作为雌激素受体调节剂的四环杂环化合物的制作方法

专利名称：作为雌激素受体调节剂的四环杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型含杂原子四环衍生物、含有它们的药用组合物、它们在治疗由一种或多种雌激素受体介导的疾病中的用途及其制备方法。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防与雌激素缺乏相关的疾病(包括但不限于热潮红、阴道干燥、骨量减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、变性性脑病、心血管疾病和脑血管疾病)；可用于治疗激素敏感性癌症和增生(在包括女性的乳腺、子宫内膜和子宫颈以及男性的前列腺在内的组织中)；可用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫肌瘤和骨关节炎；以及可以单独使用或与孕激素或孕激素拮抗剂联用作为避孕药。
背景技术：
雌激素是一类对于生殖过程和子宫、乳腺发育和其它与青春期相关的身体变化必不可少的雌性激素。雌激素对女性机体的各种组织都有作用，这些组织不仅包括参与生殖过程的组织例如子宫、乳腺和外生殖器，而且包括涉及中枢神经系统、骨骼、肝脏、皮肤和尿道的组织。卵巢产生女人机体内的绝大多数雌激素。
绝经被定义为由于卵泡功能丧失和雌激素产生几乎完全终止所致月经的永久性停止。绝经更年期的特征在于雌激素减少，雌激素减少可诱发血管舒缩系统、泌尿生殖系统、心血管系统、骨胳系统和中枢神经系统的以下疾病的短期和长期症状例如热潮红、泌尿生殖器萎缩、心血管疾病危险性增加、骨质疏松症、认知减退和心理缺陷，包括认知障碍和早老性痴呆(Alzheimer′s disease)(AD)危险性增加。
全世界妇女中75％都经历过发生与绝经开始相关的某些血管舒缩症状，例如身体出汗和热潮红。这些病可以在绝经前若干年就开始发生，而在某些妇女中可以持续10年以上，该病或者相对稳定或者在不明原因的情况下突然发作。
与涉及阴道的绝经开始相关的泌尿生殖器症状包括性交中的干燥感、烧灼感、瘙痒感、疼痛感、表面出血和溢液，同时伴有萎缩和狭窄。涉及尿道的症状包括排尿期间烧灼感、尿频、复发性尿道感染和尿失禁。据报道，这些症状在接近绝经时间的所有妇女中发生率高达50％，在绝经后几年内发生频率更高。如果不加以治疗，则所述问题可能会变成永久性的。
心脏病发作和中风是老年妇女中的发病率和死亡率的主要病因。这些疾病的女性发病率在绝经后快速增加。经历过早绝经的妇女要比同龄未绝经妇女的冠心病危险性大。血清雌激素的存在对血清脂质有正面影响。所述激素促进血管的舒张，增加新血管的形成。因此，经绝后妇女体内血清雌激素水平的降低对心血管产生负面影响。另外，理论上讲，血凝固能力的差异可以引起绝经前后心脏病发生的可观察到的差异。
骨胳处于骨细胞中精细调节的相互作用中骨变性和骨再生的连续过程。这些细胞直接受到雌激素的影响。雌激素缺乏导致骨结构损失，骨强度降低。在绝经后的一年中，快速骨质量丢失导致发生经绝后骨质疏松症，从而增加了骨折危险性。
雌激素缺乏也是中枢神经系统变性性变化的病因之一，因而可以引起早老性痴呆(AD)和认知减退。最新的证据表明，雌激素、绝经和认知之间有联系。更具体地讲，据报道，雌激素替代疗法和在妇女中应用雌激素可以防止发生AD并改善认知功能。
激素替代疗法(HRT)-更准确地讲是雌激素替代疗法(ERT)-通常指定用来解决与绝经相关的医学问题，同时也有助于以预防性和治疗性方式阻止骨质疏松症和原发性心血管并发症(例如冠状动脉疾病)的发生。因此，HRT被认为是一种用于延长经绝后妇女的平均寿命和提供更高生活质量的药物疗法。
ERT有效地缓解了更年期症状和泌尿生殖器症状，已经表明在预防和治疗经绝后妇女心脏病方面有一定的益处。临床报告已经表明，在接受ERT的人群中，相对于没有接受ERT的相似人群而言，ERT降低心脏病发作的发病率和死亡率。绝经后立即开始的ERT也可能有助于使骨质量维持数年。受控调查研究已经表明，用ERT进行治疗甚至对高达75岁的老年妇女也有正面影响。
然而，也有与降低病人顺应性的ERT相关的许多不想要的作用。静脉血栓栓塞、胆囊疾病、月经恢复、乳房痛和可能增加发生子宫癌和/或乳腺癌的危险性是与ERT相关的风险。进行ERT的妇女中有高达30％没有完成所述疗法，并且ERT的中止率介于38％和70％之间，其中中止最重要的原因是对安全性担忧和副作用(发肿和穿透性出血)。
已经设计出一类称为选择性雌激素受体调节剂或SERM的新药，并开发作为HRT的替代疗法。雷洛昔芬即非类固醇苯并噻吩类(benzothiophere)SERM正在美国和欧洲市场上销售，用于预防和治疗骨质疏松症，其商标为Evista_。已经表明，雷洛昔芬减少骨丢失，并且防止骨折，不负面刺激子宫内膜和乳腺组织，只是雷洛昔芬比ERT在抵抗骨丢失方面稍微逊色。雷洛昔芬是独特的，并且与ERT有显著性差异，因为它不刺激子宫内膜，因而具有预防乳腺癌的潜力。也证明，雷洛昔芬对心血管危险性因素有有益的雌激素激动剂作用，更准确地讲，通过快速和持续减少用雷洛昔芬治疗的病人体内的总脂蛋白胆固醇水平和低密度脂蛋白胆固醇水平而具有有益的雌激素激动剂作用。另外，已经表明，雷洛昔芬降低高半胱氨酸即动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的独立危险因子的血浆浓度。
然而，据报道，雷洛昔芬加速与绝经相关的症状例如热潮红和阴道干燥，并且不改善老年患者的认知功能。据报道，摄取雷洛昔芬的患者与安慰剂或ERT使用者相比，热潮红发生率较高，比安慰剂使用者的腿部痛性痉挛更高，虽然接受ERT的妇女比雷洛昔芬或安慰剂使用者的阴道出血和乳房不适的发生率更高。
再者，已经表明，雷洛昔芬和任何其它当前可利用的SERM化合物都不能提供当前可利用的ERT的所有益处，例如控制经绝后综合征和预防AD，而不引起子宫内膜癌和乳腺癌和出血危险性增加等不利副作用。因此，需要这样的化合物它们是选择性雌激素受体调节剂，并且提供ERT的所有益处，同时也解决与绝经相关系统性雌激素减少相关的血管舒缩、泌尿生殖器和认知障碍或病症。
发明概述本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐， 其中 代表单键或双键，X选自O和S，且Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2(优选CRARB(CRARB)1-2选自-CRARB(CH2)1-2、-CH2CRARBCH2-、-CRARB-CH(OH)-CRARB-或-CRARB-CH2-CRARB-)、CRARBC(O)、CRARBC(O)CRARB(优选CH2C(O)CH2)和C(O)；或者Y选自O和S，且X选自CRARB和C(O)；条件是如果X为S，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2和CH2C(O)CH2；进一步的条件是如果Y为S，则X选自CRARB；其中每个RA和RB独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；R1选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-C(O)-ORC、-C(O)O-(烷基)-NRDRE、-C(O)-NRD-(烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-RF、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4C-(O)NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-4-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(烷基)-OS(烷基)3、-O-(烷基)-ORD或-O-(烷基)-甲酰基；其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4NRDRE、-(烷基)0-4(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中每个RD和RE独立地选自氢和烷基；或者RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个3-10元环、优选4-8元环，所述环选自杂芳基或杂环烷基；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R2选自羟基、烷基、烯基、环烷基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-C(O)-RC、-C(O)O-(烷基)-NRDRE、-C(O)-NRD-(烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-RF、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-(C(O)-ORF、-O-(烷基)-OSi(烷基)3、-O-(烷基)-ORD或-O-(烷基)-甲酰基；或者，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；条件是如果R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且X选自O和S，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2、CRARBC(O)和CH2C(O)CH2；进一步的条件是如果R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且Y选自O和S，则X选自CRARB；n为选自0-4的整数；每个R3独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中每个RG独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；m为选自0-4的整数；每个R4独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；条件是如果 为双键，X为CH2，Y为O，Z为O，且R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；优选n为1-4的整数，且m为1-4的整数；进一步的条件是如果 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢且R2为烷基，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；优选n为1-4的整数，且m为1-4的整数；进一步的条件是如果 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢，R2为烷基，n为1且m为1，则R3和R4不为甲氧基或乙氧基，优选R3和R4不为烷氧基；进一步的条件是如果 为双键，X为O，Y为CH2，Z为O，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，n为0且m为2，则每个R4不为羟基或烷氧基。
本发明还涉及式(D)化合物或其药学上可接受的盐，
其中 代表单键或双键，A选自O和S；D选自氢、甲基、乙酰基、苄基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM、TBS、TMS、新戊酰基和-C(O)R；其中R选自烷基、芳基和取代芳基；其中所述芳基上的取代基为一个或多个独立选自以下的取代基卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、硝基或氰基；每个R10和R11独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、羟基取代的烷基、烷氧基、-CH(OH)-芳基、-CHO、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、SEM、MOM、BOM、-CH2-CH2OCH3、-CH2CH2-O-苄基和新戊酰基；其中所述烷基无论是单独使用还是作为较大取代基基团的组成部分使用任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、卤素或苯基；其中所述芳基无论是单独使用还是作为较大取代基基团的组成部分使用任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、烷氧基或烷氧基-羰基；条件是R10和R11不同时为氢或者不同时为羟基；Z选自O和S；n为选自0-4的整数；每个R12独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；
m为选自0-4的整数；每个R13独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基。
本发明还涉及式(DI)化合物或其药学上可接受的盐， 其中 代表单键或双键，X选自O和S，且Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2(优选CRARB(CRARB)1-2选自-CRARB(CH2)1-2、-CH2CRARBCH2-、-CRARB-CH(OH)-CRARB-或-CRARB-CH2-CRARB-)、CRARBC(O)、CRARBC(O)CRARB(优选CH2C(O)CH2和C(O)；或者Y选自O和S，且X选自CRARB和C(O)；条件是如果X为S，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2和CH2C(O)CH2；进一步的条件是如果Y为S，则X选自CRARB；其中每个RA和RB独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；T选自-(芳基)-O-(烷基)-NRDRE和-(芳基)-O-(烷基)-OH；n为选自0-4的整数；每个R3独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；
其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自独立地选自氢和烷基；或者RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个3-10元、优选4-8元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中每个RG独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
m为选自0-4的整数；每个R4独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
本发明涉及一种制备式(DX)化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中 代表单键或双键，X选自O和S；p为0-2的整数；RA和RB各自独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；n为0-4的整数；每个R12独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；m为选自0-4的整数；每个R13独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；所述方法包括 使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(VIII)化合物(其中Pg10为保护基)与选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、LDA和二(低级烷基)氨基锂的有机碱反应，得到相应的式(C)化合物，其中V为相应的碱式阳离子； 使式(C)化合物与适当取代的式(CI)化合物反应，得到相应的式(CII)化合物，其中E为亲电子基团，而L为离去基团； 使式(CII)化合物脱保护，得到相应的式(CIII)化合物；
使式(CIII)化合物环化，得到相应的式(DX)化合物。
本发明还涉及一种制备式(DXI)化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中 代表单键或双键，X选自O和S；U选自氢和烷基；RA和RB各自独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；n为0-4的整数；每个R12独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；m为选自0-4的整数；每个R13独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；所述方法包括 使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(VIII)化合物(其中Pg10为保护基)与选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、LDA和二(低级烷基)氨基锂的有机碱反应，得到相应的式(C)化合物，其中V为相应的碱式阳离子； 使式(C)化合物与适当取代的醛即式(CIV)化合物反应，得到相应的式(CV)化合物； 使式(CV)化合物脱保护，得到相应的式(CVI)化合物；
使式(CIVI)化合物环化，得到相应的式(DXI)化合物。
本发明还涉及一种制备式(C)化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中 代表单键或双键，X选自O和S；Pg1为保护基，选自烷基、烯丙基、苄基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM和新戊酰基；V为碱式阳离子，选自Li、Na和K；RA和RB各自独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；n为0-4的整数；每个R12独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；
m为选自0-4的整数；每个R13独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；所述方法包括 使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(VIII)化合物(其中Pg1如上定义)与选自LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS和二(低级烷基)氨基锂的有机碱反应，得到相应的式(C)化合物。
本发明还涉及按照本文公开的任一方法制备的产品。
说明本发明的是一种包含药学上可接受的载体和任一上述化合物的药用组合物。本发明的一个实例是通过将任一上述化合物和药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。说明本发明的是一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将任一上述化合物和药学上可接受的载体混合在一起。
说明本发明的是治疗有需要的患者的由一种或多种雌激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的任一上述化合物或药用组合物。
说明本发明的是一种避孕方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的一种式(I)化合物以及孕激素或孕激素拮抗剂的联合疗法。
本发明的另一实例是本文描述的任一化合物在制备用于治疗有需要的患者以下疾病以及避孕的药物中的用途(a)热潮红、(b)阴道干燥、(c)骨量减少、(d)骨质疏松症、(e)高脂血症、(f)认知功能丧失、(g)变性性脑病、(h)心血管疾病、(i)脑血管疾病、(j)乳腺癌、(k)子宫内膜癌、(i)子宫颈癌、(m)前列腺癌、(n)良性前列腺增生、(o)子宫内膜异位、(p)子宫肌瘤和(q)骨关节炎。
发明详述本发明涉及式(I)化合物， 其中 、X、Y、Z、R1、R2、n、R3、m和R4如本文中定义，所述化合物可用于治疗和/或预防由雌激素受体介导的疾病。更具体地讲，本发明化合物可用于治疗和/或预防由雌激素-α受体和/或雌激素-β受体介导的疾病。更优选本发明化合物是组织选择性雌激素受体调节剂。
本发明化合物还可用于治疗和/或预防与雌激素缺乏相关的疾病、激素敏感性癌症和增生、子宫内膜异位、子宫肌瘤、骨关节炎，以及单独或与孕激素或孕激素拮抗剂联用作为避孕药。
更具体地讲，本发明化合物可用于治疗和/或预防选自以下的病症或疾病热潮红、阴道干燥、骨量减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、变性性脑病、心血管疾病、脑血管疾病、乳腺组织癌或乳腺组织增生、子宫内膜癌或子宫内膜增生、子宫颈癌或子宫颈增生、前列腺癌或前列腺增生、子宫内膜异位、子宫肌瘤和骨关节炎；以及作为避孕药。优选所述疾病选自骨质疏松症、热潮红、阴道干燥、乳腺癌和子宫内膜异位。
在所述式(I)化合物中，基团R1和R2的相对取向并不是固定的，而是所述基团的两种可能取向包括在式(I)化合物的定义范围内。
其中所述式(I)化合物中的Y为CRARBC(O)，所述基团加入到核心结构中，致使所述基团的羰基部分与X原子结合。
本发明还涉及式(D)化合物， 其中 、A、D、Z、R10、R11、n、R12、m和R13如本文中定义，所述化合物可用作制备式(I)化合物的中间体。
本发明还涉及式(DI)化合物或其药学上可接受的盐， 其中 、X、Y、T、n、R3、m和R4如本文中定义，所述化合物可用作制备式(I)化合物的中间体。
在本发明的一个实施方案中是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 代表单键或双键，X选自O和S，且Y选自CRARB、CRARB(CH2)1-2、CRARBC(O)和C(O)；或者Y选自O和S，且X选自CRARB和C(O)；条件是如果X为S，则Y选自CRARB和CRARB(CH2)1-2；进一步的条件是如果Y为S，则X选自CRARB；其中每个RA和RB独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自独立地选自氢和烷基；或者RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个4-8元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R2选自羟基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；或者，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；条件是如果R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且X选自O和S，则Y选自CRARB和CRARB(CH2)1-2；进一步的条件是如果R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且Y选自O和S，则X选自CRARB；n为选自0-4的整数；每个R3独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、SO2、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中每个RG独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
m为选自0-4的整数；每个R4独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、SO2、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；条件是如果 为双键，X为CH2，Y为O，Z为O，且R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；优选n为1-4的整数，且m为1-4的整数；进一步的条件是如果 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢，且R2为烷基，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；优选n为1-4的整数，且m为1-4的整数；进一步的条件是如果 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢，R2为烷基，n为1，且m为1，则R3和R4不为甲氧基或乙氧基，优选R3和R4不为烷氧基；进一步的条件是如果 为双键，X为O，Y为CH2，Z为O，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，n为0，且m为2，则每个R4不为羟基或烷氧基。
在本发明的一个实施方案中， 代表双键。
在本发明的一个实施方案中，如果X为S，则Y选自CRARB、CRARB(CH2)1-2、CRARBC(O)CRARB(优选CH＝2C(O)CH2)和CH2CH2CH2；优选Y为CRARB或CRARB(CH2)1-2。在本发明的另一个实施方案中，如果Y为S，则X为CRARB。在本发明的又一个实施方案中，Y选自-CRARB-CH2-、-CH2CRARBCH2-、-CRARB-CH(OH)-CRARB-和-CRARB-CH2-CRARB-。
在本发明的一个实施方案中， 代表双键；X为O；Z为O；且Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(低级烷氧基)-、-CH(OH)-、-CH(低级烷基)-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-和-CH2CH(OH)CH2-；优选Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-、-CH((CH(CH3)2)-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-和CH2CH(OH)CH2-；更优选Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(OCH3)-和-CH(OH)-；再更优选Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(OH)。
在本发明的另一个实施方案中， 代表双键；X为O；Z为O；且Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(低级烷氧基)-、-CH(OH)-、-CH(低级烷基)-和-CH2C(O)-；优选Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-、-CH((CH(CH3)2)-和-CH2C(O)-；更优选Y选自-CH2-、-CH(OCH3)-和-CH(OH)-；再更优选Y选自-CH2-和-CH(OH)-。
在本发明的一个实施方案中是式(I)化合物，其中X为O，Y为CRARB，且Z为O。在本发明的另一个实施方案中是式(I)化合物，其中X为CRARB，Y为O，且Z为O。在本发明的又一个实施方案中是式(I)化合物，其中X为O，Y为CRARBC(O)，且Z为O，在本发明的又一个实施方案中是式(I)化合物，其中X为O，Z为O，且Y为-CH2C(O)CH2-。在本发明的又一个实施方案中是式(I)化合物，其中X为O，Z为O，且Y选自-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
在本发明的一个实施方案中，X选自O和S，优选X为O。在本发明的另一个实施方案中，Y选自O和S，优选Y为O。优选Z为O。
在本发明的一个实施方案中，X为CRARB。在本发明的另一个实施方案中，Y选自CRARB、CRARBCH2和CRARBC(O)。
在本发明的一个实施方案中，RA和RB各自独立地选自氢、羟基、烷基和烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基。在本发明的一个优选实施方案中，RA和RB各自独立地选自氢、羟基、异丙基和甲氧基；条件是RA和RB都不为羟基。在本发明的又一个实施方案中，RA和RB各自独立地选自氢、羟基和甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、低级烷基、低级烯基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、-C(O)-(低级烷基)、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、-C(O)O-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-NH-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起))-NRDRE、-C(O)-(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起))-RF、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(低级烷基)-OSi(低级烷基)3、-O-(低级烷基)-ORD或-O-(低级烷基)-甲酰基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢和低级烷基，优选R1选自氢和甲基。在本发明的另一个实施方案中，R1为氢。
在本发明的一个实施方案中，R1为氢，且R2为R立体构型。在本发明的另一个实施方案中，R1为氢，且R2为S立体构型。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。
优选R1选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC或NRDRE，更优选R1选自氢和低级烷基。再更优选R1选自氢和甲基。
在本发明的一个实施方案中，RC选自低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-4-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。
优选RC选自低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC或NRDRE。
更优选RC选自低级烷基和芳烷基。再更优选RC选自甲基、异丙基和苄基。
在本发明的一个实施方案中，Q选自O、S和-CH＝CH-。优选Q选自O和-CH＝CH-，更优选Q为O。
在本发明的一个实施方案中，RD和RE各自独立地选自氢和低级烷基。在本发明的另一个实施方案中，RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个4-8元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。在本发明的另一个实施方案中，RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个5-6元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氮基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。
在本发明的另一个实施方案中，RD和RE各自独立地选自氢、甲基、乙基和异丙基。
在本发明的另一个实施方案中，RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个5-6元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。优选RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个5-6元环，所述环选自氮杂环庚烷基、吗啉基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基-2，6-二酮和吡咯烷基-2，5-二酮。
在本发明的一个实施方案中，RF选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。优选RF选自氢、低级烷基、芳基和杂芳基；其中所述芳基任选被卤素取代。更优选RF选自氢、甲基、4-氟苯基和2-吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自羟基、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。
优选R2选自羟基、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC或-ORDRE。
更优选R2选自羟基、芳基、4-(1-杂环烷基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基)-苯基和4-芳烷氧基-苯基。再更优选R2选自羟基、苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基、4-苄氧基-苯基和4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基。再更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基和4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基。再更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲氨基)-苯基。再更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲氨基)-苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE和-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)ORF。在本发明的又一个实施方案中，R2选自-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE；其中RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个5-7元选自杂芳基和杂环烷基的环。
在本发明的又一个实施方案中，R2选自羟基、低级烷基、低级烯基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、-C(O)-(低级烷基)、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、-C(O)O-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-NH-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起))-NRDRE、-C(O)-(通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-RF、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(低级烷基)-OSi(低级烷基)3、-O-(低级烷基)-RD或-O-(低级烷基)-甲酰基。
优选R2选自羟基、低级烯基、羧基-低级烷基、羟基-低级烷基、芳基、4-(1-含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起)-烷氧基)-苯基、4-(二(低级烷基)氨基-烷氧基)-苯基、4-(二(低级烷基)氨基)-苯基、4-芳烷氧基-苯基、低级烷氧基-羰基-低级烷基、4-(低级烷氧基-低级烷氧基)-苯基、二(低级烷基)氨基-(低级烷氧基)-羰基-(低级烷基)、(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起)-(低级烷氧基)-羰基-(低级烷基)、(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起))-(低级烷基)-氨基-羰基-(低级烷基)、(含氮杂芳基)-(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起))-C(O)-(低级烷基)、(卤基-取代芳基)-(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起))-羧基-(低级烷基)、4-((含氮杂环烷基)-(低级烷氧基))-苯基-羰基、2-羟基-2-(4-含氮杂环烷基-低级烷氧基)-苯基)-乙基、4-(三(低级烷基)甲硅氧基-(低级烷氧基)-苯基、4-(羟基-低级烷氧基)-苯基、4-(甲酰基-低级烷氧基)-苯基、4-(羧基-低级烷氧基)-苯基、4-(低级烷氧基-羰基-低级烷氧基)-苯基、4-(哌啶基-2，6-二酮-低级烷氧基)-苯基、4-(吡咯烷基-2，5-二酮-(低级烷基)-苯基、R-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-(低级烷氧基)-苯基和S-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-(低级烷氧基)-苯基。
更优选R2选自羟基、烯丙基、羧甲基、羟基-乙基、3-羟基-正丙基、苯基、3-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲氨基-乙氧基-苯基、S-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基、4-苄氧基-苯基、4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基、4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基-乙氧基)-苯基、4-(甲氧基-乙氧基)-苯基、甲氧基-羰基-甲基、异丙氧基-羰基-甲基、二甲氨基-乙氧基-羰基-甲基、哌啶基-乙氧基-羰基-甲基、吡咯烷基-乙氧基-羰基-甲基、吗啉基-乙氧基-羰基-甲基、二甲氨基-正丙氧基-羰基-甲基和吗啉基-乙基-氨基-羰基-甲基、吗啉基-正丙基-氨基-羰基-甲基、吡咯烷基-乙基-氨基-羰基-甲基、4-(2-吡啶基)-哌嗪基-羰基-甲基、4-(4-氟苯基)-哌嗪基-羧基-甲基、4-(哌啶基-乙氧基)-苯基-羰基、2-羟基-2-(4-(哌啶基-乙氧基)-苯基)-乙基、4-(2-羟基-乙氧基)-苯基、R-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基、S-4-(羟基-乙氧基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基、R-4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基、S-4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基、4-(甲酰基-甲氧基)-苯基、4-(羧基-甲氧基)-苯基、4-羧基-乙氧基)-苯基、4-(甲氧基-羰基-甲氧基)-苯基、4-(甲氧基-羰基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-2，6-二酮-乙氧基)-苯基、R-4-(吡咯烷-2，5-二酮-乙氧基)-苯基、S-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-乙氧基)-苯基、R-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-正丙氧基)-苯基和S-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-正丙氧基)-苯基。
再更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基和4-(甲氧基-羰基-甲氧基)。
再更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基和4-(甲氧基-羰基-甲氧基)。
再更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基)、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基和4-(甲氧基-羰基-甲氧基)。
在本发明的又一个实施方案中，R2选自被-O-(烷基)-NRDRE取代的芳基。
在本发明的一个实施方案中是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且Y选自CRARB、CRARB(CH2)1-2、CRARBC(O)、CH2C(O)CH2和CH2CRARBCH2，优选CRARB、CRARB(CH2)1-2、CRARBC(O)和CH2C(O)CH2。更优选R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，且Y选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2C(O)和CH2C(O)CH2。
在本发明的一个实施方案中，n为选自0-2的整数。优选n为选自0-1的整数。在本发明的另一个实施方案中，n为1。
在本发明的一个实施方案中，一个R3取代基结合在核心环结构的2位。
在本发明的一个实施方案中，R3选自卤素、羟基、RC、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
优选R3选自羟基、RC、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
更优选R3选自卤素、羟基、低级烷氧基、三(低级烷基)-甲硅氧基、-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。再更优选R3选自氟、羟基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅氧基、-OC(O)-甲基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。再更优选R3选自羟基、甲氧基和-OC(O)-叔丁基。再更优选R3选自羟基和-OC(O)-叔丁基。
在本发明的一个实施方案中，RG选自氢、低级烷基(优选甲基)、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-(低级烷基)和-C(O)O-(低级烷基)。
在本发明的另一个实施方案中，两个RG基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个5-6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。
优选RG选自低级烷基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述芳烷基任选被低级烷基、卤代烷基或-OC(O)-(低级烷基)取代。更优选RG选自甲基、叔丁基、-C(CH3)(CF3)-苯基、-CH(OC(O)CH3)-苯基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮。
在本发明的一个实施方案中，m为选自0-2的整数。优选m为选自0-1的整数。在本发明的另一个实施方案中，m为1。
在本发明的一个实施方案中，一个R4取代基结合在核心环结构的8位或9位。
在本发明的一个实施方案中，R4选自卤素、羟基、RC、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
优选R4选自羟基、RC、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
更优选R4选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、三(低级烷基)-甲硅氧基、-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。再更优选R4选自羟基、甲基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅氧基、-OC(O)-甲基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。再更优选R4选自氟、羟基、甲氧基和-OC(O)-叔丁基。再更优选R4选自羟基和-OC(O)-叔丁基。
在本发明的一个实施方案中， 代表单键或双键，X选自O和S，且Y选自CRARB、CRARB(RARB)1-2，(优选CRARB(CRARB)1-2选自-CRARB(CH2)1-2、-CH2CRARBCH2-、-CRARB-CH(OH)-CRARB-或-CRARB-CH2-CRARB-)、CRARBC(O)和CRARBC(O)CRARB(优选CH2C(O)CH2)；或者Y选自O和S，且X选自CRARB和C(O)；条件是如果X为S，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2和CH2C(O)CH2；进一步的条件是如果Y为S，则X选自CRARB；其中每个RA和RB独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；条件是如果X选自O和S，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2CRARBC(O)和CH2C(O)CH2；进一步的条件是如果Y选自O和S，则X选自CRARB；n为选自0-4的整数；每个R3独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中每个RD和RE独立地选自氢和烷基；或者RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个3-10元、优选4-8元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中每个RG独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；m为选自0-4的整数；每个R4独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；条件是如果 为双键，X为CH2，Y为O，Z为O，且R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；优选n为1-4的整数，且m为1-4的整数；进一步的条件是如果 为双键，X为O，Y为CH2，Z为O，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，n为0且m为2，则每个R4不为羟基或烷氧基。
在本发明的一个实施方案中是式(D)化合物，其中 代表单键或双键，
A选自O和S；D选自氢、甲基、乙酰基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM、TBS、新戊酰基和-C(O)R；其中R选自烷基、芳基和取代芳基；其中所述芳基上的取代基为一个或多个独立选自以下的取代基卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、硝基或氰基；每个R10和R11独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、羟基取代的烷基、烷氧基、-CH(OH)-芳基、-CHO、-C(O)-芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基和新戊酰基；条件是R10和R11不同时为羟基；Z选自O和S；n为选自0-4的整数；每个R12独立地选自羟基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；m为选自0-4的整数；每个R13独立地选自羟基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；在本发明的一个实施方案中是式(D)化合物，其中A为O，且Z为O。
在本发明的一个实施方案中，R10和R11各自独立地选自氢、卤素、羟基取代的烷基、卤素取代的烷基、-CHO、-CH(OH)-苯基、芳基(其中所述芳基任选被以下基团取代羟基、烷氧基或烷氧基羰基)、-C(O)-烷基、-C(O)-(卤素取代的烷基)、-C(O)-苯基、-C(O)O-烷基、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、-C(O)O-苯基、-(烷基)-O-(烷基)和-(烷基)-O-(烷基)-Si(烷基)3。在本发明的一个优选实施方案中，R10选自氢和溴，优选氢；且R11选自氢、溴、碘-甲基、氯甲基、-CHO、-CH2OH、CH(OH)CH2CH2CH3、-CH(OH)-苯基、4-羟基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-(甲氧基-羰基)-苯基、-C(O)-CH2-Cl、-C(O)OCH3、-C(O)-CH2-O-CH3、-C(O)O-苯基、-CH2-O-CH3和-CH2-O-CH2CH2-Si(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中，R10和R11各自独立地选自氢、卤素、羟基取代的烷基、-CHO、-CH(OH)-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)O-烷基和-C(O)O-苯基。在本发明的一个优选实施方案中，R10为氢，而R11选自氢、溴、-CHO、-CH2OH、CH(OH)CH2CH2CH3、-CH(OH)-苯基、-C(O)OCH3和-C(O)O-苯基。
在本发明的一个实施方案中，R12和R13各自独立地选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、SEM氧基MOM氧基、新戊酰氧基和-OSi(低级烷基)3。在本发明的另一个实施方案中，R12和R13各自独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、苯甲酰氧基、SEM氧基MOM氧基、新戊酰氧基和叔丁基-二甲基-甲硅氧基。在本发明的又一个实施方案中，R12和R13各自独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、苯甲酰氧基、SEM氧基MOM氧基和新戊酰氧基。在又一个实施方案中，R12和R13各自独立地选自羟基、甲氧基、苄氧基、苯甲酰氧基、MOM氧基、SEM氧基和新戊酰氧基。
在本发明的一个实施方案中，D选自氢、甲基、甲基-羰基、苯甲酰基、SEM、MOM和新戊酰基。在本发明的另一个实施方案中，D选自氢、甲基、苯甲酰基、SEM、MOM和新戊酰基。
在本发明的一个实施方案中是式(DI)化合物，其中Y选自-CH2-和-CH2CH2-。
在本发明的另一个实施方案中是式(DI)化合物，其中T选自-(芳基)-O-(烷基)-NRDRE和-(芳基)-O-(烷基)-OH。优选T选自4-(哌啶基-乙氧基)-苯基和4-(3-羟基-丙-1-基-氧基)-苯基。在本发明的又一个实施方案中，T选自-(苯基)-O-(低级烷基)-NRDRE。
在本发明的一个实施方案中是一种制备式(DX)化合物的方法，所述方法在下文方案16中有更详细的描述。
在本发明的另一个实施方案中是一种制备式(DXI)化合物的方法，所述方法在下文方案17中有更详细的描述。
在本发明的另一个实施方案中是一种制备式(C)化合物的方法，所述方法在下文方案16和方案17中有更详细的描述。
在本发明的又一个实施方案中是一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(DX)化合物或式(DXI)化合物按照下文方案3、方案10、方案12或方案15中概述的方法进行反应。
在本发明的一个实施方案中是一种按照本文所描述的任一方法制备的化合物。
对于在医学中的应用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其它的盐可用于制备依照本发明的化合物或制备其药学上可接受的盐。所述化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可以例如通过将本发明化合物的溶液与例如以下的药学上可接受的酸溶液混合而制得盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物带有一个酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括下列盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐、hexylresorcinate、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳二糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。
本发明包括在其范围内的本发明化合物前体药物。一般而言，这样的前体药物将是在体内可容易地转化成所需化合物的本发明化合物的官能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应包括用具体公开的化合物或者用并未具体公开但在给予患者后在体内转化成特定化合物的化合物治疗各种所述疾病。用于选择和制备合适前体药物衍生物的常规方法描述于例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard编著，Elsevier，1985。
当依照本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们因此可以作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们还可以作为非对映体存在。不用说所有这类异构体及其混合物包括在本发明的范围内。此外，某些结晶形式的化合物可以作为多晶型物存在，并因此确定为包括在本发明之内。另外，某些所述化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也确定为包括在本发明的范围内。
本文所用的术语“变性性脑病”应该包括不明病因的认知障碍、痴呆和早老性痴呆。
本文所用的术语“心血管疾病”应该包括血脂水平升高、冠状动脉粥样硬化和冠心病。
本文所用的术语“脑血管疾病”应该包括局部脑血流异常和局部缺血性脑损伤。
本文所用的术语“孕激素拮抗剂”应该包括米非司酮(RU-486)、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-32638(Organon)、ORG-31806(Organon)、奥那司酮(ZK98299)和PRA248(Wyeth)。
除非另有说明，本文所用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另有说明，本文所用的术语无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用的“烷基”包括含有1-8个碳原子的直链和支链组成。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有说明，“低级”当与烷基联用时是指1-4个碳原子的碳链组成。同样，无论是单独使用还是作为大取代基的组成部分使用的基团“-(烷基)0-4-”是指不存在烷基或存在包含1-4个碳原子的烷基。合适的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、CH2-CH(CH3)-、CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、CH2CH2CH2CH2-等。
除非另有说明，本文所用的“烯基”是指含有1-8个碳原子并且含有至少一个双键的碳链。合适的实例包括但不限于烯丙基、巴豆基、2-丁烯基、2-戊烯基等。除非另有说明，“低级”当与烯基联用时是指包含1-4个碳原子的烯基碳链，例如烯丙基等。
除非另有说明，本文所用的“烷氧基”是指上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。除非另有说明，“低级”当与烷氧基联用时是指包含1-4个碳原子的烷氧基(如上所述的氧醚基团)。合适的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基等。
除非另有说明，本文所用的“芳基”是指未取代的碳环芳基，例如苯基、萘基等。
除非另有说明，本文所用的“芳烷基”是指被芳基取代的任何低基烷基，例如苯基、萘基等。合适的实例包括苄基、苯乙基和苯丙基、萘甲基等。
除非另有说明，本文所用的术语“环烷基”是指任何稳定的3-8元单环饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
除非另有说明，本文所用的术语“环烷基-烷基”是指被环烷基取代的任何低级烷基。合适的实例包括但不限于环己基-甲基、环戊基-甲基、环己基-乙基等。
除非另有说明，本文所用的术语“酰氧基”是指式-O-C(O)-R基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被取代。本文所用的术语“羧酸酯基”是指式-C(O)O-R基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被取代。
除非另有说明，本文所用的“杂芳基”是指任何3-10元单环或双环芳环结构，所述环结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-4个额外的独立选自O、N和S的杂原子。优选所述杂芳基是5元或6元单环芳环结构，所述环结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-3个额外的独立选自O、N和S的杂原子；或者是9元或10元双环芳环结构，所述环结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-4个额外的独立选自O、N和S的杂原子。所述杂芳基可以连接在所述环的任何杂原子或碳原子上，致使结果是稳定的结构。
合适杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、purazolyl、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、喋啶基等。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基-烷基”是指被杂芳基取代的任何低级烷基。合适的实例包括但不限于吡啶基-甲基、异喹啉基-甲基、噻唑基-乙基、呋喃基-乙基等。
本文所用的术语“杂环烷基”是指任何3-10元单环或双环饱和、部分不饱和或部分芳环结构，所述环结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-4个额外的独立选自O、N和S的杂原子。优选所述杂环烷基是5-7元单环饱和或部分不饱和环结构，所述环结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-3个额外的独立选自O、N和S的杂原子；或者是9-10元饱和、部分不饱和或部分芳族二环体系，所述环系含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-4个额外的独立选自O、N和S的杂原子。所述杂环烷基可以连接在所述环的任何杂原子或碳原子上，致使结果是稳定的结构。
合适杂芳基的实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二噁烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
优选的杂环烷基包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和2-氧杂二环[2.2.1]庚烷。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环烷基-烷基”是指被杂环烷基取代的任何低级烷基。合适的实例包括但不限于哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、哌嗪基-乙基、吗啉基-甲基等。
本文所用的术语“含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起)”是指含有至少一个氮原子并且通过所述氮原子结合的任何上述杂环烷基。合适的实例包括但不限于1-哌啶基、4-哌嗪基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、1-氮杂环庚烷基等。
本文所用的“*”表示存在的立体中心。
当特定基团是“取代”基团(例如环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基)时，该基团可以具有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，所述取代基独立选自所述取代基一览表。另外，当芳烷基、杂芳基-烷基、杂环烷基-烷基或环烷基-烷基是“取代”基团时，所述取代基可以位于所述基团的任何部分(即所述取代基可以位于所述芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或者所述基团的烷基部分)。
对于取代基，术语“独立地”是指超过一种这样的取代基是可行的，这样的取代基可以相互相同或不同。
按照本公开文本中所用的标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述朝向连接点的相邻官能团。因此，例如“苯基C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指以下结构式 除非另有说明，当命名取代基例如R3和R4基团时，可以使用核心结构的下述命名法。大写字母A、B、C和D用以表示四环核心结构的特定环。
本文所用的术语“离去基团”是指在切割底物的反应期间留下底物的任何基团。合适的实例包括但不限于Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸酯根和羟基。
本文所用的术语“亲电子基团”是指接受一对电子的原子或分子。合适实例包括但不限于Br、Cl、I、CH3、SEM、MOM、BOM、-C(O)CH2-OCH3、-C(O)-CH2-Cl、-C(O)-CH2-Br、-C(O)-CH2-(低级烷基)、-C(O)-CH2-(苄基)、-C(O)-CH2-(芳基)、-CH2-C(O)O-(低级烷基)等。
在本说明书中，尤其是在方案和实施例中所用的缩写如下
Ac ＝ 乙酰基(-C(O)-CH3)AD ＝ 早老性痴呆AIBN ＝ 2，2′-偶氮二异丁腈BF3·Et2O ＝ 三氟化硼—乙醚溶液BOM ＝ 苄氧基甲基BOMCl＝ 苄氧基甲基氯BOMoxy ＝ 苄氧基甲基-氧基Bz ＝ 苯甲酰基CSA ＝ 樟脑磺酸DCC ＝ 1，3-二环己基碳二亚胺DCE ＝ 1，1-二氯乙烷DCM ＝ 二氯甲烷DEAD ＝ 偶氮二羧酸二乙酯DIAD ＝ 偶氮二羧酸二异丙酯Dibal-H或DIBAL ＝ 二异丁基氢化铝DIC ＝ 二异丙基碳二亚胺DIPEA或DIEA ＝ 二异丙基乙胺DMAP ＝ N，N-二甲氨基吡啶DMF ＝ 二甲基甲酰胺DTT ＝ 二硫苏糖醇ERT ＝ 雌激素替代疗法Et ＝ 乙基(即-CH2CH3)EtOAc＝ 乙酸乙酯EtOH ＝ 乙醇FBS ＝ 胎牛血清HEPES＝ 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸HPLC ＝ 高效液相色谱HRT ＝ 激素替代疗法
IPA或iPrOH ＝ 异丙醇iPr2NH ＝ 二异丙胺LAH ＝ 氢化锂铝LDA ＝ 二异丙氨基锂LHMDS或LiHMS或 ＝ 六甲基二硅氮烷氨基锂(TMS)2NLi或LiN(TMS)2KHMDS＝ 六甲基二硅氮烷氨基钾Me ＝ 甲基(-CH3)MeOH ＝ 甲醇MOM ＝ 甲氧基甲基MOMCl＝ 甲氧基甲基氯MOMoxy ＝ 甲氧基甲基-氧基NaHMDS ＝ 六甲基二硅氮烷氨基钠NBS ＝ N-溴代琥珀酰亚胺n-BuLi ＝ 正丁基锂nBu3SnH ＝ 氢化正三丁基锡NCS ＝ N-氯琥珀酰亚胺OAc ＝ 乙酰氧基OTBS ＝ 叔丁基-二甲基-甲硅氧基PBS ＝ 磷酸缓冲溶液PCC ＝ 氯铬酸吡啶鎓PDC ＝ 重铬酸吡啶鎓Ph ＝ 苯基PIV或Piv ＝ 新戊酰基PMB ＝ 对甲氧基-苄基P(Ph)3＝ 三苯基膦PPTS ＝ 对甲苯磺酸吡啶鎓Rochelle溶液 ＝ 酒石酸钾钠·4H2O
SEM ＝ 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基SEMCl ＝ 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯SEMoxy＝ 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-氧基SERM ＝ 选择性雌激素受体调节剂TBAF ＝ 四(正丁基)氟化铵TBDMS ＝ 叔丁基二甲基硅烷TBS ＝ 叔丁基二甲基甲硅烷基TBSCl ＝ 叔丁基二甲基氯硅烷TEA或Et3N＝ 三乙胺TFA ＝ 三氟乙酸THF ＝ 四氢呋喃TIPSCl＝ 三异丙基氯硅烷TIPSOTf ＝ 三异丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸TMS ＝ 三甲基甲硅烷基TMSCHN2＝ 三甲基甲硅烷基重氮甲烷TPAP ＝ 高钌酸四正丙基铵TsOH ＝ 对甲苯磺酸本文所用的术语“患者”是指为治疗、观察或实验对象的动物，优选是哺乳动物，最优选是人。
本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括缓解治疗疾病或紊乱的症状)的量。其中本发明涉及包括给予一种或多种式I化合物以及孕激素或孕激素拮抗剂的联合疗法，因此“治疗有效量”应指各药物组合在一起致使联合效应引发所需生物反应或药物反应的量。例如，包括给予一种式I化合物和孕激素的联合疗法的治疗有效量将是所述式I化合物的量和所述孕激素的量，该量当一起或序贯给予时具有治疗上有效的联合效应。此外，本领域技术人员将会认识到，就具有治疗有效量的联合疗法而论，如在上述实例中所述的，式I化合物用量和/或孕激素或孕激素拮抗剂用量可以分别是或不是治疗有效量。
本文所用的术语“联合疗法”是指通过给予一种或多种式I化合物以及孕激素或孕激素拮抗剂而治疗有需要的患者，其中所述式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂通过任何合适的方式同时、序贯、独立给予或者在一种药物制剂中给予。在所述式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂以不同的剂型给予的情况下，每种化合物每天的给药次数可以相同或不同。所述式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂可以通过相同或不同的给药途径给药。合适给药方法的实例包括但不限于口服、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮或直肠。可以将化合物直接给予到神经系统，包括但不限于脑内、室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或脊柱周围给药途径，通过带有或不带有泵装置的颅内或脊柱内针头和/或导管进行给药。可以按照同时或交替方案，同时或在不同时间，在疗程期间，在不同或同一剂型，给予所述式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂。
本文所用的术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。
可以按照方案1和方案2中概述的方法，通过一种关键性中间体式(II)化合物或式(III)化合物的合成，制备其中X为O或S、Y为CH2且Z为O或S的式(I)化合物。
或
方案1更具体地讲，在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂例如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等中，在升高的温度下即在约80℃至约120℃的范围内，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即其中Z为O或S的适当取代的式(IV)化合物与已知化合物或通过已知方法制备的化合物即其中X为O或S的适当取代的式(V)化合物反应，得到相应的式(VI)化合物。
使式(VI)化合物与脱甲基试剂例如TMS碘化物、BBr3、AlCl3与乙硫醇等在氯化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等中反应，得到相应的式(VII)化合物。
或者，任选在有机溶剂例如二甲苯、乙酸等中，在升高的温度下即在约170℃至约220℃的范围内，使式(VI)化合物与脱甲基试剂例如吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶氢碘酸盐等反应，得到相应的式(VII)化合物。
在碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K2CO3等存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、二氯乙烷等中，使式(VII)化合物与适当选择的保护试剂例如乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、BOMCl、MOMCl、SEMCl等反应，得到相应的式(VIII)化合物，其中Pg1代表保护基。例如，其中使式(VII)化合物与乙酰氯或乙酸酐反应，Pg1为乙酰基；其中使式(VII)化合物与苯甲酰氯反应，Pg1为苯甲酰基；其中使式(VII)化合物与BOMCl、MOMCl或SEMCl反应，Pg1分别为BOM、MOM或SEM。
当Pg1为乙酰基等时，在自由基引发剂例如过氧化苯甲酰、AIBN等存在下和/或在光源例如钨灯、120瓦灯泡、明亮的太阳光等存在下，在升高的温度下即约50℃至约120℃的范围内，使式(VII)化合物与自由基溴化剂例如NBS、CBrCl3、NaBrO3以及NaHSO3等反应，或者与自由基氯化剂例如NCS、SO2Cl2、氯气、盐酸叔丁酯等反应，优选与自由基溴化剂例如NBS反应，得到相应的式(VIII)化合物。
其中使式(VII)化合物与自由基溴化试剂例如NBS反应，在卤化有机溶剂例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等中进行该反应。其中所述自由基溴化剂为NaBrO3，在有机溶剂例如乙酸乙酯、环己烷等中进行该反应。其中使式(VII)化合物与自由基氯化试剂反应，在有机溶剂例如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等中进行该反应。
当Pg1为苯甲酰基、新戊酰基、BOM、MOM、SEM等时，在碱例如LiHMDS、LDA、KHMDS、NaHMDS等存在下，在降低的温度下即在约30℃至约-78℃的范围内，使式(VII)化合物与溴或溴源或氯源例如NBS、NCS等反应，得到相应的式(IX)化合物。
使式(IX)化合物脱保护，得到相应的式(II)化合物。当Pg1为乙酰基或苯甲酰基时，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物例如甲醇∶丙酮、乙醇∶丙酮、甲醇∶乙腈等中，用碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，使式(IX)化合物脱保护，得到相应的式(II)化合物。
在溶剂例如THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、甲醇等中，在约0℃至约50℃的温度范围内，当Pg1为甲基、苄基、BOM、MOM或SEM时，用酸例如TFA、HF、HCl、H2SO4等或路易斯酸例如四氯化锡、四氯化钛、三氯化硼、三溴化硼等使式(IX)化合物脱保护，或者当Pg1为SEM时，用脱保护剂例如LiBF4、TBAF等使式(IX)化合物脱保护，然后在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、THF或其混合物例如甲醇∶丙酮、乙醇∶丙酮、甲醇∶乙腈等中，用碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠等或碱金属醇盐例如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾处理所述式(IX)化合物，得到相应的式(II)化合物。
或者，在碱例如LHMDS、LDA、KHMDS、NaHMDS等存在下，在降低的温度下即在约30℃至约-78℃的范围内，使式(VI)化合物与溴或溴源或氯源例如NBS、NCS等反应，得到相应的式(IX)化合物。
本领域技术人员将会认识到，在上述工艺的任何步骤中，可能必需和/或最好保护一个或多个R3和/或R4基团。这可以利用已知保护基和已知保护试剂和脱保护试剂和条件得以实现，例如在以下文献中描述的保护基以及保护试剂和脱保护试剂和条件Protective Groups inOrganic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
本领域技术人员还将认识到，可以将以上方案1中描述的工艺应用于式(IV)化合物和式(V)化合物，其中分别是所述R3基团被R12基团取代，而所述R4基团被R13基团取代，其中R12和R13如本文中定义，得到相应的式(IIa)化合物 然后任选使式(IIa)化合物按照已知方法(包括例如本文公开的那些方法)进行反应，以用适当选择的所需R3和R4基团取代R12和R13基团。
如方案2所示，可以使式(II)化合物选择性卤化，得到相应的式(III)化合物。
方案2因此，在约20psi至约100psi的压力范围内，在金属催化剂例如Pd/C、Pt/C、阮内镍、Pd(OH)2等存在下，使式(II)化合物与氢气反应，得到相应的式(III)化合物，主要作为顺式异构体。
或者，在溶剂例如THF、乙醚等中，在约-20℃至约60℃的温度范围内，使式(III)化合物与氢化物例如LAH、氢化铜、SmI2、Stryker氏试剂([(Ph3P)CuH]6)等反应，得到相应的式(III)化合物，主要作为反式异构体。
或者，在酸例如TFA、BF3·Et2O、四氯化锡等存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷、甲苯等中，使式(II)化合物与三乙基硅烷反应，得到相应的式(III)化合物，主要作为顺式和反应异构体的混合物。
本领域技术人员还将认识到，同样，可以用以上方案2中概述的方法制备式(IIIb)化合物， 通过用已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(IIb)化合物取代式(II)化合物。
按照方案3中概述的方法，可以从中间体式(II)化合物制备其中X为O或S、Y为CRARB且Z为O或S的式(I)化合物。
方案3因此，在有机溶剂例如甲苯、苯、THF、二氯甲烷等中，在降低的温度下即在约0℃至约-80℃的范围内，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即式(IIb)化合物与二异丁基-氢化铝、L-selectride等反应，得到相应的式(X)化合物。
使式(X)化合物与适当取代的式(XII)化合物在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等中反应，得到相应的式(XIII)化合物，其中MQ为通过已知方法从相应的已知烷基卤或芳基卤制备的卤化锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI。
式(XIII)化合物用质子酸例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等或路易斯酸例如BF3·Et2O、AlCl3、SnCl4等在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等中进行处理，得到相应的式(Ia)化合物。
或者，式(XIII)化合物用试剂例如三苯基膦、三丁基膦等在溶剂例如甲苯、THF等中进行处理，或者用偶氮二甲酰胺例如DEAD、DIAD等在溶剂例如甲苯、THF等中进行处理，得到相应的式(Ia)化合物。
本领域技术人员将会认识到，在上述工艺的任何步骤中，可能必需和/或最好保护一个或多个R3和/或R4基团。这可以利用已知保护基和已知保护试剂和脱保护试剂和条件得以实现，例如在以下文献中描述的保护基以及保护试剂和脱保护试剂和条件Protective Groups inOrganic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
本领域技术人员还将认识到，在方案3概述的方法中，如果Y为-CH2C(O)CH2-，使式(IIb)化合物与保护基试剂反应，以保护任何取代基基团(例如R3或R4基团)，则也可以使-CH2C(O)CH2-上的C(O)与保护基试剂反应，生成-CH＝C(OPg)CH2-，其中Pg为保护基。脱保护后，也使-CH＝C(OPg)CH2-脱保护，得到-CH2C(O)CH2-。
或者，用式(III)化合物取代以上方案3的式(IIb)化合物，得到式(Ib)化合物， 其中R2如上定义。
本领域技术人员将会认识到，或者，可以通过用方案2中描述的试剂和条件选择性氢化适当取代的式(Ia)化合物，制备式(Ib)化合物，其中Y为CRARB。
本领域技术人员还将认识到，同样，可以用式(IIIb)化合物取代以上方案3中的式(IIb)化合物，得到相应的式(Iq)化合物 可以通过使其中R3和/或R4基团为羟基的适当取代的式(I)化合物与适当取代的酰基氯、适当取代羧酸或适当取代的酸酐反应，制备其中一个或多个R3和/或R4为酰氧基的式(I)化合物。例如，可以按照方案4中概述的方法，制备其中分别在2位和8位上R3和R4为酰氧基的式(I)化合物。
方案4因此，在有机胺例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在卤化有机溶剂例如DCM、二氯甲烷、氯仿等中，或者在烃溶剂例如苯、甲苯等中，使方案3中制备的适当取代的式(Iaa)化合物(其中n为1、R3为羟基、m为1且R4为羟基)与已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代酰基氯即式(XIV)化合物或适当取代酸酐即式(XVI)化合物反应，得到相应的式(Ic)化合物，其中RG如上定义。
或者，在偶联剂例如DCC、DIC等存在下，在有机溶剂例如DMF、THF、二氯甲烷等中，使式(Iaa)化合物与已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代羧酸即式(XV)化合物反应，得到相应的式(Ic)化合物，其中RG如上定义。
本领域技术人员将会认识到，使用羟基封端的任何R3和/或R4基团可以同样按照以上方案4中概述的方法进行转化。本领域技术人员还将认识到，其中一个或多个R3和/或R4基团为被甲硅烷基保护基例如TBS保护的羟基，在有机溶剂例如THF、乙醚等中，使相应的式(Ia)化合物与四烷基氟化铵例如TBAF等反应，然后与式(XIV)的适当取代酰基氯反应，得到相应的式(Ic)化合物。
本领域技术人员还将认识到，使式(Iaa)化合物与≤约1当量的适当取代的式(XIV)化合物、适当取代的式(XV)化合物或适当取代的式(XVI)化合物反应，将得到其中仅R3、仅R4以及R3和R4两者转化为基团-OC(O)RG的化合物的混合物。该化合物的混合物最好通过已知方法进行分离，以回收所需的化合物。此外，使式(Iaa)化合物与≥约2当量的适当取代的式(XIV)化合物、适当取代的式(XV)化合物或适当取代的式(XVI)化合物反应，将得到式(Ic)化合物，其中R3和R4均被转化为基团-OC(O)RG。
或者，可以用式(Iba)化合物、式(Ib)化合物(其中n为1、R3为羟基、m为1且R4为羟基)取代式(Iaa)化合物，然后按照方案4所述进行反应，得到相应的式(Id)化合物，
本领域技术人员还将认识到，上述反应可以专门用来制备式(I)化合物和式(II)化合物，其中分别对于A环和D环，R3和R4基团的位置可以变化，并且其中R3和R4基团的数目可以变化。
此外，本领域技术人员将会认识到，如果在R3和R4位置上需要不同的酰氧基，则通过按以上方案4中描述的方法转化羟基，必要时用合适的保护和脱保护的反应基团，可以将所述酰氧基顺序偶联到核心结构上。
可以从中间体式(XIX)化合物制备其中X为O、Y为CH2或C(O)且Z为O或S的式(I)化合物。
可以按照方案5中概述的方法，制备式(XIX)化合物。
方案5因此，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即其中Pg2为合适保护基例如苄氧基、甲氧基、SEM、MOM、乙酰氧基等、适当取代的式(XVII)化合物与氧化剂例如SeO2、PCC、PDC等在有机溶剂例如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷等中反应，得到相应的式(XVIII)化合物。
式(XVIII)化合物进一步被氧化剂例如SeO2、PCC、PDC等在有机溶剂例如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷等中氧化，得到相应的式(XIX)化合物。
本领域技术人员将会认识到，当使式(XVII)化合物与2当量或更高当量的氧化剂反应时，式(XVII)化合物可以直接转化为式(XIX)化合物(即中间体醇式(XVIII)化合物不需要进行分离)。
或者，可以按照方案6中概述的方法，制备式(XIX)化合物。
方案6因此，在自由基引发剂例如过氧化苯甲酰、AIBN等存在下和/或在光源例如钨灯、120瓦灯泡、明亮的太阳光等存在下，任选在升高的温度下即约50℃至约120℃的范围内，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即其中RA和RB各自为氢、其中Z为O并且其中Pg1为合适保护基例如苄氧基、甲氧基、SEM、MOM、乙酰氧基等适当取代的式(IXa)化合物、式(IX)化合物与自由基溴化剂例如NBS、CBrCl3、NaBrO3以及NaHSO3等或自由基氯化剂例如NCS、SO2Cl2、氯气、次氯酸叔丁酯等、优选自由基溴化剂例如NBS反应，得到相应的式(XX)化合物。
在碱例如碳酸钠、碳酸氢钠等存在下，用水水解式(XX)化合物，得到相应的式(XIX)化合物。
可以按照方案7中概述的方法，从中间体式(XIX))化合物制备其中X为O，Y为CH2或C(O)且Z为O或S的式(I)化合物。
方案7因此，使式(XIX)化合物与适当取代的式(XII)化合物在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等中反应，得到相应的式(XXI)化合物，其中MQ为通过已知方法从相应的已知烷基卤或芳基卤制备的卤化锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI。
使式(XXI)化合物与质子酸例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等或路易斯酸例如BF3·Et2O、AlCl3、SnCl4等在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等反应，得到相应的式(Ie)化合物。
式(Ie)化合物可以任选被还原剂例如LAH/AlCl3等在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷等选择性还原，得到相应的式(If)化合物。
本领域技术人员将会认识到，在上述工艺的任何步骤中，可能必需和/或最好保护一个或多个R3和/或R4基团。这可以利用已知保护基和已知保护试剂和脱保护试剂和条件得以实现，例如在以下文献中描述的保护基以及保护试剂和脱保护试剂和条件Protective Groups inOrganic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
本领域技术人员还将认识到，如上所述，必要时，式(Ie)化合物和/或式(If)化合物可以进一步任选在B环和C环的桥键上被保护的反应基团选择性氢化，得到相应的式(Ig)化合物。
或者，式(XIX)化合物可以被其中所述B环和C环的桥键为全饱和的相应化合物取代，然后按方案7中概述的方法进行反应，得到相应的式(Ig)化合物或式(Ih)化合物。
可以通过合成中间体式(XXIII)化合物和式(XXIV)化合物，制备其中X为CRARB、Y为O且Z为O或S的式(I)化合物， 和
进而可以按照方案8和方案9中概述的方法制备所述化合物。因此，可以按照方案8中概述的方法，制备其中一个或两个RA和RB不为氢的式(XXIII)化合物。
方案8因此，使适当取代的式(XXV)化合物与氧化剂例如MnO2、PDC、TPAP等在有机溶剂例如DCM、乙腈、DCE等中反应，得到相应的式(XXVI)化合物。
使式(XXVI)化合物与式(XXVII)化合物在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等中反应，得到相应的式(XXVIII)化合物，其中MQ为通过已知方法从相应的已知烷基卤或芳基卤制备的卤化锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI。
通过已知化学，与合适的保护基进行反应，保护式(XXVIII)化合物，得到相应的式(XXIX)化合物，其中Pg3为合适保护基例如苄氧基、甲氧基、MOM、SEM等。
或者，使式(XXVIII)化合物与氧化剂例如MnO2、PDC、TPAP等在有机溶剂例如DCE、DCM、乙腈等中反应，得到相应的式(XXX)化合物。
使式(XXX)化合物与适当取代的式(XXXI)化合物在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等中反应，得到相应的式(XXXII)化合物，其中MQ为通过已知方法从相应的已知烷基卤或芳基卤制备的卤化锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI。
在一个两步过程中，通过还原适当取代的式(XXXIII)化合物，可以制备其中RA和RB各自为氢的式(XXIII)化合物(即式(XXV)化合物)。
因此，使式(XXXIII)化合物与草酰氯在有机溶剂例如THF、DCM等中反应，然后与还原剂例如硼氢化钠等在醇例如甲醇、乙醇等中反应。或者，使式(XXXIII)化合物与酸酐例如乙酸酐等在有机溶剂例如THF、DCM等中反应，然后与还原剂例如硼氢化钠等在醇例如甲醇、乙醇等中反应，得到相应的式(XXIII)化合物。
或者，在有机溶剂例如THF等中，在降低的温度下即在约-78℃至约室温的范围内，通过使式(XXXIII)化合物与硼烷THF络合物反应，式(XXXIII)化合物被转化为相应的式(XXV)化合物。
可以按照方案9概述的方法，制备式(XXIV)化合物。
方案9因此，已知化合物或通过已知方法制备的化合物例如以上方案8中制备的化合物即适当取代的式(XXIII)化合物通过已知方法被合适保护基保护，得到相应的式(XXXIV)化合物，其中Pg4为合适保护基例如苄氧基、甲氧基、SEM、MOM等。
在碱例如LDA、LHMDS、氢化钠等存在下，在有机溶剂例如乙醚、THF等中，在降低的温度下即在约-78℃至约30℃的范围内，使式(XXXIV)化合物与已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(XXXV)化合物反应，得到相应的式(XXXVI)化合物。
式(XXXVI)化合物通过已知方法脱保护，得到相应的式(XXXVII)化合物。
任选在有机溶剂例如二甲苯、乙酸等中，在升高的温度下在约170℃至约220℃的范围内，使式(XXXVII)化合物与脱甲基试剂例如吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶氢碘酸盐等反应，得到相应的式(XXIV)化合物。
本领域技术人员将会认识到，为了制备其中RA或RB之一为氢的式(I)化合物，可以用式(XXIX)化合物取代方案9概述的方法中的式(XXXIV)化合物。
本领域技术人员还将认识到，在方案9概述的方法中，在使式(XXXVI)化合物脱保护得到式(XXXVII)化合物的情况下，可能式(XXXVI)化合物不是全部转化成式(XXXVII)化合物，而是生成中间体式(XXXVIII)化合物。
然后可以按照已知方法，使式(XXXVIII)化合物转化为式(XXXVII)化合物。例如，其中RA和/或RB为氢，使式(XXXVIII)化合物在Mitsunobu条件下反应，得到相应的式(XXXVII)化合物。
或者，如果RA和RB均不为氢，按照本文中描述的方法，使式(XXXVIII)化合物与酸例如HCl、TsOH、PPTS等在有机溶剂或混合物例如THF、THF/H2O、二氯甲烷、甲苯/H2O等中反应，得到相应的式(XXXVII)化合物， 该化合物可以进一步转化，得到所需的式(I)化合物。
然后按照方案10中概述的方法，使式(XXIV)化合物任选在核心结构的5位上被进一步取代，得到所需的式(I)化合物。

方案10更准确地讲，在有机溶剂例如甲苯、苯、THF等中，在降低的温度下即在约-50℃至约-80℃的范围内，使适当取代的式(XXIV)化合物与还原剂例如二异丁基氢化铝、LAH等反应，得到相应的式(XXXX)化合物。
使式(XXXX)化合物在例如Swern氧化、Dess-Martin periodinane、TPAP等氧化条件下在有机溶剂例如二氯甲烷、乙腈、DCE等中被氧化，得到相应的式(XXXXI)化合物。
使式(XXXXI)化合物与适当取代的式(XII)化合物在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等中反应，得到相应的式(XXXXII)化合物，其中MQ为通过已知方法从相应的已知烷基卤或芳基卤制备的卤化锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI。
式(XXXXII)化合物用试剂例如三苯基膦、三丁基膦等和偶氮二甲酰胺例如DEAD、DIAD等在溶剂例如甲苯、THF等中进行处理，得到相应的式(Ii)化合物。
本领域技术人员将会认识到，在上述工艺的任何步骤中，可能必需和/或最好保护一个或多个R3和/或R4基团。这可以利用已知保护基和已知保护试剂和脱保护试剂和条件得以实现，例如在以下文献中描述的保护基以及保护试剂和脱保护试剂和条件Protective Groups inOrganic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Grourps in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
其中所述式(Ii)化合物的一个或多个R3和/或R4基团为羟基，按照前述方法，例如如方案4所述，通过使式(Ii)化合物与适当取代酰基氯、适当取代羧酸或适当取代酸酐反应，可以将所述羟基任选转化为所需的基团。
本领域技术人员还将认识到，按照前面概述的方法，式(XXIV)化合物、式(Ii)化合物或其中任何R3和/或R4羟基进一步被官能化的式(Ii)化合物可以被选择性氢化，得到相应的其中所述B环和C环的桥键是全饱和的化合物。
可以通过改进方案9和方案10中概述的方法，制备其中X为CRARB且Y为S的式(I)化合物。更具体地讲，使方案9中制备的式(XXXVI)化合物与硫化试剂例如CF3SO3Si(CH3)3/(CH3)3Si-S-Si(CH3)3等在有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷等中反应，得到相应的式(XXXVIa)化合物。
然后用式(XXXVIa)化合物取代式(XXXVI)化合物，并且如方案9中所述进一步反应，得到相应的式(XXIVa)化合物， 在方案10描述的方法中，进而取代式(XXIV)化合物，得到相应的其中Y为S的式(I)化合物。
可以按照方案11中概述的方法，制备式(I)化合物，其中X为O或S，Z为O或S，且Y为-CRARBCH2-或-CRARBCH2CH2，其中RA和RB不同时为羟基。
方案11更具体地讲，在碱例如(TMS)2NLi、LDA、NaHMDS、KHMDS等存在下，在甲酰化试剂例如甲酸苯酯、2，4，6-三氯甲酸苯酯、BrCH2COOCH3、ClCH2COOCH3等存在下，在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷等中，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(XXXXII)化合物(Pg5为合适保护基例如烷基(如甲基)、苄基、SEM、MOM、BOM、新戊酰基等)与适当取代的式(XXXXIII)化合物(其中L1为H或烷氧基、例如甲氧基、乙氧基等)反应，得到相应的式(XXXXIV)化合物。
使式(XXXXIV)化合物与还原剂例如NaBH4、硼烷、LAH等在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷等中反应，得到相应的式(XXXXV)化合物。
通过已知方法使式(XXXXV)化合物脱保护，得到相应的式(XXXXVI)化合物。
式(XXXXVI)化合物用质子酸例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等或路易斯酸例如BF3·Et2O、AlCl3、SnCl4等在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等中进行处理，得到相应的式(XXXVII)化合物。
或者，式(XXXXVI)化合物用试剂例如三苯基膦、三丁基膦等或偶氮二甲酰胺例如DEAD、DIAD等在溶剂例如甲苯、THF等中进行处理，得到相应的式(XXXXVII)化合物。
通过使适当取代的式(XXXXIV)化合物(其中L1为苯氧基并且其中Pg5为SEM或MOM)与酸例如盐酸、H2SO4、TFA等在有机溶剂例如异丙醇、THF或其混合物例如异丙醇THF等中反应，得到相应的式(XXXIX)化合物，可以制备其中X选自O、Y为CRARBC(O)且Z为O或S的式(I)化合物。
然后按照本文中描述的方法，使式(XXXIX)化合物进一步反应，得到所需的式(I)化合物。
本领域技术人员将会认识到，按照前述方法，可以使式(XXXXVII)化合物与相应式(I)化合物或式(II)化合物进一步反应。例如，通过用式(XXXXVII)化合物取代方案2或方案3中的式(II)化合物，或者用式(XXXXVII)化合物取代方案10中的式(XXIV)化合物。
本领域技术人员将会认识到，在上述工艺的任何步骤中，可能必需和/或最好保护一个或多个R3和/或R4基团。这可以利用已知保护基和已知保护试剂和脱保护试剂和条件得以实现，例如在以下文献中描述的保护基以及保护试剂和脱保护试剂和条件Protective Groups inOrganic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
本领域技术人员还将认识到，按照前述方法，其中一个或多个R3和/或R4基团为羟基，可以使羟基任选转化为所需的基团。
本领域技术人员还将认识到，如上所述，例如通过选择性氢化，例如用氢气，必要时用保护的反应官能团，可以使其中所述B环和C环的桥键是不饱和的(即双键)的式(I)化合物转化为相应的其中所述B环和C环的桥键是饱和的(即单键)的式(I)化合物。或者，所述B环和C环的桥键可以在式(I)化合物合成中的任何中间体中选择性氢化，条件是所述反应官能团是被适当保护的。
可以按照方案12中概述的方法，制备其中R1和R2不同时为氢的式(I)化合物。
方案12因此，例如，按照本文中描述的方法，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(XXXXVIII)化合物与适当取代的式(XXXXIX)化合物在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等中反应，得到相应的式(L)化合物，其中MQ为通过已知方法从相应的已知烷基卤或芳基卤制备的卤化锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI。
使式(L)化合物与适当取代的式(XII)化合物在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等中反应，得到相应的式(LI)化合物，其中MQ为通过已知方法从相应的已知烷基卤或芳基卤制备的卤化锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI。
式(LI)化合物用质子酸例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等或路易斯酸例如BF3·Et2O、AlCl3、SnCl4等在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等中进行处理，得到相应的式(Ij)化合物。
或者，式(LI)化合物用试剂例如三苯基膦、三丁基膦等或偶氮二甲酰胺例如DEAD、DIAD等在溶剂例如甲苯、THF等中进行处理，得到相应的式(Ij)化合物。
可以从适当取代的式(VIII)化合物制备式(D)化合物，其中R3对应于R12，R4对应于R13，而RA和RB各自为氢。更具体地讲，使式(VIII)化合物与强碱例如LDA、LiN(TMS)2等反应，然后与适当选择的亲电子基团例如烷基醛、芳基醛、烷基酰基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苯酯、α-氯乙酰氯等反应，得到相应的式(D)化合物。
可以按照方案13中概述的方法，制备其中X为O或S、Z为O或S且Y为-CH2CH2-的式(I)化合物。
方案13更具体地讲，在碱例如(TMS)2NLi、LDA、NaHMDS、KHMDS等存在下，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(LII)化合物(其中Pg6为合适保护基例如苄基、烷基(例如甲基)、SEM、MOM、BOM、取代苄基、PMB等)与适当取代的式(LIII)化合物反应，得到相应的式(LIV)化合物，其中J为Cl、Br、idodide或另一合适离去基团，而W为基团例如烷基(例如甲基、乙基等)、苄基、-CH2CH2TMS、-CH2CH2OCH3、-CH2O-苄基等。
通过已知方法，例如通过用质子酸例如HCl、H2SO4、TFA或路易斯酸例如BCl3、BBr3、TiCl4、SnCl4等或这类路易斯酸的衍生物例如儿茶酚硼烷溴化物、二甲基硼烷溴化物等处理式(LIV)化合物，使式(LIV)化合物脱保护，得到相应的式(LV)化合物。
式(LV)化合物用质子酸例如HCl、H2SO4等或路易斯酸例如BF3·Et2O、AlCl3、SnCl4、PCl3、POCl3、PCl5等在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等中进行处理，得到相应的式(Ik)化合物。
或者，式(LV)化合物用试剂例如三苯基膦、三丁基膦等或偶氮二甲酰胺例如DEAD、DIAD等在溶剂例如甲苯、THF等中进行处理，得到相应的式(Ik)化合物。
可以按照方案14中概述的方法，制备其中X为O或S、Z为O或S且Y为-CH2CH2CH2-的式(I)化合物。

方案14更具体地讲，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(LII)化合物(其中Pg6为合适保护基例如苄基、烷基(例如甲基)、SEM、MOM、BOM、取代苄基、PMB等)与已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(LVI)化合物(其中所述两个G基团为离去基团例如Cl、Br、碘、羟基等，并且其中所述两个G基团相同或不同)在碱例如(TMS)2NLi、LDA、NaHMDS、KHMDS等存在下反应，得到相应的式(LVII)化合物。
本领域技术人员将会认识到，当两个G基团不同时，对它们进行选择，致使与C(O)结合的G基团比与CH2基团结合的G基团更具反应性。
通过已知方法，例如通过用质子酸例如HCl、H2SO4、TFA等或路易斯酸例如BCl3、BBr3、TiCl4、SnCl4等或路易斯酸衍生物例如儿茶酚硼烷溴化物、二甲基硼烷溴化物等处理式(LVII)化合物，使式(LVII)化合物脱保护，得到相应的式(LVIII)化合物。
用碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠等或者用碱金属醇盐例如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾等在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、THF等或者在它们的溶剂混合物例如甲醇∶丙酮、乙醇∶丙酮、甲醇∶乙腈等中处理式(LVIII)化合物，得到相应的式(LIX)化合物。
使式(LIX)化合物与碱例如NaBH4、硼烷、LAH等在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷等中反应，得到相应的式(Im)化合物。
采用Barton方案或改进的Barton方案(参见例如K.C.Nicolaou，R.A.Daines，J.Uenishi，W.S.Li，D.P.Papahatjis和T.K.Chakraborty，J.Am.Chem.Soc.，1988，110，第4672-4683页；所述方法包括使式(Im)化合物上的醇转化为硫代碳酸酯，如在式(LX)化合物中，然后在自由基引发剂如过氧化苯甲酰、AIBN等存在下用三丁基氢化锡进行处理)，使式(Im)化合物脱氧，得到相应的式(In)化合物。
本领域技术人员将会认识到，按照以上方案13中概述的方法，用适当取代的化合物(LIIa)和(LVIa)
分别取代相应的式(LII)化合物和式(LIII)化合物，可以同样制备其中X为O或S、Z为O或S且Y为-CRARB-CH(OH)-CRARB-或-CRARB-CH2-CRARB-的式(I)化合物。
按照方案15中概述的方法，可以从适当取代的式(xA)化合物制备其中X为O或S、Y为CRARB、CH2CH2或CH2CH2CH2且Z为O或S的式(I)化合物。
方案15因此，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(LXI)化合物与路易斯酸如BF3·Et2O、SnCl4、TiCl4、高氯酸等在有机溶剂例如CH2Cl2、CHCl3等中反应，得到相应的反应中间体式(LXII)化合物。
使式(LXII)化合物与适当取代的式(LXIII)化合物在有机溶剂例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等中反应，得到相应的式(Ip)化合物，其中MQ为卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI(所述卤化镁可以通过已知方法从相应的已知烷基卤或芳基卤制备的卤化锂制备)。
或者，使式(LXI)化合物与烯醇醚或烯丙基试剂例如1，1-双-三甲基甲硅氧基-乙烯、1，1-双-三甲基甲硅氧基-丙烯、(1-甲氧基-乙烯基氧基)-三甲基-硅烷、烯丙基-三甲基-硅烷、烯丙基-三甲基-氢化锡、丁-2-烯基-三甲基-硅烷、丁-2-烯基-三甲基-氢化锡和三甲基-乙烯基氧基-硅烷等反应，得到相应的式(Ip)化合物。
本领域技术人员还将认识到，按照本文描述的方法，通过选择适当取代的试剂以及用适当取代的试剂取代本文介绍的那些试剂，可以同样制备其中Y选自CRARB(CRARB)1-2和CRARBC(O)CRARB的式(I)化合物。
本发明还涉及一种制备式(DX)化合物的方法，所述方法如方案16中更详细描述。

方案16因此，优选在低于或等于约室温的温度下，更优选在约30℃至约-100℃的温度范围内，再更优选在降低的温度即在约-10℃至约-30℃的范围内，在非质子有机溶剂例如THF、二噁烷、乙醚等中，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(VIII)化合物(其中RA、RB、n、R3、m、R4和Z如上定义，其中X为O或S，并且其中Pg10为合适保护基例如烷基(如甲基)、苄基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM、新戊酰基等(参见例如Protective Groups in OrganicChemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991))与碱例如LiHMDS、LDA、KHMDS、NaHMDS等反应，得到相应的式(C)化合物，其中V为相应的碱式阳离子Li、K或Na(即当所述碱为LiHMD或LDA时，V为Li；当所述碱为KHMDS时，V为K；当所述碱为NaHMDS时，V为Na)。
使式(C)化合物与适当取代的式(CI)化合物反应，得到相应的式(CII)化合物，其中E为亲电子基团(即能够形成碳阳离子或部分碳阳离子的原子或分子)例如Br、Cl、I、CH3、SEM、MOM、BOM、Br-CH2CH2-OCH3等，并且其中L2为合适离去基团例如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。式(CI)化合物也可以是Br源或Cl源例如NBS、NCS等。
通过已知方法使式(CII)化合物脱保护(参见例如Protective Groupsin Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991)，得到相应的式(CIII)化合物。
按照已知方法使式(CIII)化合物环化，得到相应的式(DX)化合物，其中p为0-2的整数。当亲电子基团E为Br、Cl、I等时，式(CIV)化合物用碱例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、NaOH、KOH、TEA等、优选pH在约pH10至约pH11的范围内进行处理，得到相应的式DX化合物，其中p为0。当亲电子基团E为SEM、MOM、BOM、Br-CH2CH2-OCH3等时，使式(CIV)化合物与质子酸例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等或路易斯酸例如BF3·Et2O、AlCl3、SnCl4等在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等中反应；或者与试剂例如三苯基膦、三丁基膦等或偶氮二甲酰胺例如DEAD、DIAD等在溶剂例如甲苯、THF等中反应，得到相应的式(DX)化合物，其中p为1-2。
本领域技术人员将会认识到，或者，可以使式(C)化合物与适当取代的式(CIa)化合物反应，其中当所述亲电子基团E为-C(O)CH2-OCH3、-C(O)-CH2-Cl、-C(O)-CH2-Br、-C(O)-CH2-(低级烷基)、-CH2-C(O)O-(低级烷基)，得到相应的式(CH)化合物，然后再与质子酸例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等或路易斯酸例如BF3·Et2O、AlCl3、SnCl4等在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等中反应；或者与试剂例如三苯基膦、三丁基膦等或偶氮二甲酰胺例如DEAD、DIAD等在溶剂例如甲苯、THF等中反应，得到相应的式(DXa)化合物，其中-(CH2)P-被-C(O)-CH2取代，其中所述CH2部分与所述X结合。
本发明还涉及一种制备式(DXI)化合物的方法，所述方法如方案17中更详细描述。
方案17因此，优选在低于或等于约室温的温度下，更优选在约30℃至约-100℃的温度范围内，再更优选在降低的温度即在约-10℃至约-30℃的范围内，在非质子有机溶剂例如THF、二噁烷、乙醚等中，使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(VIII)化合物(其中RA、RB、n、R3、m、R4和Z如上定义，其中X为O或S，并且其中Pg10为合适保护基例如烷基(如甲基)、苄基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM、新戊酰基等(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons)与碱例如LiHMDS、LDA、KHMDS、NaHMDS等反应，得到相应的式(C)化合物，其中V为相应的碱式阳离子Li、K或Na(即当所述碱为LiHMD或LDA时，V为Li；当所述碱为KHMDS时，V为K；当所述碱为NaHMDS时，V为Na)。
使式(C)化合物与适当取代的醛即式(CIV)化合物反应，其中U为氢或低级烷基，得到相应的式(CV)化合物。
通过已知方法使式(CV)化合物脱保护(参见例如Protective Groupsin Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991)，得到相应的式(CVI)化合物。
按照已知方法使式(CVI)化合物环化，得到相应的式(DX)化合物，其中p为1。更具体地讲，使式(CIV)化合物与质子酸例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等或路易斯酸例如BF3·Et2O、AlCl3、SnCl4等在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等中反应；或者与试剂例如三苯基膦、三丁基膦等或偶氮二甲酰胺例如DEAD、DIAD等在溶剂例如甲苯、THF等中反应，得到相应的式(DX)化合物，其中p为1。
当依照本发明化合物的制备方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法分离。所述化合物可以制备成外消旋形式，或者单一对映体可以或者通过对映有择合成或者通过拆分进行制备。所述化合物可以例如通过标准技术(例如通过与旋光酸例如(-)-二-对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-l-酒石酸形成盐，然后通过分步结晶以及游离碱的再生，形成非对映体对，析解为其各种组分的对映体。所述化合物还可以通过非对映体酯或酰胺的形成，然后通过色谱分离和除去手性助剂而进行析解。或者，可以采用手性HPLC柱，析解所述化合物。
在制备本发明化合物的任何工艺中，可能必需和/或最好保护所涉及任何分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护基Protective Groups in OrganicChemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。可以用本领域已知的方法，在方便的后续阶段除去所述保护基。
本发明化合物治疗由雌激素受体介导的疾病的效用可以根据本文中实施例172、173、174和175来确定。
因此，本发明提供一种治疗有需要的患者的由雌激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的本文中定义的任何化合物，以治疗所述疾病。所述化合物可以通过任何常规给药途径给予患者，所述常规给药途径包括但不限于静脉内、口服、皮下、肌内、皮内和胃肠外给药途径。所述化合物有效治疗由雌激素受体介导的疾病的量介于0.01mg/kg患者体重和20mg/kg患者体重之间。
本发明也提供包含一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。为了口服给药、胃肠外给药、鼻腔给药、舌下给药或直肠给药或者吸入法或吹入法给药，这些组合物最好为单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂。或者，所述组合物可以以适合于每周一次或每月一次给药的形式提供；例如，可以采用例如所述活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐，以提供用于肌内注射的贮库型制剂。为了制备固体组合物例如片剂，将所述主要活性成分与例如以下的药用载体和其它药用稀释剂例如水混合以形成固体预制组合物玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶等常规片剂成分，所述固体预制组合物含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均质混合物。当将这些预制组合物称为均质时，意指所述活性成分在整个所述组合物中均匀分散，使得可以容易地将所述组合物再分为同等有效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制组合物再分在上述含有5mg至约1000mg本发明活性成分的单位剂型中。可以将所述新型组合物的片剂或丸剂包衣或者作其它处理，以提供有延长作用优势的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含一种内给药成分和一种外给药成分，后者为前者的包膜形式。这两种组分可以由一层肠溶衣分隔开，所述肠溶衣在胃中抵抗分解的作用，使所述内成分完整通过十二指肠或被延迟释放。各种各样的材料可以用作这样的肠溶衣层或包衣，这样的材料包括各种各样的聚合酸，例如树胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料。
可供口服给药或注射给药用、其中可以掺入本发明的新型组合物的液体形式包括水性溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂、以及酏剂和相似的药用溶媒。可供水性混悬剂用的合适分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
也可以使用包含本文中定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物，实施治疗本发明描述的由雌激素受体介导的疾病的方法。所述药用组合物可以含有约5mg和1000mg、优选约10-500mg的所述化合物，并且可以配制成适合所选给药模式的任何形式。载体包括必需的惰性药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适合于口服给药的组合物包括固体剂型和液体剂型，所述固体剂型例如丸剂、片剂、caplets、胶囊剂(各包括速释制剂、定时释放制剂和缓释制剂)、颗粒剂和散剂；而所述液体剂型例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。胃肠外给药用剂型包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的化合物可以按单次日剂量给予，或者总日剂量可以以每天2次、3次或4次的分次剂量给予。此外，可以通过局部应用合适的鼻内载体的鼻内形式或者通过本领域技术人员熟知的透皮贴剂形式，给予本发明的化合物。为了以透皮递药系统的形式给药，整个给药方案中，给药当然将是连续的而不是间歇性的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，可以将所述活性药物组分与口服无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。此外，必要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到所述混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
所述液体剂型可以包括适当矫味的悬浮剂或分散剂，例如天然和合成的树胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基-纤维素等。对于胃肠外给药，最好是无菌的混悬剂和溶液剂。当需要静脉内给药时，使用一般含有合适防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物也可以以脂质体递药系统的形式给予，所述脂质体递药系统例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种各样的磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱等制备。
还可以利用单克隆抗体作为偶合所述化合物分子的单一载体传递本发明的化合物。本发明的化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这类聚合物可以包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚(ployhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羟乙基天冬酰胺酚(ployhydroxyethylaspartamidephenol)或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可用于达到控制释放药物的生物可降解聚合物偶合，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
每当需要对由雌激素受体介导的疾病进行治疗时，都可以用任一上述组合物并且按照本领域已建立的给药方案给予本发明的化合物。
制品的日剂量可以在约1mg/成人/天至约1000mg/成人/天的宽范围内变动。对于口服给药，所述组合物最好以含有以下剂量的活性成分的片剂形式提供1.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、250mg和500mg，以对症调节待治疗患者的剂量。通常所提供的所述药物的有效剂量的剂量水平为约0.01mg/kg体重/天至约20mg/kg体重/天。所述范围最好为约0.1mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，最优选为约0.5mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天。可以按1-4次/天的方案给予所述化合物。
最佳给药剂量可容易地由本领域技术人员确定，并将随所用的具体化合物、制剂规格、给药模式和病症的发展而变化。另外，与待治疗具体患者有关的因素包括患者年龄、体重、饮食状况和给药时间都将导致需要调节给药剂量。
以下实施例有助于理解本发明，但是不应该认为是以任何方式限制本发明，本发明仅受所附权利要求书的限制。
实施例1乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯 将2，4-二羟基苯乙酮(2.233g，14.67mmol，1当量)、2，4-二甲氧基苯乙酸(2.88g，14.67mmol，1当量)、乙酸酐(7.5ml，78mmol，5当量)和三乙胺(1.49ml，2.05mmol，1当量)的混合物进行搅拌并在氮气下加热至回流达48小时。冷却至室温后，将深色糖浆状反应混合物倾入到冰水(～450ml)中。通过向该混合物中缓慢加入固体NaHCO3，中和粘稠半固体产物悬浮液。然后让混合物固化过夜。深色固体通过过滤分离，用水洗涤，吸干并从乙酸中重结晶，得到为乳白色结晶固体的标题化合物。从母液中分离出第二种产物(0.95g，18.3％)。
mp146-148℃MS(Cl)m/z 355(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.06(3H，m)，6.58(1H，d，J＝12.3Hz)，6.56(1H，s)，3.85(3H，s)，3.76(3H，s)，2.36(3H，s)，2.24(3H，s)IR(KBr)1762，1731，1610，1574，1506，1462，1312，1264，1212cm-1C20H18O6的分析计算值C，67.79；H，5.12。实测值C，67.75；H，4.99。
实施例2乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-8-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯 按照实施例1中描述的方法，用2，3-二羟基苯乙酮取代2，4-二羟基苯乙酮试剂，制备标题化合物。
mp 140-141℃MS(Cl)m/z 355，(M+H)+，377(M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(1H，d，d，J＝4.2，5.32Hz)，7.29(1H，d，J＝1.29Hz)，7.27(1H，d，J＝4.37Hz)，7.08)1H，d，J＝8.13Hz)，6.57-6.55(2H，m)，3.86(3H，s)，3.76(3H，s)，2.43(3H，s)，2.24(3H，s)实施例33-(2，4-二甲氧基苯基)-7-氟-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯
按照实施例1中描述的方法，用4-氟-2-羟基苯乙酮取代2，4-二羟基苯乙酮试剂，制备标题化合物。
mp 156-157℃MS(Cl)m/z 315(M+H)+，337(M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(1H，d，d，J＝5.98，8.77Hz)，7.11-7.01(3H，m)，6.58(1H，d，d，J＝2.30，8.10Hz)，6.57(1H，s)，3.86(3H，s)，3.77(3H，s)，2.24(3H，s)IR(KBr)1712，1617，1527，1505，1215，1118cm-1C18H15O4的分析计算值C，68.78；H，4.84。实测值C，68.67；H，4.70。
实施例43-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮 按照实施例1中描述的方法，用2-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸取代2，3-二甲氧基苯乙酸试剂，制备为黄褐色泡沫状固体的标题化合物。
MS(Cl)m/z 403(M+H)+，425(M+Na)+，827(2M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(1H，d，J＝9Hz)，7.30-7.23(5H，m)，7.11(1H，d，J＝8.96Hz)，6.88-6.85(2H，m)，5.06(2H，d，J＝2.00Hz)，3.88(3H，s)，3.81(3H，s)，2.22(3H，s)IR(KBr)1712，1619，1603，1579，1564，1509cm-1C25H22O5/0.1H2O的分析计算值C，74.28；H，5.54。实测值C，74.10；H，5.38。
实施例53-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮 将实施例1中制备的乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯(0.177g，0.5mmol，1当量)和无水吡啶盐酸盐(0.9g，8.8mmol，16当量)的混合物进行搅拌，然后在松松塞好塞子的圆底烧瓶中，在封闭氮气氛下，在油浴中于210℃加热至熔化达1小时。冷却至室温后，反应混合物用水研磨，水溶液用乙酸乙酯萃取若干次，直到后者为无色为止。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并蒸发，得到粉红色结晶固体的标题化合物。
mp 282-283℃MS(Cl)m/z 285(M+H)+，306(M+Na)+；loop negative 283(M-H)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(1H，brs)，9.34(2H，s)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(2H，d，d，J＝2.5，8.3Hz)，6.72(1H，d，J＝2.2Hz)，6.35(1H，d，J＝2.1Hz)，6.27(1H，d，d，J＝2.1，8.2Hz)2.13(3H，s)IR(KBr)3454，3264，1673，1616，1562，1509，1461，1379，1350，1282，1157，1106cm-1C16H12O5/0.25H2O的分析计算值C，66.55；H，4.36。实测值C，66.63；H，4.53。
实施例63-(2，3-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮 按照实施例5中描述的方法，用实施例2中制备的乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-8-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯取代乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯，制备标题化合物。
mp 273-274℃MS(Cl)m/z 285(M+H)+，307(M+Na)+，loop negative 283(M-H)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.10(1H，s)，9.32 9 1H，s)，9.24(1H，s)，7.23-7.07(3H，m)，6.85(1H，d，J＝8.23Hz)，6.37(1H，d，J＝2.27Hz)，6.29(1H，d，d，J＝2.30，8.24Hz)，2.17(3H，s)实施例73-(2，4-二羟基苯基)-7-氟-4-甲基-苯并吡喃-2-酮 按照实施例5中概述的方法，用实施例3中制备的3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-氟-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯取代乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯，制备标题化合物。
mp 266-268℃MS(Cl)m/z 287(M+H)+，309(M+Na)+；loop negative 285(M-H)1H NMR(300MHz，丙酮d6)δ8.36(1H，s)，8.12(1H，s)，7.91-7.85(1H，m)，7.37-7.10(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.24Hz)，6.50(1H，d，J＝8.32Hz)，6.46(1H，d，d，J＝2.37，8.24Hz)，2.31(3H，s)IR(KBr)3329，3164，1685，1611，1570，1272，1116cm-1C18H11FO4/0.1H2O的分析计算值C，66.71；H，3.92。实测值C，66.63；H，4.06。
实施例83-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮 将实施例4中制备的3-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮(0.98g，2.44mmol)的冰乙酸(8ml)溶液用浓盐酸(3.5ml)处理，然后将混合物进行搅拌并加热至60℃达约20小时。用质谱和薄层色谱监测反应，显示仍存在原料，因此再次加入乙酸(4ml)和盐酸(3ml)，然后进行搅拌并继续再加热20小时。然后将反应混合物在真空下蒸发至干，残余物用水稀释。沉淀的结晶粉红色固体即粗制标题化合物通过过滤分离，用水洗涤并干燥。所得产物用乙醚研磨，过滤并用额外的乙醚洗涤，得到为固体的标题产物。
mp 213-214℃MS(Cl)m/z 313(M+H)+；(M-H，loop negative)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(1H，brs)，7.73(1H，d，J＝8.68Hz)，7.01-6.96(3H，m)，6.47(1H，s)，6.46(1H，d，J＝6.60Hz)，3.88(3H，s)，3.74(3H，s)，2.16(3H，s)IR(KBr)3300，1669，1603，1562cm-1。
C18H16O5的分析计算值C，69.22；H，5.16。实测值C，69.42；H，5.18。
实施例9乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯 将实施例5中制备的3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮(0.72g，2.533mmol)、乙酸酐(2ml，约20mmol)和吡啶(0.2ml，约2.2mmol)的混合物在氮气下加热至70℃达18小时。让所得混合物冷却。然后向混合物中加入水，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并蒸发，得到泡沫状物。将该泡沫状物用乙酸乙酯/乙醚研磨，使泡沫状物结晶，得到为淡棕色结晶固体的标题产物。
mp 145-145℃MS(Cl)m/z 411(M+H)+，432(M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，7.26(1H，d，J＝2.3Hz)，7.16-7.10(4H，m)，2.37(3H，s)，2.32(3H，s)，2.28(3H，s)，2.11(3H，s)IR(KBr)1763，1726，1611，1573，1501，1428，1373，1202cm-1
C22H18O8的分析计算值C，64.39；H，4.42。实测值C，64.16；H，4.23。
实施例10乙酸5-乙酰氧基-2-(8-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯 按照实施例9中描述的方法，用实施例6中制备的3-(2，3-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物。
mp 119-120℃MS m/z 369[(M-Ac)+H]+411(M+H)+，433(M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.54(1H，m)，7.34-7.29(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.41Hz)，2.43(3H，s)，2.32(3H，s)，2.29(3H，s)，2.11(3H，s)IR(KBr)1769，1720，1610，1578，1501，1462，1371，1202cm-1C18H11FO4/0.1H2O的分析计算值C，66.71；H，3.92。实测值C，66.63；H，4.06。
实施例11乙酸5-乙酰氧基-2-(7-氟-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯
按照实施例9中描述的方法，用实施例7中制备的3-(2，4-二羟基苯基)-7-氟-4-甲基-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物。
mp 148-149℃MS(Cl)m/z 329[(M-Ac)+H]+371(M+H)+，393(M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.65(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8.06Hz)，7.14-7.05(3H，m)，2.32(3H，s)，2.28(3H，s)，2.109(3H，s)IR(KBr)1765，1726，1706，1612，1529，1500，1429，1372，1273，1191cm-1C20H15FO6的分析计算值C，64.87；H，4.08。实测值C，64.69；H，3.94。
实施例12乙酸3-甲氧基-2-(7-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯 按照实施例9中描述的方法，用实施例8中制备的3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，制备为浅粉红色固体的标题化合物。
mp 125-126℃MS(Cl)m/z 355(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d，J＝8.78Hz)，7.17(1H，d，J＝8.54Hz)，6.91-6.86(3H，m)，6.78(1H，d，J＝2.52Hz)，3.89(3H，s)，3.84(3H，s)，2.24(3H，s)，2.09(3H，s)IR(KBr)1765，1716，1618，1605，1564，1508，1206cm-1。
C20H18O6的分析计算值C，67.79；H，5.12。实测值C，67.94，H，5.14。
实施例13乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-溴甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯 将乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)苯酯(0.767g，1.87mmol，1当量)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.349g，1.962mmol，1.05当量)和过氧化苯甲酰(0.035g，0.145mmol)在四氯化碳(30ml)中的混合物进行搅拌并在氮气下、在有100W钨灯的情况下加热至回流达20小时。通过MS和TLC监测反应，显示存在未反应的原料，因此向反应混合物中再次加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.060g，0.34mmol)和过氧化苯甲酰(0.008g)，将反应物在氮气下再回流加热2小时。将混合物蒸发至干，溶于热二氯甲烷中，经用3％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到为黄褐色结晶固体的标题产物。
mp 171-172℃MS(cl)m/z 488(M+H)+，512(M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.13(4H，m)，4.40(1H，d，J＝10.6Hz)，4.27(1H，d，J＝10.7Hz)，2.38(3H，s)，2.33(3H，s)，2.11(3H，s)IR(KBr)1766，1725，1613，1571，1499，1426，1369，1194cm-1C22H17BrO8的分析计算值C，54.01；H，3.50。实测值C，54.03；H，3.42。
实施例14
乙酸5-乙酰氧基-2-(8-乙酰氧基-4-溴甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯 按照实施例13中描述的方法，用实施例10中制备的乙酸5-乙酰氧基-2-(8-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯取代乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯，制备为结晶固体的标题化合物。
实施例15乙酸2-(4-溴甲基-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-5-甲氧基-苯酯 按照实施例13中描述的方法，用实施例15中制备的乙酸3-甲氧基-2-(7-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯取代乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯，制备为结晶固体的标题化合物。
mp 132-133℃MS(Cl)m/z 435(M+H)+，391[(M-Ac)+H]+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(1H，d，J＝8.80Hz)，7.40(1H，d，J＝8.58Hz)，6.97-6.91(3H，m)，6.88(1H，d，J＝2.28Hz)，6.80(1H，d，J＝2.40Hz)，4.39(1H，d，J＝10.39Hz)，4.27(1H，d，J＝10.38Hz)，3.90(3H，s)，3.86(3H，s)，2.09(3H，s)IR(KBr)1785，1721，1605，1564，1512，1453，1289，1213，1105cm-1C20H17BrO6的分析计算值C，55.44；H，3.96。实测值C，55.45；H，4.02。
实施例16乙酸3-乙酰氧基-4-(4-溴甲基-7-氟-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯 按照实施例13中描述的方法，用实施例11中制备的乙酸5-乙酰氧基-2-(7-氟-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯取代乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯，制备为结晶固体的制备标题化合物。
mp 230-231℃MS(Cl)m/z 451(M+H)+，471(M+Na)+，409[(M-Ac)+H]+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(1H，d，d，J＝3.37，9.62Hz)，7.49(1H，d，J＝8.35Hz)，7.21-7.11(4H，m)，4.39(1H，d，J＝10.61Hz)，4.27(1H，d，J＝10.68)，2.33(3H，s)，2.10(3H，s)IR(KBr)1758，1727，1617，1581，1371，1215cm-1。
实施例172，8-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮化合物#1
方法A向实施例13中制备的3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮(0.100g，0.204mmol)在甲醇(5ml)和丙酮(2ml)的混合物中的搅拌溶液中在室温下加入无水碳酸钾(0.08474g，0.6mmol)。溶液立即变成黄色。将溶液搅拌2小时，蒸发至干，将残余物溶于水(15ml)中，然后用稀盐酸酸化至约pH1。沉淀的黄色固体通过过滤分离，用水洗涤并干燥，得到标题化合物。
mp＞350℃MS(Cl)m/z 283(M+H)+，305(M+Na)+，321(M+K)+；loop negative 281(M-H)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(1H，brs)，9.85(1H，brs)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，6.76(1H，s)，6.47(1H，d，J＝7.75Hz)，6.38(1H，s)，5.33(2H，s)IR(KBr)3373，1699，1620，1597，1508，1464，1299，1264，1166cm-1C16H10O5/0.2H2O的分析计算值C，67.23；H，3.67。实测值C，67.31；H，3.55。
实施例182，8-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮化合物#1
方法B按照实施例5中描述的方法，用实施例21中制备的2，8-二甲氧基-11H-苯并吡喃并[4，3c]苯并吡喃-5-酮取代乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯，制备标题产物。
m.p.＞360℃实施例192，7-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮化合物#84 按照实施例17中描述的方法，用实施例10中制备的乙酸5-乙酰氧基-2-(8-乙酰氧基-4-溴甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯取代3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物。
实施例208-氟-2-羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮化合物#37 按照实施例17中描述的方法，用实施例16中制备的乙酸3-乙酰氧基-4-(4-溴甲基-7-氟-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯取代3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，制备为黄色固体的标题化合物。
mp 259-260℃MS(Cl)m/z 285(M+H)+，307(M+Na)+；loop negative 281(M-H)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.99(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.70Hz)，7.87(1H，d，d，J＝6.12，8.90Hz)，7.46(1H，d，d，J＝2.52，9.53Hz)，7.31(1H，d，t，J＝2.56，8.77Hz)，6.51(1H，d，d，J＝2.45，8.71Hz)，6.41(1H，d，J＝2.41Hz)，5.40(2H，s)IR(KBr)3341，1697，1621 1506，1455，1275，1110cm-1C16H9FO4的分析计算值C，67.61；H，3.19。实测值C，65.252；H，3.38。
实施例212，8-二甲氧基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮化合物#2 按照实施例17中描述的方法，用实施例15中制备的乙酸2-(4-溴甲基-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-5-甲氧基-苯酯取代3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，制备为浅黄色固体的标题化合物。
mp 200-201℃MS(Cl)m/z 311(M+H)+，333(M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(1H，d，J＝8.83Hz)，7.37(1H，d，J＝8.46Hz)，6.90(1H，d，d，J＝2.67，8.84Hz)，6.53(1H，d，J＝2.36Hz)，5.27(2H，s)，3.89(3H，s)，3.83(3H，s)IR(KBr)1712，1621 1573，1504，1168cm-1C18H14O5的分析计算值C，69.67；H，4.55。实测值C，69.42；H，4.54。
实施例222，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮化合物#3 将实施例17中制备的2，8-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮(0.322g，1.1412mmol，1当量)在二氯甲烷(10ml)中的浆液用三乙胺(0.8ml，5.70mmol，5当量)处理，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.585g，3.88mmol，3.4当量)。将反应混合物在室温、氮气下搅拌18小时。(观察到该浆液在搅拌约30分钟后变成澄清溶液)。反应混合物用己烷(约35ml)稀释，然后用盐水洗涤一次。经洗涤的水溶液用己烷再次萃取。将合并的有机萃取液干燥(无水硫酸钠)，过滤并在真空下蒸发，得到黄色固体残余物。固体残余物从己烷中重结晶，得到为浅黄色结晶固体的标题化合物。
mp 150-151℃MS(Cl)m/z 533(M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝8.3Hz)，6.84(1H，s)，6.83(1H，d，J＝9.1Hz)，6.57(1H，d，d，J＝2.4，8.7Hz)，6.47(1H，d，J＝2.22Hz)，5.26(2H，s)，1.00(9H，s)，0.99(9H，s)，0.26(3H，s)，0.23(6H，s)IR(KBr)2957，2927，2883，2855，1713，1618，1567，1498，1287cm-1C24H38O5Si2的分析计算值C，65.84；H，7.50。实测值C，65.53；H，7.43。
实施例232-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-8-氟-11H-苯并吡喃并[4，3-c]
苯并吡喃-5-酮化合物#85 按照实施例22中描述的方法，用实施例20中制备的8-氟-2-羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮取代2，8-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮，制备为无色结晶固体的标题产物。
mp 197-198℃MS(Cl)m/z 399(M+H)+，421(M+Na)+，819(2M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝8.83Hz)，7.45(1H，d，d，J＝5.79，8.46Hz)，7.13-7.04(2H，m)，6.58(1H，d，d，J＝2.48，8.71Hz)，6.48(1H，d，J＝2.45Hz)，5.27(2H，s)，0.99(9H，s)，0.24(6H，s)IR(KBr)1724，1619 1503，1302，1262，1173，832cm-1C22H23FO4Si的分析计算值C，66.31；H，5.82。实测值C，66.05；H，5.80。
实施例242，8-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]-苯并吡喃-5-酚化合物#4 将2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮(5.016g，9.82mmol，1当量)的甲苯(525ml)溶液在装有一个机械搅拌器、一个氮气入口和一个滴液漏斗的1升三颈圆底烧瓶中冷却至-78℃。向反应混合物中缓慢加入二异丁基氢化铝(19ml 1.5M，28.48mmol，2.9当量)的甲苯溶液，同时保持反应混合物的温度低于-70℃。将反应物搅拌5小时，通过加入甲醇(25ml)，然后加入10％柠檬酸溶液(～140ml)而猝灭。所得溶液用二氯甲烷(525ml)稀释，所得溶液用饱和Rocelle盐溶液(250ml)洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到为黄色固体的粗制化合物。所得固体从二氯甲烷∶己烷混合物(1∶1)中重结晶，得到为乳白色结晶固体的标题产物。
mp 188-190℃MS(Cl)m/z 511(M+H)+，533(M+Na)+，495[(M-H2O)+H)+，1043(2M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，J＝8.4Hz)，6.59(1H，d，J＝2.24Hz)，6.54(1H，d，d，J＝2.31，11.62Hz)，6.46(1H，d，d，J＝2.31，8.35Hz)，6.41(1H，d，J＝2.31Hz)，6.11(1H，d，J＝8.1Hz，collapsed to a s upon D2O exchange)，3.01(1H，d，J＝8.2Hz，D2Oexchangeable)，0.98(18H，s)，).0.22(6H，s)，0.21(6H，s)IR(KBr)3407，2950，2928，2857，1612，1572，1496，1276，1252，1166，1126，1020，838，777cm-1。
实施例252-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8-氟-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]-苯并吡喃-5-酚化合物#86 按照实施例24中描述的方法，用实施例20中制备的2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-8-氟-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮取代2，8-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮，制备为无色结晶固体的标题产物。
mp 166-167CMS(Cl)m/z 401(M+H)+，423(M+Na)+，383[(M-H2O)+H]+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝8.83Hz)，7.45(1H，d，d，J＝5.79，8.46Hz)，7.13-7.04(2H，m)，6.58(1H，d，d，J＝2.48，8.71Hz)，6.48(1H，d，J＝2.45Hz)，5.27(2H，s)，0.99(9H，s)，0.24(6H，s)IR(KBr)3441，1616，1590 1566，1504，1294，1283，1142，1028cm-1C22H23FO4Si/0.4H2O的分析计算值C，64.81；H，6.38。实测值C，64.71；H，6.19。
实施例265-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚 在一个50ml单颈圆底烧瓶中，将4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-碘苯(0.828g，2.5mmol，3当量)在氩气下溶于四氢呋喃(10ml)中并进行搅拌，然后使混合物冷却至-22℃。搅拌5分钟后，通过注射器加入异丙基镁化溴(1.244ml 2.13M，2.65mmol，3当量)的乙醚溶液。然后将反应混合物在约-22℃下搅拌2小时。接着加入实施例24中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚(0.512g，1mmol，1当量，在10ml中)的四氢呋喃溶液，除去冷却浴，让反应混合物升温至室温过夜。约18小时后，加入饱和乙酸铵溶液(15ml)并用乙醚(2×25ml)萃取，对反应物进行后处理。合并的有机萃取液用盐水和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粘稠半固体残余物。通过用3％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶色谱分离出为粘稠无色半固体的标题产物。
MS(Cl)m/z 718(M+H)+，loop negative 716(M-H)]1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(4H，m)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz)，6.45-6.34(3H，m)，5.38(1H，br s，)，4.81(2H，br s)，4.05(2H，t)，2.80(2H，t)，2.57(4H，br s)，1.47(4H，m)，1.46(2H，m)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.19(6H，s)，0.14(6H，s)。
实施例272-[4-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]羟甲基}-7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2H-苯并吡喃-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-苯酚 按照实施例26中描述的方法，用作为格氏试剂的4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-苯基镁化溴(从4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-碘苯和异丙基镁化溴原位产生)取代格氏试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基镁化溴，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 732(M+H)+，loop negative 730(M-H)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09-7.03(4H，m)，6.66(2H，d，J＝8.32Hz)，6.45-6.28(4H，m)，5.60(1H，br s，)，4.81(2H，br s)，4.03(2H，t)，2.97(2H，m)，2.83(4H，m)，1.61-1.53(8H，m)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.19(6H，s)，0.15(6H)。
实施例285-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚
按照实施例26中描述的方法，用作为格氏试剂的4-[2-(吗啉-1-基)-乙氧基苯基]-镁化溴(从4-[2-(吗啉-1-基)-乙氧基]-碘苯和异丙基镁化溴原位产生)取代格氏试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基苯基]-镁化溴，制备标题化合物。
MS(Cl)m/z 720(M+H)+，742(M+Na)+；loop negative 718(M-H)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06-7.02(4H，m)，6.77(2H，d，J＝7.98Hz)，6.43-6.18(4H，m)，5.67(1H，brs，)，4.81(2H，brs)，4.05(2H，t)，3.72(4H，m)，2.77(2H，t)，2.56(4H，m)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.19(6H，s)，0.15(6H，s)实施例295-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基-苯酚 按照实施例26中描述的方法，用作为格氏试剂的4-[2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基镁化溴(从4-[2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基]-碘苯和异丙基镁化溴原位产生)取代格氏试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基镁化溴，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 704(M+H)+，726(M+Na)+，loop negative 702(M-H)。
实施例305-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚 按照实施例26中描述的方法，用作为格氏试剂的4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯基镁化溴(从4-(2-二乙氨基乙氧基)-碘苯和异丙基镁化溴原位产生)取代格氏试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基苯基]-镁化溴，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 706(M+H)+，728(M+Na)+，loop negetive 704(M-H)。
实施例315-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚 按照实施例26中描述的方法，用作为格氏试剂的4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯基镁化溴(从4-(2-二乙氨基乙氧基)-碘苯和异丙基镁化溴原位产生)取代格氏试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基镁化溴，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 678(M+H)+，700(M+Na)+；loop negative 706(M-H)1H NMR(300MHz，CDCl3δ7.09(4H，m)，6.94(2H，d，J＝8.10Hz)，6.58-6.33 4H，m)，5.50(1H，br s，)，4.82(2H，brs)，4.00(2H，t)，2.78(2H，m)，2.38(6H，s)，0.98(9H，s)，0.94(9H，s)，0.20(6H，s)，0.15(6H，s)。
实施例325-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-[7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-(羟基-苯基)-甲基)-2H-苯并吡喃-3-基)]-苯酚 按照实施例26中描述的方法，用作为格氏试剂的苯基镁化溴取代格氏试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基镁化溴(从4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-碘苯和异丙基镁化溴原位产生)，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 591(M+H)+，613(M+Na)+，573 M-H2O+H)+；loopnegative，589(M-H)。
实施例335-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-[7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-[(4-二甲氨基-(苯基)-羟基-甲基)-2H-苯并吡喃-3-基)]-苯酚 按照实施例26中描述的方法，用作为格氏试剂的4-(二甲氨基)-苯基镁化溴取代格氏试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基镁化溴(从4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-碘苯和异丙基镁化溴原位产生)，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 634(M+H)+，616(M-H2O+H)+。
实施例342-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基-5-氟-苯酚 按照实施例26中描述的方法，用实施例25中制备的2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8-氟-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚取代2，8-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚，制备标题化合物。
MS(Cl)m/z 606(M+H+)，648(M+Na)+；loop negative 604(M-H)实施例351-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶化合物#8
在氩气、室温下，向实施例26中制备的5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚(1.0633g，1.48mmol，1当量)的四氢呋喃(50ml)搅拌溶液中加入粉状分子筛(4_，0.250g)和三苯基膦(0.7829g，2.99mmol，2当量)，然后加入偶氮二羧酸二乙酯(0.52g＝0.466ml，2.96mmol)。将反应混合物搅拌过夜(约18小时)。将反应混合物蒸发至干，用乙醚研磨，通过过滤除去所得无色固体三苯基膦氧化物。将滤液蒸发至干，得到残余物，该残余物经用含2％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到为粘稠半固体的标题产物。
MS(Cl)m/z 700(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(1H，d，J＝8.30Hz)，6.79(2H，d，J＝1.91，6.82Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.39(2H，m)，6.29(2H，m)，6.14(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.90Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.654，13.90Hz)，4.04(2H，t，J＝5.97Hz)，2.48(2H，t，J＝6.0Hz)，2.48(4H，m)，1.58(4H，m)，1.43(2H，m)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
实施例361-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷化合物#17 按照实施例35中描述的方法，用实施例27中制备的5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚取代5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 714(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ731(2H，d，J＝8.72Hz)，6.87(1H，d，J＝8.32Hz)，6.79(2H，d，J＝8.70Hz)，6.70(1H，d，J＝8.44Hz)，6.14(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.88Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.55，13.88Hz 4.01(2H，t，J＝6.20Hz)，2.91(2H，t，J＝6.20Hz)，2.81-2.73(4H，m)，1.70-1.60(8H，m)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)实施例371-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-吗啉化合物#12 按照实施例35中描述的方法，用实施例28中制备的2-[4-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]羟甲基}-7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2H-苯并吡喃-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-苯酚取代5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-[羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 702(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(2H，d，J＝8.65Hz)，6.88(1H，d，J＝8.33Hz)，6.79(2H，d，J＝8.74Hz)，6.70(1H，d，J＝8.43Hz)，6.41-6.27(4H，m)，6.15(1H，brs)，5.30(1H，d，J＝13.77Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.52，13.77Hz)，4.04(2H，t)3.74-3.69(4H，m)，2.75(2H，t)，2.55-2.52(4H，m)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
实施例38
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷化合物#10 按照实施例35中描述的方法，用实施例29中制备的5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚取代5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基-苯酚，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 686(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ731(2H，d，J＝8.59Hz)，6.87(1H，d，J＝8.32Hz)，6.80(2H，d，J＝8.70Hz)，6.70(1H，d，J＝8.41Hz)，6.15(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.88Hz)，5.10(1H，d，J＝14.04Hz)，4.05(2H，t，J＝5.88Hz)，2.87(2H，t，J＝5.98Hz)，2.61(4H，brs)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
实施例39(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-二乙胺化合物#18 按照实施例35中描述的方法，用实施例30中制备的5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚取代5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚，制备标题产物。
MS(cl)m/z 688(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(2H，d，J＝8.59Hz)，6.87(1H，d，J＝8.32Hz)，6.77(2H，d，J＝8.70Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.41-6.27(4H，m)，6.15(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.85Hz)，5.10(1H，d，J＝13.89Hz)，3.97(2H，t，J＝6.41Hz)，2.82(2H，t，J＝6.39Hz)，2.60(4H，q，J＝7.14Hz)，1.03(6H，t，J＝7.14Hz)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
实施例40(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-二甲胺化合物#20 按照实施例35中描述的方法，用实施例31中制备的5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚取代5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 660(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(2H，d，J＝8.69Hz)，6.87(1H，d，J＝8.32Hz)，6.81(2H，d，J＝8.68Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.41-6.27(4H，m)，6.14(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.83Hz)，4.91(1H，d，d，J＝1.50，13.88Hz)，3.99(2H，t，J＝5.79Hz)，2.68(2H，t，J＝5.79Hz)，2.29(6H，s)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)， 0.16(6H，s)。
实施例412，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-苯基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃化合物#5 按照实施例35中描述的方法，用实施例32中制备的5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-[7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-(羟基-苯基]-甲基)-2H-苯并吡喃-3-基)]-苯酚取代5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 573(M+H)+，(M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(2H，m)，7.28(2H，m)，6.87(1H，d，J＝8.30Hz)，6.54(1H，d，J＝8.40Hz)，6.41(1H，d，J＝2.30Hz)，6.40(1H，d，d，J＝2.34，7.94Hz)，6.21(s，1H，s)，5.31(1H，d，J＝13.90Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.44，13.90Hz)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.19(6H，s)，0.16(6H，s)。
实施例422，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-(4-二甲氨基)-苯基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃化合物#23 用硅胶色谱和乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，对实施例34中制备的粗制5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-[7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-[(4-二甲氨基-(苯基)-羟基-甲基]-2H-苯并吡喃-3-基)]-苯酚进行纯化，得到为环化脱水产物的标题化合物。
MS(Cl)m/z 573(M+H)+，(M+Na)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(2H，m)，7.28(2H，m)，6.87(1H，d，J＝8.30Hz)，6.54(1H，d，J＝8.40Hz)，6.41(1H，d，J＝2.30Hz)，6.40(1H，d，d，J＝2.34，7.94Hz)，6.21(s，1H，s)，5.31(1H，d，J＝13.90Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.44，13.90Hz)，2.89(6H，s)，0 96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.19(6H，s)，0.16(6H，s)。
实施例431-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-8-氟-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶化合物#87 按照实施例26中描述的方法，用实施例34中制备的2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基-5-氟-苯酚取代2，8-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 588(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(2H，d，J＝8.67Hz)，6.94(1H，ABq，J＝8.49Hz)，6.80(2H，d，J＝8.68Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.59(1H，d，t，J＝2.55，8.47Hz)，6.51(1H，d，d，J＝2.51，9.82Hz)，6.41(1H，d，J＝2.34Hz)，6.23(1h，d，d，J＝2.36，8.37Hz)，6.18(1H，s)，5.31(1H，d，J＝14.07Hz)，5.08(1H，d，d，J＝1.37，13.87Hz)，4.04(2H，t，J＝6.02Hz)，2.73(2H，t，J＝6.03Hz)，2.47(4H，m)，1.88(4H，m)，1.43(2H，m)0.96(9H，s)，0.19(6H，s)。
实施例445-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚化合物#9 向实施例35中制备的1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(0.19g，0.2714mmol，1当量)的四氢呋喃(15ml)搅拌溶液中在氮气下加入四正丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，1.36ml，1.36mmol，5当量)，然后将混合物搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，然后用饱和氯化铵水溶液(35ml)洗涤。通过过滤除去沉淀的无机盐并用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并蒸发至干，得到粗产物。该粗产物经用己烷和含10％氢氧化铵的10％含氨甲醇的1∶1混合物的硅胶柱色谱纯化，得到为呈褐色泡沫状固体的纯化标题产物。
MS(Cl)m/z 472(M+H)+，470(M-H，loop negative)1H NMR(300MHz，d-6 acetone)δ8.46(2H，br hump)，7.24(2H，d，d，J＝1.93，6.6Hz，6.91(1H，d，J＝8.40Hz)，6.71(3H，d，J＝6.6Hz)，6.29(1H，d，d，J＝2.43，8.34Hz)，6.25(1H，d，J＝2.40Hz)，6.20(1H，d，d，J＝2.43，8.32Hz)，6.13(2H，d，J＝2.36Hz)，5.25(1H，d，J＝14.15Hz)，4.93(1H，d，d，J＝1.66，14.13Hz)，3.89(2H，t，J＝6.02Hz)，2.51(2H，t，J＝6.02Hz)，2.30(4H，m)，1.37(4H，m)，1.26(2H，m)。
实施例455-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚化合物#17
按照实施例44中描述的方法，用实施例36中制备的1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷取代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 486(M+H)+；loop negative 484(M-H)1H NMR(300MHz，d-6丙酮)δ7.32(2H，d，J＝8.70Hz)，7.03(1H，d，J＝8.37Hz)，6.84(3H，d，J＝8.60Hz)，6.43-6.26(5H，m)，5.37(1H，d，J＝14.14Hz)，5.06(1H，d，d，J＝1.67，14.14Hz)，4.00(2H，t，J＝6.14Hz)，2.85(2H，t，J＝6.11Hz)，1.56(8H，m)。
实施例465-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚化合物#13 按照实施例44中描述的方法，用实施例37中制备的1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-吗啉取代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 474(M+H)+；loop negative 472(M-H)1H NMR(300MHz，d-6丙酮)δ8.58(2H，br hump)，7.37(2H，d，J＝8.68Hz)，7.04(1H，d，J＝8.73Hz)，6.84(3H，d，J＝8.73Hz)，6.42(1H，d，d，J＝2.37，8.34Hz)，6.38(2H，d，2.37Hz)，6.33(1H，d，d，J＝2.41，8.33Hz)，6.27(2H，d，J＝2.33Hz)，6.27(1H，s)，5.38(1H，d，J＝14.11Hz)，5.06(1H，d，d，J＝1.56，14.13Hz)，4.06(2H，t，J＝5.81Hz)，3.57(4H，t，J＝4.01Hz)，2.92(4H，brs)，2.69(2H，t，J＝3.45)。
实施例475-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]-苯并吡喃-2，8-二酚化合物#11 按照实施例44中描述的方法，用实施例38中制备的1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷取代1-(2-4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 458(M+H)+；loop negative 456(M-H)1H NMR(300MHz，d-6丙酮)δ7.36(2H，d，J＝8.63Hz)，7.01(1H，d，J＝8.34Hz)，6.84-6.79(3H，m)，6.44-6.26(5H，m)，5.36(1H，d，J＝14.14Hz)，5.05(1H，d，d，J＝1.22，14.13Hz)，4.82(2H，br hump)，4.03(2H，t，J＝5.85Hz)，2.81(2H，t，J＝5.83)，2.54(4H，m)1.71-1.68(4H，m)。
实施例485-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]-苯并吡喃-2，8-二酚化合物#19
按照实施例44中描述的方法，用实施例39中制备的(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-二乙胺取代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 460(M+H)+；loop negative 458(M-H)1H NMR(300MHz，d-6丙酮)δ7.36(2H，d，J＝8.65Hz)，7.02(1H，d，J＝8.36Hz)，6.82(3H，d，d，J＝2.34，8.47)，6.43-6.26(5H，m)，5.50(2H，brhump)，5.37(1H，d，J＝14.12Hz)，5.06(1H，d，d，J＝1.46，14.12Hz)，4.82(2H，br hump)，3.99(2H，t，J＝6.23Hz)，2.81(2H，t，J＝6.16Hz)，2.57(4H，q，J＝7.12Hz)0.99(6H，t，J＝7.11)。
实施例495-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]-苯并吡喃-2，8-二酚化合物#21 按照实施例44中描述的方法，用实施例40中制备的2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5_基]-苯氧基}-乙基)-二甲胺取代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 432(M+H)+；loop negative 430(M-H)1H NMR(300MHz，d-6丙酮)δ7.37(2H，d，J＝8.63Hz)，7.03(1H，d，J＝8.36Hz)，6.84(3H，d，J＝8.49HZ)，6.43-6.27(5H，m)，5.38(1H，d，J＝14.11Hz)，5.06(1H，d，d，J＝1.39，14.11Hz)，4.02(2H，t，J＝5.88Hz)，2.63(2H，t，J＝5.85Hz)，2.23(6H，brs)。
实施例505-[4-二甲氨基-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚化合物#26 按照实施例44中描述的方法，用实施例42中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-(4-二甲氨基)-苯基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃取代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 388(M+H)+；loop negative 386(M-H)1H NMR(300MHz，d-5甲醇)δ7.21(2H，d，J＝8.79Hz)，6.92(1H，d，J＝8.36Hz)，6.71(1H，d，J＝8.41HZ)，6.64(2H，d，J＝8.83Hz)，6.33(1H，d，d，J＝2.42，7.70Hz)，6.30(1H，d，J＝2.39Hz)，6.23(1H，d，d，J＝2.43，8.36Hz)，6.12(1H，d，J＝2.41Hz)，6.08(1H，s)，5.26(1H，d，J＝13.95Hz)，5.03(1H，d，d，J＝1.62，13.95Hz)，2.86((6H，s)。
实施例515-苯基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚化合物#6
按照实施例44中描述的方法，用实施例41中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-苯基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃取代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，制备标题产物。
MS(Cl)m/z 345(M+H)+；loop negative 343(M-H，)1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.49(1H，br s)，8.47(1H，s)，7.46(2H，d，d，J＝1.76，8.10Hz)，7.31-7.26(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.38Hz)，6.87(1H，d，J＝8.38Hz)，6.47(1H，d，d，J＝2.43，8.38Hz)，6.38(1H，d，d，J＝2.43，8.38Hz)，6.33(1H，brs)，6.29(1H，d，J＝2.43)，5.38(1H，d，J＝14.08)，5.06(1H，d，d，J＝1.67，14.08Hz)。
实施例528-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]-苯并吡喃-2-酚化合物#46 按照实施例44中描述的方法，用实施例42中制备的1-(2-{-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-8-氟-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶取代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，制备标题化合物。
MS(Cl)m/z 474(M+H)+；loop negative 472(M-H)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(2H，d，J＝8.36Hz)，7.19(1H，brhump)，6.90(1H，ABq，J＝8.45Hz)，6.67(2H，d，J＝8.66Hz)，6.62(2H，d，8.43)，6.57(1H，d，d，J＝2.53，8.49Hz)，6.49(1H，d，d，J＝2.47，9.79Hz)，6.33(1H，d，J＝2.24Hz)，6.14(1H，s)，5.24(1H，d，J＝13.86Hz)，5.03(1H，d，13.19Hz)，4.00(2H，t，J＝5.69Hz)，2.70(2H，m)，2.54(4H，brs)，1.60(4H，brm)，1.43(2H，brm)。
实施例538-氟-11-异丙基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-酚化合物#47 在实施例52中制备的化合物经柱色谱纯化的过程中，分离出少量为伴生微量组分的标题化合物，所述化合物衍生自甲硅烷基化前体[MS(Cl)m/z 630]，为实施例52中制备的主要组分中的微量副产物，进而衍生自由在实施例34中标题化合物的制备过程中通过与异丙基镁化溴的副反应形成的为微量副产物的前体。
MS(Cl)m/z 516(M+H)+；loop negative 514(M-H)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(2H，d，J＝8.34Hz)，7.03(1H，ABq，J＝8.53Hz)，6.75(2H，d，J＝8.79Hz)，6.61(2H，d，J＝8.34Hz)，6.57(1H，d，2.40Hz)，6.50(1H，d，d，J＝2.61，6.12Hz)，6.429(1H，d，J＝2.40Hz)，6.24(1H，d，d，J＝2.42，8.34Hz)，6.04(1H，s)，4.92(1H，d，7.30Hz)，4.08(2H，t，J＝5.79Hz)，2.83(2H，m)，2.59(4H，brs)，2.28(1H，m)，1.64(4H，brm)，1.46(2H，brm)，1.25(1H，s)，1.07(3H，d，J＝6.90Hz)，1.03(3H，d，J＝6.54Hz)。
实施例542，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#22 在氮气下，向实施例44中制备的5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚(0.200g，0.424mmol)的二氯甲烷(10ml)的冰冷却的搅拌浆液中加入三乙胺(0.2ml，1.43mmol，3.5当量)。约10分钟后，观察到反应混合物变为澄清溶液。然后向该反应混合物中缓慢加入(约5分钟内)2，2-二甲基丙酰氯(即新戊酰氯，0.157ml，1.3mmol，3.18当量)。然后除去冷却浴，让反应混合物升温至室温过夜。然后向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液(20ml)，将所得溶液在室温下搅拌1小时。分离有机层，水层用二氯甲烷(2×20ml)再次萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并真空蒸发。残余物经用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的硅胶色谱纯化，得到为乳白色结晶固体的标题产物。
MS(Cl)m/z 640(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，6.83-6.78(3H，m)，6.64(1H，d，d，J＝2.3，8.5Hz)，6.63(1H，d，J＝2.3Hz)，6.54-6.49(2H，m)，6.21(1H，s)，5.37(1H，d，J＝14Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74(1H，t，J＝6.0Hz)，2.49(4H，brs)，1.59(4H，m)，1.37(2H，m)，1.32(9H，s)，1.30(9H，s)。
IR(KBr)2972，2934，2872，1754，1611，1585，1510，1498，1220，1175，1157，1127，1109，1026cm-1C39H45NO7/0.6H2O的分析计算值C，73.22；H，7.09；N，2.19。
实测值C，72.25；H，7.06；N，2.08。
实施例552，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5-甲基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#30 步骤A5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚。
向1-[2-(4-溴苯氧基)-乙基]-吡咯烷(331mg，1.22mmol)的THF(7.5ml)溶液中于-78℃加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，478μl，1.19mmol)。将混合物于-78℃搅拌0.5小时。然后向该混合物中加入实施例22中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮(153mg，0.30mmol)的THF(3ml)溶液。然后将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。向该混合物中于-78℃加入甲基镁化溴(3M的乙醚溶液，lml，2.99mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物用NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到为黄色油状物的粗产物。所得粗产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
MS m/z(M+)＝719。
步骤B1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷。
将以上步骤A中制备的5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-苯并吡喃-3-基)苯酚溶于甲苯(8ml)中，然后用稀盐酸(0.4ml的浓盐酸∶H2O＝1∶2 v/v)处理。将反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。然后混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，有机层依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤并经MgSO4干燥。滤出干燥剂，浓缩滤液。经用乙酸乙酯∶己烷∶CH3OH(含有1％NH4OH)＝49∶49∶2作为洗脱液的快速色谱纯化，得到为浅色油状物的标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ0.80(s，30H)，1.72-1.76(m，4H)，1.97(s，3H)，2.59-2.61(m，4H)，2.84(t，2H J＝5.9)，4.03(t，2H J＝5.9)，5.04(ABq，2H，JAB＝13.8；ΔvAB＝22Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.52-6.57(m，3H)，6.78(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.8Hz)MS m/z(M+)＝700。
步骤C5-甲基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚。
向1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷(84.5mg，0.12mmol)的THF(7ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1M的THF溶液，241.4μl，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌40分钟。加入饱和NH4Cl，然后加入乙酸乙酯。分离所得各层，有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发溶剂，残余物在室温下真空干燥2小时，得到标题化合物，所得标题化合物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
MS m/z(M+)＝472，(M-)＝470。
步骤D2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5-甲基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯。
向以上步骤C中制备的5-甲基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚的二氯甲烷(5ml)(DCM)悬浮液中于5℃加入三乙胺(Et3N)(67mg，0.66mmol)，然后搅拌5分钟。然后向反应混合物中加入三甲基乙酰氯(75.7mg，0 63mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后向反应混合物中加入饱和NaHCO3(10ml)并将混合物搅拌1小时。然后反应混合物用DCM萃取，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去干燥剂后，浓缩溶液，所得残余物通过装有2％甲醇的DCM的短硅胶柱洗脱。蒸发溶剂，得到粘稠黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ1.23(s，18H)，1.72-1.76(m，4H)，1.97(s，3H)，2.59-2.61(m，4H)，2.84(t，2H，J＝5.9Hz)，4.03(t，2H，J＝5.9Hz)，5.04(ABq，2H，JAB＝13.8；ΔvAB＝22Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.52-6.57(m，3H)，6.78(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.8Jz)MS m/z(M+)＝640，662实施例5611-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#33 步骤A2-[4-{1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-羟基-乙基}-7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2H-苯并吡喃-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-苯酚向1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-氮杂环庚烷(356mg，1.19mmol)的THF(7.5ml)溶液中于-78℃加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，466μl，1.17mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌0.5小时。然后向该混合物中加入实施例22中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮(149mg，0.29mmol)的THF(3ml)溶液，将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。然后向该混合物中于-78℃加入甲基镁化溴(3M的乙醚溶液，1ml，3mmol)并在室温下搅拌过夜。反应物用NH4Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发剩余的溶剂，得到为黄色油状物的粗制标题产物，所得粗制标题产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
MS m/z(M+)＝746。
步骤B1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷将以上步骤A中制备的2-[4-{1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-羟基-乙基}-7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2H-苯并吡喃-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-苯酚溶于甲苯(8ml)中，然后用稀盐酸(0.4ml的浓盐酸∶H2O＝1∶2 v/v)处理。将反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时，然后用水和乙酸乙酯稀释。分离所得各层，有机层依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤并经MgSO4干燥。滤出干燥剂，浓缩滤液。经用乙酸乙酯∶己烷∶CH3OH(含有1％NH4OH)＝49∶49∶2作为洗脱液的快速色谱纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ0.77(s，30H)，1.52-1.59(m，8H)，1.97(s，3H)，2.71-2.75(m，4H)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，3.99(t，2H J＝6.0Hz)，5.04(ABq，2H，JAB＝13.8；ΔvAB＝22Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.53(m，3H)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz，7.38(d，2H，J＝8.8Hz)MS m/z(M+)＝728。
步骤C5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚向1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷(77.5mg，0.11mmol)的THF(7ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1M的THF溶液，213μl，0.21mmol)。将混合物在室温下搅拌40分钟。然后加入饱和NH4Cl，接着加入乙酸乙酯。分离所得各层，有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发剩余的溶剂，将残余物在室温下真空干燥2小时，得到标题化合物，所得标题化合物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
MS m/z(M+)＝472，(M-)＝470。
步骤D11-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯向以上步骤C中制备的5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚的二氯甲烷(5ml)(DCM)悬浮液中于5℃加入三乙胺(TEA)(59mg，0.59mmol)并搅拌5分钟。然后向该反应混合物中加入三甲基乙酰氯(66.7mg，0.55mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。然后向反应混合物中加入饱和NaHCO3(10ml)并搅拌1小时。反应混合物用DCM萃取，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去干燥剂后，浓缩有机溶液，残余物经用2％甲醇的DCM作为洗脱液的硅胶色谱纯化，得到为粘稠黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ1.23(s，18H)，1.52-1.59(m，8H)，1.97(s，3H)，2.72-2.75(m，4H)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，3.99(t，2H J＝6.0Hz)，5.04(ABq，2H，JAB＝13.8；ΔvAB＝22Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.51-6.56(m，3H)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.8Hz)MS m/z(M+)＝668。
实施例572，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#41 步骤A5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚。
向1-[2-(4-溴苯氧基)-乙基]-哌啶(360mg，1.27mmol)的THF(7.5ml)溶液中于-78℃加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，773μl，1.24mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌0.5小时。然后向反应混合物中加入实施例22中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮(158mg，0.31mmol)的THF(3ml)溶液，将混合物于-78℃搅拌1.5小时。然后向反应混合物中于-78℃加入甲基镁化溴(3M的乙醚溶液，1ml，3mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。反应物用NH4Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。浓缩有机层，得到为黄色油状物的粗制标题产物，所得粗制标题产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
MS m/z(M+)＝732。
步骤B1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶将以上步骤A中制备的5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-苯并吡喃-3-基)苯酚溶于甲苯(8ml)中，然后用稀盐酸(0.4ml浓盐酸∶H2O＝1∶2 v/v)处理。将反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时，然后用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，有机层依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。滤出干燥剂，浓缩滤液。经用乙酸乙酯∶己烷∶CH3OH(含有1％NH4OH)＝49∶49∶2作为洗脱液的快速色谱纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ0.78(s，30H)，1.33-1.35(m，2H)，1.57-1.63(m，4H)，2.05(s，3H)，2.49-2.51(m，4H)，2.76(t，2H，J＝6.0Hz)，4.08(t，2H，J＝6.0Hz)，5.11(ABq，2H，JAB＝13.8；ΔvAB＝31Hz)，6.37(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.48(d，1H，J＝2.2Hz)，6.60-6.64(m，3H)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)MS m/z(M+)＝716，739。
步骤C5-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚向1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(54mg，0.076mmol)的THF(7ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1M的THF溶液，151μl，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌40分钟。然后加入饱和NH4Cl，接着加入乙酸乙酯。分离所得各层；有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。浓缩有机层后，残余物在室温下真空干燥2小时，得到标题化合物，所得标题化合物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
MS m/z(M+)486，(M-)484。
步骤D2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯向以上步骤C中制备的5-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚的二氯甲烷(5ml)(DCM)悬浮液中于5℃加入TEA(42mg，0.42mmol)，然后将反应混合物搅拌5分钟。然后向反应混合物中加入三甲基乙酰氯(47mg，0.39mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后向反应混合物中加入饱和NaHCO3(10ml)并搅拌1小时。所得混合物用DCM萃取，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。浓缩有机层，残余物经用2％甲醇的DCM作为洗脱液的硅胶色谱纯化，得到为粘稠黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ1.31(s，18H)，1.33-1.35(m，2H)，1.57-1.63(m，4H)，2.05(s，3H)，2.49-2.51(m，4H)，2.76(t，2H，J＝6.0Hz)，4.08(t，2H，J＝6.0Hz)，5.11(ABq，2H，JAB＝13.8Hz；ΔvAB＝31Hz)，6.37(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.48(d，1H，J＝2.2Hz)，6.26(m，3H)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)MS m/z(M+)＝654，667。
实施例582，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#43 步骤A5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-乙基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚。
向1-[3-(4-溴-苯氧基)-丙基]-哌啶(393mg，1.32mmol)的THF(7.5ml)溶液中于-78℃加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，804μl，1.29mmol)。然后将反应混合物于-78℃搅拌0.5小时。然后向反应混合物中加入实施例22中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-1H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮(164mg，0.32mmol)的THF(3ml)溶液，然后将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。然后向反应混合物中于-78℃加入甲基镁化溴(3M的乙醚溶液，1ml，3mmol)，然后在室温下搅拌过夜。反应物用NH4Cl水溶液猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。除去干燥剂后，浓缩残余物，得到为黄色油状物的粗制标题产物，所得粗制标题产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
MS m/z(M+)＝746。
步骤B1-(3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶将以上步骤A中制备的5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-乙基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚溶于甲苯(8ml)中，然后用稀盐酸(0.4ml浓盐酸∶H2O＝1∶2 v/v)处理。将反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离所得各层，有机层依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。滤出干燥剂，浓缩滤液。经用乙酸乙酯∶己烷∶CH3OH(含有1％NH4OH)＝49∶49∶2作为洗脱液的快速色谱纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ0.78(s，30H)，1.51-1.53(m，2H)，1.78-1.82(m，4H)，2.05(s，3H)，2.14-2.19(m，2H)，2.74-2.79(m，4H)，2.86-2.92(m，2H)，4.00(t，2H，J＝5.9Hz)，5.14(ABq，2H，JAB＝13.8Hz；ΔvAB＝21Hz)，6.37(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.48(d，1H，J＝2.2Hz)，6.59-6.64(m，3H)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，2H，J＝8.8Hz)
步骤C5-甲基-5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚向1-(3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶(97.5mg，0.134mmol)的THF(7ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1M的THF溶液，268μl，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟。然后向反应混合物中加入饱和NH4Cl，接着加入乙酸乙酯。分离所得各层，有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。浓缩有机层后，残余物在室温下真空干燥2小时，得到标题化合物，所得标题化合物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
MS m/z(M+)500，(M-)498。
步骤D2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯向以上步骤C中制备的5-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚的二氯甲烷(5ml)(DCM)悬浮液中于5℃加入Et3N(74.5mg，0.74mmol)并搅拌5分钟。然后加入三甲基乙酰氯(84mg，0.70mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后向反应混合物中加入饱和NaHCO3(10ml)并搅拌1小时。所得反应混合物用DCM萃取，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去干燥剂后，浓缩有机层，所得残余物经用2％甲醇的DCM作为洗脱液的硅胶色谱纯化，得到为粘稠黄色油状物的标题化合物。
MS m/z(M+H)6681H NMR(300MHz；CDCl3)δ1.30(s，18H)，1.51-1.53(m，2H)，1.78-1.82(m，4H)，2.05(s，3H)，2.14-2.19(m，2H)，2.74-2.79(m，4H)，2.86-2.92(m，2H)，4.00(t，2H，J＝5.9Hz)，5.14(ABq，2H，JAB＝13.8Hz；ΔvAB＝21Hz)，6.37(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.48(d，1H，J＝2.2Hz)，6.59-6.64(m，3H)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，2H，J＝8.8Hz)
实施例592，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#38 步骤A5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{1-羟基-1-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚向1-[3-(4-溴苯氧基)-乙基]-哌啶(343mg，1.21mmol)的THF(7.5ml)溶液中于-78℃加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，471μl，1.18mmol)，然后将反应混合物于-78℃搅拌0.5小时。然后向反应混合物中加入实施例22中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮(150mg，0.29mmol)的THF(3ml)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。然后将反应混合物中于-78℃加入甲基镁化溴(3M的乙醚溶液，1ml，3mmol)，然后在室温下搅拌过夜。反应物用NH4Cl水溶液猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。除去干燥剂后，浓缩有机层，得到为黄色油状物的粗制标题产物，所得粗制标题产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
MS m/z(M+)＝732。
步骤B1-(2-{3-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶将以上步骤A中制备的5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{1-羟基-1-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-苯并吡喃-3-基)苯酚溶于甲苯(8ml)中，然后用稀盐酸(0.4ml浓盐酸∶H2O＝1∶2 v/v)处理，将反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。然后，反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离所得各层，有机层依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。滤出干燥剂，浓缩滤液。经用乙酸乙酯∶己烷∶CH3OH(含有1％NH4OH)＝49∶49∶2作为洗脱液的快速色谱纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
MS m/z(M+)715，736。
步骤C5-甲基-5-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚向1-(2-{3-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-甲基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(34mg，0.048mmol)的THF(7ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1M的THF溶液，95μl，0.095mmol)。将混合物在室温下搅拌40分钟。然后向反应混合物中加入饱和NH4Cl，接着加入乙酸乙酯。分离所得各层，有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。滤出干燥剂，浓缩有机层后，所得残余物在室温下真空干燥2小时，得到标题化合物，所得标题化合物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
MS m/z(M+)486，(M-)484。
步骤D2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯向以上步骤C中制备的5-甲基-5-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚的二氯甲烷(5ml)(DCM)悬浮液中于5℃加入Et3N(27mg，0.26mmol)并将反应混合物搅拌5分钟。然后加入三甲基乙酰氯(30mg，0.25mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后向反应混合物中加入饱和NaHCO3(10ml)并搅拌1小时。然后，所得反应混合物用DCM萃取，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去干燥剂后，浓缩有机层，所得残余物经用2％甲醇的DCM作为洗脱液的硅胶色谱纯化，得到为粘稠黄色油状物的标题化合物。
MS m/z(M+)654。
实施例604-溴甲基-3-(2，4-二苯甲酰基-苯基)-7-苯甲酰基-苯并吡喃-2-酮 将LiHMDS(1.0M，378μl，2.5当量，0.378mmol)的THF溶液通过注射器在氮气下于-78℃滴加到3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮(90mg，1.0当量，0.151mmol)的THF(1ml)溶液中。观察到反应混合物变成微红色。加入后，将反应混合物于-78℃再搅拌0.5小时。然后向该反应混合物中于-78℃加入溴(12μl，1.5当量，0.227mmol)。观察到混合物的颜色由红色变成浅黄色。然后将反应混合物于-78℃再搅拌0.5小时。反应物用饱和NaHSO3溶液猝灭，升温至室温，然后在室温下剧烈搅拌15分钟。通过旋转蒸发真空除去THF。然后向反应残余物中加入乙酸乙酯(20ml)和水(5ml)，得到两相。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的粗制标题化合物。粗物质经用己烷和乙酸乙酯3∶1溶液为洗脱液的快速柱色谱纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物。
经测定所得产物含有苯甲酸3-苯甲酰氧基-4-(7-苯甲酰氧基-4-溴甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯化合物和苯甲酸3-苯甲酰氧基-4-(7-苯甲酰氧基-4-二溴甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酯。
Rf＝0.60，在3∶1己烷∶乙酸乙酯(UV)中1H NMR(CDCl3，TMS standard)，8.22(m，J＝14.4Hz，5H)，8.04(d，J＝6.9Hz，1H)，7.85(d，J＝9.6Hz，1H)，7.69(m，4H)，7.42(m，5H)，7.30(m，5H)，4.48(ABq，J＝10.8Hz，2H)MS(M+1)，699，697。
实施例612，8-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮化合物#1 方法C将4-溴甲基-3-(2，4-二苯甲酰基-苯基)-7-苯甲酰基-苯并吡喃-2-酮(67mg，1.0当量，0.099mmol)在氮气下溶于丙酮(1ml)和甲醇(0.5ml)中。然后向该溶液中一次性加入K2CO3(41mg，3.0当量，0.298mmol)粉末。将反应混合物在室温下搅拌过夜。观察到反应物的颜色由浅黄色变成橙色。除去溶剂，将残余物溶于水中，通过滴加6N HCl使所得混合物酸化至约pH 1。将CH2Cl2加入到反应混合物中，水相用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为褐色固体的粗制标题化合物。向粗产物中加入己烷∶乙酸乙酯的5∶1混合物。通过吸移管吸出上清液，将剩余的不溶性固体真空干燥，得到为固体的标题化合物。
Rf＝0.2，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，UV。
实施例62
3-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮 将3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮(4.7g，16.5mmol)、SEMCl(14.6ml，82.9mmol)和K2CO3(18.6g，367.1mmol)在丙酮(600ml)中的混合物在氮气下加热至50℃达1小时。使所得混合物冷却，过滤并蒸发，形成浓油状物。该油状物经用5-10乙酸乙酯/己烷作为溶剂梯度的硅胶纯化，得到为油状物的标题化合物。
MS(Cl)m/z 675(M+H)+，697(M+Na)+1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.6(d，J＝6Hz，1H)，7.2-6.8(m，5H)，5.1-5.4(m，6H)，3.6-3.9(m，6H)，2.25(s，3H)，0.2--0.1(m，27H)。
实施例633-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-溴甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮 一个250ml三颈圆底烧瓶配备有一个磁力搅拌器、一个橡皮塞子和一个氩气入口/出口接头。该容器装有通过注射器加入的THF(20ml)、通过注射器加入的iPr2NH(1.8ml，14.0mmol)，然后在冰/甲醇浴中冷却至-10℃。于-10℃通过注射器滴加正丁基锂(1.85M(经滴定)，通过注射器加入，6.3ml，11.7mmol)的己烷溶液，于-10℃搅拌15分钟。通过注射器向所得溶液中滴加3-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮(5.1g，7.8mol)的THF(20ml)。将混合物于-10℃搅拌2.5小时。在氮气下，通过注射器将该混合物在氮气下滴加到Br2(0.76ml，2当量)的-78℃THF(100ml)溶液中，该溶液装在配备有机械搅拌器和隔板的1升三颈圆底烧瓶中。加入完成后，将混合物于-78℃搅拌5分钟，然后用通过注射器加入的EtOAc(0.5L)、通过注射器加入的饱和NaHCO3(50ml)和通过注射器加入的饱和Na2SO3(100ml)进行稀释。除去干冰/丙酮浴，让混合物升温至室温，同时进行搅拌。分离有机相，水相用EtOAc(2×0.2L)反萃取。合并的有机相用盐水(2×0.5L)洗涤并真空浓缩，得到为粗制半固体的标题化合物。
MS M/z M+H＝770；M+Na＝7931H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.8-6.8(m，6H)，5.6-5.1(m，6H)，4.4-4.2(Abq，J＝16Hz，2H)，3.8-3.6(m，6H)，0.8-0.11(m，6H)。
实施例643-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮 将3-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-溴甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮(200mg，0.544mmol)溶于1N HCl(10ml)(用浓HCl制备的1N HCl溶液，1∶1 THF∶IPA)中，然后将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后，反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，有机层用水(2×20ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发有机溶剂，得到为粗制固体的标题化合物3-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮。
MS(Cl)m/z 362(M+H+)；384(M+Na+)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.8-6.8(m，6H)，4.8-4.6(Abq，J＝14.6Hz，2H)实施例652，8-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮化合物#1 方法D将2，8-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮(90mg，0.25mmol)溶于MeOH(2.5ml)中。加入K2CO3(35mg，0.2mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，过滤并将有机溶剂蒸发至干。所得的半固体经用50％EtOAc的己烷的硅胶纯化，得到为固体的标题化合物。
MS(Cl)m/z 283(M+H+)，306(M+Na+)。
实施例661-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶 方法B
将1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(1.656，5mmol)溶于THF中并冷却至-78℃。然后在5分钟内，向反应混合物中缓慢加入正丁基锂(2M的戊烷溶液，2.5ml，10mmol)。将所得溶液于-78℃搅拌1小时。将2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚(1g，1.953mmol)溶于THF(20ml)中，然后在10分钟内，缓慢加入到含有1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶和正丁基锂的反应混合物中。将反应混合物再搅拌1小时。反应混合物用MeOH(1ml)猝灭，然后用饱和氯化铵溶液(30ml)处理，然后用乙醚(150ml)稀释。分离有机层并用盐水(100ml)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到粗制油状物。该粗制油状物用甲苯(150ml)和HCl(37％，6.0ml)稀释并在室温下搅拌30分钟。所得溶液用EtOAc(300ml)稀释，有机层先用水(100ml)、再用饱和NaHCO3溶液(150ml)洗涤两次。分离有机层并经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到为泡沫状物质的标题化合物。
MS(Cl)m/z 700(M+H+)，723(M+Na+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(1H，d，J＝8.30Hz)，6.79(2H，d，J＝1.91，6.82Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.39(2H，m)，6.29(2H，m)，6.14(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.90Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.654，13.90Hz)，4.04(2H，t，J＝5.97Hz)，2.48(2H，t，J＝6.0Hz)，2.48(4H，m)，1.58(4H，m)，1.43(2H，m)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
实施例672，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯
将1M TBAF(溶于THF中，17ml，17mmol，3当量)于-10℃滴加到1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(4.0g，5.7mmol)的THF(40ml)溶液中。将反应混合物搅拌15分钟。然后向反应混合物中加入2，2-二甲基丙酰氯(2.5ml，20mmol，3.5当量)。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到一新戊酸酯∶二新戊酸酯的1∶2混合物。向溶于CH2Cl2的粗产物中加入2，2-二甲基丙酰氯(4.3ML)和三乙胺(5ml)，然后将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，然后用盐水洗涤。在用2％-5％MeOH的CH2Cl2洗脱的Biotage柱上，经快速色谱纯化，得到为2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯的外消旋混合物的标题产物。
将外消旋化合物(2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯)(2.5g)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)上并用20％MeOH的IPA以流速90ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到为峰1的2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5R*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯和为峰2的2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯。
MS m/z 640(M+H+)，663(M+Na+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，6.83-6.78(3H，m)，6.64(1H，d，d，J＝2.3，8.5Hz)，6.63(1H，d，J＝2.3Hz)，6.54-6.49(2H，m)，6.21(1H，s)，5.37(1H，d，J＝14Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74(1H，t，J＝6.0Hz)，2.49(4H，brs)，1.59(4H，m)，1.37(2H，m)，1.32(9H，s)，1.30(9H，s)实施例68
(1S)-(-)-莰烷酸-8-((1S)-(-)-莰基)-5S-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#49 将1M TBAF(溶于THF中，8.5ml，8.5mmol，3当量)于-10℃滴加到1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(2.00g，2.85mmol)的THF(30ml)溶液中，然后将反应混合物搅拌15分钟。然后向反应混合物中加入(1S)-(-)-莰烷酰氯(1.69g，8.6mmol，3当量)。然后，反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，用5％碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到一莰烷∶二莰烷衍生物的1∶3混合物。
向溶于CH2Cl2(55ml)的粗产物中加入(1S)-(-)莰烷酰氯(1.5g)和TEA(2.0ml)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，反应混合物先用乙酸乙酯(250ml)稀释，再用盐水洗涤。在用2％-5％MeOH的CH2Cl2洗脱的SiO2柱上，经快速色谱纯化，得到为(1S)-(-)-莰烷酸-8-((1S)-(-)-莰基)-5S(或-R)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯和(1S)-(-)-莰烷酸-8-((1S)-(-)-莰基)-5R-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯的非对映体混合物的标题化合物。
将非对映体混合物悬浮于含有(R)-(-)-10-樟脑磺酸(0.6当量)的热乙醇(110ml)中，然后于70℃搅拌4小时，直到溶液变为澄清。将溶液过滤并冷却至室温。64小时后形成固体，将固体过滤并真空干燥，得到为固体的标题化合物。(84％de)
MS m/z 832(M+H+)；854(M+Na+)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.3(d，J＝8.3Hz，2H)，7.1(d，J＝8.7Hz，2H)，7.7-7.8(m，3H)，6.7-6.5(m，4H)，6.21(s，1H)，5.4-5.2(Abq，J＝14.4Hz，2H)，4.1(t，J＝3Hz，2H)，2.75(t，J＝6hz，2H)，2.29-1.5(m，18H)，1.2-0.8(m，18H)。
实施例693-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮 在氮气下，将MOMCl(6.62ml，82.9mmol)于0℃加入到K2CO3(18.6g，约367.1mmol)和3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮(4.7g，16.5mmol)在丙酮(600ml)中的混合物中达1小时。然后将反应混合物搅拌4小时，在此时间内让溶液升温至室温。然后将反应混合物过滤并蒸发，得到粘稠油状物。该油状物经用5-10乙酸乙酯∶己烷作为溶剂梯度的SiO2纯化，得到为固体的3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮。
MS m/e 417(M+H+)and 439(M+Na+)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.7(d，6.7Hz，1H)，7.1-6.6(m，5H)，5.3-5.1(m，6H)，3.411(s，3H)，3.41(s，3H)，3.3(s，3H)，2.2(s，3H)实施例70[3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]-乙醛
向用氮气吹扫的洁净干燥200ml烧瓶中于-78℃加入二异丙胺(2.7ml，19.5mmol，3当量)、无水THF(50ml)和3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮(8.1ml，16.25mmol，2.5当量)。30分钟后，向该溶液中滴加3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮(2.7g，6.5mmol，1当量)的无水THF(13ml)溶液。使该溶液升温至-10℃并在该温度下搅拌30分钟。然后向该反应混合物中缓慢加入甲酸苯酯(3.6ml，33mmol，5当量)。然后将反应混合物搅拌30分钟，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，然后浓缩，得到为粗制固体的标题产物，经用30％乙酸乙酯的己烷洗脱的快速色谱纯化，得到为固体的标题产物。
MS443.0，M-H；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.7(s，1H)，6.8-7.4(m，6H)，5.25(s，2H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.49(s，3H)，3.5(s，3H)，3.4(s，3H)。
实施例713-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-7-甲氧基甲氧基-苯并吡喃-2-酮 在-10℃，将硼氢化钠(17mg，0.45mmol，0.5当量)溶于乙醇(5ml)中，然后将其加入到[3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]-乙醛(400mg，0.90mmol，1当量)的乙醇(10ml)溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂，将所得残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，然后用盐水洗涤两次。有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物，经用50％乙酸乙酯洗脱的快速色谱纯化，得到为固体的标题化合物3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-7-甲氧基甲氧基-苯并吡喃-2-酮。
MS447.1，M+H；469.1，M+Na；445.1M-H1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)6.8-7.7(m，6H)，5.3(s，2H)，5.25(s，2H)，5.2(s，2H)，3.8(m，2H)，3.51(s，3H)，3.50(s，3H)，3.4(s，3H)，3.0(m，2H)，1.75(t，1H)。
实施例723-(2，4-二羟基-苯基]-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮 向用氮气吹扫的烧瓶中加入溶于1∶1异丙醇∶THF中的3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-7-甲氧基甲氧基-苯并吡喃-2-酮(200mg)和1N HCl(10ml)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(200ml)稀释，用盐水洗涤三次。有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物经用10％甲醇的二氯甲烷洗脱的快速色谱纯化，得到为固体的3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮。
MS313.0M-H；315.1M+H，337.0，mina；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)6.3-7.8(m，6H)，3.65(m，2H)，2.9(m，2H)。
实施例73
2，8-二羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]-萘-5-酮化合物#56 向用氮气吹扫的干燥洁净烧瓶中加入3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮(50mg，0.16mmol，1当量)、三苯基膦(176mg，0.67mmol，4.2当量)、4_分子筛(50mg)和无水THF(10ml)，然后将反应混合物搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入DEAD(0.11ml，0.67mmol，4.2当量)，并将反应物在室温下搅拌1小时。滤出不溶性物质并浓缩滤液。残余物经用2％甲醇的二氯甲烷洗脱的快速色谱纯化，得到为固体的标题产物。
MS295.0M-H；297 M+H；319mina；1H-NMR(300MHz，THF-d8)δ(ppm)6.5-7.8(m，6H)，4.6(t，2H)，3.0(t，2H)。
实施例742，8-二羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮 将2，8-二羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮(30mg)溶于THF(1ml)中。然后向反应混合物中加入溶于二氯甲烷中的三乙胺(0.2ml)和1M TBSCl(0.2ml)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用盐水洗涤两次。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经用100∶10∶2己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱的快速色谱纯化，得到为固体的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮。
MS m/z 525(M+H+)，547(M+Na+)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.6-7.8(m，6H)，4.6(t，2H)，3.0(t，2H).1.1(2s，18H)，10.2--0.1(2s，12H)。
实施例752，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚 将2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮(35mg，0.066mmol)溶于甲苯(5ml)中，然后将所得溶液冷却至-78℃。然后向上述反应混合物中于-78℃加入Dibal-H溶液(70μL，1.5M的甲苯溶液)。将反应混合物于-78℃搅拌3小时。然后向反应混合物中加入甲醇(0.5ml)，再加入Rochelle溶液(2ml，1M溶液)。使反应混合物缓慢升温至室温。反应混合物用CH2Cl2(30ml)稀释，分离有机层并经Na2SO4干燥。将溶液过滤并蒸发，得到粗产物，经SiO2纯化，得到为固体的标题化合物。
MS m/z 527(M+H+)，550(M+Na+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，J＝8.4Hz)，6.59(1H，d，J＝2.24Hz)，6.54(1H，d，d，J＝2.31，11.62Hz)，6.46(1H，d，d，J＝2.31，8.35Hz)，6.41(1H，d，J＝2.31Hz)，6.11(1H，d，J＝8.1Hz)，4.6(2H，m)，3.0(2H，m)0.98(18H，s)，).0.22(6H，s)，0.21(6H，s)实施例761-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
将1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(150mg，0.453mmol)溶于THF中，然后冷却至-78℃。然后在5分钟内，向反应混合物中缓慢加入正丁基锂(2M的戊烷溶液，226μl)。将反应混合物于-78℃搅拌1小时。在一个独立的烧瓶中，将2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚(28mg，0.053mmol))溶于THF(1ml)中，然后在5分钟内，将其缓慢加入到含有1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶和正丁基锂的反应混合物中。将反应混合物再搅拌1小时。反应混合物用MeOH(0.5ml)猝灭，用饱和氯化铵溶液(30ml)处理，然后用乙醚(25ml)稀释。分离有机层并用盐水(15ml)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到粗制油状物。该粗制油状物用甲苯(30ml)和1N HCl(6.0ml)稀释，然后在室温下搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc(20ml)稀释，有机层用水(20ml)和饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤两次。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到油状物1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS m/z 714(M+H+)1H NMR(300MHz，CDC13)δ7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(1H，d，J＝8.30Hz)，6.79(2H，d，J＝1.91，6.82Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.39(2H，m)，6.29(2H，m)，6.14(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.90Hz)，5.10(1H，d，d，J＝b1.654，13.90Hz)，4.6(m，2H)，4.04(2H，m)，3.0(m，2H)，2.48(2H，t，J＝6.0Hz)，2.48(4H，m)，1.58(4H，m)，1.43(2H，m)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
实施例77
5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#55 向实施例76中制备的1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(1.6mg，0.0022mmol)的THF(0.1ml)溶液中于-10℃加入TBAF(10μl，1M的THF溶液，0.010mmol)。溶液变成浅黄色。将溶液于-10℃搅拌30分钟。然后向溶液中加入饱和NH4Cl水溶液(0.1ml)，以猝灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机溶剂经无水Na2SO4干燥，将有机溶剂过滤并真空浓缩，得到油状物，经反相HPLC纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.4(d，J＝10Hz，2H)，7.15(d，J＝10Hz，1H)，7.0(d，J＝10Hz，1H)，6.85(d，J＝10Hz，2H)，6.5(m，2H)，6.35(dd，1H)，6.15(d，J＝3Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.6(m，2H)，4.3(t，J＝5Hz，2H)，3.55(d，J＝12Hz，2H)，3.45(t，J＝5Hz，2H)，3.3(m，2H)，3.0(m，2H)，2.8(m，2H)，1.9(m，2H)，1.75(m，2H)；MS(Cl)m/z485(M+H+)。
实施例785R*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚和5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚化合物#14、#15
和 将5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚(50mg)的外消旋混合物加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(21mm I.D.×250mm L)上，然后用50％甲醇的异丙醇以流速4ml/min进行洗脱。分别收集两个峰并真空浓缩，得到为峰1的5R*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚。
MS(Cl)m/z 472(M+H+)。
和为峰2的5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-.苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚。
MS(Cl)m/z 472(M+H+)。
实施例792，2-二甲基-丙酸8-羟基-11-[-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯和2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#51、#52
和 将TBAF(1M的THF溶液，850μl，0.85mmol，3当量)于-10℃滴加到1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(200mg，0.285mmol)的THF(10ml)溶液中。将反应混合物搅拌15分钟。然后向反应混合物中加入2，2-二甲基丙酰氯(714μl，0.285mmol，1当量)。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制油状物，经HPLC纯化(采用Luna C18柱，1％TFA的乙腈(ACN)和1％TFA的H2O作为梯度溶剂系统)。分别收集两个峰并真空蒸发至干，得到为峰1的2，2-二甲基-丙酸8-羟基-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯MS(Cl)m/z556(M＝H+)和为峰2的2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯。
MS(Cl)m/z556(M＝H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，6.83-6.79(3H，m)，6.64(1H，d，d，J＝2.3，8.5Hz)，6.64(1H，d，J＝2.3Hz)，6.54-6.49(2H，m)，6.51(1H，s)，5.47(1H，d，J＝14Hz)，5.17(1H，d，J＝14Hz)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74-2.49(5H，brs)，1.59(4H，m)，1.37(2H，m)，1.32(9H，s)实施例803-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-(3-氯-2-氧代-丙基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮 在室温下，向3-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮(1.6g，2.37mmol)的THF(10ml)溶液中缓慢加入LiHMDS(2.9ml，2.84mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后于-20℃加入到氯乙酰氯(0.28ml，1.5当量)的THF(20ml)溶液中。将反应混合物在-20℃保持1小时，然后用乙醚(200ml)稀释，用NH4Cl水溶液(100ml)、盐水洗涤，有机层经无水MgSO4干燥。然后将所得产物在真空下浓缩至干，经硅胶柱色谱纯化，得到为无色油状物的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ-0.1～0.2(m，27H)，3.52～4.12(m，10H)，5.08(s，2H)，5.26(s，2H)，5.27(s，2H)，6.74(m，1H)，6.95～7.18(m，4H)，7.31(m，1H)MS(m/z)MNa+(773)，MH-(749)。
实施例814-(3-氯-2-氧代-丙基)-3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-苯并吡喃-2-酮
将3-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-(3-氯-2-氧代-丙基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮(0.846g，1.13mmol)的HCl(1N，40ml 1∶1 THF∶iPrOH)于25℃搅拌过夜。然后，反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，用盐水(2×30ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将有机层合并，干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)，得到为白色晶体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.71(d，1H，J＝15.0Hz)，4.12(d，1H，J＝15.0Hz)，4.52(m，2H)，6.25(m，2H)，6.75(m，3H)，7.5(m，1H)，9.35(s，1H)，9.45(s，1H)，10.50(s，1H)MS(m/z)MH+(361)，MNa+(383)，MH-(359)。
实施例826，12-二羟基-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2，9(1H，3H)-二酮化合物#211 将4-(3-氯-2-氧代-丙基)-3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-苯并吡喃-2-酮(356mg，0.86mmol)与K2CO3(356mg，2.57mmol)一起在丙酮(40ml)和MeOH(20ml)的混合物中于25℃搅拌2小时。观察到反应混合物的颜色变成黄绿色。加入HCl水溶液(2N，20ml)，通过蒸发除去挥发性有机溶剂。残余物用水洗涤并过滤，得到浅黄色粉末的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(m，2H)，2.68～2.92(m，2H)，4.95(m，H)，5.02(m，1H)，5.62(d，1H，J＝9.8Hz)，5.96(d，1H，J＝9.8Hz)，7.03(s，1H)，7.51(s，1H)MS(m/z)MH-(323)。
实施例836，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2，9(1H，3H)-二酮化合物#212和2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9(1H)-酮 和 将6，12-二羟基-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2，9(1H，3H)-二酮(以上实施例82中制备的)(283mg，0.87mmol)、TBSCl(1.0M的DCM溶液，2.6ml，3当量)和TEA(0.36ml，3当量)的DCM(10ml)溶液于25℃搅拌30分钟。LC-MS显示仅存在2，8-二(OTBS)产物。然后将反应混合物于25℃搅拌过夜，此后LC-MS显示存在第二种2，8，12-三(OTBS)取代产物。然后，反应混合物用乙醚(50ml)稀释，用水(50ml)、盐水洗涤并经MgSO4干燥。产物在硅胶上纯化，得到为黄色泡沫状物的标题化合物。
6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2，9(1H，3H)-二酮1H NMR(CDCl3)δ0.10～0.19(m，18H)，0.84，0.92(d，27H)，4.22(d，1H，J＝13.2Hz)，4.79(d，1H，J＝13.2Hz)，5.72(s，1H)，6.51(s，1H)，6.64(m，1H)，6.72(m，1H)，6.76(m，1H)，7.32(d，1H，J＝10.5Hz)，7.41(d，1H，J＝10.5Hz)MS(m/z)MH-(551)实施例842，6，12-三[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-酚 使溶于甲苯(5ml)中的以上实施例83中制备的2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9(1H)-酮(208mg，0.31mmol)与DIBAL(0.21ml，1.5M的甲苯溶液，1当量)在-78℃反应。3小时后，再向反应混合物中加入1当量DIBAL。然后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用Rocelle溶液洗涤三次，用乙酸乙酯(25ml)反萃取两次。将有机层干燥并浓缩。残余物在硅胶上纯化(5％乙酸乙酯的己烷)，得到为黄色泡沫状物的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.10～0.23(m，18H)，0.86～1.25(m，27H)，3.16(d，1H，J＝8.8Hz)，4.25(d，1H，J＝14.8Hz)，5.01(d，1H，J＝17.7Hz)，5.57(s，1H)，6.02(d，1H，J＝8.0Hz)，6.53～6.70(m，4H)，7.15(m，1H)，7.23(m，1H)MS(m/z)MH-(667)实施例852-(3，9-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-6-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并[b]氧杂辛英-5-基)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-苯酚 使溶于THF(5ml)中的碘化物(634mg，1.91mmol，5当量)与nBuLi(0.76ml，2.5M的己烷溶液)在-78℃反应15分钟。然后将混合物在-78℃加入到以上实施例84中制备的化合物2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-酚(256mg，0.38mmol)的THF(5ml)溶液中并将反应混合物搅拌1小时。反应混合物先用MeOH(0.1ml)，然后用NH4Cl猝灭。所得混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取。将有机层干燥并浓缩，然后与苯(50ml)一起共沸蒸馏，得到为粗制油状物的标题产物。
MS(m/z)MH+(874)，MH-(872)。
实施例861-[2-[4-[2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3，9-二氢[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶和6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，9-二氢-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2(3H)-酮化合物#95 和 将实施例85中制备的粗制2-(3，9-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-6-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并[b]氧杂辛英-5-基)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-苯酚(0.38mmol)的DCM(10ml)溶液在-10℃与BF3·Et2O(0.32ml，2.47mol，6.5当量)混合30分钟。所得反应混合物用水(5ml)猝灭，然后搅拌10分钟。然后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用5％HCl洗涤两次，然后用盐水洗涤两次。将所得残余物干燥并浓缩，得到为油状混合物的标题化合物。
所得油状物经快速色谱纯化被分离成以下组分。
1-[2-[4-[2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3，9-二氢[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶MS(m/z)MH+(856)
6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，9-二氢-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2(3H)-酮MS(m/z)MH-(740)。
实施例871，9-二氢-6，12-二羟基-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2(3H)-酮化合物#96 将以上实施例86中制备的粗产物混合物1-[2-[4-[2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3，9-二氢[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶和6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，9-二氢-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2(3H)-酮(0.38mmol)溶于THF(4ml)中。加入溶于THF中的TBAF(1.50ml，1.5mmol，4.0当量)和乙酸(0.043ml，0.76mmol，2.0当量)预制溶液(2.0ml)，然后将反应混合物搅拌14小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，用盐水(2×30ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将有机层合并，干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化(50-100％己烷/乙酸乙酯)，得到为白色粉末的标题化合物。
MS(m/z)MH+(514)。
实施例88
6，12-双[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3二氢-2-羟基-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9(1H)-酮化合物#216 将实施例83中制备的6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2，9(1H，3H)-二酮(216mg，0.4mmol)的乙醇(4ml)溶液在-10℃加入到NaBH4(7.4mg，0.5当量)。将反应混合物保持在该温度，同时搅拌2小时。此时，再加入NaBH4(12mg)，然后将反应混合物再搅拌1小时。反应混合物用NH4Cl水溶液(5ml)猝灭，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩并在硅胶上纯化(15％乙酸乙酯的己烷)，得到为固体泡沫状物的标题化合物。
MS(m/z)MH+(554)。
实施例89硫代碳酸O-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-9-氧代[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2-基]O-苯酯 将以上实施例88中制备的6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-2-羟基-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9(1H)-酮(215mg，0.388mmol)与亚硫酰氯(80.081ml，0.582mmol，1.5当量)、吡啶(0.082ml，1mmol，2.6当量)和DMAP(2,4mg，0.02mmol，5％当量)在DCM(4ml)中混合，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和CuSO4洗涤两次，然后用盐水洗涤两次。有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得油状物经快速柱色谱纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到为无色泡沫状固体的标题化合物。
MS(m/z)MH+(691)，MNa+(713)。
实施例906，12-双[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9(1H)-酮化合物#214 将以上实施例89中制备的硫代碳酸O-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-9-氧代[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2-基]O-苯酯(236mg，0.34mmol)、AIBN(2.8mg，0.05当量)和nBu3SnH(0.137ml，1.5当量)在甲苯(4ml)中通过氮气脱气达5分钟，加热至80℃并搅拌过夜。然后，反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，再用CuSO4水溶液和盐水洗涤。将有机层浓缩并经硅胶色谱纯化，得到为白色晶体的标题化合物。
MS(m/z)MH+(539)。
实施例916，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-酚化合物#94 按照实施例84中描述的方法，还原以上实施例90中制备的化合物(227mg，0.42mmol)，得到为白色固体的标题化合物。
MS(m/z)MNa+(563)，MH-(539)。
实施例925-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(9-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-6-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂辛英-5-基)-苯酚化合物#291 按照以上实施例85中描述的方法，用6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-酚取代2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-酚，制备标题化合物，得到为黄色油状物的标题化合物。
MS(m/z)MH+(746)。
实施例931-[2-[4-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶化合物#282 按照以上实施例86中描述的方法，用5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(9-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-6-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂辛英-5-基)-苯酚取代2-(3，9-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-6-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并[b]氧杂辛英-5-基)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-苯酚，制备标题化合物，得到为泡沫状物的标题化合物。
MS(m/z)MH+(728)。
实施例941，2，3，9-四氢-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e]苯并氧杂辛英-6，12-二酚化合物#97 按照以上实施例87中描述的方法，用1-[2-[4-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶取代粗产物混合物，制备标题化合物，得到为粉红色固体的标题化合物。
MS(m/z)MH+(500)。
将外消旋1，2，3，9-四氢-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-6，12-二酚(1.0g)加样到ChiralPak AS手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用20％MeOH的IPA以流速90ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下的两种对映体峰21，2，3，9-四氢-9-R*-(-)-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-6，12-二酚[α]＝-57°，(c＝0.302，MeOH)1H NMR(CD3OD)δ1.49(宽单峰，2H)，1.69(宽单峰，4H)，1.91(宽多重峰，2H)，2.08(宽多重峰，2H)，2.71(宽多重峰，4H)，2.92(宽多重峰，2H)，3.74(宽单峰，1H)，4.12(宽多重峰，2H)，4.56(宽单峰，1H)，5.95(s，1H)，6.08～7.65(m，10H)MS(m/z)MH+(500)峰11，2，3，9-四氢-9-S*-(+)-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-6，12-二酚[α]＝+66°，(c＝0.402，MeOH)1H NMR(CD3OD)δ1.49(宽单峰，2H)，1.69(宽单峰，4H)，1.91(宽多重峰，2H)，2.08(宽多重峰，2H)，2.71(宽多重峰，4H)，2.92(宽多重峰，2H)，3.74(宽单峰，1H)，4.12(宽多重峰，2H)，4.56(宽单峰，1H)，5.95(s，1H)，6.08～7.65(m，10H)MS(m/z)MH+(500)。
实施例95[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙酸化合物#98
向2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚(实施例24中制备的)(2.87g，5.6mmol)的DCM(50ml)溶液中加入BF3·Et2O(1.42ml，11.2mmol)。然后搅拌反应混合物，观察到反应混合物变成暗红色。20分钟后，缓慢加入1，1-双-三甲基甲硅氧基-乙烯(2ml，8.4mmol，1.5当量)。15分钟后，再一次性加入1，1-双-三甲基甲硅氧基-乙烯(1g)，所得溶液在10分钟内变成黄色。反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用NH4Cl水溶液和盐水洗涤。经快速色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)0.10(s，12H)，0.72(s，18H)，2.31(d，1H，J＝11.7Hz)，2.68(m，1H)，4.69(d，1H，J＝13.6Hz)，4.98(d，1H，J＝13.6Hz)，5.60(d，1H，J＝11.8Hz)，6.18～6.26(m，3H)，6.62(d，1H，J＝7.8Hz)，6.72(d，1H，J＝7.8Hz)MS(m/z)MH+(555)，MNa+(577)，MH-(553)。
实施例96[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙酸甲酯化合物#101 在室温下，向以上实施例95中制备的化合物[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙酸(56mg，0.10mmol)的苯(0.7ml)和MeOH(0.2ml)溶液中加入TMSCHN2(0.075ml，2.0M的己烷溶液)，然后将反应混合物搅拌15分钟。除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.08(s，12H)，0.78(s，18H)，2.26(d，1H，J＝15.5Hz)，3.51(s，3H)，4.69(d，1H，J＝13.8Hz)，4.98(d，1H，J＝13.8Hz)，5.56(d，1H，J＝10.5Hz)，6.17～6.24(m，4H)，6.63(d，1H，J＝6.6Hz)，6.74(d，1H，J＝6.6Hz)MS(m/z)MH+(569)，MNa+(591)， MH-(567)。
实施例97(2，8-二羟基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基)-乙酸甲酯化合物#102 按照与实施例87中描述的相同方法，使实施例96中制备的化合物[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙酸甲酯与TBAF反应，得到为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.47(m，1H)，2.72(m，1H)，3.69(s，3H)，4.88(d，1H，J＝14.5Hz)，5.27(d，1H，J＝14.5Hz)，5.74(d，1H，J＝10.5Hz)，6.34(m，2H)，6.44(m，2H)，7.00(m，2H)MS(m/z)MNa+(363)，MH-(339)。
实施例98(2，8-二羟基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基)-乙酸2-二甲氨基-乙酯化合物#104
步骤A将以上实施例95中制备的化合物[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙酸(56mg，0.1mmol)、2-二甲氨基-乙醇(30μl，27mg，3.0当量)、DIC(14mg，18μl)和DMAP(12mg)在DCM(2ml)中的混合物搅拌13小时。然后浓缩反应混合物，得到为粗制泡沫状物的[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙酸2-二甲氨基-乙酯。
步骤B按照实施例87中描述的方法，将以上步骤A中制备的化合物粗制[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙酸2-二甲氨基-乙酯在-10℃溶于THF(1ml)中，然后用TBAF处理，得到为黄色固体的标题化合物。
MS(m/z)MH+(398)，MNa+(420)，MH-(396)。
实施例99(2，8-二羟基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基)-乙酸化合物#107
按照实施例87中描述的方法，使实施例95中制备的化合物[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙酸(56mg，0.1mmol)与TBAF反应，得到为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(acetone-d6)δ2.39(m，1H)，2.75(m，1H)，4.91(m，1H)，5.25(m，1H)，5.78(m，1H)，641(m，2H)，6.50(m，2H)，7.00(m，2H)MS(m/z)MH-(325)，(M+OAc)-(385)实施例100[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙醛 在-78℃，向实施例96中制备的化合物[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙酸甲酯(120mg，0 21mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入DIBAL(0.28ml，1.5M的甲苯溶液，2当量)并于-78℃搅拌6小时。然后反应混合物于-78℃用冷却的MeOH猝灭。残余物经HPLC纯化，得到为粘稠油状物的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，12H)，0.79(s，18H)，2.29(m，1H)，2.85(m，1H)，4.72(d，1H，J＝13.7Hz)，5.08(d，1H，J＝13.7Hz)，5.75(d，1H，J＝10.0Hz)，6.25(m，4H)，6.69(d，2H，J＝9.6Hz)，9.61(s，2H)MS(m/z)MH+(561)，MNa+(593)也通过HPLC分离出一种油状副产物2-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，12H)，0.79(s，18H)，3.56(m，1H)，3.71(m，1H)，4.72(d，1H，J＝13.7Hz)，4.96(d，1H，J＝13.7Hz)，5.31(d，1H)，6.21～6.78(m，6H)，9.61(s，2H)MS(m/z)MH+(563)。
实施例1015-(2-羟基-乙基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚化合物#122 按照实施例87中描述的方法，使2-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-乙醇与TBAF反应，得到为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.05(s，12H)，0.79(s，18H)，3.56(m，1H)，3.71(m，1H)，4.72(d，1H，J＝13.8Hz)，4.96(d，1H，J＝13.8Hz)，5.31(d，1H，J＝9.8Hz)，6.21～6.78(m，6H)，9.61(s，2H)MS(m/z)MH+(313)，MH-(311)实施例1028-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]奈-5-酮化合物#220 在室温下，将实施例74中制备的8-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮(2.0g粗产物，7.0mmol)和TBSCl(5.34g，35mmol)、三乙胺(5ml)在DCM(80ml)中的混合物搅拌过夜。然后反应混合物用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，然后经快速色谱纯化，得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.19(s，6H)，0.95(s，9H)，2.85(m，2H)，4.59(m，2H)，6.76～7.72(m，6H)MS(m/z)MH+(395)，MNa+(417)，2MNa+(811)。
实施例1032-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮化合物#221 按照以上实施例102中描述的方法，使实施例74中制备的2-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮(11.2g，40mmol)进行反应，得到为白色粉末的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.19(s，6H)，0.95(s，9H)，2.85(m，2H)，4.60(m，2H)，6.55～7.55(m，6H)MS(m/z)MH+(395)，MNa+(417)，2MNa+(811)，MH-(393)。
实施例1048-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚化合物#138
在-78℃，向以上实施例102中制备的化合物8-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮(3.0g，7.56mmol)溶液中缓慢加入DIBAL(5.10ml，1.5M的甲苯溶液，1.0当量)。3小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用Rocelle溶液洗涤三次，然后用乙酸乙酯(25ml)反萃取两次。将有机层干燥并浓缩。残余物在硅胶上纯化(5％乙酸乙酯的己烷)，得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.21(s，6H)，0.98(s，9H)，2.72～3.12(m，3H)，4.58(m，2H)，6.12(m，1H)，6.61(m，2H)，7.02～7.58(m，6H)。
MS(m/z)MNa+(419)。
实施例1052-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]奈-5-酚化合物#139 按照以上实施例104中描述的方法，使以上实施例103中制备的化合物2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮(4.0g，10.1mmol)进行反应，得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.26(s，6H)，1.05(s，9H)，2.85～3.48(m，3H)，4，58(m，2H)，6.12(m，1H)，6.61～6.73(m，2H)，7.05～7.42(m，6H)MS(m/z)MNa+(419)，MH-(395)。
实施例1065-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#140 按照实施例76中描述的方法，使以上实施例105中制备的化合物2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚与1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶反应，得到为粗制油状物的2-(8-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2，3-二氢-苯并[b]氧杂庚英-4-基)-苯酚。然后使粗产物2-(8-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2，3-二氢-苯并[b]氧杂庚英-4-基)-苯酚进一步用HCl(12N，4当量，0.67ml)的甲苯(100ml)溶液处理，得到为粗制油状物的1-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。然后使粗产物1-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶在室温下进一步用HF·吡啶(70％HF，30％吡啶，0.5ml)的CH3CN(20ml)处理30分钟。反应混合物用乙酸乙酯∶THF(1∶1)稀释，然后用5％NaHCO3和盐水洗涤。将反应混合物干燥，浓缩并经用5％MeOH的DCM洗脱的快速色谱纯化，得到浅黄色固体的标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.35(m，2H)，1.49(m，4H)，2.42(br s，4H)，2.64(m，2H)，2.71～2.98(m，3H)，3.91(m，2H)，4.59～4.74(m，2H)，6.21(s，1H)，6.55～7.45(m，11H)MS(m/z)MH+(470)将外消旋5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物(800mg)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D×50cm L)并用100％IPA以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰15R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(m，6H)，2.28～2.59(m，6H)，2.65(m，1H)，2.89(m，1H)，3.91(t，2H，J＝6.6Hz)，4.59(m，2H)，6.16～7.38(m，12H)，9.65(s，1H)。
MS(m/z)MH+(470)；[α]D＝+39(c＝0.23，MeOH)峰25S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚[α]D＝-37(c＝0.43，MeOH)MS(m/z)MH+(470)。
实施例1075-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#141
按照以上实施例106中描述的方法，使以上实施例105中制备的化合物2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚(0.8g，2.0mmol)与1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-氮杂环庚烷反应，得到为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.54(m，8H)，2.58～2.95(m，8H)，3.95(m，2H)，4.59～4.74(m，2H)，6.21(s，1H)，6.51～7.45(m，11H)MS(m/z)MH+(484)。
将外消旋5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物(950mg)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)上并用100％IPA以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰25S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚[α]D＝-28(c＝0.12，MeOH)1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(宽单峰，8H)，2,45(宽多重峰，4H)，2.70(宽多重峰，2H)，3.22(宽单峰，2H)，3.91(t，2H，J＝6.6Hz)，4.56(m，2H)，6.15(s，1H)，6.39～7.36(m，11H)，9.67(s，1H)MS(m/z)MH+(484)峰15R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚[α]D＝+38(c＝0.25，MeOH)。
MH+(484)。
实施例1085-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]奈-2-酚化合物#142
按照实施例106中描述的方法，使实施例105中制备的化合物2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚依次与[2-(4-碘-苯氧基)乙基]-二甲基-胺、HCl和HF·吡啶反应，得到为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.28(s，6H)，2.72(m，2H)，2.82(m，2H)，3.95(m，2H)，4.59(m，2H)，6.02(s，1H)，6.41～7.29(m，11H)MS(m/z)MH+(430)将外消旋5-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物(890mg)加样到ChiralPakAD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用20％MeOH和80％IPA以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰15R*-(+)-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚[α]D＝+38(C＝0.3，MeOH)1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2，43～2.92(m，4H)，3.95(t，2H，J＝6.6Hz)，4.59(m，2H)，6.15(s，1H)，6.38～7.39(m，11H)，9.69(s，1H)MS(m/z)MH+(430)峰25S*-(-)-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚[α]D＝-36(C＝0.32，MeOH)MS(m/z)MH+(430)。
实施例1095-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物#143 按照实施例106中描述的方法，使实施例105中制备的化合物8-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚依次与1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-氮杂环庚烷、HCl和HF·吡啶反应，得到为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δδ1.54(m，8H)，2.68～2.95(m，8H)，3.98(m，2H)，4.74(m，2H)，6.18(s，1H)，6.21～7.39(m，11H)MS(m/z)MH+(484)。
将外消旋5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物(840 mg)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用40％MeOH和60％IPA以流速100ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰15R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚[α]D＝+37(c＝0.11，MeOH)1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(宽单峰，8H)，2.68～2.92(m，8H)，3.92(t，2H，J＝6.6Hz)，4.61(m，2H)，6.14～7.38(m，12H)。9.56(s，1H)MS(m/z)MH(484)
峰25S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚[α]D＝-39(c＝0.51，MeOH)1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(宽单峰，8H)，2.68～2.92(m，8H)，3.92(t，2H，J＝6.6Hz)，4.61(m，2H)，6.14～7.38(m，12H)。9.56(s，1H)MS(m/z)MH(484)。
实施例1105-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物#144 按照实施例106中描述的方法，将实施例104中制备的化合物8-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚依次与[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺、HCl和HF·吡啶反应，得到为黄色固体的标题化合物。
MS(m/z)MH+(430)。
将外消旋5-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物(800mg)加样到ChiralPakAD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用100％IPA以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰15R*-(+)-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚[α]D＝+42(c＝0.34，MeOH)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.12(s，6H)，2.49～2.90(m，4H)，3.95(t，2H，J＝6.6Hz)，4.61(m，2H)，6.09～7.23(m，11H)，9.54(s，1H)MS(m/z)MH+(430)峰25S*-(-)-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚[α]D＝-42(c＝0.34，MeOH)MS(m/z)MH+(430)。
实施例1115-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]奈-2，8-二酚化合物#159 按照实施例106中描述的方法，将实施例75中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚(1.5g，2.85mmol)依次与1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-氮杂环庚烷、HCl和HF·吡啶反应，得到为泡沫状物的标题化合物。
1H NMR(CDOD3)δ1.65(m，4H)，1.84(m，4H)，2.78(m，2H)，3.35(m，4H)，3.48(m，2H)，4.18(m，2H)，4.61(m，2H)，6.02(s，1H)，6.18～7.35(m，10H)MS(m/z)MH+(500)，MH-(498)。
将外消旋5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物(1.02g)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用100％IPA以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰15R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚[α]D＝+33(c＝0.11，MeOH)MS(m/z)MH+(500)，MH-(498)峰25S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚[α]D＝-39(c＝0.51，MeOH)MS(m/z)MH+(500)，MH-(498)。
实施例1125-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#160 按照实施例106中描述的方法，使实施例75中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚(1.5g，2.85mmol)依次与[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-二异丙基-胺、HCl和HF·吡啶反应，得到为粉红色固体的标题化合物。
1H NMR(CDOD3)δ1.28(d，12H，J＝5.3Hz)，2.78(m，2H)，3.25(m，2H)，3.52(m，2H)，4.05(m，2H)，4.56(m，2H)，6.05～7.35(m，11H)。
MS(m/z)MH+(502)，MH-(500)。
将外消旋5-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物(1.4g)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用80％IPA和20％己烷以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰15R*-(+)-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚[α]D＝+43(c＝0.112，MeOH)MS(m/z)MH+(502)，MH-(500)峰25S*-(-)-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚[α]D＝-69(c＝0.812，MeOH)MS(m/z)MH+(502)，MH-(500)。
实施例1135-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#161 按照实施例106中描述的方法，使实施例75中制备的2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚(2.8g，5.3mmol)依次与[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺、HCl和HF·吡啶反应，得到为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDOD3)δ2.85(s，6H)，3.28(m，2H)，3.54(m，2H)，4.28(m，2H)，4.61(m，2H)，6.06(s，1H)，6.15～7.41(m，10H)。
MS(m/z)MH+(446)，MH-(444)。
将外消旋5-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物(1.7g)加样到ChiralPakAD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用80％IPA和20％己烷以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰1R*-(+)-5-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚。D＝+39(c＝0.14，MeOH)MS(m/z)MH+(446)，MH-(444)峰2S*-(-)-5-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚[α]D＝-49(c＝0.4，MeOH)MS(m/z)MH+(446)，MH-(444)。
实施例1149-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#283 按照实施例106中描述的方法，将实施例106中制备的2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-9-甲基-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚(0.80g，1.95mmol)依次与[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-吗啉、HCl和HF·吡啶反应，得到为黄色固体的标题化合物。
MS(m/z)MH+(484)。
实施例115
2，2-二甲基-丙酸8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#87 按照实施例54中描述的方法，用8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3c]苯并吡喃-2-酚取代5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚，制备标题化合物，得到泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18，1.32(9H，two s)，1.42(2H，m)，1.63(4H，m)，2.64(4H，br s)，2.87(2H，t，J＝5.5Hz)，4.11(2H，t，J＝5.5Hz)，5.15(1H，d，J＝14.0Hz)，5.38(1H，d，J＝14.0Hz)，6.18(1H，s)，6.48～7.31(10H，m).MS(m/z)MH+(558)。
将外消旋5-[4-(2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物(1.7g)加样到ChiralPakAD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用100％IPA以流速100ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰22，2-二甲基-丙酸8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯m.p.182～183℃[α]＝+160°(c＝0.225，CHCl3)峰12，2-二甲基-丙酸8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯m.p.178～179℃＝-173°(c＝0.205，CHCl3)。
实施例1163-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-苯并吡喃-2-酮化合物#239 按照实施例1中描述的方法，用2-羟基苯乙酮取代2，4-二甲氧基苯乙酮，制备标题化合物，得到黄色固体。
MS(m/z)MH+(297)，MNa+(319)，2MNa+(615)。
1H NMR(CDCl3)δ6.65～7.69(m，7H)，3.83(s，3H)，3.73(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例1174-溴甲基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-色满-2-酮化合物#240 按照实施例63中描述的方法，用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，而用NBS置换溴，制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.08～7.61(m，5H)，6.41(m，2H)，4.39(1H，d，J＝10.1Hz)，4.12(1H，d，J＝10.1Hz)。
MS(m/z)MNa+(399)，2MNa+(773)。
实施例1182-羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮化合物#218 向4-溴甲基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2H-苯并吡喃(25.8g，68.76mmol)在CH2Cl2(1.27L)中的混合物在氮气下于25℃缓慢加入BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，310ml，4.5当量)。搅拌16小时后，将反应混合物倾入到饱和NaHCO3(700ml)和水(700ml)的冷却溶液中。然后向反应混合物中加入NaOH水溶液(75ml，10N)。分离水层，然后用盐酸水溶液(10N)酸化至pH～1.0，导致形成黄色固体，将其过滤，用水洗涤并在真空下风干过夜，得到为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.95(1H，s)，8.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.79(1H，J＝7.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.2Hz)，7.41(m，2H)，6.55～6.42(2H，m)，5.42(2H，s)。
MS(m/z)MH+(267)，MNa+(289)。
实施例1192-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮化合物#219 将实施例118中制备的2-羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮(0.5g)溶于THF(5ml)中。然后向反应混合物中加入三乙胺(1.5ml)和1M TBSCl(2.0ml)的二氯甲烷溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用盐水洗涤两次。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经用100∶10∶2己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱的快速色谱纯化，得到为固体的标题化合物1H NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝8.7Hz)，7.58～7.28(m，4H)，6.59～6.43(m，2H)，5.31(2H，s)。
MS(m/z)MH+(381)，MNa+(403)。
实施例1202-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚化合物#135 按照实施例24中描述的方法，用2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮取代2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮，制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.28～7.02(m，4H)，6.48～6.32(m，3H)，5.32～5.13(m，2H)，3.09(1H，d，J＝7.6Hz)，MS(m/z)MNa+(405)。
实施例1213-(2，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮化合物#284
按照实施例1中描述的方法，用1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-苯基)-乙酮取代2，4-二羟基苯乙酮，制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.08～6.28(m，6H)，3.86(6H，s)，3.84(3H，s)，3.76(3H，s)，2.34(s，3H)。
MS(m/z)MH+(357)，MNa+(379)。
实施例1223-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮 按照以上实施例123中描述的合成法，分离出为副产物的标题化合物。
m.p.166～167℃C14H14O5的分析计算值C，64.12；H，5.38；实测值 C，64.20；H，5.43。
1H NMR(CDCl3)δ6.42(1H，d，J＝2.3Hz)，6.37(1H，d，J＝2.3Hz)，3.89(s，3H)，2.61(s，3H)，2.41(s，3H)。
MS(m/z)MH+(263)，MNa+(285)，2MNa+(547)。
实施例1232-(7-叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚化合物#245
按照实施例26中描述的方法，用2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚取代2，8-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]-苯并吡喃-5-酚，制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.24～6.15(m，11H)，5.46(s，1H)，4.92(m，2H)，4.18(br s，2H).3.02(br s，2H)，2.78(br s，4H).1.78(br s，4H)，1.52(br s，2H)，0.92(s，9H)，0.14(s，6H)。
MS(m/z)MH+(588)，MH-(586)。
实施例1241-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶化合物#158 按照实施例35中描述的方法，用1-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶取代5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚，制备标题化合物，得到泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.16～6.12(m，11H)，6.05(s，1H)，5.15(1H，d，J＝14.1Hz)，4.95(1H，d J＝14.1Hz)，4.16(2H，br s)，3.05(br s，2H)，2.81(br s，4H)，1.72(br s，4H)，1.38(br s，2H)，0.79(s，9H)，0.19(s，9H)。
MS(m/z)MH+(570)。
实施例1255-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-酚化合物#133 按照实施例44中描述的方法，用1-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶取代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.39～6.31(m，12H)，5.45(1H，d，J＝14.2Hz)，5.15(1H，d，J＝14.2Hz)，4.02(t，2H，J＝6.2Hz)，2.65(t，2H，J＝6.2Hz)，2.45(brs，4H)，2.05(br s，4H)，1.51(m，2H)。
MS(m/z)MH+(456)。
实施例1262，2-二甲基-丙酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#134
按照实施例54中描述的方法，用实施例127中制备的5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-酚取代5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚，制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.38～6.38(m，11H)，6.21(s，1H)，5.40(1H，d，J＝14.0Hz)，5.18(1H，d，J＝14.0Hz)，4.13(2H，t，J＝5.5Hz)， 2.95(2H，t，J＝5.4Hz)，2.71(br s，4H)，1.68(br m，4H)，1.47(m，2H)，1.32(s，9H)。
MS(m/z)MH+(539)实施例1277-氟-3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯并吡喃-2-酮化合物#285 按照实施例1中描述的方法，用氟-2-羟基-苯基)-乙酮取代2，4-二羟基苯乙酮，而用2-甲氧基苯乙酸取代1-(4-氟-2-羟基-苯基)-乙酮取代2，4-二甲氧基苯乙酸，制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.65～6.94(m，6H)，3.79(s，3H)，2.23(s，3H)。
MS(m/z)MH+(285)，MNa+(307)。
实施例128
3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯并吡喃-2-酮化合物#241 按照实施例1中描述的方法，用1-(2-羟基-苯基)-乙酮取代2，4-二羟基-苯乙酮，而用2-甲氧基-苯乙酸取代2，4-二甲氧基-苯乙酸，制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.68～6.96(m，8H)，3.79(s，3H)，2.25(s，3H)。
MS(m/zMH+(267)，MNa+(289)。
实施例1294-溴甲基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-苯并吡喃-2-酮化合物#242 按照实施例63中描述的方法，用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮取代3-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮，而用NBS(1.1当量)取代溴，制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.28～6.38(m，5H)，4.49(d，1H，J＝8.8Hz)，4.31(d，1H，J＝8.8Hz)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)。
MS(m/z)MH+(436，438)，MNa+(457，459)。
实施例1304-溴甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-苯并吡喃-2-酮化合物#243
按照实施例63中描述的方法，用3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯并吡喃-2-酮取代3-[2，4-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯并吡喃-2-酮，而用NBS(1.1当量)取代溴，而不取代Br2，制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.82～7.01(m，8H)，4.44(d，1H，J＝10.2Hz)，4.25(d，1H，J＝10.2Hz)。
MS(m/z)MH+(347)，MNa+(369)。
实施例1314-溴甲基-3-(2-羟基-苯基)-苯并吡喃-2-酮化合物#245 按照与实施例120中描述的相同方法，用4-溴甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-苯并吡喃-2-酮取代4-溴甲基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2H-苯并吡喃，制备标题化合物，得到固体。
m.p.213～215℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.82～7.01(m，8H)，5.02(s，1H)，4.50(1H，d，J＝10.2Hz)，4.30(1H，d，J＝10.2Hz)。
MS(m/zMH+(333)，MNa+(355)。
实施例13211H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮
按照实施例61中描述的方法，从4-溴甲基-3-(2-羟基-苯基)-苯并吡喃-2-酮开始，而不是从4-溴甲基-3-(2，4-二苯甲酰基-苯基)-7-苯甲酰基-苯并吡喃-2-酮开始，制备标题化合物，得到固体。
C16H11BrO3的分析计算值C，58.03；H，3.35。
实测值 C，58.02；H，3.29。
m.p.201.5～202.0℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.61～7.01(m，8H)，5.34(s，2H)。
MS(m/z)MH+(333)，MNa+(355)。
实施例1335，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚化合物3136 按照实施例24中描述的方法，从11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮开始，而不是从2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮开始，制备标题化合物，得到固体。
C16H12O3的分析计算值C，76.18；H，4.79。
实测值 C，75.86；H，4.70。
1H NMR(CDCl3)δ7.34～6.86(m，8H)，6.41(d，1H，J＝6.3Hz)，5.22(m，2H)，3.12(d，1H，J＝7.8Hz)。
MS(m/z)MH+(253)，MNa+(275)。
实施例1342-(4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚化合物#246 按照实施例26中描述的方法，从2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚开始，而不是从2，8-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酚开始，制备标题化合物，得到固体。
C29H31NO4.0.75H2O的分析计算值C，73.94；H，6.95，N，2.97实测值 C，73.98；H，6.92，N，2.971H NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.48～6.59(m，12H)，5.87(br s，1H)，5.58(brs，1H)，5.01(br d，1H)，4.64(br d，1H)，3.98(br s，2H)，2.58(br s，2H)，2.37(br s，4H)，1.42(br s，4H)，1.34(br s，2H)。
MS(m/z)MH+(458)。
实施例1351-{2-[4-(5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶化合物#137
按照实施例35中描述的方法，从2-(4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚开始，而不是从5-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并吡喃-3-基)-苯酚开始，制备标题化合物，得到固体。
C29H29NO3的分析计算值C，79.24；H，6.65，N，3.19。
实测值 C，78.96；H，6.57，N，3.11。
1H NMR(CDCl3)δ7.38～6.71(m，12H)，6.22(s，1H)，5.38(d，1H，J＝14.0Hz)，5.15(d，1H，J＝14.1Hz)，4.03(t，2H，J＝6.1Hz)，2.71(t，2H，J＝6.1Hz)，2.45(br s，4H)，1.55(br s，4H)，1.45(br m，2H)。
MS(m/z)MH+(440)。
实施例1361-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11-甲氧基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶化合物#162 通过快速色谱分离出为实施例35中描述的反应的副产物的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.38～6.10(m，11H)，5.91(s，1H)，4.41(br s，2H)，3.61(s，3H)，3.21(br s，2H)，3.15(br m，4H)，1.95(br s，4H)，1.54(br s，2H)，0.91(m，18H)，0.21(m，12H)。
MS(m/z)MH+(730)。
实施例1372，2-二甲基-丙酸5R*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#171和2，2-二甲基-丙酸5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#172 和 将实施例126中制备的外消旋2，2-二甲基-丙酸5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物(400mg)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用80％IPA和20％己烷以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰12，2-二甲基-丙酸5R*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯[α]＝-91°(c＝0.21，CHCl3)。
峰22，2-二甲基-丙酸5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯[α]＝+102°(c＝0.31，CHCl3)。
实施例1385R*-(-)-1-{2-[4-(5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶化合物#169和5S*-(+)-1-{2-[4-(5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶化合物#170 和
将实施例135中制备的外消旋2，2-二甲基-丙酸5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物(900mg)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用50％IPA和50％己烷以流速200ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰15R*-(-)-1-{2-[4-(5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶[α]＝-135°(c＝0.27，CHCl3)。
峰25S*-(+)-1-[2-[4-(5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶[α]＝+146°(c＝0.27，CHCl3)。
实施例1392-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚化合物#286 将2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-8-氟-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮(1.56g，3.7mmol)的甲苯(40ml)溶液用DIBAL(2.53ml，1.5M的甲苯溶液，1.0当量)于-78℃处理3小时。然后反应混合物于-78℃用冰冷却的MeOH猝灭，并减压除去溶剂。残余物经快速色谱纯化(10％EtOAc的己烷)，得到为白色固体的标题化合物。
MS(m/z)MH+(416)。
实施例140
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#174 按照实施例106中描述的方法，用2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚(1.1g)取代2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚，制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.61(m，8H)，2.71～2.99(m，8H)，3.92(t，2H，J＝6.6Hz)，4.66(m，2H)，6.08(s，1H)，6.46～7.36(m，10H)MS(m/z)M+H＝502将外消旋5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物(700mg)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用80％IPA和20％己烷以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰15R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚[α]D＝+24.2(c＝0.305，MeOH)MS(m/z)M+H＝502峰25S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚[α]D＝-28.2(c＝0.5，MeOH)。
MS(m/z)M+H＝502。
实施例1412，2-二甲基-丙酸8-羟基-11S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#90和2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5S*(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯化合物#89 和 将实施例67中制备的二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯(10g)悬浮于MeOH(200ml)中，然后向封闭管中加入1.2当量的二乙胺。将所得溶液加热至150℃达3小时。反应混合物经真空浓缩，并在SiO2上纯化，得到混合物。
将所得混合物(3.1g)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用100％IPA以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种区域异构体(regioisomer)峰12，2-二甲基-丙酸8-羟基-5S*(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯1H MR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.45(宽单峰，2H)，1.62(宽单峰，4H)，2.61(宽单峰，4H)，2.82(宽单峰，2H)，3.92(t，2H，J＝6.0Hz)，5.05(d，1H，J＝14.7Hz)，5.25(d，1H，J＝14.7Hz)，6.12～7.22(m，11H)MS(m/z)MH+(556)。
峰22，2-二甲基-丙酸8-羟基-11S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯1H NMR(CDCl3)δ1.19(d，9H，J＝7.0Hz)，1.42(宽单峰，2H)，1.61(宽单峰，4H)，2.59(宽单峰，4H)，2.72(宽单峰，2H)，4.06(m，2H)，5.05(d，1H，J＝13.2Hz)，5.24(d，1H，J＝13.2Hz)，6.16～7.23(m，11H)MS(m/z)MH+(556)。
实施例1428-甲氧基-5S-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-酚化合物#181 将以上实施例145中制备的化合物2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5S*(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯(330mg)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(8ml)中。加入TMSCHN2(2M的己烷溶液，3.3ml)并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。将所得粗制油状物悬浮于MeOH(5ml)和TEA(0.800ml)中，并在封闭管中于150℃加热过夜。将反应混合物浓缩并在SiO2上用5-10％MeOH的CH2Cl2纯化，得到为黄色泡沫状物的标题化合物。
1H NMR(CDOD3)δ1.48(m，2H)，1.61(m，4H)，2.59(宽单峰，4H)，2.79(t，2H，J＝5.6Hz)， 4.08(t，2H，J＝5.6Hz)，5.02(d，1H，J＝13.8Hz)，5.31(d，1H，J＝13.6Hz)。
MS(m/z)MH+(486)。
实施例1438-甲氧基-11S*(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-酚化合物#195 将实施例145中制备的化合物2，2-二甲基-丙酸8-羟基-11S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯(300mg)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(8ml)中。加入TMSCHN2(2M的己烷溶液，3.3ml)并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。将所得粗制油状物悬浮于MeOH(5ml)和TEA(0.8ml)中，并在封闭管中于150℃加热过夜。将反应混合物浓缩并在SiO2上用5-10％MeOH的CH2Cl2纯化，得到为黄色泡沫状物的标题化合物。
MS(m/z)MH+(486)。
实施例1445S*-(+)-1-{2-[4-(2，8-二甲氧基-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶化合物#173
将实施例78中制备的5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚(290mg)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(5ml)中。加入TMSCHN2(2M的己烷溶液，4ml)并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并在SiO2上用5％MeOH的CH2Cl2纯化，得到为无色油状物的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(宽单峰，2H)，1.62(宽单峰，4H)，2.53(宽单峰，4H)，2.79(s，2H)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，4.08(t，2H，J＝5.5Hz)，5.12(d，1H，J＝13.6Hz)，5.41(d，1H，J＝13.6Hz)，6.18(s，1H)，6.32～7.38(m，10H)。
MS(m/z)MH+(500)。
实施例1455R*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#125和5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#126
和 将实施例77中制备的外消旋5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物(1.18g)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用80％IPA和20％MeOH以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰15R*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚1H NMR(CD3OD)δ1.46(m，2H)，1.59(m，4H)，2.55(m，4H)，2.72(M，2H)，2.81(m，2H)，4.02(t，2H，J＝5.4Hz)，4.60(m，2H)，6.05(s，1H)，6.14～7.34(m，10H)。
m.p.147～149℃[α]＝+57°，(c＝0.302，MeOH)。
C30H31NO5.0.95H2O的分析计算值C，71.68；H，6.60；N，2.79；实测值 C，71.67；H，6.52；N，2.57。
MS(m/z)MH+(486)。
峰25S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚[α]＝-59°，(c＝0.41，MeOH)。
MS(m/z)MH+(486)。
实施例1465S*-(-)-1-{2-[4-(2，8-二甲氧基-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶化合物#157 将实施例145中制备的5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚(1g)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(28ml)中。加入TMSCHN2(2M的己烷溶液，3.3ml)并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并在SiO2上用5％MeOH的CH2Cl2纯化，得到为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，2H)，1.59(m，4H)，2.49(宽单峰，4H)，2.72(m，2H)，2.91(m， 2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，#H)，4.05(m，2H)，4.69(m，2H)，6.05(s，1H)，6.36～7.39(m，10H)MS(m/z)MH+(514)。
实施例1472-甲氧基-5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物#195和
8-甲氧基-5*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#196 和 将实施例145中制备的5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚(10g)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(280ml)中。加入1.1当量的TMSCHN2(2M的己烷溶液，10.2ml)并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并在SiO2上用5-10％MeOH的CH2Cl2纯化，得到为黄色泡沫状物的标题化合物的混合物。
将化合物的混合物(2.9g)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cm L)并用100％IPA以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种标题化合物峰12-甲氧基-5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(s，2H)，1.61(s，4H)，2.41～3.14(m，8H)，3.67(s，3H)，4.24(s，2H)，4.59(m，2H)，6.14～7.28(m，11H)。
MS(m/z)MH+(500)。
峰28-甲氧基-5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚1H NMR(CD3OD)δ1.41(宽单峰，2H)，1.59(宽单峰，4H)，2.50(宽单峰，4H)，2.68(m，2H)，2.81(m，2H)，3.78(m，2H)，4.61(t，2H，J＝6.0Hz)，6.02(s，1H)，6.22～7.29(m，10H)。
MS(m/z)MH+(500)。
实施例1483-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮化合物#258 一个200ml单颈烧瓶装有双(三甲基甲硅烷基)氨基锂((TMS)2NLi，16ml 1M THF溶液)。向反应混合物中在10分钟内加入3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2酮(3.45g)的无水THF溶液并于-20℃搅拌45分钟。向反应混合物中在10分钟内加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(1.95g)并于-10℃连续搅拌6小时。反应混合物用饱和NH4Cl(200ml)猝灭并用EtOAc(200ml)萃取。将有机相于60℃真空浓缩，得到粗产物，经快速色谱纯化，得到为白色固体的标题化合物。
MS(m/z)MH+(457)，MNa+(479)。
实施例1497-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮化合物#262 按照以上实施例148中描述的方法，用7-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到白色固体。
MS(m/z)MH+(427)，MNa+(449)。
实施例1503-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮化合物#259 按照以上实施例148中描述的方法，用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到白色固体。
MS(m/z)MH+(427)，MNa+(449)。
实施例1513-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-氟-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮化合物#264 按照以上实施例A中描述的方法，用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-氟-4-甲基-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)MH+(445)，MNa+(467)。
实施例1523-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮化合物#267 按照以上实施例148中描述的方法，用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，6-二甲基-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)MH+(441)，MNa+(463)。
实施例153
3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮化合物#231 一个1升烧瓶装有CH2Cl2(200ml)和实施例148中制备的3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮(5g)。将溶液在氮气下于室温进行搅拌，然后在氮气压下在20分钟内加入BBr3(8ml)。然后将反应混合物搅拌36小时。将反应混合物冷却至0℃，然后将反应混合物倾入到预冷的1N NaOH(200ml，5℃)中。所得溶液用1N HCl中和至pH4，然后用EtOAc(2L)萃取。分离有机层并真空浓缩至干，然后经快速色谱纯化，得到为黄色固体的标题化合物。
MS(m/z)MH+(315)，MNa+(337)。
实施例1543-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮化合物#269 按照以上实施例153中描述的方法，用实施例150中制备的3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)MH+(299)，MNa+(321)。
实施例1557-羟基-4-(2-羟基-乙基)-3-(2-羟基-苯基)-苯并吡喃-2-酮化合物#271 按照以上实施例153中描述的方法，用实施例149中制备的7-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)MH+(299)，MNa+(321)。
实施例1563-(2，4-二羟基-苯基)-7-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮化合物#270按照以上实施例153中描述的方法，用实施例151中制备的3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-氟-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)MH+(317)，MNa+(339)。
实施例1573-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-苯并吡喃-2-酮化合物#268
按照以上实施例153中描述的方法，用实施例152中制备的3-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙基]-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)MH+(313)，MNa+(335)。
实施例1582，8-二羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮化合物#56 将实施例153中制备的3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮(2.5g)和无水THF(40ml)的悬浮液冷却至约-5-0℃。然后在35分钟内向反应混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，6.64.5ml)，将混合物于-5℃搅拌30分钟。然后在30分钟内加入三苯基膦(8.41g)的THF(160ml)溶液，使反应物升温至20℃并搅拌18小时。于60℃真空浓缩溶剂，将所得残余物溶于CH2Cl2(300ml)中，用2N NaOH溶液洗涤三次(200ml，100ml和50ml)。合并水相，用CH2Cl2(50ml)反萃取。将水相冷却至0℃，并用浓盐酸溶液(37％)酸化至pH～1-2，然后将所得浆液于10℃搅拌1小时。通过过滤分离固体，滤饼用H2O(50ml)洗涤。将该固体在真空炉干燥，得到为固体的标题化合物。
MS295.0M-H；297M+H；319M+Na1H-NMR(300MHz，THF-d8)δ(ppm)6.5-7.8(m，6H)，4.6(t，2H)，3.0(t，2H)。
实施例1592-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮化合物#225 按照以上实施例153中描述的方法，用实施例158中制备的3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)M+H＝281，M+Na＝283。
实施例1608-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮化合物#223 按照以上实施例153中描述的方法，用实施例158中制备的7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-3-(2-羟基-苯基)-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)M+H＝281，M+Na＝283。
实施例1618-氟-2-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮化合物#226 按照以上实施例153中描述的方法，用实施例158中制备的3-(2，4-二羟基-苯基)-7-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮取代3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)M+H＝299，M+Na＝321。
实施例1622-羟基-9-甲基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮化合物#287 按照以上实施例153中描述的方法，用实施例158中制备的2-羟基-9-甲基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮取代3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯并吡喃-2-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)M+H＝295，M+Na＝317。
实施例1632-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-9-甲基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮化合物#228 按照实施例22中描述的方法，用2-羟基-9-甲基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮取代2，8-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)M+H＝409，M+Na＝431。
实施例1642-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-8-氟-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]奈-5-酮化合物#288 按照实施例22中描述的方法，用8-氟-2-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮取代2，8-二羟基-11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮，制备标题化合物，得到固体。
MS(m/z)M+H＝413，M+Na＝435。
实施例1652-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚化合物#205 按照实施例84中描述的方法，用2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-8-氟-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酮取代2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9(1H)-酮，制备标题化合物，得到黄色固体。
MS(m/z)M+H＝415，M+Na＝437。
实施例1662-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-9-甲基-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚化合物#207 按照实施例84中描述的方法，用2-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-9-甲基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]-萘-5-酮取代2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9(1H)-酮，制备标题化合物，得到黄色固体。
MS(m/zM+H＝411，M+Na＝433。
实施例1677-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯并吡喃-2-酮化合物#289
按照实施例1中描述的方法，分别用市售的2，4-二甲氧基苯乙酮和2-甲氧基苯乙酸取代2，4-二羟基苯乙酮和4-二甲氧基苯乙酸，制备标题化合物，得到黄色固体。
MS(m/z)M+H＝297，M+Na＝319。
实施例1683-(2-甲氧基-苯基)-4，6-二甲基-苯并吡喃-2-酮化合物#290 按照实施例1中描述的方法，分别用4-甲基-2-羟基-苯乙酮和2-4-二甲氧基苯乙酸取代2，4-二羟基苯乙酮和4-二甲氧基苯乙酸，制备标题化合物，得到黄色固体。
MS(m/z)M+H＝281，M+Na＝303。
实施例1692-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}乙醇化合物#186
向2-(4-碘-苯氧基)-乙醇(400mg，5当量)的THF(10ml)的澄清溶液中加入异丙基镁化溴(3.0ml，～1.0M，10当量)。10分钟后，于25℃加入2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-酚(实施例75)(162mg，0.30mmol)的THF(2ml)溶液并搅拌30分钟，然后反应混合物用NH4Cl饱和水溶液猝灭。猝灭后，加入EtOAc(200ml)，分离有机层，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗制油状物。将所得粗制油状物溶于甲苯(10ml)中，然后于0℃用TFA(0.023ml，1当量)处理。然后，反应混合物用EtOAc(200ml)稀释，用水(200ml)洗涤。分离有机层并经Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到粗制油状物。该粗制油状物经快速柱色谱，得到为泡沫状物的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-6.29(m，10H)，6.02(s，1H)，4.62(t，2H，J＝6.5Hz)，4.01-3.83(m，4H)，2.86(m，2H)，0.93(d，18H，J＝13.7Hz)，0.17(d，12H，J＝15.2Hz)。
MS(m/z)MH+(647)，MNa+(669)将外消旋2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙醇产物(950mg)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用50％IPA和50％己烷以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体峰15R*-(+)-2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙醇20D＝+33.5°(c 0.30，CHCl3)。
峰25S*-(-)-2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙醇[α]20D＝-33.5°(c 0.36，CHCl3)。
实施例1703-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]奈-5-基]-苯氧基}-丙-1-醇化合物#191 按照与实施例169中描述的相同方法，用3-(4-碘-苯氧基)-丙-1-醇(2.78g，10mmol，5当量)取代2-(4-碘-苯氧基)-乙醇，得到为白色固体的标题化合物。
C38H52O6Si2的分析计算值C，69.05；H，7.93，Si，8.50。
实测值 C，68.68；H，8.00，Si，8.90。
1H NMR(CDCl3)δ7.19-6.35(m，10H)，5.63(s，1H)，4.49(t，2H，J＝6.6Hz)，3.99(m，2H)，3.66(m，2H)，2.42(m，2H)，1.93(m，2H)，0.94(d，18H，J＝13.7Hz)，0.16(d，12H，J＝15.2Hz)MS(m/z)MH+(661)。
将外消旋3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-丙-1-醇产物(850mg)加样到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)并用50％IPA和50％己烷以流速150ml/min进行洗脱。真空下收集两个峰，得到如下两种对映体
峰15R*-(+)-3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-丙-1-醇[α]20D＝29.5°(c 0.36，CHCl3)。
峰25S*-(-)-3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-丙-1-醇[α]20D＝-29.5°(c 0.36，CHCl3)。
实施例1715S*-(+)-1-{2-[4-(2，8-二羟基-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2，5-二酮化合物#277 步骤A向实施例169中制备的5S*-(-)-2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙醇(323mg，0.5mmo)和琥珀酰胺(49.5mg)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入三苯基磷杂环戊二烯(132mg)和DEAD(0.8ml)，然后将反应混合物搅拌12小时。然后，通过加入50ml水猝灭反应混合物，并用EtOAc(100ml)稀释。分离有机层并经无水Na2SO4干燥。所得化合物经快速色谱纯化，得到为固体的1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮。
MS(m/z)MH+(729)M-H(727)[α]20D＝-35.5°(c 0.36，CHCl3)。
步骤B将以上步骤A中制备的1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮(220mg)溶于乙腈∶吡啶(10∶1)中。加入HF·吡啶(0.5ml)，然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(100ml)猝灭，然后用乙酸乙酯(200ml)稀释。分离有机层，然后减压浓缩，得到粗制油状物。该粗制油状物经快速色谱纯化，得到为固体的标题化合物。
MS(m/z)MH+(500)M-H(498)。
按照上述方案和实施例中描述的方法，制备如表1-3中所列举的本发明代表性化合物。对于R2基团的立体构型，R*-(-)和S*-(+)符号表示尚未确定其准确取向。
表1
符号“-”表示不存在R3取代基。
表2
L是CH2
L是CH2CH2
符号“-”表示不存在R3或R4取代基。
表3
(*)在该表中，Y基团符合其结构定义。因此，当Y为-CH2-C(O)-时，-CH2与B环结合，而C(O)-与O结合。
符号“-”表示不存在R3或R4取代基。
式(I)化合物制备期间中间体的代表性实例示于以下表4和表5。
表4
符号“-”表示不存在R12或R13取代基。
表5
符号“-”表示不存在R3或R4取代基。
本发明化合物合成期间作为中间体制备的其它化合物包括以下化合物
也称为2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-甲腈； 也称为乙酸4-[4-(4-乙酰氧基-苄基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-苯酯； 也称为2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3，9-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-酚；
也称为1-[2-[4-[2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3，9-二氢[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶； 也称为硫代碳酸O-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-9-氧代[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2-基]O-苯酯；
也称为二硫代碳酸-O-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-9-氧代[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并氧杂辛英-2-基]S-甲酯； 也称为11H-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-5-酮；和 也称为3-乙酰基-7-甲氧基-2-甲基-苯并吡喃-4-酮。
实施例172雌激素受体α快速板测定本测定监测放射性标记雌激素与雌激素受体的结合。该测定是在BioMek 2000(Beckman)上进行的。板在闪烁计数器(Packard TopCount)上读数，计数减少说明化合物与所述受体结合。所述测定按照Allan等，Anal.Biochem.(1999)，275(2)，243-247介绍的方法进行。
在第1天，向与山羊抗小鼠抗体(NEN Life Sciences)交联的96孔FlashPlate Plus板的各孔中加入100μl含有5mM二硫苏糖醇(DTT，Panvera)，0.5μg小鼠抗雌激素受体单克隆抗体(SRA-1010，Stressgen)和50ng纯化人雌激素受体α(Panvera)的雌激素筛选缓冲液(ESB，Panvera)。密封该板并于4℃保温过夜。
在第2天，各孔用200μl PBS pH7.2在室温下洗涤三次。然后向各孔中加入98μl放射性标记雌激素(0.5nM，对于每批120Ci/mmol相当于6nCi，Amersham)，用ESB和5mM二硫苏糖醇(DTT)稀释。然后向各孔中加入2.5μl用30％(v/v)二甲亚砜/50mM HEPES pH7.5稀释的试验化合物。通过吸打将各孔混合三次，密封该板并在室温下保温1小时。然后在TopCount闪烁计数器(Packard)中，对各孔计数1分钟。
实施例173雌激素受体β荧光偏振测定本测定监测雌激素荧光类似物(Fluormone ES2，Panvera)与雌激素受体的结合。板在可以设定为偏振模式的荧光计数器(PackardTopCount)上读数。相对于溶媒对照，荧光减少说明化合物与所述受体结合。
至关重要的是，在整个过程中，避免将气泡引入96孔板各孔中的反应中。(反应表面的气泡破坏光通量，从而影响偏振读数)。然而，在将反应组分加入到各孔后充分混合也是至关重要的。
在冰上制备测定缓冲液(Panvera)、10nM DTT和40nM ES2的2X标准混合物。在冰上也制备测定缓冲液(Panvera)和20nM hER-β(Panvera)和40nM ES2的2X反应混合物。
用30％(v/v)二甲亚砜/50mM HEPES pH 7.5制备试验化合物的稀释液。此时，所述稀释液为40X所需终浓度。
然后向各孔中加入50μl标准混合物。向所有孔中加入48μl反应混合物。向适当孔中加入2.5μl所述化合物稀释液。用手工吸移管混合所述反应混合物，将一卷铝箔粘性面覆盖在该板上，然后将该板在室温下保温1小时。
然后在LjL Analyst上，读出激发波长265nm和发射波长538下该板各孔的读数。
按照上述方法，测试本发明代表性化合物与雌激素受体α和雌激素受体β的结合，结果示于表6。
表6
NA表示在试验浓度下没有检测到活性。
实施例174MCF-7细胞增殖测定按照Welshons等(Breast Cancet Res.Treat.，1987，10(2)，169-75)介绍的方法并作稍许改进，进行本项测定。
简而言之，将MCF-7细胞(得自C.Jordan博士，NorthwesternUniversity)维持在RPMI 1640无酚红培养基(Gibco)中，所述培养基含有10％FBS(Hyclone)、补充牛胰岛素和非必需氨基酸(Sigma)。所述细胞首先用4-羟基他莫昔芬(10-8M)处理，然后让其于37℃静置24小时。在与他莫昔芬进行该保温后，所述细胞用不同浓度的化合物进行处理。
向所述培养基中加入不同浓度的激动剂模式的待测化合物。同样制备拮抗剂模式的待处理化合物，也向所述培养基中加入10nM 17β-雌二醇。将所述细胞于37℃保温24小时。该保温后，向所述培养基中加入0.1μCi14C-胸苷(56mCi/mmol，Amersham)，将所述细胞再于37℃保温24小时。所述细胞然后用Hank氏缓冲盐溶液(HBSS)(Gibco)洗涤两次，然后用闪烁计数器进行计数。相对于溶媒对照细胞，用所述化合物处理的细胞中14C-胸苷增加报告为细胞增殖增加百分率。
按照上述方法，测试本发明代表性化合物，结果示于表7。
表7
NA表示在试验浓度下没有检测到活性。
实施例175人子宫内膜Ishikawa细胞的碱性磷酸酶测定按照Albert等，Cancer Res，(9910)，50(11)，330-6-10介绍的方法并作稍许改进，进行本项测定。
将Ishikawa细胞(得自ATCC)维持在补充10％小牛血清(Hyclone)的DMEM/F12(1∶1)无酚红培养基(Gibco)中。测试前24小时，将培养基更换为含2％小牛血清的无酚红DMEM/F12(1∶1)。
向所述培养基中加入不同浓度的激动剂模式的待测化合物。同样制备拮抗剂模式的待处理化合物，也向所述培养基中加入10nM 17β-雌二醇。将所述细胞于37℃保温3天。在第4天，去除培养基，向各孔中先加入1倍体积的1X稀释缓冲液(Clontech)，再加入1倍体积的测定缓冲液(Clontech)。然后将所述细胞在室温下保温5分钟。加入1倍体积的新鲜制备的化学发光缓冲液(1倍体积的化学发光底物(CSPD)，19倍体积的化学发光增强剂，CSPD的终浓度为1.25mM；Sigma Chemical Co.)。将所述细胞在室温下保温10分钟，然后在发光计上进行定量。相对于溶媒对照，用化学发光增加计算碱性磷酸酶活性的增强。
按照上述方法，测试本发明代表性化合物，结果示于表8。
表8
NA表示在试验浓度下没有检测到活性。
实施例176作为口服组合物的一个具体实施方案，将实施例54中制备的100mg化合物#22与足够的微细乳糖一起配制，得到的总量为580-590mg，用以装填O规格硬明胶胶囊。
尽管前述说明书叙述了本发明的原理、提供了用于说明的实施例，但是人们将会理解，本发明的实施包括在以下权利要求书范围内进行的所有通常的变化、改进和/或修改及其等同实施方案。
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐， 其中 代表单键或双键，X选自O和S，且Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2、CRARBC(O)、CRARBC(O)CRARB和C(O)；或者Y选自O和S，且X选自CRARB和C(O)；条件是如果X为S，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2和CH2C(O)CH2；进一步的条件是如果Y为S，则X选自CRARB；其中每个RA和RB独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；R1选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-C(O)-ORC、-C(O)O-(烷基)-NRDRE、-C(O)-NRD-(烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-RF、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(烷基)-OSi(烷基)3、-O-(烷基)-ORD或-O-(烷基)-甲酰基；其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自独立地选自氢和烷基；或者RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个3-10元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R2选自羟基、烷基、烯基、环烷基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-C(O)-RC、-C(O)O-(烷基)-NRDRE、-C(O)-NRD-(烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-RF、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(烷基)-OSi(烷基)3、-O-(烷基)-ORD或-O-(烷基)-甲酰基；或者，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；条件是如果R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且X选自O和S，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2、CRARBC(O)和CH2C(O)CH2；条件是如果R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且Y选自O和S，则X选自CRARB；n为选自0-4的整数；每个R3独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中每个RG独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；m为选自0-4的整数；每个R4独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；条件是如果 为双键，X为CH2，Y为O，Z为O且R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；进一步的条件是如果 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢且R2为烷基，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；进一步的条件是如果 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢，R2为烷基，n为1且m为1，则R3和R4不为甲氧基或乙氧基；进一步的条件是如果 为双键，X为O，Y为CH2，Z为O，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，n为0且m为2，则每个R4不为羟基或烷氧基。
2.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 代表单键或双键，X选自O和S；Y选自CRARB、CRARB(CH2)1-2、CRARBC(O)、CH2C(O)CH2、C(O)和CH2CRARBCH2；条件是如果X为S，则Y选自CRARB、CRARB(CH2)1-2、CH2C(O)CH2和CH2CRARBCH2；其中每个RA和RB独立地选自氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；条件是RA和RB都不为羟基；Z选自O和S；R1选自氢、低级烷基、低级烯基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、-C(O)-(低级烷基)、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、-C(O)O-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-NH-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-NRDRE、-C(O)-(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-RF、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRF、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(低级烷基)-OSi(低级烷基)3、-O-(低级烷基)-ORD或-O-(低级烷基)-甲酰基；其中RC选自低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(低级烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自独立地选自氢和低级烷基；或者RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个5-6元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基；R2选自羟基、低级烷基、低级烯基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、-C(O)-(低级烷基)、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、-C(O)O-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)NH-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-NRDRE、-C(O)-(通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-RF、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(低级烷基)-OSi(低级烷基)3、-O-(低级烷基)-ORD或-O-(低级烷基)-甲酰基；或者，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；条件是如果R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且X选自O和S，则Y选自CRARB、CRARB(CH2)1-2CRARBC(O)、CH2C(O)CH2和CH2CRARBCH2，；n为选自0-2的整数；每个R3独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中每个RG独立地选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-(低级烷基)或-C(O)O-(低级烷基)；或者两个RG基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基；m为选自0-2的整数；每个R4独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；条件是如果 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢且R2为低级烷基，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；进一步的条件是如果 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢，R2为烷基，n为1且m为1，则R3和R4不为甲氧基或乙氧基；进一步的条件是如果 为双键，X为O，Y为CH2，Z为O，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，n为0且m为2，则每个R4不为羟基或烷氧基。
3.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 代表单键或双键，X选自CRARB和C(O)；Y选自O和S；条件是如果Y为S，则X选自CRARB；其中每个RA和RB独立地选自氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；条件是RA和RB都不为羟基；Z选自O和S；R1选自氢、低级烷基、低级烯基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、-C(O)-(低级烷基)、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、-C(O)O-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-NH-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-NRDRE、C(O)-(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-RF、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(低级烷基)-OSi(低级烷基)3、-O-(低级烷基)-ORD或-O-(低级烷基)-甲酰基；其中RC选自低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(低级烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自独立地选自氢和低级烷基；或者RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个5-6元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基；R2选自羟基、低级烷基、低级烯基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)基团任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、-C(O)-(低级烷基)、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、-C(O)O-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-NH-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-NRDRE、-C(O)-(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-RF、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(低级烷基)-OSi(低级烷基)3、-O-(低级烷基)-ORD或-O-(低级烷基)-甲酰基；或者，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；条件是如果R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且Y选自O和S，则X选自CRARB；n为选自0-2的整数；每个R3独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中每个RG独立地选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-(低级烷基)或-C(O)O-(低级烷基)；或者两个RG基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基；m为选自0-2的整数；每个R4独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；条件是如果 为双键，X为CH2，Y为O，Z为O，且R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，则n或m中至少一个为选自1-4的整数。
4.一种权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 代表双键，X为O；Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(低级烷氧基)-、-CH(OH)-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(低级烷基)-、-CH2C(O)-和-CH2C(O)CH2-；Z为O；R1选自氢和低级烷基；R2选自羟基、低级烯基、羧基-低级烷基、羟基-低级烷基、芳基、4-(1-其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基-烷氧基)-苯基、4-(二(低级烷基)氨基-烷氧基)-苯基、4-(二(低级烷基)氨基)-苯基、4-芳烷氧基-苯基、低级烷氧基-羰基-低级烷基、4-(低级烷氧基-低级烷氧基)-苯基、二(低级烷基)氨基-(低级烷氧基)-羰基-(低级烷基)、(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-(低级烷氧基)-羰基-(低级烷基)、(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-(低级烷基)-氨基-羰基-(低级烷基)、(含氮杂芳基)-(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-C(O)-(低级烷基)、(卤基-取代芳基)-(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子结合在一起的含氮杂环烷基)-羧基-(低级烷基)、4-((含氮杂环烷基)-(低级烷氧基))-苯基-羰基、2-羟基-2-(4-含氮杂环烷基-低级烷氧基)-苯基)-乙基、4-(三(低级烷基)甲硅氧基-(低级烷氧基)-苯基、4-(羟基-低级烷氧基)-苯基、4-(甲酰基-低级烷氧基)-苯基、4-(羧基-低级烷氧基)-苯基、4-(低级烷氧基-羰基-低级烷氧基)-苯基、4-(哌啶基-2，6-二酮-低级烷氧基)-苯基、4-(吡咯烷基-2，5-二酮-(低级烷基)-苯基、R-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-(低级烷氧基)-苯基和S-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-(低级烷氧基)-苯基；或者R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；n为0-1的整数；R3选自卤素、羟基、低级烷氧基、三(低级烷基)-甲硅氧基、-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基；m为0-1的整数；R4选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、三(低级烷基)-甲硅氧基、-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。
5.一种权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH((CH(CH3)2)-、-CH2C(O)-和-CH2C(O)CH2-；R1选自氢和甲基；R2选自羟基、烯丙基、羧甲基、羟基-乙基、3-羟基-正丙基、苯基、3-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲氨基-乙氧基-苯基、S-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基、4-苄氧基-苯基、4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基、4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基-乙氧基)-苯基、4-(甲氧基-乙氧基)-苯基、甲氧基-羰基-甲基、异丙氧基-羰基-甲基、二甲氨基-乙氧基-羰基-甲基、哌啶基-乙氧基-羰基-甲基、吡咯烷基-乙氧基-羰基-甲基、吗啉基-乙氧基-羰基-甲基、二甲氨基-正丙氧基-羰基-甲基、吗啉基-乙基-氨基-羰基-甲基、吗啉基-正丙基-氨基-羰基-甲基、吡咯烷基-乙基-氨基-羰基-甲基、4-(2-吡啶基)-哌嗪基-羰基-甲基、4-(4-氟苯基)-哌嗪基-羧基-甲基、4-(哌啶基-乙氧基)-苯基-羰基、2-羟基-2-(4-(哌啶基-乙氧基)-苯基)-乙基、4-(2-羟基-乙氧基)-苯基、R-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基、S-4-(羟基-乙氧基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基、R-4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基、S-4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基、4-(甲酰基-甲氧基)-苯基、4-(羧基-甲氧基)-苯基、4-羧基-乙氧基)-苯基、4-(甲氧基-羰基-甲氧基)-苯基、4-(甲氧基-羰基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-2，6-二酮-乙氧基)-苯基、R-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-乙氧基)-苯基、S-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-乙氧基)-苯基、R-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-正丙氧基)-苯基和S-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-正丙氧基)-苯基；或者R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；R3选自氟、羟基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅氧基、-OC(O)-甲基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-CH(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基；R4选自氟、羟基、甲基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅氧基、-OC(O)-甲基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-CH(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。
6.一种权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(OCH3)-和-CH(OH)-；R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基和4-(甲氧基-羰基-甲氧基)；或者R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；R3选自羟基、甲氧基和-OC(O)-叔丁基；R4选自氟、羟基、甲氧基和-OC(O)-叔丁基。
7.一种权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(OH)-；R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基和4-(甲氧基-羰基-甲氧基)。
8.一种权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢和甲基；R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基)、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二甲氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲氨基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基和4-(甲氧基-羰基-甲氧基)；R3选自羟基和-OC(O)-叔丁基。
9.一种权利要求5的化合物，其中所述式(I)化合物选自1)2，2-二甲基丙酸2-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯；2)2，2-二甲基丙酸2-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5R-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯；3)2，2-二甲基丙酸2-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5S-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯；4)5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基}-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚；5)8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-正丙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-酚；6)2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二二甲基-丙酰氧基)-5-羟基-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-基酯；7)5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚；8)5R-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚；9)5S-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2，8-二酚；10)2，2-二甲基丙酸8-羟基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯；11)2，2-二甲基丙酸8-羟基-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-苯并吡喃并[4，3-c]苯并吡喃-2-基酯；12)5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚；13)5S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚；14)5R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚；15)5-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚；16)5R*-(+)-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚；17)5S*-(-)-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚；18)5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12--氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚；19)5R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚；20)5S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚；21)2-甲氧基-5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-8-酚；22)8-甲氧基-5*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-a]萘-2-酚；及其药学上可接受的盐。
10.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐， 其中 代表单键或双键，X选自O和S，且Y选自CRARB、CRARB(CH2)1-2、CRARBC(O)和C(O)；或者Y选自O和S，且X选自CRARB和C(O)；条件是如果X为S，则Y选自CRARB和CRARB(CH2)1-2；进一步的条件是如果Y为S，则X选自CRARB；其中每个RA和RB独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自独立地选自氢和烷基；或者RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个4-8元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R2选自羟基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；或者，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；条件是如果1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且X选自O和S，则Y选自CRARB和CRARB(CH2)1-2；条件是如果R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且Y选自O和S，则X选自CRARB；n为选自0-4的整数；每个R3独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、SO2、-C(O)RG、C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中每个RG独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；m为选自0-4的整数；每个R4独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、SO2、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；条件是如果 为双键，X为CH2，Y为O，Z为O且R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；进一步的条件是如果 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢且R2为烷基，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；进一步的条件是如果 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢、R2为烷基、n为1且m为1，则R3和R4不为甲氧基或乙氧基；进一步的条件是如果 为双键，X为O，Y为CH2，Z为O，R1和R2与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，n为0且m为2，则每个R4不为羟基或烷氧基。
11.一种式(D)化合物或其药学上可接受的盐， 其中 代表单键或双键，A选自O和S；D选自氢、甲基、乙酰基、苄基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM、TBS、TMS新戊酰基和-C(O)R；其中R选自烷基、芳基和取代芳基；其中所述芳基上的取代基为一个或多个独立选自以下的取代基卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、硝基或氰基；每个R10和R11独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、-CH(OH)-芳基、-CHO、-C(O)-(烷基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、SEM、MOM、BOM、-CH2CH2-O-苄基、-CH2CH2-OCH3和新戊酰基；其中所述烷基无论是单独使用还是作为大取代基基团的组成部分使用都任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、卤素或苯基；其中所述芳基无论是单独使用还是作为较大取代基基团的组成部分使用都任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、烷氧基或烷氧基-羰基；条件是R10和R11不同时为氢或者不同时为羟基；Z选自O和S；n为选自0-4的整数；每个R12独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；m为选自0-4的整数；每个R13独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基。
12.一种式(DI)化合物或其药学上可接受的盐， 其中 代表单键或双键，X选自O和S，且Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2、CRARBC(O)、CRARBC(O)CRARB和C(O)；或者Y选自O和S，且X选自CRARB和C(O)；条件是如果X为S，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2和CH2C(O)CH2；进一步的条件是如果Y为S，则X选自CRARB；其中每个RA和RB独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；T选自-(芳基)-O-(烷基)-NRDRE和-(芳基)-O-(烷基)-OH；n为选自0-4的整数；每个R3独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自独立地选自氢和烷基；或者RD和RE与连接它们的氮原子结合在一起形成一个3-10元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中每个RG独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；m为选自0-4的整数；每个R4独立地选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
13.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和一种权利要求1的化合物。
14.一种药用组合物，所述组合物通过将一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合在一起而制备。
15.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合在一起。
16.一种治疗有需要的患者的由雌激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述由雌激素受体介导的疾病选自热潮红、阴道干燥、骨量减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、变性性脑病、心血管疾病、脑血管疾病、乳腺组织癌、乳腺组织增生、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫颈癌、子宫颈增生、前列腺癌、前列腺增生、子宫内膜异位、子宫肌瘤、骨关节炎和避孕。
18.权利要求16的方法，其中所述由雌激素受体介导的疾病选自骨质疏松症、热潮红、阴道干燥、乳腺癌和子宫内膜异位。
19.一种治疗有需要的患者的由雌激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求13的化合物。
20.一种避孕方法，所述方法包括用治疗有效量的一种式(I)化合物和一种孕激素或一种孕激素拮抗剂进行联合治疗。
21.一种制备式(DX)化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中 代表单键或双键，X选自O和S；p为0-2的整数；RA和RB各自独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；n为0-4的整数；每个R12独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；m为选自0-4的整数；每个R13独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；所述方法包括 使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(VIII)化合物与选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、LDA和二(低级烷基)氨基锂的有机碱反应，得到相应的式(C)化合物，其中Pg10为保护基，而V为相应的碱式阳离子； 使式(C)化合物与适当取代的式(CI)化合物反应，得到相应的式(CII)化合物，其中E为亲电子基团，而L为离去基团； 使式(CII)化合物脱保护，得到相应的式(CIII)化合物； 使式(CIII)化合物环化，得到相应的式(DX)化合物。
22.一种制备式(DXI)化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中 代表单键或双键，X选自O和S；U选自氢和烷基；RA和RB各自独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；n为0-4的整数；每个R12独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；m为选自0-4的整数；每个R13独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；所述方法包括 使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(VIII)化合物与选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、LDA和二(低级烷基)氨基锂的有机碱反应，得到相应的式(C)化合物，其中Pg10为保护基，而V为相应的碱式阳离子； 使式(C)化合物与适当取代的醛即式(CIV)化合物反应，得到相应的式(CV)化合物； 使式(CV)化合物脱保护，得到相应的式(CVI)化合物； 使式(CIVI)化合物环化，得到相应的式(DXI)化合物。
23.一种制备式(Ca)化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中 代表单键或双键，X选自O和S；Pg11为选自以下的保护基烷基、烯丙基、苄基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM和新戊酰基；V选自Li、Na和K；RA和RB各自独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是RA和RB不同时为羟基；Z选自O和S；n为0-4的整数；每个R12独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；m为选自0-4的整数；每个R13独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、SEM氧基、MOM氧基和新戊酰氧基；所述方法包括 使已知化合物或通过已知方法制备的化合物即适当取代的式(VIIIa)化合物与选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、LDA和二(低级烷基)氨基锂的有机碱反应，得到相应的式(Ca)化合物。
24.一种按照权利要求21的方法制备的化合物。
25.一种按照权利要求22的方法制备的化合物。
全文摘要
本发明涉及新型含杂原子四环衍生物、含有它们的药用组合物、它们在治疗和/或预防由一种或多种雌激素受体介导的疾病中的用途及其制备方法。本发明化合物可用于治疗和/或预防与雌激素缺乏相关的疾病例如热潮红、阴道干燥、骨量减少和骨质疏松症；乳腺、子宫内膜、子宫颈和前列腺的激素敏感性癌症和增生；子宫内膜异位、子宫肌瘤和骨关节炎；以及可以单独或与孕激素或孕激素拮抗剂联用作为避孕药。
文档编号A61K31/5377GK1620457SQ02828144
公开日2005年5月25日 申请日期2002年12月2日 优先权日2001年12月19日
发明者R·M·卡诺加, N·F·贾因, R·吴, Z·隋, J·徐 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司