非甾族孕酮受体调制剂的制作方法

专利名称：非甾族孕酮受体调制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及孕酮受体调制性化合物以及这些化合物在疗法中的应用。
细胞内受体是一类结构上相关的蛋白质，它们参与基因蛋白的调节。甾族受体是这些受体的一个子集，包括孕酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。这类因子对基因的调节需要该细胞内受体和对应的配体，该配体具有以影响基因转录的方式选择性地与该受体结合的能力。
已知孕酮受体调制剂[结合孕激素(progestagens)]在女性的健康中扮演重要角色。PR受体的天然配体是甾族激素孕酮，但是已经制备了也可充当配体的合成化合物(例如参见Jones等的美国专利No.5,688,810)。
结合孕激素目前广泛用于激素避孕和HRT。结合孕激素的其他重要临床应用是治疗妇科学障碍(例如子宫内膜异位、痛经、机能障碍性子宫出血、严重经前期综合征)、乳腺癌和IVF期间的黄体支持。PR激动剂用在节育制剂中，而PR拮抗剂可以用于避孕、激素依赖性癌症、激素替代疗法、子宫内膜异位等。
已经证实目前的甾族结合孕激素是相当安全的和被良好耐受的。不过，有时报道有副作用(例如乳房触痛、头痛、抑郁和增重)，可归因于这些甾族结合孕激素，无论单独还是与雌激素化合物的组合均是如此。
一种受体的甾族配体经常与其他甾族受体显示交叉反应性。很多结合孕激素例如也与糖皮质激素受体结合。非甾族结合孕激素与甾族化合物没有分子结构上的相似性，因此也可以预期在物理化学性质、药物动力学(PK)参数、组织分布(例如CNS或外周)上存在差异，更重要的是，非甾族结合孕激素可能不显示/显示较少的与其他甾族受体的交叉反应性。因此，非甾族结合孕激素将在这些方面有不同表现。
本发明提供调制孕酮受体活性的非甾族化合物。更确切地，本发明提供高亲和性非甾族化合物，它们是孕酮受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。优选地，这些化合物对孕酮受体而言是高度特异性的。按照本发明，提供了具有通式I的化合物、其前体药物或者该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐。
通式I其中R1、R3、R4、R5和R10独立地选自由H、卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、OH、CN、O(1-4C)烷基、S(O)m(1-4C)烷基(可选地被一个或多个卤原子取代)、C(O)(1-4C)烷基、OC(O)(1-4C)烷基和NR19R20组成的组，R2选自由H、卤素、NO2、NR11R12、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、OH、O(1-4C)烷基、S(1-4C)烷基和OC(O)(1-4C)烷基组成的组，R6选自由H、C(Y)R15、C(O)OR16、C(S)NR17、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-取代的(1-4C)烷基和(CH2)nC(O)OR21组成的组，R7选自由(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，或者R7是H，R8和R9独立地选自由H和(1-4C)烷基组成的组，R11和R12独立地选自由H、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基或(2-4C)炔基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺酰基和(6-10C)芳基磺酰基组成的组，R15是H，或者R15选自由(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(6-10C)芳基、1，4-双芳基、氨基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和羧基(1-4C)烷基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，R16是(1-6C)烷基，可选地被一个或多个卤原子取代，R17选自由(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(3-6C)环烷基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，X选自由O、S、CH2和NR18组成的组，Y选自由O、S和NH组成的组，R18选自由H和(1-4C)烷基组成的组，R19选自由H和(1-4C)烷基组成的组，R20选自由H、(1-4C)烷基、CH2(6-10C)芳基、C(O)(1-6C)烷基和C(O)NH(1-4C)烷基组成的组，R21选自由H和(1-6C)烷基组成的组，m是0、1或2，且n是1、2或3，其条件是(i)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是乙基或C(O)CH3，则R7不是H；(ii)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是甲基，则R7不是甲基；和(iii)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是H，则R7不是H或乙基或(CO)CH3。
用在本发明定义中的术语(1-4C)烷基表示具有1-4个碳原子的支链烷基或无支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
用在本发明定义中的术语(1-6C)烷基表示具有1-6个碳原子的支链烷基或无支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和己基。(1-5C)烷基是优选的，(1-4C)烷基是最优选的。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘。
术语(1-6C)烷氧基表示具有1-6个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与前文定义相同的含义。(1-2C)烷氧基是优选的。
术语(1-6C)烷氧基羰基表示这样一种烷氧基羰基，它的烷氧基含有1-6个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。(1-4C)烷氧基羰基是优选的。
术语(1-4C)烷基磺酰基表示这样一种烷基磺酰基，它的烷基含有1-4个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。(1-2C)烷基磺酰基是优选的。
术语(6-10C)芳基表示具有6-10个碳原子的芳族烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基或茚基，它可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基或(1-4C)烷基，该烷基部分具有与前文定义相同的含义。优选的芳族烃基是苯基。
术语(6-10C)芳基磺酰基表示这样一种芳基磺酰基，它的芳基含有6-10个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。苯磺酰基是优选的。
术语(2-4C)链烯基表示具有2-4个碳原子的支链烯基或无支链的烯基，例如乙烯基和2-丁烯基。
术语(2-4C)炔基表示具有2-4个碳原子的支链炔基或无支链的炔基，例如乙炔基和丙炔基。
术语氨基(1-4C)烷基表示这样一种氨基烷基，它的烷基含有1-4个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。氨基(1-2C)烷基是优选的。
术语羟基(1-4C)烷基表示这样一种羟基烷基，它的烷基含有1-4个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。羟基(1-2C)烷基是优选的。
术语1，4-双芳基表示两个苯基，其中第二苯基连接在第一苯基的4-位。
术语羧基(1-4C)烷基表示这样一种羧基烷基，它的烷基含有1-4个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。羧基(1-2C)烷基是优选的。
术语(3-6C)环烷基表示具有3-6个碳原子的环烷基，是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语药学上可接受的盐代表这样的盐，它们在医学判定范围内适合用于接触人和/或动物的组织，没有过度的毒性、刺激作用、变态反应等，并且与合理的利益/风险比是相称的。药学上可接受的盐是本领域所熟知的。它们可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间获得，或者单独使游离碱官能与适合的无机酸反应而获得，所述酸例如盐酸、磷酸或硫酸，或者与有机酸反应而获得，所述酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等。可以使酸官能与有机或无机碱反应，象氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
出于本发明的目的，术语反式当称呼稠合的多环化合物时被理解为意味着这样的相对立体化学，其中式I中1-位环取代基位于所述环上14b-位的与成环环系相连的环键的另一侧。所以，1-位取代基与占据14b-位的桥头氢原子处在环系的同一侧。另外，从各种图表、附图
和反应流程中的插图可见，术语反式的使用将是本领域技术人员所清楚的。
前体药物代表在体内迅速转化为上式母体化合物的化合物，例如在血液中借助水解作用。
式I化合物以立体化学异构体的混合物形式存在；优选的是绝对立体化学(1S，14bR)。
优选的化合物是这样的化合物，其中R2选自由H、卤素、NO2和NR11R12组成的组，其中R11和R12独立地选自由H、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺酰基和(6-10C)芳基磺酰基组成的组。
特别优选的是下列根据式I的化合物，其中R1和R5是H，且R3和R4独立地选自H或卤素。
X优选地是O、S或CH2，更优选O或CH2。其他有关化合物是这样的化合物，其中R6是H或C(Y)R15，且R15是H或(1-4C)烷基，优选(1-2C)烷基，该烷基可选地被一个或多个卤原子取代。
也优选的是这样的化合物，其中R2是H、卤素或NO2。最优选的R2是H和F。
最优选的化合物是这样的化合物，其中R11是H，且R12是(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺酰基或(6-10C)芳基磺酰基。
也非常优选的是这样的化合物，其中R2是H，R3是卤素，R15是甲基，可选地被1-3个卤原子取代，且Y是O或S，更确切为这样的化合物，其中R4是H，且X是O。具有一种或多种在通式I中所组合的上述优选方案的化合物是非常优选的。
另外优选的化合物是这样的，其中R2是H或卤素，R3和/或R4独立地选自由H、CN、卤素、(2-4C)链烯基和C(O)(1-4C)烷基组成的组，且R5和/或R10独立地选自H或卤素。
更优选的是这样的化合物，其中X选自由O、S和NCH3组成的组。
也优选的是这样的化合物，其中R8和R9是H。
此外优选的是这样的化合物，其中R6是H或C(Y)R15，且R15是H或可选地被一个或多个卤原子取代的(1-4C)烷基。
也优选的是这样的化合物，其中Y是O或S，且R15是甲基，可选地被一个或多个卤原子取代。
合成本发明化合物的步骤顺序如流程I-XVIII所示。在每一流程中，R基团对应于实施例和式I中所示取代方式。
流程I
如流程I所述，借助常规合成方法构建四环模板(例如结构11)。将2-氟硝基苯基化合物用适当取代的苯酚、苯硫酚或苯胺进行亲核芳族取代作用，分别得到二芳基醚、硫醚或胺1。在X＝CH2的情况下，结构1是商业上可得到的。将硝基用SnCl2还原，得到苯胺衍生物2。将苯胺官能度用5-氯戊酰氯酰化，得到酰胺3。随后将酰胺在150℃下用PPA处理，完成环的闭合。将亚胺结构4用甲醇钠处理，导致分子内环化，得到四环系统5。烯胺官能度与三氯乙酰氯反应，得到三氯乙酰衍生物6。经过甲醇钠处理，使三氯乙酰官能度转化为甲基酯衍生物7。随后将不饱和羧酸酯7的烯烃官能度用硼烷还原，唯一地得到顺式异构体，例如结构8。将8用甲醇钠处理，完成向反式异构体9的差向异构化作用。酯的皂化作用得到羧酸酯10，随后经由经典的Curtius反应转化为胺官能度，生成反式-1-氨基-四氢吡啶并-二苯并(氧/硫/二)氮杂衍生物11。经由手性HPLC(OJ柱(25×0.46cm))，将外消旋混合物分离为它的纯对映体。
采用四环化合物(11)作为流程II和III中的原料。流程II描绘结构11胺官能度的酰化作用，经由各种不同的常规合成方法来完成(也就是酰氯、酸酐、羧酸与偶联试剂，或者酰胺化作用)。所得酰胺结构12是随后修饰的目标。将酰胺、例如结构12用五硫化磷处理，得到硫代酰胺13。在氢化钠的存在下，将12中的酰胺用烷基化剂烷基化，得到结构14。借助腈衍生物的处理，例如三氟乙腈，经由11的胺官能度的脒生成，制备了结构15。
流程II 流程III描述尿烷结构16的生成，从11开始，在碳酸氢钠的存在下经由与氯甲酸酯的反应。将结构11用异硫氰酸酯处理，得到硫脲衍生物17。在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，将结构11中胺官能度用醛进行还原性烷基化作用，得到结构18。将胺官能度用2-甲氧基乙基溴进行烷基化作用，得到结构26。用溴乙酸叔丁酯处理，得到结构27。
流程III 在核心结构上的直接亲电芳族取代得到各种交替芳族取代的衍生物(流程IV-V)。
流程IV
流程IV描述在催化量HCl的存在下，将其中R3是Cl的12用N-氯琥珀酰亚胺进行氯化作用；这导致两种不同取代的结构19A和19B的生成，它们被轻易地分离。相反，在相同条件下将12用N-溴琥珀酰亚胺进行溴化作用，仅得到结构20化合物。在Pd/C和HCl的存在下用氢处理，实现氯代化合物(12)的还原性脱卤作用，得到氢化衍生物21。将结构12用硝酸进行硝化作用，完全选择性地得到单取代的衍生物22。
将结构21用N-氯琥珀酰亚胺进行直接氯化作用(流程V)，得到两种区域异构体23A和23B，这是两种轻易借助色谱方法分离的化合物。
流程V 如流程VI所示，将结构、例如22的硝基官能度用SnCl2.2H2O的乙醇溶液还原，得到苯胺衍生物24。这种苯胺官能度的磺化或酰化作用得到取代的化合物，例如结构25。
流程VI 如流程VII所述，将二氯化合物19B用K2CO3处理，导致对应胺28的生成，随后用甲酸乙酯甲酰化，得到结构29。
流程VII 流程VIII和IX描述溴代衍生物36的合成，其中R4＝Br。将胺与水杨醛的混合物用对-甲苯磺酸处理进行亚胺的生成，随后借助醚化作用进行环的闭合，得到三环中间体31。
流程VIII 流程IX描述合成化合物36的步骤顺序，从三环中间体、例如化合物31开始。将三环亚胺31用戊二酸酐处理，得到四环32。用DPPA和一种醇进行Curtius重排，导致尿烷结构33的生成。利用硼烷的THF溶液完成酰胺官能度的还原。将尿烷结构34用HBr的乙酸溶液处理，得到胺35。将胺官能度用三氟乙酸酐进行酰化，得到对应的酰胺36。
流程IX
采用溴代衍生物36作为流程X中的原料。Stille反应得到具有乙酰基(结构37)或乙烯基官能度(结构39)的化合物。将溴代衍生物36用CuCN处理，得到对应的氰基化合物38。借助与一种钯催化剂和氯化甲基锌的Negishi反应，合成化合物40。将溴代衍生物36用CuI和NaOMe处理，得到甲氧基衍生物41。
流程X 化合物46的合成与关于溴代衍生物36所述的途径相似。按照不同于流程XI所述方式合成三环中间体45。该合成开始于醚化作用，继之以硝基官能度的还原和胺43的甲酰化。然后用PPA处理进行环的闭合，得到三环化合物45。
流程XI
使用溴代衍生物46作为流程XII中的原料，其中借助Stille反应生成乙烯基(结构49)和乙酰基衍生物(结构47)。借助CuCN的处理引入腈官能度。借助Buchwald反应引入苄胺；随后这种产物的氢化作用生成胺51。与丙酰氯反应得到对应的酰胺(结构52)。
流程XII R5≠H的衍生物的合成如流程XIII和XIV所述。借助亚胺的生成和随后通过醚化作用进行环的闭合，得到三环中间体。
流程XIII 将化合物55用CuCN、氯化甲基锌或NCS处理，分别得到氰基衍生物56、甲基衍生物57和二氯化合物58，如流程X所述。
流程XIV 氟代衍生物61(R5和/或R10＝F)的合成途径如流程XV所示，与R5≠H的衍生物的合成途径(流程XIII)相似。在这种情况下，利用微波完成借助醚化作用的环闭合。
流程XV 按照流程XVI合成X＝N-Me的衍生物(结构67、68和69)。三环中间体65是这样合成的，使4-氯-1-氟-2-硝基苯与N-甲基苯胺偶联，继之以硝基官能度的还原和胺的甲酰化。借助PPA的处理，完成向中间体65的环闭合。从化合物65合成化合物66的步骤顺序如流程IX所述。使化合物66的胺官能度酰化得到酰胺67，或者烷基化得到化合物68。随后皂化得到化合物69。
流程XVI
X＝N-H的衍生物的合成途径经由三环酰胺72进行，后者借助分子内缩合作用得到。用LiAlH4还原，随后用MnO2氧化，得到三环中间体74。如流程IX所述合成对应的酰胺75。
流程XVII 利用3-甲基戊二酸酐生成四环中间体78，随后生成尿烷，得到异构体80、81与82的混合物，如流程XVIII所示。用HBr的乙酸溶液处理，继之以异构体的酰化和分离，导致酰胺86、87和88的生成。
流程XVIII 测定受体结合的方法以及测定化合物生物活性的体外与体内测定法是熟知的。一般而言，将被表达的受体用本发明化合物处理，测量结合或者功能性应答的刺激或抑制。
为了测量功能性应答，在适合的宿主细胞中表达分离的DNA，它编码孕酮受体基因，优选人受体。这样一种细胞可以是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，但是其他细胞也是适合的。优选地，所述细胞是哺乳动物来源的。
构建重组孕酮受体-表达性细胞系的方法是本领域熟知的(Sambrook et al.，Molecular Cloninga Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。借助编码所需蛋白质的DNA的表达实现受体的表达。
定点诱变、另外序列的连接、PCR和适合表达系统的构建的技术都是本领域熟知的。编码所需蛋白质的一部分或全部DNA可以利用标准固相技术加以合成性构建，优选地包括限制位点，以利于连接。通过DNA编码序列可以提供适合于所包括的编码序列的转录和翻译的控制元件。众所周知，与多种宿主相容的表达系统现在是可获得的，包括原核生物宿主，例如细菌，和真核生物宿主，例如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、鸟类细胞等。
然后使表达受体的细胞与本发明化合物接触，以观察结合或者功能性应答的刺激或抑制。
作为替代选择，可以使用含有被表达的受体的分离的细胞溶胶测量本发明化合物的结合。
就结合的测量而言，可以使用放射性或荧光-标记的化合物。作为参照化合物，可以使用天然激素或者其他与受体结合的化合物。作为替代选择，还可以进行竞争结合测定法。
另一种测定法牵涉如下筛选本发明的孕酮受体激动剂化合物测定受体介导的天然靶基因mRNA的调节作用，也就是通过受体结合在基因启动子区域中而受受体调节的基因。靶基因mRNA的水平将减少或增加，依赖于本发明化合物在与受体结合后的抑制或刺激作用。
除了直接测量所暴露的细胞中的mRNA水平以外，还可以使用这样的细胞，除了用受体编码性DNA转染以外，还已被编码报道基因的第二DNA所转染，所述报道基因的表达响应于受体与特定报道基因的启动子中应答性元件的结合。这类应答性元件可以是经典的激素响应性元件，是本领域熟知的，例如描述在Beato，M，Chalepakis，G，Schauer，M，Slater，EP(1989)J.Steroid Biochem.5737-47中，或者可以是以这样一种方式构建的，它们与新颖的应答性元件连接。一般而言，报道基因的表达可能受到任何应答元件的控制，所述元件对孕酮受体结合发生反应。适合的报道基因例如有LacZ、碱性磷酸酶、萤火虫荧光素酶和绿荧光蛋白。
就选择关于孕酮受体的活性激动剂化合物而言，当使用(16α)-16-乙基-21-羟基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮(Org 2058)作为参照时，在10-5M下测试必须导致活性超过最大活性的30％。就选择关于孕酮受体的拮抗剂化合物而言，当使用(6β，11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-4’，5’-二氢-6-甲基螺[雌-4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮(Org 31710)作为参照时，在10-5M下测试必须导致活性超过最大活性的10％。另一种标准可以是EC50值，它必须＜10-5M，优选地＜10-7M。
技术人员将认识到，可取的EC50值依赖于所测试的本发明化合物。例如，EC50小于10-5M的化合物一般将被视为药物选择的候选。优选地，该数值小于10-7M。不过，具有较高EC50、但是对特定受体而言是选择性的化合物仍然可以是药物选择的候选。
基本上，任何能够产生关于可能的受体活化的信息的哺乳动物细胞(细胞系或原代培育物)中反式激活测定法都可以用于选择潜在的配体。利用来源于不同器官的细胞，加上利用若干细胞系统的附加价值，将是得到关于配体的潜在组织特异性的信息。经常用于这种目的的细胞实例除了CHO细胞以外还有T47D细胞、MCF7细胞、ECC-1细胞、HeLa细胞、子宫内膜细胞的原代培养物和垂体细胞。
本发明进一步涉及包含通式I化合物或其盐的药物组合物。
因而，根据本发明的化合物可以用在疗法中。
本发明化合物可以在临床上用在那些使用结合孕激素的方案中。
本发明因此涉及通式I化合物在药剂制备中的用途，该药剂用于调制孕酮受体介导的女性健康条件，更确切为激素依赖性癌症，例如乳腺、卵巢和子宫癌；子宫内膜异位和节育。本发明还涉及通过给以本发明化合物而治疗如上所确定的病症。
适合于式I化合物或其药学上可接受的盐——本文也称为活性成分——的给药途径是肌内注射、皮下注射、静脉内注射或腹膜内注射、口服和鼻内给药。优选地，化合物可以被口服给药。活性成分或其药物组合物的精确剂量和给药制度将有必要依赖于所要达到的治疗效果(例如不孕症的治疗；避孕、子宫内膜异位)，可以因特定化合物、给药途径和接受给药的个别受治疗者的年龄与条件而异。
一般而言，肠胃外给药需要比其他更依赖于吸收的给药方法更低的剂量。不过，人用剂量优选地含有0.0001-25mg/kg体重。所需剂量可以作为一剂或多个子剂量被呈递，按适当间隔在全天内给药，或者在女性受药者的情况下，在整个月经周期内按适当(每日)间隔给药。剂量以及给药制度在女性与男性受药者之间可以是不同的。
本发明因而还涉及药物组合物，包含根据式I的化合物与药学上可接受的助剂的混合物，可选地还有其他治疗剂。在与组合物其他成分相容和对其受药者无害的意义上，助剂必须是“可接受的”。
药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括透皮、颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药或者经由植入物给药的那些。组合物可以借助药学领域熟知的任意方法加以制备，例如利用下文中所述方法Gennaro et al.，Remington′sPharmaceutical Sciences(18th ed.，Mack Publishing company，1990，尤其参见Part 8Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)。
这类方法包括使活性成分与任意辅助试剂缔合的步骤。辅助试剂也称附属成分，包括本领域常用的那些(Gennaro，supra)，例如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。
适合于口服给药的药物组合物可以作为离散的剂量单元被呈递，例如丸剂、片剂或胶囊剂，或者作为粉剂或颗粒剂，或者作为溶液或混悬液。活性成分还可以作为大丸剂或糊剂被呈递。组合物可以进一步被加工为直肠给药用栓剂或灌肠剂。
本发明进一步包括与包装材料组合的如上所述的药物组合物，包括组合物的使用指导，如上所述使用。
就肠胃外给药而言，适合的组合物包括水性与非水性无菌注射剂。组合物可以在单元剂量或多剂量容器中被呈递，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以被贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在使用前加入无菌液体载体，例如水。
适合于鼻吸入给药的组合物或制剂包括微细的粉末或烟雾，这可以借助计量加压气雾剂、雾化器或吹入器而生成。
本发明衍生物还可以以药具的形式被给药，由活性材料的核心组成，被释放速率-调节性膜所包裹。这类植入物是皮下或局部应用的，将在相对长的时间阶段内以大约恒定的速率释放活性成分，例如从数周至数年。制备可植入药具的方法本身是本领域已知的，例如欧洲专利0,303,306(AKZO N.V.)所述。
借助下列实施例阐述本发明。
实施例实施例1反式-7-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程I的结构11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝F，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝O)5-氟-2-苯氧基硝基苯在N2下，向苯酚(5.9g，62.9mmol)的400mL THF溶液加入Cs2CO3(12.1g，62.9mmol)。搅拌15min后，加入2，5-二氟硝基苯(6.82mL，62.9mmol)的50mL THF溶液。将所得混合物加热至40℃达25h。借助HPLC监测反应，以检测2，5-二氟硝基苯的消失。加入水和乙酸乙酯，继之以用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机层，依次用饱和含水碳酸氢钠(3x)、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。粗化合物经过二氧化硅色谱处理，以除去过量苯酚。用甲苯/乙酸乙酯95∶5洗脱，得到标题化合物(12.6g，86％)。数据(m/z)＝234(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基苯胺一般方法1结构1的硝基化合物还原为结构2的苯胺。
在N2下，向5-氟-2-苯氧基硝基苯(22.3g，95.7mmol)的450mL乙醇溶液加入SnCl2.2H2O(88.0g，390mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌30min，另外在冷却下搅拌2h。在减压下蒸发除去乙醇，加入300mL乙酸乙酯。有机层用水和冷1N NaOH洗涤。将乳液经代卡利特(decalite)过滤，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗化合物，为暗褐色油(19.6g，100％)。数据(m/z)＝204(M+H)+。
5-氯-N-(5-氟-2-苯氧基苯基)戊酰胺一般方法2结构2的苯胺酰化为结构3的酰胺。
在＜25℃下，在30分钟内向5-氟-2-苯氧基苯胺(19.6g，95.7mmol)的88mL CH2Cl2与7mL吡啶溶液加入5-氯戊酰氯(13.0mL，100mmol)的13mL CH2Cl2溶液。将混合物在室温下搅拌1h后，在0℃下加入100mL冰-水。在室温下搅拌18h后，分离两层。将有机层用冷2N NaOH和水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗化合物，为褐色的油(31.0g，100％)。数据(m/z)＝322(M+H)+。
8-氟-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]氧氮杂一般方法3结构3的酰胺环闭合为结构4的亚胺。
向5-氯-N-(5-氟-2-苯氧基苯基)戊酰胺(31.0g，95.7mmol)的溶液加入PPA(190g，84％)。将所得混合物在150℃下搅拌2.5h，随后冷却至50℃。加入500mL乙酸乙酯和300mL冰-水。将混合物搅拌1h。将有机层用冷1N NaOH和水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗化合物，为黑色的油(26.3g，90％)。数据(m/z)＝304(M+H)+。
7-氟-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂一般方法4结构4的亚胺环闭合为结构5的四环。
在N2下，向甲醇钠(9.6g，177mmol)的115mL甲醇溶液加入8-氟-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(26.3g，86.6mmol)的45mL甲醇溶液。将所得混合物加热至回流达5h，冷却至室温，搅拌过夜。加入水和CH2Cl2，将混合物倒入500mL水中，用CH2Cl2萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，粗化合物经过二氧化硅色谱处理。用甲苯洗脱，得到标题化合物，为褐色的油(16.5g，77％)。数据(m/z)＝268(M+H)+。
7-氟-1-(三氯乙酰基)-3，4-二氢-2H-d]二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂
一般方法5结构5的烯胺转化为结构6的三氯乙酰基衍生物。
在N2下，向7-氟-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂(16.5g，61.9mmol)的125mL甲苯溶液加入三氯乙酰氯(8.75mL，78.5mmol)。搅拌15min后，历经15min加入三乙胺(7.7mL)。将所得褐色悬液加热至120℃达75min。冷却至5℃后，加入100mL冰-水。搅拌1h后，将混合物倒入500mL水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冷饱和含水碳酸氢钠和水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗化合物，为黑色泡沫(19.1g，75％)。数据(m/z)＝412(M+H)+。
甲基7-氟-3，4-二氢-2H-d]二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯一般方法6结构6的三氯乙酰基化合物转化为结构7的甲基酯。
向7-氟-1-(三氯乙酰基)-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂(19.1g，46.4mmol)的60mL甲醇悬液加入甲醇钠(7.64g，141.6mmol)的60mL甲醇溶液。将所得混合物在室温下搅拌30min，加热至回流达1h。冷却至室温后，将混合物倒入700mL冰-水中，用CH2Cl2萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物，为黑色泡沫(13.9g，92％)。数据(m/z)＝326(M+H)+。
甲基顺式-7-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯一般方法7结构7的不饱和羧酸酯还原为结构8的饱和羧酸酯。
在N2下(T＜5℃)，在45min内向甲基7-氟-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯(14.0g，42.8mmol)的84mL THF溶液加入BH3-THF配合物(1M，40mL，40.0mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌105min。冷却至0℃后，在2h内加入20mL乙酸。将反应混合物倒入500mL冰-水中，用CH2Cl2萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。粗产物经过二氧化硅色谱处理。用庚烷/乙酸乙酯7∶3洗脱，得到标题化合物，为浅褐色泡沫(10.0g，71％)。数据(m/z)＝328(M+H)+。
甲基反式-7-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯一般方法8结构8的顺式-羧酸酯差向异构化为结构9的反式-羧酸酯。
在N2下，向甲基反式-7-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯(10.0g，30.6mmol)的100mL甲醇悬液加入甲醇钠(1.00g，1.85mol)。将所得混合物加热至回流达4.5h。冷却后，将澄清的褐色溶液倒入700mL冰-水中，用CH2Cl2萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物(9.1g，91％)。数据(m/z)＝328(M+H)+.
反式-3-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸一般方法9结构9的羧酸酯皂化为结构10的羧酸。
向甲基反式-7-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯(9.10g，27.8mmol)的280mL二噁烷与110mL水溶液加入65mL 2N NaOH。将所得混合物加热至70℃达2h。将冷却了的混合物倒入1.5L冰-水和100mL 2N HCl中，用CH2Cl2萃取(3x)。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。从CH2Cl2/乙醚1∶3中结晶，得到标题化合物(5.3g，61％)。数据(m/z)＝314(M+H)+。
反式-7-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-d]-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程I的结构11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝F，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝O)一般方法10结构10的羧酸胺化为结构11的胺。
在0℃和N2下，在5分钟内向反式-7-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(4.0g，12.8mmol)的30mL丙酮与1mL水悬液加入2.60mL三乙胺。另外加入1.80mL氯甲酸乙酯，将混合物在0℃下搅拌30min。向所得乳液加入叠氮化钠(1.65g，26.3mmol)的8mL水溶液，继续在0℃下搅拌2.5h。将混合物倒入500mL水中，用CH2Cl2萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗化合物。将这种粗产物溶于90mL 1，2-二氯丙烷，加热至100℃达4h。然后在减压下蒸发混合物。将残余物溶于45mL甲氧基乙醇。加入氢氧化钠(2.72g，84.7mmol)的6mL水溶液。将所得混合物加热至120℃达2.5h，然后将其冷却，倒入400mL冰-水中。水层用CH2Cl2萃取，将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，经过氧化铝色谱处理。用甲苯/乙酸乙酯3∶7洗脱，得到标题化合物，为褐色的油(1.45g，34％)。数据(m/z)＝285(M+H)+。
实施例2反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-胺(流程I的结构11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝S)5-氯-2-(苯硫基)苯胺在室温下借助一般方法1制备该化合物，得到5-氯-2-(苯硫基)苯胺(6.8g，77％)。数据(m/z)＝236(M+H)+。
5-氯-N-[5-氯-2-(苯硫基)苯基]戊酰胺借助一般方法2制备该化合物，得到5-氯-N-[5-氯-2-(苯硫基)苯基]戊酰胺(11.0g，100％)。数据(m/z)＝354(M+H)+。
8-氯-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂借助一般方法3制备该化合物，得到8-氯-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂，为黑色焦油(4.0g，45％)。数据(m/z)＝338(M+H)+。
7-氯-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂借助一般方法4制备该化合物，继之以经过二氧化硅色谱处理。用甲苯洗脱，得到7-氯-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂，为红-褐色油(1.2g，47％)。数据(m/z)＝300(M+H)+。
7-氯-1-(三氯乙酰基)-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂借助一般方法5制备该化合物，得到7-氯-1-(三氯乙酰基)-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂，为黑色焦油(1.6g，93％)。数据(m/z)＝446(M+H)+。
甲基7-氯-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-羧酸酯借助一般方法6制备该化合物，得到甲基7-氯-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-羧酸酯，为黑色泡沫(1.2g，94％)。
甲基顺式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-羧酸酯借助一般方法7制备该化合物，得到甲基顺式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-羧酸酯，为褐色泡沫(1.0g，100％)。数据(m/z)＝360(M+H)+。
甲基反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-羧酸酯借助一般方法8制备该化合物，得到甲基反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-羧酸酯(0.77g，73％)。数据(m/z)＝360(M+H)+。
反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-羧酸借助一般方法9制备该化合物，得到反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-羧酸(0.24g，32％)。数据(m/z)＝346(M+H)+。
反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-胺(流程I的结构11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝S)借助一般方法10制备该化合物，得到反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-胺，为褐色固体(165mg，75％)。
数据(m/z)＝317(M+H)+。
实施例3反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程I的结构11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，X＝O)
5-氯-N-(5-氯-2-苯氧基苯基)戊酰胺借助一般方法2制备该化合物，得到5-氯-N-(5-氯-2-苯氧基苯基)戊酰胺，为褐色的油(24.1g，100％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.83(m，4H)，2.40(t，J＝7.0，2H)，3.54(t，J＝7.0，2H)，6.76(d，J＝8.0，1H)，6.97(dd，J＝8.0，2.0，1H)，6.99(s，1H)，7.02(s，1H)，7.17(t，J＝8.0，1H，7.37(d，J＝8.0，1H)，7.39(d，J＝8.0，1H)，7.72(br，1H)，8.54(d，J＝2.0，1H).(m/z)＝338(M+H)+。
8-氯-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]氧氮杂借助一般方法3制备该化合物，得到8-氯-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]氧氮杂，为粘稠的褐色-绿色油(21.6g，94％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.90(m，4H)，2.96(t，J＝8.0，2H)，3.58(t，J＝8.0，2H)，7.04-7.48(7 arH).(m/z)＝320(M+H)+。
7-氯-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂借助一般方法4制备该化合物，继之以氧化铝色谱处理。用甲苯洗脱，得到7-氯-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂，为暗褐色油(3.92g，83％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.06(dt，J＝16.0，8.0，2H)，2.32(m，2H)，3.69(t，J＝8.0，2H)，4.87(t，J＝4.0，1H)，6.73(dd，J＝8.0，3.0，1H)，6.90(d，J＝3.0，1H)，7.02(d，J＝8.0，1H)，7.09(m，2H)，7.22(m，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.0，1H).(m/z)＝284(M+H)+。
7-氯-1-(三氯乙酰基)-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂借助一般方法5制备该化合物，得到7-氯-1-(三氯乙酰基)-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂，为黑色焦油(5.70g，＞100％粗)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.19(dt，J＝16.0，8.0，2H)，2.95(m，2H)，3.90(m，2H)，6.96(dd，J＝8.0，3.0，1H)，7.04-7.37(7 arH).(m/z)＝430(M+H)+。
甲基7-氯-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯借助一般方法6制备该化合物，继之以经过二氧化硅色谱处理。用甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脱，得到甲基7-氯-3，4-二氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯(2.75g，65％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.11(dt，J＝16.0，8.0，2H)，2.65(m，2H)，3.38(s，3H)，3.82(m，2H)，6.88(dd，J＝8.0，3.0，1H)，7.06(m，3H)，7.14(d，J＝8.0，1H)，7.23(dd，J＝8.0，2.0，1H)，7.30(dt，J＝8.0，2.0，1H).(m/z)＝342(M+H)+。
甲基顺式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯借助一般方法7制备该化合物，得到甲基顺式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯，为黄色-褐色泡沫(10.2g，100％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.27(m，4H)，3.02(dt，J＝12.0，4.0，1H)，3.16(m，2H)，3.53(s，3H)，5.06 br，1H)，6.75(dd，J＝8.0，3.0，1H)，6.90(d，J＝3.0，1H)，7.00(d，J＝8.0，1H)，7.05(dt，J＝8.0，2.0，1H)，7.17(dt，J＝8.0，2.0，2H)，7.20(dt，J＝8.0，2.0，1H).(m/z)＝344(M+H)+。
甲基反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯借助一般方法8制备该化合物，得到甲基反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸酯(9.5g，93％)。数据(m/z)＝344(M+H)+。
反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸借助一般方法9制备该化合物。从CH2Cl2/乙醚1∶3中结晶，得到反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(3.89g，51％)数据(m/z)＝302(M+H)+。
反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程I的结构11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，X＝O)借助一般方法10制备该化合物。从乙醚中结晶，得到反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺，为灰白色固体(2.97g，68％)。数据(m/z)＝301(M+H)+。
实施例4反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-胺(流程I的结构11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝CH2)5-氯-N-[5-氯-2-(苯甲基)苯基]戊酰胺借助一般方法2制备该化合物，得到5-氯-N-[5-氯-2-(苯甲基)苯基]戊酰胺，为灰白色固体(2.90g，100％)。数据(m/z)＝336(M+H)+。
3-氯-6-(4-氯丁基)-11H-二苯并[b，e]氮杂借助一般方法3制备该化合物，得到3-氯-6-(4-氯丁基)-11H-二苯并[b，e]氮杂(流程I，结构4，其中R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝Cl，X＝CH2且n＝4)，为黑色焦油(2.60g，97％)。数据(m/z)＝318(M+H)+。
7-氯-2，3，4，10-四氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂借助一般方法4制备该化合物，继之以二氧化硅色谱处理。用甲苯洗脱，得到7-氯-2，3，4，10-四氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂，为橙色-褐色的油(0.89g，39％)。数据(m/z)＝282(M+H)+。
7-氯-1-(三氯乙酰基)-2，3，4，10-四氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂借助一般方法5制备该化合物，得到7-氯-1-(三氯乙酰基)-2，3，4，10-四氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂，为暗褐色泡沫(1.34g，99％)。
甲基7-氯-2，3，4，10-四氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-羧酸酯借助一般方法6制备该化合物，得到甲基7-氯-2，3，4，10-四氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-羧酸酯，为暗褐色泡沫(1.01g，95％)。数据(m/z)＝340(M+H)+甲基顺式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-羧酸酯借助一般方法7制备该化合物，得到甲基顺式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-羧酸酯，为暗褐色泡沫(1.00g，98％)。数据(m/z)＝342(M+H)+。
甲基反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-羧酸酯借助一般方法8制备该化合物，得到甲基反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-羧酸酯(0.93g，93％)。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-羧酸借助一般方法9制备该化合物。从CH2Cl2/乙醚1∶3中结晶，得到反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-羧酸(3.89g，51％)。数据(m/z)＝302(M+H)+。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-胺(流程I的结构11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝CH2)借助一般方法10制备该化合物，得到反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-胺(104mg，86％)。数据(m/z)＝299(M+H)+。
实施例5反式-2，2，2-三氟-N-(7-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(流程II的结构12，其中R1＝H，R2＝H，R3＝F，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)一般方法11结构11的胺N-酰化为结构12的三氟酰胺向反式-7-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(0.6g，2.1mmol)的5mL CH2Cl2与2mL吡啶溶液加入三氟乙酸酐(1mL)。将所得悬液在室温下搅拌18h。将褐色溶液倒入100mL冰-水中，用CH2Cl2萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。向所得固体加入二乙醚，加热至回流达30min。将残余物溶于CH2Cl2，加热至回流达30min。滤出沉淀，用CH2Cl2洗涤，干燥，得到反式-2，2，2-三氟-N-(7-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺，为灰白色固体(0.2g，25.6％)。数据(m/z)＝381(M+H)+。
实施例6反式-2，2，2-三氟-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-基)乙酰胺(流程II的结构13，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝S)借助一般方法11制备该化合物，继之以二氧化硅色谱处理。用甲苯→甲苯/乙酸乙酯95∶5洗脱，继之以从乙醚中结晶，得到反式-2，2，2-三氟-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-基)乙酰胺，为灰白色固体(3.0mg，12％)。数据(m/z)＝413(M+H)+。
实施例7反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程II的结构12，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(291mg，0.97mmol)的11.8mL甲醇溶液依次加入三氟乙酸乙酯(1.41mL，11.8mmol)和三乙胺(628μL，4.5mmol)。将所得混合物加热至50℃达18h。有沉淀生成。在减压下蒸发混合物，以除去挥发性试剂，加入5mL甲醇。搅拌30min后，滤出沉淀，用二乙醚洗涤，干燥，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，为灰白色固体(330mg，86％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.85(m，2H)，2.26(m，1H)，3.12(m，1H)，3.20(m，1H)，3.62(dt，J＝12.0，4.0，1H)，4.38(d，J＝8.0，1H)，4.68(m，1H)，6.76(dd，J＝8.0，3.0，1H)，6.93(d，J＝3.0，1H)，7.04(d，J＝8.0，1H)，7.08(dt，J＝8.0，2.0，1H)，7.17(dd，J＝8.0，2.0，2H)，7.29(dt，J＝8.0，2.0，1H).(m/z)＝397(M+H)+。
实施例8反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程II的结构12，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝CH2)借助一般方法11制备该化合物，继之以二氧化硅色谱处理。用甲苯→甲苯/乙酸乙酯95∶5洗脱，得到反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(34.0mg，12％)。数据(m/z)＝395(M+H)+。
实施例9反式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程II的结构12，其中R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝CH2)借助一般方法11制备该化合物，从反式-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂卓-1-胺马来酸盐开始，继之以二氧化硅色谱处理。用甲苯→甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脱，得到反式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(3.6mg，76％)。数据(m/z)＝359(M+H)+。
实施例10反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(流程II的结构12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CH3，X＝O)将反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺马来酸盐(10mg，0.02mmol)、50μL吡啶和25μL乙酸酐在1mLCH2Cl2中在室温下搅拌18h。将混合物用5％含水碳酸氢钠和H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(9.0mg，65％)。数据(m/z)＝343(M+H)+。
实施例11反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2-氟乙酰胺(流程II的结构12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CH2F，X＝O)将反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(10mg，0.03mmol)溶于1mL氟乙酸乙酯。将所得混合物加热至回流达2h。蒸发，继之以从甲醇中结晶，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2-氟乙酰胺(4.7mg，39％)。数据(m/z)＝361(M+H)+。
实施例12反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-4-苯基苯甲酰胺(流程II的结构12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝C6H4C6H5，X＝O)一般方法12结构11的胺N-酰化为结构12的酰胺。
向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺马来酸盐(9.6mg，0.02mmol)的1mL CH2Cl2溶液加入DIPEA(18.6μL，0.14mmol)和4-苯基苯甲酰氯(15.2mg，0.07mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h。将有机层用5％含水碳酸氢钠和H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。另外经过二氧化硅色谱处理(用甲苯/乙酸乙酯9∶1→甲苯/乙酸乙酯1∶1洗脱)，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-4-苯基苯甲酰胺(4.6mg，44％)。数据(m/z)＝350(M+H)+。
使用适当的原料，本质上借助一般方法12制备下表1所列酰胺。就实施例15而言，使用三乙胺代替DIPEA，使化合物从二乙醚中结晶。
表1
实施例16反式-2-氨基-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-a][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(流程II的结构12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CH2NH2，X＝O)反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基]羰基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯一般方法13结构11的胺N-酰化为结构12的酰胺。
向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(10mg，0.03mmol)与HATU(12.5mg，0.03mmol)和Boc-Gly-OH(10.3mg，0.03mmol)的1mL CH2Cl2溶液加入DIPEA(pH＝9)。将所得混合物搅拌3h，用5％含水碳酸氢钠和H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到[[[(反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基]羰基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(14.3mg，100％)。数据(m/z)＝405(M+H)+。
反式-2-氨基-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(流程II的结构12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CH2NH2，X＝O)在0℃下，将反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基]羰基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(10mg，0.02mmol)的2mL乙酸乙酯溶液用HCl气体净化2h。在减压下蒸发混合物，得到反式-2-氨基-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(9.2mg，100％)。数据(m/z)＝358(M+H)+。
实施例17反式-4-[(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基]-2，2，3，3-四氟-4-氧代丁酸(流程II的结构12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CF2CF2C(O)OH，X＝O)
向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(10mg，0.03mmol)的1mL二噁烷溶液加入四氟琥珀酸酐(5.35μL，0.05mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发除去二噁烷，加入乙酸乙酯和2％柠檬酸。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到反式-4-[(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基]-2，2，3，3-四氟-4-氧代丁酸(10.6mg，51％)。数据(m/z)＝472(M+H)+。
实施例18反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)硫代甲酰胺(流程II的结构13，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝H，X＝O)反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)甲酰胺将反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(10mg，0.03mmol)溶于1mL甲酸乙酯。将所得混合物加热至回流达18h。蒸发冷却了的混合物，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)甲酰胺(12.0mg，100％)。数据(m/z)＝329(M+H)+。
反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)硫代甲酰胺(流程II的结构13，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝H，X＝O)一般方法14结构12的酰胺磺酰化为结构13的硫代酰胺。
向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)甲酰胺(5mg，0.015mmol)的二噁烷溶液加入五硫化磷(5mg，0.01mmol)。将所得混合物加热至回流达3h。在减压下蒸发后，粗化合物经过二氧化硅色谱处理。用甲苯/乙酸乙酯85∶15洗脱，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)硫代甲酰胺(2.8mg，51％)。数据(m/z)＝345(M+H)+。
使用适当的原料，本质上借助一般方法14制备下表2所列硫代酰胺。它们被称为实施例19至27。
表2
实施例28反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(流程II的结构14，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R7＝CH3，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(15mg，0.04mmol)的1mL DMF溶液加入氢化钠(1.6mg，在油中60％)。搅拌10分钟后，加入甲基碘(2.47μL，0.04mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h。蒸发后，粗化合物经过二氧化硅色谱纯化。用甲苯/乙酸乙酯7∶3洗脱，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(14mg，90％)。数据(m/z)＝411(M+H)+。
实施例29反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟亚氨基乙酰胺(流程II的结构15，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(10mg，0.03mmol)的2mL THF溶液加入三氟乙腈达2h。将混合物在室温下搅拌16hr。蒸发后，粗化合物经过二氧化硅色谱处理。用甲苯洗脱，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟亚氨基乙酰胺(7.14mg，55％)。数据(m/z)＝396(M+H)+。
实施例30反式-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸氯甲基酯(流程III的结构16，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R16＝CH2Cl，X＝O)一般方法15结构11的胺N-酰化为结构16的氨基甲酸酯。
向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(9.5mg，0.03mmol)与氯甲酸氯甲基酯(64.2μL，0.42mmol)的250μL CH2Cl2溶液加入100μL饱和含水碳酸氢钠。将所得混合物在室温下搅拌18h。随后，加入乙酸乙酯，将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到反式-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸氯甲基酯(9.9mg，88％)。数据(m/z)＝393(M+H)+。
实施例31反式-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸2-溴乙基酯(流程III的结构16，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R16＝CH2CH2Br，X＝O)借助一般方法15制备该化合物，得到反式-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸2-溴乙基酯(收率80％)。数据(m/z)＝452(M+H)+。
实施例32反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-N′-(2-甲基丙基)硫脲(流程III的结构17，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R17＝CH2CH(Me)2，X＝O)一般方法16向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(5mg，0.02mmol)的1mL THF溶液加入异硫氰酸异丁酯(3.35mg，0.03mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h。在减压下蒸发混合物。从甲醇中结晶，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-N′-(2-甲基丙基)硫脲(1mg，12％)。数据(m/z)＝416(M+H)+。
使用适当的原料，本质上借助一般方法16制备下表3所列硫脲。它们被称为实施例33至35。
表3
实施例36反式-N-(2-甲基丙基)-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程III的结构18，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R18＝CH(CH3)2，X＝O)一般方法17结构11的胺N-烷基化为结构18的N-烷基。
搅拌10min后，向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(10mg，0.03mmol)与异丁醛(3.45mg，0.03mmol)的1mL CH2Cl2溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(11mg，0.05mmol)(pH≈4)。将所得混合物在室温下搅拌18h。将混合物蒸发，经过二氧化硅色谱处理。用CH2Cl2/甲醇8∶2洗脱，得到反式-N-(2-甲基丙基)-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(13mg，100％)。数据(m/z)＝357(M+H)+。
实施例37反式-N-丙基-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程III的结构18，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R18＝CH2CH3，X＝O)借助一般方法17制备该化合物，得到反式-N-丙基-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(10mg，97％)。数据(m/z)＝343(M+H)+。
实施例38A和B反式-N-(7，8-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例38A)(流程IV的结构19A，其中R1＝H，R4＝R5＝H，R15＝CF3，X＝O)反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例38B)(流程IV的结构19B，其中R1＝R2＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(20mg，0.05mmol)的102μL丙酮溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(6.87mg，0.05mmol)和0.5μL 1N HCl。将所得混合物在室温下搅拌18h。没有观察到反应。在相同条件下重复反应。将所得混合物在室温下搅拌1.5h。将有机层用饱和含水碳酸氢钠和水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，粗化合物经过制备型HPLC纯化，得到反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(3.6mg，17％)和反式-N-(7，8-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.6mg，7％)。数据(m/z)＝431(M+H)+。
实施例39反式-N-(8-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IV的结构20，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(20mg，0.05mmol)的512μL丙酮溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(9.2mg，0.05mmol)和0.5μL 1N HCl。将所得混合物在室温下搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和含水碳酸氢钠和水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到反式-N-(8-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，为白色固体(31mg，100％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.85(m，4H)，2.27(m，2H)，3.20(m，1H)，3.64(m，1H)，4.44(d，J＝8.0，1H)，4.65(m，1H)，6.26(b，1H)，7.02(s，1H)，7.10(dt，J＝8.0，2.0，1H)，7.16(m，2H)，7.30(dt，J＝8.0，3.0，1H)，7.35(s，1H).(m/z)＝477(M+H)+。
实施例40反式-N-(2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IV的结构21，其中R1＝R2＝R4＝R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100mg，0.25mmol)的5mL DMF溶液加入10mg Pd/C 10％。将悬液在H2气氛下振荡2天。将混合物过滤，倒入水中，用二乙醚萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到反式-N-(2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(89mg，98％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.85(m，3H)，2.99(m，1H)，3.18(m，1H)，3.75(m，1H)，4.50(d，J＝8，1H)，4.72(m，1H)，6.62(br，1H)，6.84-7.30(8 arH).(m/z)＝362(M+H)+。
实施例41反式-N-(7-氯-8-硝基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IV的结构22，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)在0℃下，向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(210mg，0.53mmol)的4mLCH2Cl2悬液加入硝酸(50μL，1.10mmol)。搅拌后，混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用5％含水碳酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到反式-N-(7-氯-8-硝基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(219mg，90％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.64-1.94(m，3H)，2.05(br，1H)，3.26(t，J＝8.0，1H)，4.20(d，J＝8.0，1H)，4.35(d，J＝8.0，1H)，4.60(dq，J＝8.0，3.0，1H)7.15(m，1H)，7.11-9.21(6 ArH).(m/z)＝443(M+H)+。
实施例42A和B反式-N-(6-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例42A)(流程V的结构23A，其中R1＝H，R4＝R5＝H，R15＝CF3，X＝O)反式-N-(8-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例42B)(流程V的结构23B，其中R1＝R2＝R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(21mg，0.06mmol)的1mL丙酮溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(8.52mg，0.06mmol)和0.67μL 1N HCl。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和含水碳酸氢钠洗涤，蒸发。粗化合物经过二氧化硅色谱处理。用庚烷/乙酸乙酯8∶2洗脱，得到两种化合物，一种是反式-N-(6-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9.8mg，41％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.84(m，3H)，2.22(m，1H)，3.17(m，1H)，3.52(m，1H)，4.44(d，J＝8.0，1H)，4.69(m，1H)，6.48(br，1H)，6.90(d，J＝8.0，1H)，6.97(dd，J＝8.0，3.0，1H)，7.10(dt，J＝8.0，2.0，1H)，7.13(d，J＝3.0，1H)，7.19(d，J＝8.0，2H)，7.29(dt，J＝8.0，2.0，1H).(m/z)＝397(M+H)+。
8-氯取代的化合物含有6，8-二氯-取代的化合物，经过制备型HPLC纯化，得到反式-N-(8-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.2mg，5％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.84(m，3H)，2.00(m，1H)，2.93(dd，J＝8.0，3.0，1H)，3.28(dt，J＝8.0，3.0，1H)，4.39(s，1H)，4.89(m，1H)，7.07-7.33(7 arH)，8.07(br，1H).(m/z)＝397(M+H)+。
实施例43反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-8-[双(苯磺酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程VI的结构25，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R11＝R12＝S(O)2Ph，R15＝CF3，X＝O)反式-N-(8-氨基-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺向反式-N-(7-氯-8-硝基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(215mg，0.49mmol)的10mL乙醇溶液加入80μL 36％HCl和SnCl2.2H2O(600mg，2.66mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌18h。冷却后，将混合物蒸发，溶于乙酸乙酯。向该溶液加入含水碳酸氢钠(有Sn盐生成)继之以代卡利特，使混合物过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发得到标题化合物(194mg，82％)。数据(m/z)＝413(M+H)+。
反式-2，2，2-三氟-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-8-[双(苯磺酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(流程VI的结构25，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R11＝R12＝S(O)2Ph，R15＝CF3，X＝O)一般方法18结构25的胺N-酰化为结构26的酰胺。
在N2下，向反式-N-(8-氨基-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5.0mg，0.01mmol)的1mL CH2Cl2与25μL三乙胺混合物溶液加入苯磺酰氯(5μL，0.04mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌4h。冷却后，蒸发混合物，粗化合物经过二氧化硅色谱纯化。用甲苯/乙酸乙酯1∶0→0∶1(梯度)洗脱，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-8-[双(苯磺酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(7.3mg，83％)。数据(m/z)＝692(M+H)+。
实施例44反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-8-[双(甲磺酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程VI的结构25，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R11＝R12＝S(O)2CH3，R15＝CF3，X＝O)使用适当的原料，借助一般方法18制备该化合物，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-8-[双(甲磺酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(6.8mg，92％)。数据(m/z)＝568(M+H)+。
实施例45反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-8-[(苯磺酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程VI的结构25，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R11＝H，R12＝S(O)2Ph，R15＝CF3，X＝O)在N2下，向反式-N-(8-氨基-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5.0mg，0.01mmol)的1mL CH2Cl2与2μL(1.1eq)三乙胺溶液加入苯磺酰氯(10μL，0.08mmol)。将所得混合物在35℃下搅拌4h。冷却后，蒸发混合物，粗化合物经过二氧化硅色谱纯化。用甲苯/乙酸乙酯1∶0→0∶1(梯度)洗脱，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-8-[(苯磺酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2.4mg，32％)。数据(m/z)＝552(M+H)+。
实施例46反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-8-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(流程VI的结构25，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R11＝H，R12＝C(O)OC(CH3)3，R15＝CF3，X＝O)在5℃和N2下，向反式-N-(8-氨基-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(10.8mg，0.03mmol)的1mL THF与6μL(1.1eq)三乙胺溶液加入二碳酸二叔丁酯(20.55mg，0.09mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌72h。冷却后，将混合物蒸发，经过二氧化硅色谱处理。用庚烷/乙酸乙酯1∶0→0∶1(梯度)洗脱，得到标题化合物(2.7mg，15％)。数据(m/z)＝512(M+H)+。
实施例47反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(流程IV的结构19B，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R5＝H，R15＝CH3)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(流程II的结构12，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CH3，X＝O)(0.63g，1.84mmol)的丙酮(15mL)溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(246mg，1.84mmol)和6N(aq)HCl(3.1mL)。将所得悬液在室温下搅拌20h。加入第二批N-氯琥珀酰亚胺(246mg，1.84mmol)，随后将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x)，用饱和(aq)NaHCO3(3x)、10％(aq)NaCl(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂。固体经过柱色谱纯化(硅胶，甲苯/乙醇＝9/1)。随后经过HPLC纯化，得到标题化合物(137mg，36.4％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.55(m，1H)，1.82(m，2H)，1.94-2.20(m，1H)，2.10(s，3H)，2.92(m，1H)，3.11(td，J＝12.6，4.2，1H)，4.39(d，J＝1.9，1H)，4.86(m，1H)，7.02-7.36(m，6 ArH)。
实施例48反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-N-(2-甲氧基乙基)-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程III的结构26，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H)向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(84mg，0.28mmol)的DMF(400μL)溶液加入2-甲氧基乙基溴(37μL，0.39mmol)和三乙胺(47μL，0.36mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌18h。冷却下来后，加入乙酸乙酯。混合物用饱和(aq)NaHCO3和水洗涤。将有机层干燥，蒸发。将粗化合物用HPLC纯化，冷冻干燥，得到标题化合物(32mg，32％)。数据(m/z)＝359(M+H)+。
实施例491，1-二甲基乙基反式-2-[(7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-基)氨基]乙酸酯(流程III的结构27，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H)向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮杂-1-胺(200mg，0.5mmol)的HBr盐的DMF(10mL)溶液加入DIPEA(219μL，1.3mmol)和溴乙酸叔丁酯(89μL，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5.5h。将反应混合物倒入水中后，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。粗产物经过二氧化硅纯化，用庚烷/乙酸乙酯8∶2洗脱，得到纯产物(90mg，41％)。数据(m/z)＝431(M+H)+。
实施例50反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)甲酰胺(流程VII的结构29)反式-6，7-二氯-2，3，4，14b-四氢-N-(2-甲氧基乙基)-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程VII的结构28)
向反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(322mg，0.75mmol)的甲醇(28mL)与水(1.7mL)溶液加入K2CO3(537mg，3.9mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌2h，然后在减压下除去甲醇。向剩余产物加入水，水层用CH2C12萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发得到粗标题化合物(266mg，100％)。
反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)甲酰胺(流程VII的结构29)将反式-6，7-二氯-2，3，4，14b-四氢-N-(2-甲氧基乙基)-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(122mg，0.36mmol)的甲酸乙酯溶液在回流温度下搅拌过夜。在减压下除去溶剂后，剩余产物经过制备型LC-MS纯化，得到标题化合物(40mg，30％)。数据(m/z)＝397(M+H)+。
实施例51反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IX的结构36，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)2-[(2，6-二溴苯基)亚氨基甲基]苯酚(流程VIII的结构30，其中R2＝H)一般方法19从胺和醛生成结构30的亚胺。
在Dean-Stark设备中，将2，6-二溴苯胺(9g，35.9mmol)、水杨醛(2.79mL，35.9mmol)与对-甲苯磺酸(20mg，0.1mmol)的甲苯(180mL)溶液加热至回流达2h。加入一些三乙胺后，蒸发反应混合物，得到粗化合物2-[(2，6-二溴苯基)亚氨基甲基]苯酚(14g，100％)。
9-溴二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(流程VIII的结构31，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)一般方法20借助醚化作用环闭合为结构31。
向2-[(2，6-二溴苯基)亚氨基甲基]苯酚(14.1g，35.9mmol)的350mLDMSO溶液加入K2CO3(9.9g，71.8mmol)和18-冠醚-6(95mg，0.36mmol)。将所得混合物在140℃下搅拌1.5h，然后冷却至环境温度过夜。将混合物倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。将有机溶液用水和盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)。在真空中除去溶剂，得到粗的9-溴二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(9.79g，99％)。数据(m/z)＝274+276(M+H)+。
反式-6-溴-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(流程IX的结构32，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)一般方法21戊二酸酐向环状胺的加成导致结构32的四环的生成。
向搅拌着的9-溴二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(9.29g，33.9mmol)的二甲苯(9mL)溶液加入戊二酸酐(5.22g，45.8mmol)。将混合物加热至140℃达72h。加入等份乙醚和乙酸乙酯，然后过滤收集产物。在50℃减压下干燥晶体，得到标题化合物，为一种异构体(5.5g，39％，反式)。洗脱液用2N NaOH(aq)萃取。向水层加入3N HCl(aq)，调节pH至pH2。将水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥。在减压下除去乙酸乙酯后得到异构体的混合物(6.1g，47％)。数据(m/z)＝388+390(M+H)+。
(反式-6-溴-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的结构33，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H，R22＝CH(C2H5)2一般方法22Curtius重排和随后生成结构33的氨基甲酸酯。
向反式-6-溴-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(5.1g，13.1mmol)的甲苯(185mL)溶液加入三乙胺(3.3mL，23.6mmol)和DPPA(3.67mL，17.0mmol)。将反应混合物加热至回流达1h。随后，加入3-戊醇(2.8mL，26.2mmol)，继续在110℃下搅拌1.5h。冷却下来后，将反应混合物倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗的标题化合物(7.4g，100％)。数据(m/z)＝473+475(M+H)+。
(反式-6-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的结构34，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H，和R22＝CH(C2H5)2)
一般方法23借助酰胺官能度的硼烷还原作用生成结构34。
向搅拌着的反式-(6-溴-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(7.4g，13.1mmol)的THF(90mL)溶液滴加硼烷(1.0M THF溶液，60mL，60mmo1)。将所得混合物在环境温度下搅拌1h。随后，滴加盐酸(1N aq)，直至气体的放出停止。向混合物加入氢氧化钠溶液(2N aq)，以调节pH至8。所得反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液随后用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，在减压下蒸发溶剂，得到粗的标题化合物(7g，100％)。数据(m/z)＝459+461(M+H)+。
反式-6-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基胺(流程IX的结构35，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)一般方法24酰胺官能度水解生成结构35的胺。
向反式-(6-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯加入乙酸(100mL)与溴化氢(48％，50mL)的混合物，在100℃下搅拌1h。冷却下来后，将反应混合物倒入冷的1N NaOH(aq)溶液中。用乙酸乙酯萃取，将有机层用1N NaOH(aq)4x、饱和NaHCO3(aq)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。粗化合物经过二氧化硅纯化，用甲苯/丙酮9∶1洗脱，得到标题化合物(2.4g，53％)。数据(m/z)＝345+347(M+H)+。
反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IX的结构36，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)一般方法25三氟乙酸酐向胺的加成，得到结构36的三氟乙酰胺。
向反式-6-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基胺(2.4g，6.95mmol)在CH2Cl2(10mL)与吡啶(10mL)的混合物中的溶液加入三氟乙酸酐(5mL，35.4mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌0.5h。随后，在冰浴冷却下加入水。混合物用CH2Cl2萃取(2x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，用甲苯汽提(2x)，得到标题化合物(1.54g，50％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.59-2.05(m，4H)，3.09-3.17(m，1H)，3.87(d，J＝14.0，1H)，4.14(d，J＝10，1H)，4.40-4.49(m，1H)，6.70-7.28(m，7 ArH)，9.13(d，J＝10，1NH).(m/z)＝441+443(M+H)+。
实施例52反式-N-(6-乙酰基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程X的结构37，其中R2＝H)一般方法26溴化物转化为结构37的乙酰基。
在N2下，向反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(200mg，0.45mmol)与PdCl2(PPh3)2(6mg，9μmol)的甲苯(12mL)溶液加入(1-乙氧基乙烯基)-三丁基锡(182μL，0.54mmol)。将反应混合物加热至回流，搅拌3h。在室温下缓慢加入3N(aq)HCl，将反应混合物搅拌另外十分钟。然后将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。将粗产物纯化，溶于THF(10mL)，随后加入3N HCl(aq)(4mL)。将混合物在室温下搅拌1h，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥，蒸发。经过HPLC纯化后，得到标题化合物(49mg，27％)。数据1NMR(400MHz，CDCl3)1.50(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.79-1.93(m，2H)，2.50(d，J＝3，3H)，2.82(m，1H)，3.38(dt，J＝12，4，1H)，4.5(d，J＝3，1H)，4.83(m，1H)，7.09-7.34(7 ArH)。
实施例53反式-2，3，4，14b-四氢-1-[(三氟乙酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-6-甲腈(流程X的结构38，其中R2＝H)一般方法27溴化物转化为结构38的氰基衍生物。
向反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(700mg，1.6mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(28mL)溶液加入氰化铜(I)(142mg，1.6mmol)，加热至200℃，在190℃下搅拌24h。在室温下加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。经过二氧化硅纯化，用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，得到标题化合物(450mg，75％)。数据1NMR(400MHz，CDCl3)1.69-1.75(m，1H)，1.87-1.93(m，1H)，2.01-2.16(m，2H)，3.14-3.29(m，2H)，4.61(d，J＝3.2，1H)，4.91(m，1H)，7.11-7.37(7ArH)。
实施例54反式-N-(6-乙烯基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程X的结构39，其中R2＝H)一般方法28溴化物转化为结构39的乙烯基衍生物。
向反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(50mg，0.11mmol)的甲苯(3mL)溶液加入PdCl2(PPh3)2和乙烯基三丁基锡(38μL，0.13mmol)。将所得反应混合物加热至110℃，在110℃下搅拌2h。冷却至室温后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。经过HPLC纯化后，得到标题化合物(23mg，52％)。数据1NMR(400MHz，CDCl3)1.60(m，1H)，1.78(m，1H)，1.83-1.96(m，2H)，2.93(m，1H)，3.43(dt，J＝12，4，1H)，4.35(d，J＝2.5，1H)，4.84(m，1H)，5.40(d，J＝11，1H)，5.67(dd，J＝18，1.8，1H)，7.07-7.31(7 ArH)，7.55(NH，1H)。
实施例55反式-N-(2，3，4，14b-四氢-6-甲氧基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程X的结构41，其中R2＝H)在Dean-Stark设备中，向搅拌着的反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100mg，0.22mmol)的DMF(1.5mL)溶液加入碘化铜(I)(21mg，0.11mmol)。随后，加入NaOMe(1.2mL，1.2mmol)的甲醇溶液，继续在135℃下搅拌4h。冷却下来后，将反应混合物倒入饱和(aq)NH4Cl中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。经过SPE-柱和HPLC纯化后，得到标题化合物(11mg，13％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.50(m，1H)，1.76(m，1H)，1.87(m，1H)，1.94(m，1H)，2.87(m，1H)，3.29(dt，J＝12，3.2，1H)，3.86(s，3H)，4.28(d，J＝3.2，1H)，4.81(m，1H)，(Ar)6.66(d，J＝12，1H)，6.78(d，J＝12，1H)，7.10(m，1H)，7.20-7.31(m，4H)，8.18(m，1H，NH)。
实施例56反式-N-(6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IX的结构36，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)2-[(2，6-二溴-4-氟苯基)亚氨基甲基]苯酚(流程VIII的结构30，其中R2＝F)借助一般方法19制备该化合物，得到粗的标题化合物(15.2g，100％)。数据(m/z)＝372+374+376(M+H)+。
9-溴-7-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(流程VIII的结构31，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)借助一般方法20制备该化合物。将反应混合物倒入冰-水后，过滤收集9-溴-7-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(6.7g，64％)。数据(m/z)＝292+294(M+H)+。
反式-6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(流程IX的结构32，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)借助一般方法21制备该化合物，得到标题化合物，为仅有一种异构体的晶体(4.2g，45％)。数据(m/z)＝406+408(M+H)+。
(反式-6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的结构33，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)。
借助一般方法22制备该化合物，得到标题化合物(4.6g，100％)。数据(m/z)＝435+437(M+H)+。
(反式-6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的结构34，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)。
借助一般方法23制备该化合物。从二乙醚中结晶，得到产物(1.2g，30％)。数据(m/z)＝421+423(M+H)+。
反式-6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程IX的结构35，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)借助一般方法24制备该化合物，在SPE柱纯化后得到纯的标题化合物(2.1g，72％)。数据(m/z)＝363+365(M+H)+。
反式-N-(6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IX的结构36，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)借助一般方法25制备该化合物，得到标题化合物。用HPLC纯化后，得到79mg(91％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.54-1.61(m，1H)，1.67-1.77(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.93-2.06(m，1H)，2.85-2.92(dd，J＝12.2，J＝5.0，1H)，3.27-3.35(td，J＝12.0，J＝3.0，1H)，4.33-4.35(d，J＝2.2，1H)，4.87-4.92(m，1H)，6.88-7.34(6 ArH)，(br，1H).(m/z)＝459+461(M+H)+。
实施例57反式-N-(6-乙酰基-8-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程X的结构37，其中R2＝F)借助一般方法26制备该化合物，HPLC纯化后得到标题化合物(103mg，42.9％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.46-1.69(m，2H)，1.76-1.93(m，2H)，2.58(s，3H)，2.76-2.82(m，1H)，3.34-3.43(td，J＝12.0，3.2，1H)，4.44-4.47(d，J＝2.2，1H)，4.80-4.86(m，1H)，6.99-7.32(6 ArH)，8.5-8.58(br，1H).(m/z)＝423(M+H)+。
实施例58反式-8-氟-2，3，4，14b-四氢-1-[(三氟乙酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-6-甲腈(流程X的结构38，其中R2＝F)借助一般方法27制备该化合物。HPLC纯化后得到标题化合物(78mg，55.7％，反式)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.65-1.72(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.95-2.02(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，3.17-3.23(td，J＝8.0，J＝2.0，1H)，4.55-4.57(d，J＝1.7，1H)，4.90-4.94(m，1H)，7.06-7.36(6 ArH)，7.47-7.56(br，1H).(m/z)＝406(M+H)+。
实施例59反式-N-(6-乙烯基-8-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程X的结构39，其中R2＝F)借助一般方法28制备该化合物，HPLC纯化后得到标题化合物(141mg，53％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.57-1.77(m，2H)，1.82-1.95(m，2H)，2.86-2.92(m，1H)，3.40-3.48(td，J＝12.0，J＝3.0，1H)，4.27-4.30(d，J＝2.5，1H)，4.82-4.87(m，1H)，5.43-5.47(d，J＝11.4，1H)，5.64-5.70(dd，J＝18.0，1.1，1H)，6.81-7.32(6 ArH+1H)，7.49-7.57(br，1H).(m/z)＝407(M+H)+。
实施例60反式-2，2，2-三氟-N-(8-氟-2，3，4，14b-四氢-6-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(流程X的结构40，其中R2＝F)向反式-N-(6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(300mg，0.65mmol)的THF(7mL)溶液加入二茂铁PdCl2(10mg，14μmol)，将反应混合物搅拌10min。滴加氯化甲基锌(0.81mL)，然后将反应混合物加热至60℃。3h后，加入二茂铁PdCl2(20mg，28μmol)和氯化甲基锌(0.3mL)，将反应混合物在80℃下加热另外一小时。在室温下加入水，反应混合物用乙醚和水萃取。将醚溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下除去挥发物。经过HPLC纯化后，得到标题化合物(108mg，39％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.56-1.72(m，2H)，1.79-1.93(m，2H)，2.37(s，3H)，2.79-2.86(m，1H)，3.44-3.52(td，J＝12.0，J＝3.0，1H)，4.27-4.29(d，J＝2.5，1H)，4.85-4.91(m，1H)，6.70-7.32(6 ArH)，7.63-7.70(br，1H).(m/z)＝395(M+H)+。
实施例61反式-N-(7-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XI的结构46)4-溴-2-硝基-1-苯氧基苯(流程XI的结构42)在N2气氛下，向苯酚(1g，10.6mmol)的50mL THF溶液加入Cs2CO3(4g，12.3mmol)。搅拌15min后，加入1，4-二溴-2-硝基苯(2.81g，10mmol)。将所得混合物加热至回流，在回流下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，继之以用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗化合物(3.2g，75％)。
5-溴-2-苯氧基苯胺(流程XI的结构43)向60℃的搅拌着的4-溴-2-硝基-1-苯氧基苯(3.1g，9.5mmol)的水(25mL)悬液加入铁粉(3g，53.4mmol)和乙酸(10mL)。将反应混合物加热至80℃，搅拌30min。冷却至室温后，将反应混合物过滤，用甲苯萃取。将甲苯溶液用水(3x)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗化合物(2.3g，87％)。数据(m/z)＝264+266(M+H)+。
N-(5-溴-2-苯氧基苯基)甲酰胺(流程XI的结构44)一般方法29甲酸向胺的加成，得到结构44的甲酰胺。
将5-溴-2-苯氧基苯胺(68.4g，260mmol)与甲酸(180mL)的混合物加热至回流，搅拌2h。过滤收集产物，在50℃减压下干燥，得到该化合物，为灰白色晶体(60g，79％)。数据(m/z)＝292+294(M+H)+。
8-溴二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(流程XI的结构45)一般方法30用PPA进行环的闭合，生成结构45的衍生物。
向N-(5-溴-2-苯氧基苯基)甲酰胺(20g，68.7mmol)加入PPA(207，5g)，将反应混合物加热至140℃，同时剧烈搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰-水中。过滤混合物，将固体用水和25％氨洗涤，在50℃减压下干燥，得到标题化合物(9.9g，52％)。数据(m/z)＝274+276(M+H)+。
反式-7-溴-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(流程IX的结构32，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Br，R4＝H，R5＝H，R10＝H)向搅拌着的8-溴二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(8.1g，29.6mmol)的二甲苯(20mL)溶液加入戊二酸酐(5.48g，48.1mmol)。向反应混合物加入CH2Cl2，用2N(aq)NaOH萃取(3x)。向全部水层加入2N(aq)HCl进行中和，用CH2Cl2萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物(9.7g，85％)，为反式与顺式的混合物。数据(m/z)＝388+390(M+H)+。
反式-(7-溴-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的结构33，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Br，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH(C2H5)2)利用一般方法22，使用3-戊醇作为醇，得到标题化合物(6.0g，99％)。数据(m/z)＝470+472(M+H)+。
反式-(7-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的结构34，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Br，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH(C2H5)2)向搅拌着的反式-(7-溴-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(6.01g，12.7mmol)的THF(63mL)溶液加入硼烷(1.0M THF溶液，55mL，55mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1h。随后，加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。粗产物经过二氧化硅色谱处理，用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，得到标题产物，为顺式与反式的混合物。向该混合物加入乙酸乙酯，可以通过过滤收集纯的反式产物(1.41g，24.2％)。数据(m/z)＝459+461(M+H)+。
反式-7-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程IX的结构35，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Br，R4＝H，R5＝H，R10＝H)借助一般方法24制备该化合物，得到标题化合物(1.05g，99％)。数据(m/z)＝345+347(M+H)+。
反式-N-(7-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XI的结构46)借助一般方法25制备该化合物，得到标题化合物(76mg，92％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.58-2.09(m，4H)，3.08(t，J＝12.8，1H)，3.81(d，J＝14.0，1H)，4.11(d，J＝10.4，1H)，4.38(m，1H)，6.83-7.28(7ArH)，9.13(d，J＝10.0，1H)，(m/z)＝441+443(M+H)+。
实施例62反式-N-(7-乙酰基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XII的结构47)在N2下，向反式-N-(7-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100mg，0.23mmol)与PdCl2(PPh3)2(3mg，4.3μmol)的甲苯(6mL)溶液加入(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡(90μL，0.23mmol)。将反应混合物加热至140℃，搅拌3h。冷却至室温后，加入2N(aq)HCl(450μL)，将反应混合物搅拌1h。将反应用饱和NaHCO3(aq)猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。粗化合物经过色谱处理，用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱。经过HPLC纯化，得到标题化合物(43mg，47％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.60-2.09(m，4H)，3.21(t，J＝11.2，1H)，3.90(d，J＝14.0，1H)，4.16(d，J＝10.4，1H)，4.44(m，1H)，7.04-7.54(m，10H)，9.20(d，J＝10.0，1H).(m/z)＝405(M+H)+。
实施例63反式-2，3，4，14b-四氢-1-[(三氟乙酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-7-甲腈(流程XII的结构48)借助一般方法27制备该化合物，得到标题化合物(491mg，50％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.58-2.09(m，4H)，3.16(t，J＝13.2，1H)，3.96(d，J＝13.6，1H)，4.18(d，J＝10.4，1H)，4.47(m，1H)，7.06-7.53(m，7 ArH)，9.18(d，J＝9.6，1H).(m/z)＝388(M+H)+。
实施例64反式-N-(7-乙烯基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XII的结构49)借助一般方法28制备该化合物，得到标题化合物(15mg，34％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.59-2.07(m，4H)，3.14(t，J＝12，1H)，3.90(d，J＝13.6，1H)，4.23(d，J＝10.0，1H)，4.44(m，1H)，5.15(d，J＝12.0，1H)5.50(d，J＝18.4，1H)6.60(q，1H)6.84-7.26(m，7 ArH)，9.17(d，J＝9.6，1H).(m/z)＝389(M+H)+实施例65反式-2，2，2-三氟-N-[2，3，4，14b-四氢-7-[(苯甲基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基]乙酰胺(流程XII的结构50)向反式-N-(7-溴-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.5g，1.1mmol)的DME(16mL)溶液加入Pd2(dba)3(12.5mg，13.5μmol)、2-(二叔丁膦基)联苯(25mg，80μmol)、叔丁醇钠(218mg，2.3mmol)和苄胺(243mg，2.3mmol)。将所得反应混合物加热至75℃，在该温度下搅拌48h。将反应混合物用饱和NaHCO3(aq)猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。粗产物经过色谱处理，用庚烷/乙酸乙酯8∶2洗脱，用HPLC纯化，得到标题化合物(21mg，32％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.54-2.02(m，4H)，2.95(t，J＝9.2，1H)，3.68(d，J＝14.0，1H)，4.02(d，J＝10.0，1H)，4.17(d，J＝6.0，2H)，4.37(m，1H)，5.90-7.33(12 ArH，1NH)，9.11(d，J＝10.0，1H).(m/z)＝468(M+H)+实施例66反式-N-(7-氨基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XII的结构51)向反式-2，2，2-三氟-N-[2，3，4，14b-四氢-7-[(苯甲基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基]乙酰胺(944mg，2.0mmol)的乙醇(16mL)溶液加入Pd/C 10％(111mg)和4M HCl的二噁烷溶液(778μL，3.11mmol)。使所得反应混合物在3bar下氢化6h。将反应混合物用饱和NaHCO3(aq)猝灭，用乙醇稀释。通过代卡利特过滤和用乙酸乙酯彻底洗涤后，在真空中除去挥发物。一部分粗产物用HPLC纯化，得到标题化合物(29mg，53％)。数据(m/z)＝378(M+H)+。
实施例67反式-N-[2，3，4，14b-四氢-7-[(1-氧代丙基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XII的结构52)向反式-N-(7-氨基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(50mg，0.13mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入丙酰氯(11μL，0.13mmol)和三乙胺(20μL，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用饱和NaHCO3(aq)猝灭，用CH2Cl2萃取。将有机层干燥，蒸发。粗产物经过二氧化硅和HPLC纯化，得到标题化合物(27mg，48％)。数据(m/z)＝434(M+H)+。
实施例68反式-N-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XIII的结构55)
4-溴-2-[(4-溴-2-氟苯基)亚甲氨基]苯酚(流程XIII的结构53)将5-氯-2-羟基苯胺(9.8g，48mmol)和4-溴-2-氟苯甲醛(7.0g，48mmol)溶于乙醇(400mL)。将反应混合物加热至60℃，搅拌1h。随后蒸发乙醇，得到标题化合物(17.4g，100％)。
3-溴-8-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(流程XIII的结构54)向4-溴-2-[(4-溴-2-氟苯基)亚甲氨基]苯酚(17.4g，48.5mmol)的DMSO(200mL)溶液加入K2CO3(13.4g，97.1mmol)。将所得反应混合物在140℃下搅拌1h。在45℃下加入水。过滤收集产物，为灰白色固体。将固体用水洗涤，溶于乙酸乙酯，用饱和(aq)NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发挥发物，得到标题化合物(14.3g，95.5％)。
反式-12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(流程IX的结构32，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝12-Br，R10＝H)借助一般方法21制备该化合物，得到晶体，为顺式与反式的1/1混合物(16.4g，83.6％)，萃取洗脱液后，也得到顺式与反式的1/1混合物(1.91g，9.7％)。
反式-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(流程IX的结构33，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝12-Br，R10＝H，R22＝CH(CH3)2)向反式-12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(18.3g，43.3mmol)的甲苯溶液加入三乙胺(10.8mL，77.9mmol)和DPPA(12.2mL，56.3mmol)。将反应混合物加热至回流达3h。在100℃下，加入2-丙醇(6.6mL，86.5mmol)，继续在110℃下搅拌3h。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗的标题化合物(25.4g，100％)，为顺式与反式异构体的20∶80混合物。数据(m/z)＝479+481(M+H)+。
反式-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(流程IX的结构34，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝12-Br，R10＝H，R22＝CH(CH3)2)向反式-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(25.4g，43.3mmol)的THF溶液滴加入硼烷(1.0M THF溶液，216.5mL，216.5mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1h。向混合物加入水，直至气体的放出停止。加入更多的水，过滤收集产物。将固体在40℃减压下干燥48h，得到晶体，为反式(86％)与顺式(14％)的混合物。滤液用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗产物(9.5g，47.2％)，为异构体的混合物，顺式/反式＝1/2。向上述晶体加入CH2Cl2，过滤收集纯的反式异构体(5.9g，29.3％)，在减压下干燥。浓缩洗脱液，得到顺式与反式产物的混合物(7.9g，39.2％)。数据(m/z)＝465+467(M+H)+。
反式-12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程VIII的结构35，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝12-Br，R10＝H)向反式-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(5.9g，12.7mmol，纯的反式异构体)加入乙酸(30mL)与溴化氢(48％，15mL)的混合物，在100℃氮下搅拌1h。冷却下来后，过滤收集产物，溶于CH2Cl2。将有机层用2N NaOH(aq)、饱和NaHCO3(aq)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物(4.0g，83％)。
反式-N-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XIII的结构55)借助一般方法25制备该化合物，得到标题化合物(2.45g，90％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.6-1.86(m，4H)，2.1(m，1H)，3.12(td，J＝2.8，13.4，1H)，3.86(d，J＝14，1H)，4.12(d，J＝10.4，1H)，4.4(m，1H)，6.73-7.49(6 ArH)，9.21(d，J＝10，1NH).(m/z)＝475+477(M+H)+。
实施例69
反式-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1-[(三氟乙酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-12-甲腈(流程XIV的结构56)借助一般方法27制备该化合物，得到标题化合物(4.7mg，3.5％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.60-1.88(m，4H)，2.03(m，1H)，3.14(td，J＝3.2，13.2，1H)，3.85(d，J＝13.6，1H)，4.21(d，J＝10，1H)，4.4(m，1H)，6.77-7.70(7 ArH)，9.26(d，J＝9.6，1NH)。
实施例70反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢12-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XIV的结构57)向反式-N-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并-[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(80mg，0.17mmol)的THF(2mL)溶液加入二茂铁PdCl2(5mg，7μmol)，将反应混合物搅拌5min。滴加氯化甲基锌，然后将反应混合物加热至60℃，在60℃下搅拌过夜。将混合物倒入饱和(aq)NH4Cl中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。经过二氧化硅和HPLC纯化后，得到标题化合物(13.2mg，19％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.60-1.85(m，3H)，2.0(m，1H)，2.23(s，3H)，3.11(td，J＝2.8，13.2，1H)，3.85(d，J＝14，1H)，4.10(d，J＝10，1H)，4.40(m，1H)，6.69-7.10(6 ArH)，9.16(d，J＝10，1H)。
实施例71反式-N-(12-溴-6，7-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XIV的结构58)向反式-N-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100mg，0.21mmol)的丙酮悬液加入NCS(28.7mg，0.21mmol)和6N(aq)HCl(0.4mL，2.4mmol)。将所得反应混合物搅拌过夜。加入第二部分NCS(28.7mg，0.21mmol)，继续搅拌过夜。加入更多的NCS(28.7mg，0.21mmol)，继续搅拌5h。将反应混合物倒入饱和(aq)NaHCO3中，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。粗产物用HPLC纯化后，得到三种产物反式-N-(12-溴-6，7-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XIII的结构53)(13.9mg，13％)、反式-N-(12-溴-7，8-二氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(15.7mg，14.1％)和反式-N-(12-溴-6，7，8-三氯-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(20.4mg，17.8％)。数据(结构53)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.55(m，1H)，1.78(m，2H)，1.99(m，1H)，3.20(t，J＝12，1H)，3.46(d，J＝14，1H)，4.30(d，J＝8.8，1H)，4.45(br.s，1H)，7.16-7.55(6 ArH)，9.26(d，J＝6，1NH)。
实施例72反式-N-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的结构61，其中R5＝11-F，R10＝H)4-溴-2-[(2，3-二氟苯基)亚甲氨基]苯酚(流程XV的结构59，其中R5＝3-F和10＝H)向搅拌着的5-氯-2-羟基苯胺(0.72g，5mmol)的乙醇(5mL)溶液加入2，3-二氟苯甲醛(0.55mL，5mmol)。在几分钟内，有固体生成，加入更多的乙醇(10mL)。过滤分离固体，干燥，得到标题化合物(1.09g，81％)。
8-氯-4-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(流程XV的结构60，其中R5＝4-F，R10＝H)将4-溴-2-[(2，3-二氟苯基)亚甲氨基]苯酚(1.09g，4.1mmol)的DMSO(2.4mL)与二乙胺(1.2mL)溶液在160℃微波炉中加热。5分钟后，使反应混合物冷却，加入水。过滤，干燥，得到标题化合物(0.59g，57％)。
反式-7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(流程IX的结构32，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝11-F，R10＝H)
将8-氯-4-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(0.59g，2.4mmol)与戊二酸酐(0.36g，3.2mmol)的二甲苯(1.3mL)溶液在140℃下搅拌。72小时后，使反应混合物冷却至室温，加入乙醚。过滤，得到固体物质。将该固体溶于乙酸乙酯，用含水2N氢氧化钠萃取。向水性萃取液加入3N盐酸直至pH3，随后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物(0.44g，50％)。
反式-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(流程IX的结构33，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝11-F，R10＝H，R22＝CH(CH3)2)对反式-7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(0.44g，1.2mmol)应用一般方法22，并且使用2-丙醇代替3-戊醇，得到反式-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(0.63g，82％)。
反式-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(流程IX的结构34，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝11-F，R10＝H，R22＝CH(CH3)2)对反式-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(0.63g，0.98mmol)应用一般方法23，得到粗的标题化合物。经过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯＝4/1洗脱，得到标题化合物(0.14g，35％)。
反式-7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程VIII的结构35，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝11-F，R10＝H)对反式-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(0.14g，0.35mmol)应用一般方法24，得到粗的标题化合物。经过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到反式-7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(0.14g，35％)。
反式-N-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的结构61，其中R5＝11-F和R10＝H)按照一般方法25制备，使用反式-7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(94mg，0.29mmol)，得到粗的标题化合物。该化合物经过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯洗脱，继之以硅胶柱色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯＝9/1洗脱，得到标题化合物(58mg，48％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO d6)1.60-1.92(m，3H)，1.99-2.07(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.90(br.d，J＝14，1H)，4.19(d，J＝10Hz，1H)，4.39-4.49(m，1H)，6.75(dd，J＝3，9，1H)，6.98-7.11(m，4H)，7.20-7.27(m，1H)，9.22(d，J＝9，1H)。
实施例73反式-N-(7-氯-14-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的结构61，其中R5＝14-F和R10＝H)按照实施例72关于反式-N-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺所述工艺进行制备，从2，6-二氟苯甲醛(0.54mL，5mmol)开始，得到粗的标题化合物。该化合物经过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯洗脱，再经过硅胶柱色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯＝9/1洗脱，最后从乙腈中结晶，得到标题化合物(136mg，6％总收率)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO d6)1.57-1.76(m，2H)，1.89-2.04(m，2H)，3.09-3.18(m，1H)，3.93(br.d J＝14，1H)，4.42(d，J＝10，1H)，4.52-4.62(m，1H)，6.74(dd，J＝9，3，1H)，6.95-7.16(m，4H)，7.27-7.33(m，1H)，9.30(d，J＝9，1H)。
实施例74反式-N-(7-氯-12-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的结构61，其中R5＝12-F和R10＝H)按照实施例72关于反式-N-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺所述工艺进行制备，从2，4-二氟苯甲醛(0.55mL，5mmol)开始，得到粗的标题化合物。该化合物经过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯洗脱，再经过Luna柱(10μC(18(2)，250×50mm)HPLC纯化，使用乙腈/水至乙腈梯度洗脱30分钟，流速50mL/min，得到标题化合物(62mg，3％总收率)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO d6)1.59-1.86(m，3H)，1.98-2.06(m，1H)，3.08-3.17(m，1H)，3.87(br.d，J＝13，1H)，4.13(d，J＝10，1H)，4.35-4.45(m，1H)，6.76(dd，J＝8，3，1H)，6.92-6.98(m，1H)，7.08(s，1H)，7.12-7.23(m，3H)，9.18(d，J＝9，1H)。
实施例75反式-N-(7-氯-12，13-二氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的结构61，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝12-F，R10＝13-F)4-溴-2-[(2，4，5-三氟苯基)亚甲氨基]苯酚(流程XV的结构59，其中R5＝4-F，R10＝5-F)向搅拌着的5-氯-2-羟基苯胺(0.72g，5mmol)的乙醇(5mL)溶液加入2，4，5-三氟苯甲醛(0.56mL，5mmol)。在数分钟内有固体生成，加入更多的乙醇(10mL)。过滤分离固体，干燥，得到所需产物(1.17g，82％)。
8-氯-2，3-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(流程XV的结构60，其中R5＝3-F，R10＝2-F)将4-溴-2-[(2，4，5-三氟苯基)亚甲氨基]苯酚(1.17g，4.1mmol)的DMSO(2.4mL)与N，N-二异丙基乙胺(1.2mL)溶液在160℃微波炉中加热。5分钟后，使反应混合物冷却，加入水。过滤，干燥，得到标题化合物(1.03g，95％)。
反式-N-(7-氯-12，13-二氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的结构61，其中R5＝12-F和R10＝13-F)将实施例72关于从中间体8-氯-4-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(流程XV的结构60)开始制备反式-N-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的结构61，其中R5＝11-F，R10＝H)所述工艺应用于8-氯-2，3-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(流程XV的结构60，其中R5＝3-F和R10＝2-F)(1.03g，3.87mmol)。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯＝9/1洗脱，得到标题化合物(44mg，3％总收率)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.66(dq，J＝12，4.5，1H)，1.80-1.92(m，2H)，2.28-2.34(m，1H)，3.19(m，1H)，3.86(m，1H)，4.30(d，J＝10，1H)，4.66(m，1H)，6.02(m，1H)，6.59(m，1H)，6.72(dd，J＝8.8 3.2，1H)，6.79(m，1H)，6.90(d，J＝3.2，1H)，7.02(d，J＝8，1H).
实施例76反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVI的结构67)4-氯-N-甲基-2-硝基-N-苯基苯胺(流程XVI的结构62)将4-氯-1-氟-2-硝基苯(20.0g，0.11mol)和K2CO3(15.7g，0.11mol)溶于N-甲基苯胺(37mL，0.34mol)，随后加热至180℃。5h后，将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(750mL)稀释，用H2O(500mL)、aq.柠檬酸(5％，500mL)和盐水(500mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。残余的油经过二氧化硅色谱处理(环己烷/CH2Cl2，9/1，v/v)，得到标题化合物，含有～30％原料。随后将化合物在冷己烷中搅拌，过滤所生成的红色晶体，得到纯的结晶性产物(16.5g，57％收率)。数据熔点59-62℃，Rf 0.65(环己烷/乙酸乙酯，4/1，v/v)。
4-氯-N1-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺(流程XVI的结构63)向4-氯-N-甲基-2-硝基-N-苯基苯胺(12.5g，46.3mmol)的乙醇(250mL)溶液加入SnCl2.2H2O(37.5g，0.17mol)。将溶液加热至40℃，搅拌6h。在真空中浓缩反应混合物，随后用乙酸乙酯(500mL)稀释，用H2O(500mL)、冷的(0℃)NaOH水溶液(1M，200mL)、H2O(500mL)和盐水(500mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。将粗化合物装上二氧化硅柱，用庚烷/乙酸乙酯(8/2，v/v)洗脱，得到标题化合物(9.3g，87％收率)。数据Rf 0.65(庚烷/乙酸乙酯，7/3，v/v)，(m/z)＝233(M+H)+。
N-[5-氯-2-(甲基苯氨基)苯基]甲酰胺(流程XVI的结构64)将4-氯-N1-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺(9.3g，40.1mmol)溶于甲酸(60mL)，加热至回流。2h后，在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用aq.NaHCO3(5％，500mL)洗涤。将有机层干燥，过滤，在减压下浓缩。残余的油经过二氧化硅色谱处理(环己烷/CH2Cl2，9/1，v/v)，得到纯的标题化合物(10.4g，100％收率)。数据Rf 0.25(庚烷/乙酸乙酯，3/1，v/v).(m/z)＝261(M+H)+。
3-氯-5-甲基-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮杂(流程XVI的结构65)向三颈烧瓶中加入PPA(150g)，随后加热至120℃，剧烈搅拌。历经90分钟滴加POCl3(注意发泡)，然后分连续4批向反应混合物加入甲酰胺(10.4g，40.1mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌2h，然后冷却至室温。向反应混合物小心地加入aq.NaHCO3(300mL)，进一步加入NaHCO3(s)中和反应混合物直至pH～8。随后，加入乙酸乙酯(1L)，过滤除去盐。将有机层用H2O(500mL)和盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯，8/2，v/v)，得到纯的3-氯-5-甲基-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮杂(8.8g，91％收率).(m/z)＝243(M+H)+。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-羧酸(流程IX的结构32，其中X＝N(Me)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H)将3-氯-5-甲基-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮杂(1.0g，4.1mmol)与戊二酸酐(0.64g，5.6mmol)的二甲苯(2.5mL)溶液在140℃下搅拌。48小时后，使反应混合物冷却至室温，加入乙醚。过滤，得到标题化合物(1.1g，72％)，为固体。
反式-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程IX的结构33，其中X＝N(Me)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH3)将一般方法22应用于反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-羧酸(1.1g，3.0mmol)，使用甲醇作为醇，得到粗的标题化合物(1.4g，100％)，无需进一步纯化即可用于下一合成步骤。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程IX的结构34，其中X＝N(Me)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH3)将一般方法23应用于反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(1.4g，100％)，得到粗的标题化合物。将该残余物用乙醚研制，得到标题化合物(0.67g，61％)，为固体。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-胺(流程IX的结构35，其中X＝N(Me)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H)将一般方法24应用于反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(0.67g，1.8mmol)，得到粗的标题化合物，为在乙酸乙酯(100mL)中的溶液。在5℃下贮存16小时后，有固体物质生成。分离该固体(0.15g，21％)，浓缩母液。残余物用乙醚研制。过滤除去所得固体，浓缩滤液，得到另外的标题化合物(0.32g，56％)。两份标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVI的结构67)按照一般方法25制备，使用反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-胺(0.25g，0.69mmol)，得到粗的标题化合物。将该残余物用乙醚研制，得到标题化合物(0.17g，60％)，为固体。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.62-1.89(m，3H)，2.27(dq，J＝5.0，5.0，12.4，1H)，3.20(m，1H)，3.30(s，3H)，3.63(m，1H)，4.08(m，1H)，4.80(m，1H)，6.07(br，1NH)，6.71-7.27(m，7 ArH)。
实施例77反式-[(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基]乙酸(流程XVI的结构69)乙基反式-[(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基]乙酸酯(流程XVI的结构68)向反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基胺(100mg，0.25mmol)的DMF(2mL)悬液加入溴乙酸乙酯(56μL，0.51mmol)和三乙胺(107μL，0.76mmol)。将所得反应混合物加热至60℃，搅拌5h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。有机层用饱和(aq)NaHCO3和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，在减压下除去溶剂。粗产物经过二氧化硅纯化，用庚烷/乙酸乙酯8∶2洗脱，得到80mg(80％)标题化合物。
反式-[(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基]乙酸(流程XVI的结构69)向乙基反式-[(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基]乙酸酯(35mg，0.09mmol)的二噁烷(1mL)溶液加入4N(aq)NaOH(250μL)。将反应混合物在65℃下搅拌1.5h。将其用水(25mL)稀释，然后用2N(aq)HCl调节pH至pH2。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x)，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。粗产物用LC-MS纯化，得到标题化合物(4mg，12％)。数据(m/z)＝372(M+H)+。
实施例78反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVII的结构75)2-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]苯甲酸(流程XVII的结构70)
在Dean-Stark设备中，将4-氯-1-氟-2-硝基苯(20g，114mmol)与邻氨基苯甲酸(17.4g，127mmol)的戊醇(250mL)溶液加热至120℃。加入铜(126mg，2mmol)，继之以碳酸钾(12.7g，92mmol)。将所得反应混合物在120℃下搅拌0.5h，在140℃下搅拌2h。随后，加入水和1N(aq.)NaOH以溶解产物。然后调节pH至pH5，水层用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。向所得产物加入乙醇。过滤乙醇混合物，收集标题化合物(14.4g，43％)。
2-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]苯甲酸(流程XVI的结构71)向2-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]苯甲酸(12.8g，43.7mmol)的乙酸乙酯(300mL)溶液加入披铂硫化物木炭5％。使反应混合物在2bar下氢化5h。通过代卡利特过滤后，用乙酸乙酯洗涤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(11.8g，100％)。
8-氯-5，10-二氢二苯并[b，f][1，4]二氮杂-11-酮(流程XVII的结构72)在Dean-Stark设备中，将2-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]苯甲酸(11.8g，45mmol)的二甲苯(150mL)溶液加热至回流。将反应混合物在回流温度下搅拌31h。在真空中除去二甲苯后，得到标题化合物。仍然有原料存在。因此将产物再次溶于二甲苯(150mL)，在Dean-Stark设备中继续在回流温度下搅拌过夜。在减压下除去二甲苯后，得到标题化合物(12.4g，50.6mmol)。
8-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮杂(流程XVII的结构73)将THF(250mL)冷却至0℃，然后分批加入LiAlH4(6.7g，177mmol)。随后，分批加入8-氯-5，10-二氢二苯并[b，f][1，4]二氮杂-11-酮(12.4g，45mmol)，继之以THF(100mL)。将所得反应混合物加热至回流，在回流温度下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃后，滴加饱和(aq)Na2SO4。继续搅拌15分钟，然后通过代卡利特过滤反应混合物。在减压下除去挥发物，得到粗产物。向粗产物加入甲苯与乙酸乙酯的混合物。过滤收集固体物质(5.4g，52％)，继之以在40℃减压下干燥过夜。
8-氯-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮杂(流程XVII的结构74)
向8-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮杂(8.75g，37.9mmol)的CH2Cl2(375mL)溶液加入MnO2(14.5g，166mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。通过代卡利特过滤后，用CH2Cl2洗涤，在真空中除去挥发物。将粗产物溶于乙醇(250mL)，然后加入2N(aq)NaOH(20mL)。将该混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物通过代卡利特过滤，用CH2Cl2洗涤。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于乙醇(350mL)。加入NaOH(2N，20mL)，将混合物搅拌3h。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到标题化合物(8.9g，38.9mmol)。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-羧酸(流程IX的结构32，其中X＝N(H)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H)借助一般方法21制备该化合物，在反应混合物的酸/碱萃取后，得到粗的标题化合物(4.4g，34％)。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程IX的结构33，其中X＝N(H)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH3)借助一般方法22制备该化合物。使用甲醇作为醇，得到粗的标题化合物(437mg，＞100％)。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程IX的结构34，其中X＝N(H)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH3)借助一般方法23制备该化合物，得到粗的标题化合物(0.51g，100％)。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-胺(流程IX的结构35，其中X＝N(H)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H)向反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(0.51g，0.95mmol)的乙二醇(6mL)溶液加入KOH(0.37g，6.6mmol)。将反应混合物加热至100℃，在140℃下搅拌过夜。反应混合物冷却后，加入水和乙酸乙酯。混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗产物(350mg，100％)。
反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVII的结构75)向反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-1-胺(流程IX的结构35，其中X＝N(H)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H)(350mg，1.17mmol)的甲醇(22mL)与三乙胺(0.7mL)溶液加入三氟乙酸乙酯(1.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。经过二氧化硅纯化，用庚烷/乙酸乙酯6∶4洗脱，得到标题化合物(90mg，19％)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.69(m，1H)，1.86-1.94(m，2H)，2.11(m，1H)，2.99-3.09(m，2H)，4.47(d，1H)，4.86(m，1H)，5.79(s，1H，NH)，6.62(d，J＝8.2，1H)，6.75(dd，J＝7.8，1H)，6.89(t，J＝7.8，1H)，6.91(dd，J＝8.2，J＝2.7，1H)，7.10(d，J＝2.7，1H)，7.18(t，J＝7.8，1H)，7.24(d，J＝7.8，1H)。
实施例79A和B(1α，2β，14bα)-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVIII的结构86)(1α，2α，14bα)-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVIII的结构87)N-(5-氯-2-苯氧基苯基)甲酰胺(流程XVIII的结构76)借助一般方法29，从5-氯-2-苯氧基苯胺生成该化合物，得到N-(5-氯-2-苯氧基苯基)甲酰胺(29.5g，94％)。(m/z)＝248(M+H)+。
8-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(流程XVIII的结构77)借助一般方法30生成该化合物，得到8-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮杂(24.5g，89％)。(m/z)＝230(M+H)+。
反式-7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-羧酸(流程XVIII的结构78)使用3-甲基戊二酸酐(4)，借助一般方法21生成该化合物。从二乙醚中结晶，得到两种异构体的混合物(1/1)(2.2g，66％)。(m/z)＝358(M+H)+。
反式-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVIII的结构79)使用甲醇作为醇，借助一般方法22生成该化合物，得到粗的标题化合物(2.6g，＞100％)。(m/z)＝387(M+H)+。
反式-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVIII的结构80，81和82)借助一般方法23生成该化合物。粗产物经过色谱处理，用庚烷/乙酸乙酯6∶4洗脱，得到(1α，2β，14bα)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVII的结构82)(301mg，11％，反式)以及两种其他异构体(1α，2α，14bα)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVIII的结构80)与(1α，2α，14bβ)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVIII的结构81)的混合物(1.6g，63％，反式与顺式)。(m/z)＝373(M+H)+。
反式-7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程XVIII的结构83和84)借助一般方法24生成该化合物，从(1α，2α，14bα)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVII的结构80)与(1α，2α，14bβ)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVII的结构81)的混合物开始，得到两种异构体(1α，2α，14bα)-7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程XVII的结构83)与(1α，2α，14bβ)-7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程XVII的结构84)的混合物(1.3g，96％)。
(1α，2β，14bα)-7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺(流程XVII的结构85)借助一般方法24，从(1α，2β，14bα)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氢-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯生成该化合物，得到标题化合物(流程XVII的结构85)(130mg，51％，反式)。
(1α，2β，14bα)-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVII的结构86)从化合物85开始，借助一般方法25生成该化合物，得到标题化合物。用HPLC纯化后得到(53mg，31％，反式)。数据1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.02-1.04(d，J＝6.4，3H)，1.58(m，1H)，1.78(m，1H)，1.98(m，1H)，3.22-3.31(td，J＝12.2，J＝2.2，1H)，3.91(m，1H)，4.13-4.18(d，J＝10.0，1H)，4.23-4.30(t，J＝10.0，1H)，6.64-7.27(7 ArH).(m/z)＝411(M+H)+.
(1α，2α，14bα)-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVII的结构87)从异构体83与84的混合物开始，借助一般方法25生成该化合物，得到产物87与88的混合物。用HPLC纯化后得到标题化合物(115mg，13％)。数据1H-NMR(400MHz，DMSO)1.00-1.04(d，J＝7.0，3H)，1.73-1.79(q，J＝6.0，2H)，2.24-2.35(m，1H)，3.31-3.52(m，2H)，4.55-4.60(d，J＝8.3，1H)，4.65-4.72(m，1H)，6.71-7.38(7 ArH)，9.07-9.12(d，J＝9.8，NH).(m/z)＝411(M+H)+.
实施例80在反式激活作用中的孕酮受体-B活性在用人孕酮受体-B表达质粒和一种报道质粒稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的体外生物测定法中测定本发明化合物的(抗-)结合孕激素活性(EC50和内在活性)，在所述报道质粒中，MMTV-启动子与荧光素酶报道基因连接。该细胞系的名称已知为CHO-PRB-pMMTV-LUC1E2-A2(Dijkema R et al(1998)J Steroid Biochem Mol Biol，64147-56)。在来自Gibco(Paisley，UK)的Dulbecco’s改性Eagles培养基/营养混合物F-12(DMEM/HAM F12，比率1∶1)中，用来自Hyclone(Utah，USA)的经过木炭处理的补充性有限小牛血清培养细胞。
本发明化合物的抗结合孕激素活性(antiprogestagenic activity)是借助在1nM(16α)-16-乙基-21-羟基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮的存在下对荧光素酶经由孕酮受体-B的反式激活作用的抑制作用加以测定的，并与参照物抗结合孕激素(6β，11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-4’，5’-二氢-6-甲基螺[雌-4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮对比，参照物的活性被设为100％。激动性配体不会抑制由0.1nM Org 2058诱导的荧光素酶活性的反式激活作用，而强的和弱的抗结合孕激素都能够抑制反式激活作用，依赖于所使用的剂量水平。
发现下列化合物具有EC50在10000与100nM之间的结合孕激素活性实施例1、3、5、9、10、12、14、15、16、17、18、27、28、30、31、36、37、39、40、42B、43、44、48、49、50、56、64和67的化合物。实施例11、13、21、24、29、38A、45、46、55、62、68、69、70、72、74、78和79B的化合物显示EC50在100与10nM之间，而实施例6、7、8、13(1S14bR异构体)、19、20、22、23、25、26、38B、41、42A、47、51、52、53、54、57、58、59、60、61、63、71、73、75、76和79A的化合物显示EC50＜10nM。在所测试的所有化合物中，相对于(16α)-16-乙基-21-羟基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮而言的内在活性为＞10％。
发现下列化合物具有EC50在10000与100nM之间的抗-结合孕激素活性实施例5、9、10、15、21、32、33、35、38A、39和41的化合物。实施例7、8、11、22(1S，14bR异构体)、29、48和49的化合物显示EC50在100与10nM之间，而实施例13(1S，14bR异构体)的化合物显示EC50＜10nM。在所测试的所有化合物中，相对于(6β，11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-4’，5’-二氢-6-甲基螺[雌-4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮而言的内在活性为＞15％。
权利要求
1.根据通式I的化合物、其前体药物、其药学上可接受的盐或其前体药物的药学上可接受的盐 通式I其中R1、R3、R4、R5和R10独立地选自由H、卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、OH、CN、O(1-4C)烷基、可选地被一个或多个卤原子取代的S(O)m(1-4C)烷基、C(O)(1-4C)烷基、OC(O)(1-4C)烷基和NR19R20组成的组，R2选自由H、卤素、NO2、NR11R12、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、OH、O(1-4C)烷基、S(1-4C)烷基和OC(O)(1-4C)烷基组成的组，R6选自由H、C(Y)R15、C(O)OR16、C(S)NR17、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-取代的(1-4C)烷基和(CH2)nC(O)OR21组成的组，R7是H，或者R7选自由(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，R8和R9独立地选自由H和(1-4C)烷基组成的组，R11和R12独立地选自由H、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺酰基和(6-10C)芳基磺酰基组成的组，R15是H，或者R15选自由(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-4C)链烯基或(2-4C)炔基、(6-10C)芳基、1，4-双芳基、氨基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和羧基(1-4C)烷基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，R16是(1-6C)烷基，可选地被一个或多个卤原子取代，R17选自由(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(3-6C)环烷基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，X选自由O、S、CH2和NR18组成的组，Y选自由O、S和NH组成的组，R18选自由H和(1-4C)烷基组成的组，R19选自由H和(1-4C)烷基组成的组，R20选自由H、(1-4C)烷基、CH2(6-10C)芳基、C(O)(1-6C)烷基和C(O)NH(1-4C)烷基组成的组，R21选自由H和(1-6C)烷基组成的组，m是0、1或2，且n是1、2或3，其条件是(i)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是乙基或C(O)CH3，则R7不是H；(ii)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是甲基，则R7不是甲基；和(iii)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是H，则R7不是H或乙基或(CO)CH3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2选自由H、卤素、NO2和NR11R12组成的组；而且R11和R12独立地选自由H、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺酰基和(6-10C)芳基磺酰基组成的组。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R5是H，且R3和R4选自H或卤素。
4.根据权利要求1-3的化合物，其中X选自由O、S和CH2组成的组。
5.根据权利要求1-4的化合物，其中R6选自H或C(Y)R15，且R15是可选地被一个或多个卤原子取代的(1-4C)烷基或者是H。
6.根据权利要求1-5的化合物，其中X是O或CH2，R2选自由H、卤素和NO2组成的组，且R15是可选地被一个或多个卤原子取代的(1-2C)烷基。
7.根据权利要求1-6的化合物，其中R11是H，且R12选自由(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺酰基和(6-10C)芳基磺酰基组成的组。
8.根据权利要求1-7的化合物，其中R2是H，R3是卤素，R15是可选地被1-3个卤原子取代的甲基，且Y是O或S。
9.根据权利要求1-8的化合物，其中R4是H，且X是O。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2是H或卤素，R3和/或R4独立地选自由H、CN、卤素、(2-4C)链烯基和C(O)(1-4C)烷基组成的组，且R5和/或R10独立地选自H或卤素。
11.根据权利要求1和10的化合物，其中X选自由O、S和NCH3组成的组。
12.根据权利要求1、10和11的化合物，其中R8和R9是H。
13.根据权利要求1和10-12的化合物，其中R6是H或C(Y)R15，且R15是可选地被一个或多个卤原子取代的(1-4C)烷基，或者是H。
14.根据权利要求1和10-13的化合物，其中Y是O或S，且R15是可选地被一个或多个卤原子取代的甲基。
15.用在疗法中的权利要求1-14任意一项的化合物。
全文摘要
本发明提供根据通式(I)的化合物、其前体药物、其药学上可接受的盐或其前体药物的药学上可接受的盐。更确切地，本发明提供高亲和性非甾族化合物，它们是孕酮受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。
文档编号A61K31/554GK1649879SQ03809904
公开日2005年8月3日 申请日期2003年4月1日 优先权日2002年4月4日
发明者P·H·H·赫姆肯斯, H·卢卡斯, P·P·M·A·多尔斯, J·B·M·雷温克尔, B·J·B·福尔默 申请人:阿克佐诺贝尔公司