz and J＝2.1Hz，1H)，7.50-7.43(m，4H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.00(s，1H)，4.65(t，J＝5.3Hz，1H)，3.42-3.37(m，2H)，3.29-3.05(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H20Cl2IN3O4计算的622.99；实测623.75(M+H)。
实施例1753-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，6.42(t，J＝8.0Hz，1H)，5.31(s，1H)，3.15(d，J＝7.2Hz，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H17Cl2IN2O4计算的593.96；实测594.90(M+H)。
实施例176[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，0.7H)，10.61(s，0.3H)，8.46(d，J＝2.4Hz，0.7H)，8.34(d，J＝2.4Hz，0.3H)，7.93-7.90(m，0.7H)，7.81-7.80(m，0.3H)，7.78(d，J＝2Hz，0.7H)，7.71(d，J＝2.4Hz，0.3H)，7.54-7.51(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.19-7.13(m，2.6H)，7.04-7.02(m，1.4H)，6.62(d，J＝8.8Hz，0.7H)，6.56(d，J＝8.8Hz，0.3H)，6.25(s，0.3H)，6.04(s，0.7H)，5.81(s，0.3H)，5.40(s，0.7H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C22H14Cl2IN3O4计算的580.94；实测581.93(M+H)。
实施例1772-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-N-羟基-乙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)810.83(s，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.24(s，1H).
质谱(LCMS，ESI neg)关于C23H16Cl2IN3O4计算的594.96；实测578.9。
实施例178[7-溴-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.39(m，3H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93-6.85(m，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.22(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H15BrCl2N2O4计算的531.96；实测532.90(M+H)。
实施例179[8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.98(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.26(s，1H)，5.21(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H14Cl3IN2O4计算的613.91；实测614.8(M+H)。
实施例1802-(2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80-10.69(m，1H)，8.58-8.47(m，1H)，7.62-7.29(m，3H)，7.25-6.83(m，5H)，6.80-6.50(m，2H)，5.04(s，0.5H)，4.86(s，0.5H)，4.27-4.08(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，0.92-0.81(m，6H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H24Cl2IN3O5计算的679.01；实测679.66(M+H)。
实施例1813-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.64-6.58(m，3H)，6.42-6.36(m，1H)，5.10(s，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.41-2.34(m，1H).
实施例1825-{2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰氨基}-戊酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s，1H)，10.72(s，1H)，8.25(t，J＝5.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.13(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，2H)，6.90(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H，6.42(s，1H)，4.98(s，1H)，3.22-2.98(m，2H)，2.23-2.17(m，2H)，1.52-1.34(m，4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H24Cl2IN3O5计算的679.01；实测679.86(M+H)。
实施例1833-{2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰氨基}-丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，8.37-8.28(m，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.46-7.42(m，4H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.97(s，1H)，3.17(d，J＝5.6Hz，2H)，2.42-2.38(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H20Cl2IN3O5计算的650.98；实测651.68(M+H)。
实施例184(4-氯-苯基)-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲硫基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H15ClF3IN2O4S计算的645.94；实测646.96(M+H)。
实施例185(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-7-(1H-吡咯-3-基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，10.60(s，1H)，7.66-7.35(m，6H)，7.22-7.03(m，5H)，6.79-6.72(m，2H)，6.34-6.28(m，1H)，6.21(s，1H)，5.25(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H19Cl2N3O4计算的519.08；实测520.00(M+H)。
实施例1863-{4-[羧基-(4-氯-苯基)-甲基]-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-丙酸1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ8.06-7.89(m，1.2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.74-7.68(m，0.6H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.24(m，3H)，7.08-6.93(m，2H)，6.82-6.57(m，2H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C26H19Cl2IN2O6计算的651.97；实测652.90(M+H)。
实施例1876-{2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-
四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰氨基}-己酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.98(s，1H)，10.72(s，1H)，8.29-8.15(m，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.51-7.42(m，4H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝7.6Hz，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.98(s，1H)，3.20-2.95(m，2H)，2.16(t，J＝7.6Hz，2H)，1.53-1.31(m，4H)，1.26-1.15(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C29H26Cl2IN3O5计算的693.03；实测693.82(M+H)。
实施例188[1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，5.27(s，1H)，3.55-3.49(m，2H)，3.50-3.45(m，1H)，3.15-3.10(m，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H28Cl2IN3O6计算的723.04；实测723.70(M+H)。
实施例189(4-氯-苯基)-{7-碘-2，5-二氧-3-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基}-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.68-7.56(m，4H)，7.57-7.44(m，4H)，7.40-7.33(m，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.48(d，J＝3.2Hz，1H)，5.61-5.57(m，1H)，5.49(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H17ClF3IN2O5计算的679.98；实测680.77(M+H)。
实施例190(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H22Cl2IN3O4计算的685.00；实测686.18(M+H)。
实施例191(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-甲基甲氨酰甲基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.81(m，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.33-7.27(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，5.33(s，1H)，4.50(m，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H20Cl2IN3O5计算的650.98；实测651.94(M+H)。
实施例192(4-氯-苯基)-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(d，J＝2.0Hz，0.6H)，7.89(d，J＝2.0Hz，0.4H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.37-7.30(m，2.4H)，7.13-7.05(m，0.4H)，6.85(d，J＝8.4Hz，0.6H)，6.82-6.70(m，2.3H)，6.68-6.65(m，0.6H)，6.64-6.58(m，1H)，5.70(s，0.3H)，5.37(s，1H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H16ClF2IN2O5计算的611.98；实测612.80(M+H)。
实施例193[1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57-7.45(m，3H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d.J＝8.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.76(s，1H)，4.11-3.98(m，1H)，3.78-3.65(m，1H)，3.16-3.08(m，2H)，1.39(s，9H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C30H28Cl2IN3O6计算的723.04；实测745.90(M+Na)。
实施例194(3-苯并呋喃-2-基-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58-7.51(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.26-6.95(m，4H)，6.83-6.72(m，1H)，5.92(s，0.7H)，5.80(s，0.3H)，5.64(s 0.3H)，5.56(s，0.7H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H16ClIN2O5计算的585.98；实测586.93(M+H)。
实施例195(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-1-甲基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62-7.54(m，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.8Hz，1.2Hz，2H)，6.53(s，1H)，5.38(s，1H)，3.44(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H17Cl2IN2O4计算的593.96；实测594.95(M+H)。
实施例196(4-氯-苯基)-[3-(4-氰基-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.39-7.27(m，3H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，0.5H)，6.51(d，J＝8.8Hz，0.5H)，5.77(s，0.5H)，5.44(s，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H15ClIN3O4计算的570.98；实测571.80(M+H)。
实施例197[1-羧甲基-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸甲酯1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-6.75(m，11H)，6.24(s，1H)，5.42(s，1H)，4.53-4.25(m，1H)，4.16-3.86(m，1H)，3.78(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H19Cl2IN2O6计算的651.97；实测652.87(M+H)。
实施例198(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-(2-羟基-乙基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.62-7.26(m，4H)，7.08-6.96(m，3H)，6.82-6.66(m，3H)，6.30(s，1H)，5.29(s，1H)，4.59(s，1H)，3.45-3.39(m，2H)，2.55(t，J＝8.8Hz，2H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C25H20Cl2N2O5计算的498.07；实测498.95(M+H)。
实施例199(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-1-(2(R)，3-二羟基-丙基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H21Cl2IN2O6计算的653.98；实测654.81(M+H)。
实施例200(4-氯-苯基)-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63-7.57(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00-6.89(m，3H)，6.78-6.65(m，4H)，5.41(s，1H).
实施例201(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-羟甲基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，7.57-7.42(m，2H)，7.41-7.23(m，3H)，7.22-6.96(m，4H)，6.87-6.67(m，3H)，6.33(s，1H)，5.18(s，1H)，4.38-4.27(m，2H).
质谱(LCMS，EsI pos)关于C24H18Cl2N2O5计算的484.06；实测485.00(M+H)。
实施例202
(4-氯-苯基)-{7-碘-2，5-二氧-3-[4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝2.0Hz，0.4H)，7.80(d，J＝2.0Hz，0.6H)，7.54-7.47(m，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29-7.12(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(t，J＝8.0Hz，1.8H)，6.62(s，0.7H)，5.96(s，0.6H)，5.79(s，0.4H)，5.36-5.28(m，1H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C25H16ClF4IN2O5计算的661.97；实测662.90(M+H)。
实施例203(4-氯-苯基)-[7-碘-3-(4-甲硫基-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，0.7H)，7.88(s，0.3H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56-7.41(m，1.7H)，7.38＝7.29(m，1.7H)，7.20(d，J＝8.0Hz，0.7H)，7.08(d，J＝8.0Hz，0.3H)，7.02-6.89(m，1H)，6.86-6.69(m，1H)，6.70-6.63(m，1.3H)，6.60(d，J＝8.8Hz，0.7H)，6.51(d，J＝8.8Hz，0.3H)，5.70(s，0.3H).5.35(s，0.7H)，2.34(s，1H)，2.29(s，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C24H18ClIN2O4S计算的591.97；实测592.90(M+H)。
实施例204(4-氯-苯基)-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18-8.08(m，1H)，7.98-7.85(m，1H)，7.59(d，J＝1.2Hz，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.39-7.28(m，3H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74-6.45(m，1H)，6.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.09(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，5.66(s，0.5H)，5.36(s，0.5H)，3.17-3.02(m，4H)，1.99-1.87(m，4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H23ClIN3O4计算的615.04；实测616.07(M+H)。
实施例2052-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-N，N-二-(2-羟基-乙基)-乙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，8.00(d，J＝1，6Hz，0.5H)，7.94(d，J＝2.0Hz，0.5H)，7.52-7.42(m，2.5H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.6Hz，1h)，7.10-6.99(m，2H)，6.95(s，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，0.5H)，6.46-6.35(m，1H)，5.32(s，0.5H)，5.12(s，0.5H)，4.04-3.06(m，8H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H24Cl2IN3O5计算的667.01；实测667.85(M+H)。
实施例206(4-氯-苯基)-{7-碘-2，5-二氧-3-[4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基}-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83-7.74(m，0.7H)，7.60(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.52-7.45(m，0.7H)，7.42-7.30(m，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.09-6.97(m，3H)，6.89-6.78(m，2H)，6.63(s，0.6H)，6.46(s，0.4H)，5.97(s，0.5H)，5.60-5.51(m，0.6H)，5.37-5.27(m，0.7H)，4.66-4.58(m，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C25H16ClF4IN2O5计算的661.97；实测662.89(M+H)。
实施例207[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.60-7.53(m，1H)，7.26-7.16(m，3H)，7.10-7.03(m，2H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.33(s，1H)，2.42(s，3H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H17ClIN3O4计算的561.00；实测562.01(M+H)。
实施例2083-{2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰氨基}-丙酸甲酯1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.35(t，J＝6.0Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61-7.51(m，1H)，7.45(s，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz 2H)，6.64(d，J＝7.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.98(s，1H)，3.56(s，3H)，3.48-3.36(m，1H)，3.31-3.21(m，1H)，2.48-2.40(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C27H22Cl2IN3O5计算的665.00；实测665.70(M+H)。
实施例209[7-氨基-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s，1H)，10.20(s，1H)，7.53-7.35(m，3H)，7.27(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.19-6.96(m，2.8H)，6.88-6.66(m，1.2H0，6.54-6.39(m，1.4H)，6.10(s，0.7H)，5.18(s，0.8H)，5.00(s，1.0H)，4.42(s，0.4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C23H17Cl2N3O4计算的469.06；实测470.00(M+H)。
实施例2102-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-N-(2-羟基胍基-乙基)-乙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.75(s，1H)，8.41(m，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.53-7.44(m，3H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.99(s，1H)，3.80(t，J＝5.6Hz，2H)，3.46-3.36(m，4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H23Cl2IN6O4计算的680.02；实测681.00(M+H)。
实施例211(4-氯-苯基)-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99-7.89(m，1H)，7.67-7.51(m，2H)，7.44-7.32(m，2H)，7.27-6.99(m，1H)，6.90-6.82(m，0.5H)，6.73(d，J＝8.4Hz，0.5H)，6.67-6.41(m，2H)，6.23-6.18(m，0.5H)，5.44-5.38(m，0.5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C21H13Cl2IN2O4S计算的585.90；实测586.72(M+H)。
实施例212(4-氯-苯基)-[7-碘-3-(4-异丙烯基-环己-1-烯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，0.8H)，10.15(s，0.2H)，7.93-7.78(m，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.44-7.24(m，4H)，6.83-6.73(m，1H)，6.20-6.11(m，1H)，5.05-4.93(m，1H)，4.57-4.44(m，2H)，4.35-4.24(m，1H)，1.71-1.21(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H24ClIN2O4计算的590.05；实测591.00(M+H)。
实施例213(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-1-(2(S)，3-二羟基-丙基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87-7.80(m，1H)，7.61-7.45(m，3H)，7.38-7.28(m，2H)，7.19-6.91(m，4H)，6.80-6.71(m，1H)，6.62(s，0.3H)，5.89(s，0.6H)，4.30-3.38(m，5H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C26H21Cl2IN2O6计算的653.98；实测637.20。
实施例2145-[4-[羧基-(4-氯-苯基)-甲基]-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.97-7.91(m，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.41(m，4H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，5.48(s，1H)，4.57-4.45(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，2.49-2.39(m，2H)，1.75-1.55(m，4H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H23Cl2IN2O6计算的680.00；实测680.85(M+H)。
实施例2155-{3-(4-氯-苯基)-4-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-7-碘-2，5-二氧-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.61-7.52(m，3H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97-6.87(m，3H)，6.58(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，2H)，6.28-6.20(m，1H)，5.39(s，1H)，4.36-4.24(m，2H)，4.20-4.12(m，1H)，3.83-3.72(m，1H)，2.23-2.11(m，2H)，1.84-1.65(m，2H)，1.64-1.52(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)关于C28H25Cl2IN2O5计算的666.02；实测666.97(M+H)。
实施例2165-{3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氯-苯基)-二乙基甲氨酰-甲基]-7-碘-2，5-二氧-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基}-戊酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62-7.55(m，3H)，7.53-7.48(m，2H)，7.12-7.06(m，2H)，6.94-6.87(m，2H)，6.60(s，1H)，4.89(s，1H)，4.24-4.14(m，1H)，3.74-3.63(m，1H)，3.57-3.47(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，1.85-1.73(m，1H)，1.67-1.58(m，1H)，1.49-1.40(m，2H)，1.10-0.98(m，6H).
质谱(LCMS，ESIpos)关于C32H32Cl2IN3O5计算的735.08；实测735.82(M+H)。
实施例217荧光肽试验利用p53肽类似物与MDM2残基17-125的结合测定了MDM2与p53结合的抑制。发表的该复合体的晶体结构(Kussie等，科学(Science)274948～953(1996))证实了该片段包含p53结合位点，而且我们解决了p53肽类似物MPRFMDYWEGLN的X射线结构，描述为MDM2 p53相互作用的肽抑制剂[Bottger等，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)269744～756(1997)]。该试验应用N端荧光素RFMDYWEGL肽(F1 9mer)。
mdm2 17-125是按下列方法作为谷胱甘肽S转移酶融合体而产生的如下述将编码残基17-125的cDNA克隆入pGEX4t-3(Pharmacia)。应用包含部分人mdm2序列的ATCC条目号384988为模板和下列引物进行了PCR正向5′-CTC TCT CGG ATC CCA GAT TCC AGC TTC GGA ACAAGA G；反向5′-TAT ATA TCT CGA GTC AGT TCT CAC TCA CAG ATG TACCTG AG。然后，用BamHI和XhoI(引物中加下划线的序列识别位点)消化PCR产物，凝胶纯化，连接入也已经用BamHI和XhoI消化了的pGEX4t-3。将质粒转染入大肠埃希氏菌(E.coli)X90株，在TB 0.2％葡萄糖100μg/mL氨苄西林中生长到OD为1.0，用1mM IPTG诱导。诱导后5小时收获细胞，离心，重悬浮于PBS 10mL/g细胞浆中。将细胞在Avestin显微流化床中裂解，离心，将上清液结合到谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B树脂(Pharmacia)上。用PBS洗涤树脂，通过添加2μg/mL凝血酶(Enzyme Research Labs)从GST切割MDM2 17-125。将切割的MDM2在琼脂糖SP快速流动树脂(Pharmacia)上进一步纯化，用20mMHEPES pH7.5 150mM NaCl洗脱。添加谷胱甘肽到5mM，在-70℃下贮存该蛋白质。
将试验化合物和30nM荧光素肽F1 9mer和120nM MDM2 17-125在50mM HEPES pH7.5、150mM NaCl、3mM辛基葡糖苷中保温15分钟。随后，通过在485nm处的激发和在530nm处的发射测定荧光素标记的极化。极化以没有化合物对照的百分数表示，利用含有F19mer但没有MDM2的缓冲液作为背景。
本发明的化合物抑制了p53与MDM2的结合。以IC50测定了所述化合物的效力，IC50是抑制MDM2和p53之间结合的50％时所需的试验化合物浓度的量度。本发明化合物的IC50值在0.1μM～＞100μM范围内。表1提供了本发明化合物的代表性数据。
表1.MDM2与P53结合的抑制实施例号IC50(μM)
实施例218片剂制备如下述制备分别含25.0、50.0和100.0mg实施例1的化合物(“活性化合物”)的片剂含25～100mg活性化合物的剂量的片剂量-mg活性化合物 25.0 50.0 100.0微晶纤维素 37.25 100.0 200.0改性食品玉米淀粉37.25 4.25 8.5硬脂酸镁0.50 0.75 1.5将活性化合物、纤维素的全部和一部分玉米淀粉混合，然后制粒成10％玉米淀粉糊。将形成的粒化物筛分，干燥，与余下的玉米淀粉和硬脂酸镁掺合。然后，将形成的粒化物压成每片分别含25.0、50.0和100.0mg活性组分的片剂。
实施例219静脉内溶液制备按下列方法制备了实施例1的化合物(“活性化合物”)的静脉内剂型活性化合物 0.5～10.0mg柠檬酸钠 5～50mg柠檬酸 1～15mg氯化钠 1～8mg注射用水(USP)适量到1ml应用上述量，在室温下将活性化合物溶于预先配制的氯化钠、柠檬酸和柠檬酸钠在注射用水(USP，参见美国药典/National Formularyfor 1995第1636页，United States Pharmacopeial Convention，Inc.，出版，Rockville，Maryland(1994)中的溶液。
现在全面地描述了本发明，本领域普通技术人员应懂得，可在宽的和等同的条件、配方和其它参数范围内实施本发明而不改变本发明或其任何实施方案的范围。本文引述的所有专利和出版物都以其全文引入作参考。
权利要求
1.式I的化合物 或其溶剂合物、水合物或药物上可接受的盐；其中X和Y独立地是-C(O)-，-CH2-或-C(S)-；R1，R2，R3和R4独立地是氢，卤原子，烷基，烯基，炔基，环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，烷氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，氰基，氨基，烷酰氨基，硝基，羟基，羧基，或烷氧羰基；或者R1和R2，或者R2和R3，或者R3和R4一起形成-(CH2)u-，其中，u是3～6，-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH＝CHCH2-；R5是氢，烷基，环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳烷基，羧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基或烷基氨基羰基烷基；R6是环烷基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，芳烷基，杂芳基烷基，或者饱和或部分不饱和的杂环，它们各自任选被取代了；R7和R8独立地是氢或烷基；R9是环烷基，芳基，杂芳基，饱和或部分不饱和的杂环，环烷基(烷基)，芳烷基或杂芳基烷基，它们各自任选被取代了；以及R10是-(CH2)n-CO2Rb，-(CH2)m-CO2M，-(CH2)i-OH或-(CH2)j-CONRcRd，其中，Rb是氢，烷基，任选取代的环烷基，或者任选取代的饱和或部分不饱和的杂环；M是阳离子；Rc和Rd独立地是氢，烷基，羟烷基，羧基烷基，氨基烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基烷基，和任选取代的饱和或部分不饱和的杂环；以及n是0～8，m是0～8，i是1～8并且j是0～8。
2.权利要求1的化合物，其中，X和Y独立选自由-C(S)-和-C(O)-组成的组。
3.权利要求1的化合物，其中，R1，R2，R3和R4独立地是氢，卤原子，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C6-10芳(C1-6)烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，任选取代的C6-10芳氧基，任选取代的杂芳氧基，氰基，氨基，烷酰氨基，硝基，羟基，羧基，或C1-6烷氧羰基；或者R1和R2，或者R2和R3，或者R3和R4一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH＝CHCH2-；R5是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的C6-10芳(C1-6)烷基，任选取代的杂芳(C1-6)烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氧羰基(C1-6)烷基，氨基羰基，氨基羰基(C1-6)烷基，或C1-6烷基氨基羰基(C1-6)烷基；R6是C3-7环烷基，C6-10芳基，杂芳基，饱和或部分不饱和的杂环，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C6-10芳(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，它们各自任选被独立选自由下列基组成的组的一个或多个取代基环上取代C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C6-10芳基，苯氧基，苄氧基，5～10元杂芳基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4亚烷基二氧基，卤原子，C1-4卤代烷基，C1-4烷硫基，硫基，氨基，单(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，以及硝基；R7是氢或C1-6烷基；R8是氢或C1-6烷基；R9是C3-7环烷基，饱和或部分不饱和的杂环，C6-10芳基，杂芳基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C6-10芳(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，它们各自任选被独立选自由下列基组成的组的一个或多个取代基取代C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C6-10芳基，5～10元杂芳基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4亚烷基二氧基，羧基，卤原子，C1-4卤代烷基，三氟甲氧基，C1-4烷硫基，硫基，氨基，单(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，和硝基；以及R10是-(CH2)n-CO2Rb，-(CH2)m-CO2M，-(CH2)i-OH或-(CH2)j-CONRcRd，其中，Rb是氢，C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，或者任选取代的饱和或部分不饱和的杂环；M是阳离子；Rc和Rd独立地是氢，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6羧基烷基，氨基烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C6-10芳(C1-6)烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基(C1-6)烷基，或任选取代的饱和或部分不饱和的杂环；以及n是0～4，m是0～4，i是1～4并且j是0～4。
4.权利要求1的化合物，其中，R1和R4都是氢；R2是氢，卤原子，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，乙酰氨基，氰基，氨基，C1-6烷氧基，苯基，噻吩基，呋喃基，和吡咯基，其中，所述苯基，噻吩基和呋喃基都任选被独立选自由下列基组成的组的一个或多个取代基取代卤原子，C1-4烷氧基，C1-4烷基，氨基，亚甲基二氧基和亚乙基二氧基；R3是氢，C1-6烷基，苯基，或卤原子；或者R2和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；R5是氢，C1-6烷基，C1-6羟烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-6烷基甲氨酰(C1-6)烷基，C1-6烷氧羰基氨基(C1-6)烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，任选被C1-4烷基或卤原子取代的C6-10芳基，任选被C1-4烷基或卤原子取代的C6-10芳(C1-4)烷基，和吡啶基(C1-4)烷基；R6是C6-10芳基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，吲哚基，吡啶基，喹啉基，C3-7环烯基或立方烷基，它们各自任选被独立选自由下列基组成的组的一个或多个取代基取代卤原子，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，卤代(C1-4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基硫基，三氟甲硫基，氰基，噻吩基，苯基，卤代苯基，三氟甲基苯基，苯氧基，苄氧基和吡咯烷基；R7是氢或C1-6烷基；R8是氢或C1-6烷基；R9是C3-7环烷基，C6-10芳基，杂芳基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，C6-10芳(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，它们各自任选在环部分上被取代；以及R10是-(CH2)n-CO2Rb或-(CH2)mCO2M，其中，Rb是氢，C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，或者任选取代的杂环烷基，M是阳离子，n和m独立地是0，1，2，3或4；或者R10是-(CH2)i-OH或-(CH2)j-CONRcRd，其中，Rc和Rd独立地是氢，羟基，C3-7环烷基，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6羧基烷基，C1-6氨基烷基，任选取代的苯基，或任选取代的苄基；以及，i是1，2，3或4，而且j是0，1，2，3或4。
5.权利要求1的化合物，其中，R1和R4都是氢。
6.权利要求1的化合物，其中，R2是氢，卤原子，C1-4烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，乙酰氨基，C1-6烷氧基，苯基，卤代苯基，羟基苯基，C1-6烷氧苯基，C1-6烷基苯基，氨基苯基，C1-6亚烷基二氧苯基，羟基羰基苯基，噻吩基，C1-6烷基噻吩基，呋喃基，吡咯基，氨基，C1-6羟基烷基或氰基。
7.权利要求1的化合物，其中，R2是氢，碘，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，仲丁基，环丙基，乙炔基，乙酰氨基，甲氧基，苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-羟基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，3-异丙基苯基，3-氨基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，4-羟基羰基苯基，噻吩-3-基，4-甲基噻吩-2-基，呋喃-2-基，1H-吡咯-3-基，氨基，2-羟基乙基，羟甲基，呋喃-3-基，乙烯基或氰基。
8.权利要求1的化合物，其中，R2是卤原子或苯基。
9.权利要求1的化合物，其中，R2是碘。
10.权利要求1的化合物，其中，R3是氢，苯基，氟，氯，碘或甲基。
11.权利要求1的化合物，其中，R3是氢。
12.权利要求1的化合物，其中，R5是氢，C1-6烷基，C1-6羟烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-6烷基苯基，C1-6烷基苄基，苯乙基，苯基(C1-6)烷基，萘基(C1-6)烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，吡啶基(C1-6)烷基，C1-6烷氧羰基氨基(C1-6)烷基，或C1-6烷基甲氨酰(C1-6)烷基。
13.权利要求1的化合物，其中，R5是氢，甲基，羧甲基，3-甲基丁基，2-甲基丙基，异丙基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，苯基，苄基，苯乙基，3-苯基丙基，萘-2-基甲基，环己基甲基，环戊基甲基，环丁基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，2-羧基乙基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，2-吡啶-2-基乙基，甲基甲氨酰甲基或2，3-二羟基丙基。
14.权利要求1的化合物，其中，R5是氢。
15.权利要求1的化合物，其中，R6是任选取代的C6-10芳基。
16.权利要求1的化合物，其中，R6是三氟甲基苯基，卤代苯基，C1-6烷基苯基，C1-6烷氧基苯基，卤代(C1-4)烷氧基苯基，萘基，苄氧基苯基，苯氧基苯基，二氢苯并二氧芑基，三氟甲基-卤代苯基，吡啶基，噻吩基，C1-6烷基噻吩基，卤代噻吩基，联噻吩基，C1-6烷基苯并噻吩基，(卤代苯基)呋喃基，喹啉基，联苯基，吲哚基，(三氟甲硫基)苯基，(三氟甲基苯基)呋喃基，卤代(C1-4)烷氧基苯基，苯并呋喃基，氰基苯基，卤代吡啶基，(甲硫基)苯基，吡咯烷基苯基，C2-6烯基(C3-7)环烯基，立方烷基或卤代立方烷基。
17.权利要求1的化合物，其中，R6是2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，4-碘苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-异丙基苯基，苯基，4-甲氧基-苯基，萘-2-基，4-叔丁基苯基，4-苄氧基苯基，4-苯氧基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-6-基，4-溴-2-氟苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，3-氟-4-三氟甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-氯-3-氟苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，噻吩-3-基，5-甲基噻吩-2-基，3-甲基噻吩-2-基，4-溴噻吩-2-基，5-[2，2′]联噻吩基，3-甲基苯并[b]噻吩-2-基，5-(2-氯苯基)-呋喃-2-基，5-(3-氯苯基)-呋喃-2-基，喹啉-3-基，联苯-4-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，4-三氟甲硫基苯基，5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-基，4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基，4-二氟甲氧基苯基，苯并呋喃-2-基，4-氰基苯基，6-氯吡啶-3-基，4-甲硫基苯基，4-吡咯烷-1-基苯基，5-氯噻吩-2-基，4-异丙烯基环己-1-烯基或1-氨立方烷-4-基。
18.权利要求1的化合物，其中，R6是4-氯苯基，4-溴苯基，4-三氟甲基苯基或4-三氟甲氧基苯基。
19.权利要求1的化合物，其中，R6是4-氯苯基。
20.权利要求1的化合物，其中，R7和R8独立地是氢或甲基。
21.权利要求1的化合物，其中，R7和R8都是氢。
22.权利要求1的化合物，其中，R9是任选取代的C6-10芳基或任选取代的C6-10芳(C1-6)烷基。
23.权利要求1的化合物，其中，R9是苯基，4-氯苯基，4-氯苄基，苄基，环己基，环己基甲基，4-羟基苯基，吡啶基甲基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基，4-碘苄基，4-溴苄基，噻吩-2-基，噻吩-2-基甲基，萘-2-基甲基，吡啶-2-基乙基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-氯-3-氟苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，4-羟基羰基苯基，萘-2-基，萘-1-基，4-碘苯基，4-溴苯基，3，4-二氯苯基，2-氯苯基，4-叔丁基苯基，4-异丙基苯基，3-氯苯基，4-三氟甲氧基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苄基，4-三氟甲基苄基，萘-1-基甲基，6-氯吡啶-3-基或6-甲基吡啶-3-基。
24.权利要求1的化合物，其中，R9是卤代苯基或卤代苄基。
25.权利要求1的化合物，其中，R9是苯基或4-氯苯基。
26.权利要求1的化合物，其中，R10是-COORb或-CH2-COORb，其中，Rb是氢或C1-6烷基；或者R10是-COOM或-CH2-COOM，其中，M是Na+或K+。
27.权利要求1的化合物，其中，R10是-COORb或-CH2-COORb，其中，Rb是氢，甲基，乙基，丙基或叔丁基。
28.权利要求1的化合物，其中，R10是-COOH或-COOM，其中，M是Na+或K+。
29.权利要求1的化合物，其中，R10是-CH2OH或-CH2CH2OH或-CH2-CONRcRd或-CONRcRd，其中，Rc和Rd独立地是氢，甲基，乙基，丙基，叔丁基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，氨甲基，氨乙基，氨丙基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，环戊基，环己基，苯基或苄基。
30.权利要求1的化合物，其中，R10是-CH2-CONRcRd或-CONRcRd，其中，Rc和Rd独立地是氢，甲基，羟乙基，3-羧基丙基，1-羧基-2-甲基丙基，羟基，4-羧基丁基，5-羧基戊基，2-(甲氧羰基)乙基或2-(羟基胍基)乙基。
31.权利要求1的化合物，其中，所述化合物选自由下列组成的组(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；2-[7-溴-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸；2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰胺；[7-氯-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-乙炔基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-对-甲苯基-乙酸；(4-氯-3-氟-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-乙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-异丙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；(4-溴-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-异丙基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；[3-(4-氯-3-氟-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；[3-(4-氯苯基)-7-苯基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-苯乙酸；[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氟-苯基)-乙酸；[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸；(4-氯-苯基)-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；(4-氯-苯基)-[7-碘-2，5-二氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；[3-(4-溴-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-异丙基-苯基)-乙酸；(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-氰基-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；3-(4-氯-苯基)-4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-7-碘-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2，5-二酮；2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-N-羟基-乙酰胺；[7-溴-3-(4-氯-苯基)-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；[8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；5-{2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰氨基}-戊酸；3-{2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酰氨基}-丙酸；5-[4-[羧基-(4-氯-苯基)-甲基]-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-戊酸；及它们的药物上可接受的盐。
32.权利要求1的化合物，其中，所述化合物选自由下列组成的组(4-氯苯基)-[3-(4-氯苯基)-7-碘-5-氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]乙酸；3-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-5-氧-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-丙酸；(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-5-氧-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸；3-(4-氯-苯基)-4-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-7-碘-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮；3-(4-氯-苯基)-4-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-7-碘-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮；以及它们的药物上可接受的盐。
33.呈盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐或富马酸盐形式的权利要求1～32任一项的化合物。
34.一种药物组合物，它包含(a)权利要求1～33任一项的化合物，或其盐，水合物或前体药物；以及(b)一种或多种药物上可接受的赋形剂。
35.权利要求34的组合物，其中，该组合物是无菌的。
36.权利要求34的组合物，它进一步包含(c)至少一种选自由下列组成的组的另外的物质增效剂，稳定物质，抗肿瘤剂，抗癌剂，和细胞抑制剂。
37.权利要求34的组合物，其中，所述化合物以约0.5～约100毫克的量存在。
38.适合通过如下方式施用的权利要求34的组合物皮下，静脉内，肌内，腹膜内，经颊或经眼的途径，经直肠，肠胃外，系统内，阴道内，局部施用，经口，或者作为口或鼻的喷剂。
39.适合肠胃外施用的权利要求34的组合物，其中，所述化合物以约0.5～约100毫克的量存在。
40.适合肠胃外施用的权利要求34的组合物，其中，所述化合物以约0.5～约10毫克的量存在。
41.适合经口施用的权利要求34的组合物，其中，所述化合物以约0.5～约100毫克的量存在。
42.适合经口施用的权利要求34的组合物，其中，所述化合物以约25～约100毫克的量存在。
43.一种抑制p53与由hdm2编码的蛋白质结合的方法，它包括将p53或者一种或多种由hdm2编码的蛋白质与一种或多种权利要求1～33任一项的化合物或其盐、水合物或前体药物接触。
44.一种治疗由于细胞蛋白质的一个或多个功能的抑制引起的状况的方法，所述细胞蛋白质诱导编程性细胞死亡、诱导细胞死亡或通过HDM2蛋白质来调节细胞周期，所述方法包括，对需要这种治疗的患者施用药物有效量的权利要求1～33任一项的化合物。
45.一种诱导编程性细胞死亡的方法，它包括使动物与一种组合物接触，该组合物包含药物有效量的权利要求1～33任一项的至少一种化合物或其盐、水合物或前体药物。
46.权利要求45的方法，其中，所述组合物进一步包含至少一种药物上可接受的赋形剂。
47.一种预防或治疗癌或由于不受控制的细胞增殖而引起的状况的方法，它包括使动物与(a)包含药物有效量的抗肿瘤剂的组合物，以及(b)权利要求1～33任一项的化合物接触。
48.权利要求47的方法，其中，所述癌或状况选自由下列组成的组乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、头部和颈癌、肺癌和支气管源性癌、脑肿瘤、成神经细胞瘤、食管癌、结肠直肠腺癌、膀胱癌、泌尿道上皮癌、白血病、淋巴癌、恶性黑色素瘤、口腔鳞状癌、肝胚细胞瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、尤文氏肉瘤、脂瘤、脂质肉瘤、恶性成纤维细胞组织瘤、恶性神经鞘瘤、睾丸癌、甲状腺癌、维耳姆斯氏瘤、胰腺癌、结肠直肠腺癌、舌癌、胃癌和鼻咽癌。
49.权利要求47的方法，其中，所述癌或状况选自由下列组成的组乳腺癌、绒毛膜癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、脂瘤和脂质肉瘤。
50.一种治疗炎性状况的方法，它包括，对需要这种治疗的患者施用药物有效量的权利要求1～33任一项的化合物。
51.一种治疗自身免疫疾病或状况的方法，它包括，对需要这种治疗的患者施用药物有效量的权利要求1～33任一项的化合物。
52.权利要求51的方法，其中，所述自身免疫病或状况选自由下列组成的组桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、多发性硬化、恶性贫血、艾迪生病、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)、和皮肌炎、局限性回肠炎、韦格纳肉芽肿、抗肾小球基底膜病、抗磷脂综合征、疱疹样皮炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、兰-伊综合征、肌无力综合征、重症肌无力、大疱性类天疱疮、多种内分泌腺病、赖特病和僵人综合征。
53.权利要求51的方法，其中，所述自身免疫病或状况是类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。
54.权利要求43～53任一项的方法，其中，所述有效量在约1.0～约100毫克/千克/天之间。
全文摘要
本发明涉及新型1，4－苯并二氮杂类，它们的药物组合物，及其作为HDM2－p53相互作用的抑制剂的应用。化合物具有式(I)或其溶剂合物、水合物或药物上可接受的盐其中X和Y独立地是－C(O)－，－CH
文档编号A61P5/14GK1596114SQ02823915
公开日2005年3月16日 申请日期2002年11月13日 优先权日2001年11月13日
发明者鲁天保, L·V·拉弗朗斯三世, D·J·帕克斯, K·L·米尔克维茨, R·R·卡尔沃, M·D·库明斯, A·J·基姆, B·L·格拉斯伯格, T·E·小卡弗 申请人:三维药物公司