专利名称：氮杂双环衍生物作为毒蕈碱受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明总的涉及毒蕈碱受体拮抗剂，用于治疗各种毒蕈碱受体介导的呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物及治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
背景技术：
毒蕈碱受体是一类G蛋白偶联受体(GPCR)，其由一组5个受体亚型(M1、M2、M3、M4和M5)构成，由神经递质乙酰胆碱活化。这些受体广泛分布于多种器官和组织中，在维持中枢和外周胆碱能神经传递中起关键作用。已确证了这些受体亚型在脑和其它器官中的区域分布。例如，M1亚型主要分布于神经组织如大脑皮层和自主神经节中，M2亚型主要存在于心脏中，介导胆碱能诱导的心动过缓，M3主要分布于平滑肌和唾液腺(Nature，323，411页(1986)；Science，237，527页(1987))。
Eglen等在Current Opinions in Chemical Biology，3，426页(1999)，和Trends in Pharmacological Sciences，22，409页(2001)中的综述阐述了在不同疾病如爱尔茨海默病、疼痛、泌尿疾病、慢性阻塞性肺病等中，通过配体调节毒蕈碱受体亚型的生物学前景。
Felder等在J.Med.Chem.，43，4333页(2000)中的综述阐述了毒蕈碱受体在中枢神经系统中的治疗可能性，并详细说明了毒蕈碱受体的结构和功能，药理学及其治疗应用。
Molecules，6，142页(2001)中的综述阐述了毒蕈碱类乙酰胆碱激动剂和拮抗剂的药理学和医学方面。
Birdsall等在Trends in Pharmacological Sciences，22，215页(2001)中也综述了使用基因敲除小鼠不同的毒蕈碱受体，研究不同毒蕈碱受体亚型作用的最近发展趋势。
虽然毒蕈碱激动剂如毒蕈碱和毛果芸香碱以及拮抗剂如阿托品的发现已有100多年，但是在开发受体亚型选择性化合物中的进展至今很小，使得难以确定每个受体的具体功能。虽然典型的毒蕈碱拮抗剂如阿托品是强效支气管扩张剂，但是由于其外周和中枢神经系统的副作用如心动过速、视力模糊、口干、便秘、痴呆等的高发生率限制了其临床应用。虽然后来开发的阿托品季类衍生物如异丙托溴铵比非胃肠给药途径耐受性更好，但是大多数这些药物不是理想的抗胆碱能支气管扩张剂，因为其缺乏对毒蕈碱受体亚型的选择性，导致剂量限制性副作用如口渴、恶心、瞳孔扩大、和心脏相关疾病如M2受体介导的心动过速。
Annual Review of Pharmacological Toxicol.，41，691页(2001)阐述了下泌尿道感染的药理学。虽然可非选择性作用于毒蕈碱受体的抗毒蕈碱药剂如奥昔布宁和托特罗定地已使用了许多年，用于治疗膀胱活动过度，但是由于这些药剂的副作用如口干、视力模糊和便秘，其临床疗效是有限的。通常认为托特罗定比奥昔布宁的耐受性更好。(Steers等，Curr.Opin.Invest.Drugs，2，268；Chapple等，Urology，55，33；Steers等，《成人和儿童泌尿学》(Adult andPediatric Urology)，Gillenwatter等编，1220-1325页，St.Louis，MO；Mosby.第三版(1996))。
仍然需要开发一种新的高选择性毒蕈碱拮抗剂，可与不同的亚型相互作用，因而避免副作用的发生。
具有毒蕈碱受体拮抗活性的化合物已在以下专利中
公开日本专利申请公开92921/1994和135958/1994；WO93/16048；美国专利3,176,019；GB940,540；EP 0325571；WO98/29402；EP 0801067；EP 0388054；WO 9109013；美国专利5,281,601。而且，美国专利6,174,900、6,130,232和5,948,792；WO 97/45414涉及1，4-二取代哌啶衍生物；WO 98/05641公开了氟化的1，4-二取代哌啶衍生物；WO 93/16018和W096/33973是其它有关参考。美国专利5,397,800公开了1-氮杂双环[2.2.1]庚烷。美国专利5,001,160公开了1-芳基-1-羟基-1-取代-3-(4-取代-1-哌嗪基)-2-丙酮。WO 01/42213公开了2-联苯基-4-哌啶基脲。WO 01/42212公开了氨基甲酸酯衍生物。WO 01/90081公开了氨基烷基内酰胺。WO 02/53564公开了新型喹核碱衍生物。WO02/00652公开了衍生自芳烷基胺的氨基甲酸酯衍生物。WO 02/06241公开了1，2，3，5-四氢苯并(c)氮杂-4-酮衍生物。
J.Med.Chem.，44，984页(2002)的报道阐述了环己基甲基哌啶基三苯基丙酰胺衍生物，作为区别于抗其它受体亚型的选择性M3拮抗剂。
发明概述一方面，提供了氮杂双环衍生物作为毒蕈碱受体拮抗剂，可用于安全有效地治疗或预防各种呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。还提供合成这些化合物的方法。
另一方面，提供了含有这些化合物与可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，用于治疗各种呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。
本发明还包括在该化合物范围内的前药。通常，前药是这些化合物的官能化衍生物，其在体内可容易地转化为所述化合物。本领域技术人员已知选择和制备合适的前药的常规方法。
还提供了这些化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、药学上可接受的盐和溶剂化物以及具有相同活性的代谢物，提供了含有该化合物、其前药、代谢物、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、溶剂化物或药学上可接受的盐，结合药学上可接受的载体和任选的赋形剂的药物组合物。
下面本说明书将提及其它方面，从本说明中部分将显而易见或通过实施本发明可认识到。通过所附权利要求书指出的机理和组合，可实现这些方面。
根据一方面，提供了具有通式I的结构的化合物 通式I及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、前药、代谢物，其中，R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；R3是C1-C6烷基，其中，1-3氢原子可被C5-C7环烷基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基取代，或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C4烷基或卤素；Z是氧或NR4，其中，R4是氢或C1-C3烷基。
根据第二方面，提供了治疗或预防患有呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病或病症的动物或人的方法，其中，所述疾病或病症是由毒蕈碱受体介导的。
根据第三方面，提供了治疗或预防患有毒蕈碱受体相关疾病或病症的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的上述毒蕈碱受体拮抗化合物。
根据第四方面，提供了用上述化合物治疗或预防患有呼吸系统疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化等；泌尿系统疾病如尿失禁、下泌尿道综合症(LUTS)等；胃肠道系统疾病如肠易激综合征、肥胖、糖尿病、胃肠运动过度的动物或人的方法，其中，所述疾病与毒蕈碱受体有关。
根据第五方面，提供了制备上述化合物的方法。
体内受体结合试验测定，本文所述化合物显示明显强效的活性。进行了这些化合物的体内试验。发现一些本发明化合物是强效的毒蕈碱受体拮抗剂，其对M3受体具有高亲和力。因此，本文提供了可用于治疗毒蕈碱受体相关疾病或病症的药物组合物。此外，可口服或非胃肠给予该化合物。
发明详述可通过本领域公知技术和普通有机合成人员所熟悉的技术，制备本文所述化合物。此外，如流程I或II所示，可通过以下反应过程制备这些化合物。
流程I
可通过流程I的示例性反应步骤制备通式VI的化合物，其中，描述了通式II的化合物与通式III的化合物的缩合，其中，R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；R4是氢或C1-C3烷基；P是任何氨基保护基，在N-甲基吗啉和1-羟基苯并三唑和缩合剂的存在下，得到保护的通式IV的化合物，在有机溶剂中，脱保护剂的存在下，脱保护，得到未保护的通式V中间体，最后，该化合物与合适的烷基化或苄基化试剂L-R3反应发生N-烷基化或苄基化，得到通式VI的化合物，其中L是任何离去基团，R3是C1-C6烷基，其中，1-3氢原子可被C5-C7环烷基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基代，或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C4烷基或卤素。在通式III的化合物中，P是任何氨基保护基，其选自苄基和叔丁氧基羰基。
在缩合剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下，通式II的化合物与通式III的化合物反应，得到通式IV的化合物。
0-140℃的温度范围内，在溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯或氯仿中，进行通式II的化合物与通式III的化合物反应，得到通式IV的化合物。
通式IV的化合物与脱保护剂如钯碳和氢气、甲酸铵和钯碳、三氟乙酸(TFA)或盐酸进行脱保护反应，得到通式V的化合物。
10-50℃的温度范围内，在有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中，进行通式IV的化合物的脱保护反应，得到通式V的化合物。
通式V的化合物与烷基化或苄基化试剂L-R3，其中，L是任何本领域已知的离去基团如卤素、O-甲磺酰基或O-甲苯磺酰基，进行N-烷基化或苄基化反应，得到通式VI的化合物。
25-100℃的温度范围内，任选的碳酸钾和碘化钾的存在下，在合适的有机溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或乙腈中，通式V的化合物进行的N-烷基化或苄基化反应，得到通式VI的化合物。
流程II
可通过流程II的示例性反应步骤制备通式X的化合物，其中，描述了通式II的化合物与通式VII的化合物的缩合，其中，R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；
P是任何氨基保护基，R’是任何羟基保护基，在缩合剂存在下，得到通式VIII的化合物，该化合物在有机溶剂中，脱保护剂的存在下，发生脱保护反应，得到未保护的通式IX的中间体，最后，此化合物与合适的烷基化或苄基化试剂L-R3反应发生N-烷基化或苄基化，得到通式X的化合物，其中L是任何离去基团，R3是C1-C6烷基，其中，1-3氢原子可被C5-C7环烷基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基代，或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C4烷基或卤素。
在通式VII的化合物中，P是任何氨基保护基，其选自苄基和叔丁氧基羰基。
在通式VII的化合物中，R’是任何羟基保护基，其选自对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
在缩合剂如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的存在下，通式II的化合物与通式VII的化合物反应，得到通式VIII的化合物。
在溶剂如苯、甲苯或二甲苯中，进行通式II的化合物与通式VII的化合物的反应，得到通式VIII的化合物。
通式VIII的化合物与脱保护剂如钯碳和氢气、甲酸铵和钯碳进行脱保护反应，得到通式IX的化合物。
在溶剂如甲醇或乙醇中，进行通式VIII的化合物的脱保护反应，得到通式IX的化合物。
通式IX的化合物与烷基化或苄基化试剂L-R3，其中，L是任何本领域已知的离去基团如卤素、O-甲磺酰基或O-甲苯磺酰基，进行N-烷基化或苄基化反应，得到通式X的化合物。
25-100℃的温度范围内，在合适的有机溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或乙腈中，通式IX的化合物进行烷基化或苄基化反应，得到通式X的化合物。
在上述方案中，提及了具体的碱、缩合剂、保护基、脱保护剂、N-烷基化/苄基化试剂、溶剂、催化剂等，需要理解的是，也可使用本领域技术人员已知的其它碱、缩合剂、保护基、脱保护剂、N-烷基化/苄基化试剂、溶剂、催化剂等。相似地，可根据需要调节本发明反应温度和时间。
制备了通式I的化合物的合适的盐，以使该化合物在水性介质中溶解用于生物学评价。盐的例子包括药学上可接受的盐如无机酸的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、卤素盐、硝酸盐和磷酸盐)、有机酸的盐(例如醋酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)。当通式I中含有羧基取代基时，其可以是碱金属盐(例如钠、钾、钙、镁等)。可通过常规现有技术，例如在合适的溶剂中，用一定量的无机或有机酸或碱处理该化合物，以制备这些盐。
如下表所示，本发明的优选化合物以及通过流程I和II可制备的化合物包括化合物编号 化合物名称1.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-{-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基}-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺2.(2R)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊-1-烯基-2-苯基乙酰胺3.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺4.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-二苯基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺5.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-仲丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺6.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-戊基)-2-苯基乙酰胺7.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环己基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺8.(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-苯基-(N-乙基)-2-苯基乙酰胺9.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-(N-乙基)-2-苯基乙酰胺10.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环己基-(N-乙基)-2-苯基乙酰胺11.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-戊基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺12.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(仲丁基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺13.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-异丙基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺14.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺15.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环己-2-烯基-2-苯基乙酰胺16.(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺17.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺18.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺19.(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺20.(1α，5α，6α)-N-[3-(3-氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺21.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(3-氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺22.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[2-(2，4-二氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺23.(1α，5α，6α)-N-[3-(2，4-二氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺
24.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺25.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺26.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-甲基苯基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺27.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-2-苯基乙酰胺28.(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-2-苯基醋酸酯29.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺30.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺31.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺32.(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-2-苯基醋酸酯33.(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)醋酸酯34.(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)醋酸酯酒石酸盐35.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)乙酰胺36.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)乙酰胺酒石酸盐37.(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2，2-二(4-氟苯基)醋酸酯38.(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2，2-二(4-氟苯基)-乙酰胺39.(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环丁基-2-苯基醋酸酯40.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-环己基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺41.(2R)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺42.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺43.(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-苯基-2-(4-甲基苯基)醋酸酯44.(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-甲基-2-苯基醋酸酯45.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-甲基-2-苯基乙酰胺46.(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-异丙基-2-苯基醋酸酯47.(1α，5α，6α)-N-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-苯基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺48.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-2-(3-甲基苯基)乙酰胺49.(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-戊基)-2-苯基醋酸酯50.(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-甲基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺
通式I表1
由于其有益的药理学性质，本文所公开的化合物可以口服或非胃肠途径给予动物。优选以剂量单位形式给予含所述化合物的药物组合物，每个单位含有一定量的至少一种本文所述化合物和/或至少一种其生理学上可接受的加成的盐。由于该化合物在低剂量水平有效且相对无毒，剂量可在极广泛的范围内变化。以低微摩尔浓度给予此化合物以有效治疗，也可增加剂量至患者所耐受的最大剂量。
提供了通式I的化合物的前药。通常，前药是这些化合物的官能衍生物，体内可容易地转化为所述化合物。已知分离和制备合适的前药的常规方法。
还提供了这些化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、溶剂化物和药学上可接受的盐以及具有相同活性的代谢物，提供了含有通式I的化合物或其前药、代谢物、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、溶剂化物或药学上可接受的盐，结合药学上可接受的载体和任选包括赋形剂的药物组合物。
下面提及的实施例阐述了具体化合物的一般合成方法以及特殊制备方法。提供这些实施例是为了具体描述本发明，而不应解释为限制本发明的范围。
具体实施例方式
根据文献所述方法，使用各种干燥剂，干燥各种溶剂如丙酮、甲醇、吡啶、乙醚、四氢呋喃、己烷和二氯甲烷。在Perkin Elmer Paragon仪器上，以石蜡糊或净薄膜记录IR光谱，在Varian XL-300MHz仪器上，使用三甲基硅烷作为内标，记录核磁共振谱(NMR)。
实施例1制备(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环己基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物编号7)步骤a制备(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-甲胺根据EP 0413455所述的方法制备该化合物。
步骤b制备(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环己基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺将环己基-羟基-苯基醋酸(根据J.Amer.Chem.Soc.，1953；752654和JOrg.Chem.，(2000)，656283中所述的方法制备)(1.3mmol)和(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-甲胺(1.25mmol)的二甲基甲酰胺溶液在冰浴上冷却，加入1-羟基苯并三唑(1.25mmol)和N-甲基吗啉(2.26mmol)。将该反应混合液在冰浴中搅拌1小时，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.189mmol)。将该反应混合液在冰浴中搅拌约2小时后，室温下搅拌过夜。将反应混合液倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，干燥并减压浓缩。柱色谱法纯化残留物，用乙酸乙酯-己烷洗脱此化合物。
m.pt140-144℃(白色固体)IR(DCM)3395.2，2931.9，1644.9cm-1
H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.50(7H，d，9Hz)，7.26(3H，bs)，6.87(2H，d，9Hz)，6.62(1H，bs)，3.78(3H，s)，3.57(2H，s)，3.10-2.91(5H，m)，2.33(3H，bs)，1.68-0.91(14H，m)质谱m/z 449.5(M+1，100％)相似地，根据上述方法采用合适的替代反应试剂，制备以下化合物(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-甲基-2-苯基乙酰胺(化合物编号45)IR(DCM)1653.6cm-1H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.53-7.56(2H，m)，7.23-7.37(8H，m)，6.50(1H，brs)，3.56(2H，s)，3.03-3.09(2H，m)，2.90-2.93(2H，m)，2.30-2.33(2H，m)，1.80(3H，s)，1.35-1.39(m，1H)，1.23-1.28(m，2H)质谱m/z 351(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号25)H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.45-7.23(14H，m)，6.34(1H，brs)，3.58-3.56(2H，m)，3.18-3.13(2H，m)，2.95-2.92(2H，m)，2.34-2.22(5H，m)，1.48-1.46(3H，m)质谱m/z427.41(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号27)H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.44-7.12(14H，m)，6.43(1H，brs)，3.59(1H，brs)，3.18-3.14(2H，m)，2.97-2.94(4H，m)，2.37-2.35(2H，m)，1.47-1.30(3H，m)质谱m/z 431.49(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号30)H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.44-7.11(14H，m)，6.38(1H，brs)，3.61(1H，m)，3.18-1.14(2H，m)，2.99-2.96(4H，m)，2.39-2.31(5H，m)，1.31-1.28(3H，m)质谱427.46(M+1)(2R)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊-1-烯基-2-苯基乙酰胺(化合物编号2)IR(DCM)1659.8cm-11H-NMR(CDCl3)δ值；7.48-7.51(m，2H)，7.27-7.37(m，8H)，6.23(brs，1H)，5.67(s，1H)，3.63(s，2H)，2.97-3.18(m，6H)，2.37-2.42(m，2H)，1.88-2.08(m，4H)，1.23-1.31(m，3H)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-戊基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号6)m.p100-104℃IR(KBr)1659.3cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.61-7.63(m，2H)，7.22-7.35(m，8H)，6.66(brs，1H)，3.56(s，2H)，2.88-3.07(m，4H)，2.81(s，1H)，2.29-2.33(m，3H)，1.20-1.41(m，7H)，0.99-1.04(t，3H，J＝9Hz)，0.77-0.82(t，3H，J＝9Hz)质谱407(M+1)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2，2-二(4-氟苯基)乙酰胺(化合物编号38)IR(DCM)3408.9，1665cm-11H-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.41-6.78(13H，m)，6.44(1H，bs)，4.00(1H，bs)，3.57(2H，s)，3.15(2H，m)，2.93(2H，m)，2.33(2H，m)，1.47-1.25(3H，m)质谱m/z 449.2(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-氢-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(化合物编号42)1H-NMR(CDCl3)δ值7.48-7.45(2H，m)，7.29-7.12(7H，m)，6.46(1H，brs)，3.56(2H，s)，3.17(1H，s)，3.04-2.97(5H，m)，2.92-2.89(5H，m)，1.36-1.28(11H，m)质谱419.48(M+1)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2，2-二(3-甲基苯基)乙酰胺(化合物编号48)IR3403.1，1658.8cm-11H-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.32-7.11(13H，m)，6.32(1H，bs，NH)，4.0(1H，bs)，3.57(2H，s)，3.16(2H，t，6Hz)，2.93(2H，m)，2.32(8H，s)，1.27(3H，m)质谱m/z 441.35[100％](M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环己-2-烯基-2-苯基乙酰胺(化合物编号15)IR3407，1652.3cm-1H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.61(2H，d，7.5Hz)，7.37-7.22(8H，m)，6.54(1H，bs，NH)，5.67(2H，m)，3.55(2H，s)，3.15-2.98(2H，m)，2.90(2H，m)，2.7(1H，bs)，2.30(2H，m)，2.16-2.04(3H，m)，1.70(2H，bs)，1.48-1.34(2H，m)，1.24(2H，m)质谱417.6(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)乙酰胺(化合物编号35)实施例2制备(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-苯基-(N-乙基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号8)步骤a制备(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)-乙胺在钢弹中，在甲磺酸酯的乙醇溶液中，加入乙胺，加入钢球，密封并置于约80℃的油浴中过夜。冷却至-78℃，开封。将内容物蒸发。用盐酸和乙酸乙酯稀释。分离有机层。水层用10％氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。干燥并蒸发二氯甲烷层，得到所需固体。
步骤b制备(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-苯基-(N-乙基)-2-苯基乙酰胺在预冷的二苯乙醇酸(2.2mmol，市售)和(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)-乙胺(2.2mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉(4.4mmol)和1-羟基苯并三唑(2.2mmol)，混合液在0℃下搅拌约1小时。1小时后，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2mmol)。然后，在相同的温度下将该反应混合液搅拌约20分钟后，室温搅拌过夜。加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用水、盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产物。用20％乙酸乙酯-己烷作为流动相，柱色谱法纯化。
IR3315.9，1628cm-1H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.40-7.15(15H，bm)，6.25(1H，bs)，3.61(2H，s)，3.43-3.36(2H，m)，3.14(1H，bd，6Hz)，2.99(1H，d，6Hz)，2.86(1H，bs)，2.63(1H，bs)，2.37(1H，bs)，2.71(1H，bs)，1.47(1H，bs)，1.25(3H，bs)，0.77(1H，bs)质谱m/z 441.8(M+1)相似地，根据上述方法采用合适的替代反应试剂，制备以下化合物(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-(N-乙基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号9)IR3408.1，1619.8cm-1H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.42-7.2(10H，m)，5.55(1H，bs，OH)，3.5-3.51(3H，bs)，3.21(2H，m)，2.89(4H，bs)，2.28(2H，bs)，1.84(2H，m)，1.73-1.45(5H，m)，1.30(3H，bs)，1.08(3H，t，6Hz)，0.88(2H，m)质谱m/z 433.4(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环己基-(N-乙基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号10)m.pt101.4-1.5CIR3299，1613.2cm-1H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.41-7.17(10H，m)，5.38(1H，bs)，3.53(2H，bs)，3.29(4H，m)，2.84(4H，m)，1.51-1.20(12H，m)，1.08(3H，t，6Hz)，0.88(2H，m)质谱m/z 447.4(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-甲基苯基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号26)IR1630.6cm-1H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.40-7.14(14H，m)，3.59-3.32(4H，m)，3.12-2.34(11H，m)，1.33-1.30(3H，m)
质谱441.43(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号29)H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.35-7.02(14H，m)，3.60-2.35(11H，m)，1.32-1.30(3H，m)质谱445.40(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号31)H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.38-7.11(14H，m)，3.44-2.00(14H，m)，1.31-1.28(3H，m)质谱441.56(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-戊基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号11)IR(DCM)1621.4cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.21-7.40(m，10H)，3.35-3.53(m，3H)，2.75-2.81(m，5H)，2.26(m，2H)，1.33-1.66(m，6H)，0.88-1.02(m，9H)质谱421(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(仲丁基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号12)IR(DCM)1621.7cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.23-7.43(m，10H)，5.05(brs，1H)，3.53(s，2H)，2.52-2.83(m，5H)，2.25-2.28(m，2H)，1.58-1.70(m，3H)，0.83-1.00(m，11H)质谱407(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-异丙基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号13)IR(DCM)1622.5cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.22-7.44(m，10H)，5.21(brs，1H)，3.34-3.53(m，3H)，2.78-2.99(m，5H)，2.25(m，2H)，1.57(m，2H)，0.71-1.06(m，9H)质谱393(M+1)
(2R)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号41)IR(DCM)1623.9cm-11H-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.39-7.42(2H，m)，7.23-7.33(8H，m)，3.54(2H，s)，2.76-2.96(7H，m)，2.28(2H，brs)，1.30-1.85(9H，m)，0.88(3H，brs)质谱m/z 419(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-methyl-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号50)IR(DCM)1723.9cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.14-7.58(m，10H)，3.72(m，2H)，3.17-3.24(m，2H)，2.96(s，3H)，2.88(s，3H)，2.49-2.63(m，2H)，1.77-1.95(m，2H)，1.46(m，1H)，0.88-0.98(m，2H)质谱365(M+1)实施例3制备(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环丁基-2-苯基醋酸酯(化合物编号39)3-苄基-6-溴代甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法在3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲醇(Synlett，1996，1097-99)(0.203gm，1mmol)的四氯化碳溶液中，室温下逐滴加入溴化磷(0.04ml，0.05mmol)。将该反应混合液回流约5小时(回流过程中产生了白色沉淀，该沉淀又变成粘稠的黄色)，然后室温下搅拌过夜。用水终止反应。分离有机层。加入过量的氯仿搅拌粘稠物质。合并的有机层用10％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。
在2-环丁基-2-羟基-2-苯基醋酸(根据R Amer.Chem.Soc.，75，2654(1953)和J Org.Chem.，65，6283(2000)中所述的方法制备；0.932mmol)和3-苄基-6-溴代甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(如上制备；0.932mmol)的苯溶液中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(1.11mmol)，将该混合液回流约4小时后，冷却至室温，搅拌过夜。加入水终止方法，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、再用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸发有机层，得到粗品，柱色谱法纯化。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.57(2H，d，7Hz)，7.32-7.21(8H，m)，4.05-3.92(2H，m)，3.79(1H，s)，3.57(2H，s)，3.31(1H，m)，2.91(2H，m)，2.32(1H，9Hz)，2.09-2.0(2H，m)，1.86-1.77(4H，m)，1.61-7.56(2H，m)，1.29(2H，m)相似地，根据上述方法采用合适的替代反应试剂，制备以下化合物(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-2-苯基醋酸酯(化合物编号28)IR(DCM)1726.2cm-1H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.45-6.96(14H，m)，4.25(1H，s)，4.12-4.09(2H，m)，3.58-3.56(2H，m)，2.93-2.90(2H，m)，2.32-2.30(2H，m)，1.31-1.25(3H，m)质谱432.41(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-2-苯基醋酸酯(化合物编号32)H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.46-7.09(14H，m)，4.23-4.21(1H，m)，4.11-4.08(2H，m)，3.56-3.47(2H，m)，2.92-2.89(2H，m)，2.32-2.30(5H，m)，1.30-1.28(3H，m)质谱428.39(M+1)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2，2-二(4-氟苯基)醋酸酯(化合物编号37)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.42-7.26(9H，m)，6.99(4H，m)，4.27(1H，s)4.11(2H，d，9Hz)，3.57(2H，s)，3.92(2H，d，9Hz)，2.32(2H，d，9Hz)，1.64-1.24(3H，m)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-苯基-2-(4-甲基苯基)醋酸酯(化合物编号43)1H-NMR(CDCl3)δ值7.46-7.43(2H，m)，7.33-7.28(10H，m)，7.12-7.10(2H，m)，4.20(1H，s)，4.11-4.08(2H，m)，3.57(2H，s)，2.92-2.89(2H，m)，2.33-2.29(5H，m)，1.31-1.28(3H，m)质谱428.40(M+1)
(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-甲基-2-苯基醋酸酯(化合物编号44)IR(DCM)1726.3cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.55-7.57(m，2H)，7.23-7.35(m，8H)，4.00(d，J＝9Hz，2H)，3.56(s，2H)，2.88-2.93(m，2H)，2.28-2.33(m，2H)，1.78(s，3H)，1.58-1.60(m，3H)质谱352(M+10)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-异丙基-2-苯基醋酸酯(化合物编号46)IR(DCM)1721.4cm-11H-NNM(CDCl3)δ值7.64-7.67(m，2H)，7.23-7.34(m，8H)，3.94-4.07(m，2H)，3.57(s，8H)，2.89-2.93(m，2H)，2.63(m，1H)，2.29-2.33(m，2H)，1.57-1.63(m，3H)，0.99(d，J＝6Hz，2H)，0.70(d，J＝6Hz，2H)质谱380(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-戊基)-2-苯基醋酸酯(化合物编号49)IR(DCM)1718.6cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.65-7.68(m，2H)，7.23-7.34(m，8H)，3.94-4.05(m，2H)，3.70(s，1H)，3.58(s，2H)，2.90-2.94(m92H)，2.31-2.33(m，2H)，2.25(m，1H)，1.62-1.64(m，3H)，1.19-1.32(m，4H)，0.98(t，J＝6Hz，3H)，0.72(t，J＝6Hz，3H)质谱408(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)醋酸酯(化合物编号33)实施例4制备(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号14)步骤a制备(1a，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺根据实施例1所述方法制备该化合物。
步骤b制备N-(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)-2-环戊基-2-羟基-2苯乙酰胺将含有甲酸铵(4.06mmo1)、钯碳(10％w/w)的(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺的甲醇溶液在80℃下加热约2小时。将该反应化合物过滤通过硅藻土过滤床，用甲醇洗涤。减压蒸发滤液，得到所需化合物。
步骤c制备(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺将含有碳酸钾(3.18mmol)和碘化钾(3.18mmol)的N-(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)-2-环戊基-2-羟基-2苯乙酰胺(1.59mmol)、1-叔丁基-4-氯代甲基-苯(1.908mmol)的二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥并减压浓缩有机层。采用柱色谱法，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱纯化化合物。
m.pt140-143℃H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.60(2H，d，6Hz)，7.35-7.15(7H，m)，6.41(1H，bs，NH)，3.52(2H，s)，3.19(1H，bs)，3.03(3H，m)，2.90(2H，d，9Hz)，2.30(2H，d，9Hz)，1.71-1.55(9H，m)，1.25(9H，s)，1.21(2H，m)质谱461.7(M+1)相似地，根据上述方法采用合适的替代反应试剂，制备以下化合物(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号24)m.pt101.0-102.4℃H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.61-7.09(9H，m)&6.46(1H，brs)，3.60-3.57(2H，m)，3.16-2.98(6H，m)，2.40-2.34(4H，m)，1.65-1.41(11H，m).
质谱419.42(M+1)实施例5制备(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺(化合物编号16)
步骤a制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺根据实施例1所述方法制备该化合物。
步骤b制备(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺将含有甲酸铵(4.06mmo1)、钯碳(10％w/w)的(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺的甲醇溶液在80℃下加热约小时。将该反应混合液过滤固体硅藻土过滤床并用甲醇洗。减压蒸发滤液得到所需化合物。
步骤c制备(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺在搅拌的(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(0.62mmol)的乙腈溶液中，加入对甲基苄基溴(0.68mmol)，再加入碳酸钾(1.6)和碘化钾(0.62mmol)，将该反应混合液回流约4.5小时后，室温下回流过夜。加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品。采用柱色谱法，用二氯甲烷-2％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，进行纯化。
IR3405，1657.4cm-1H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.44-7.25(10H，m)，7.12(4H，m)，6.33(1H，bs)，3.54(2H，s)，3.15(2H，t，7.2Hz)，2.94(2H，d，9Hz)，2.33(5H，s)，1.43(2H，m)，0.88(1H，m)质谱427.25(M+1)相似地，根据上述方法，使用合适的替代反应试剂，制备以下化合物(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号17)m.pt142.1-146.2℃H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.60(2H，d，6Hz)，7.36-7.23(3H，m)，7.16-7.09(4H，m)，6.43(1H，bs)，3.49(2H，s)，3.19(1H，bs)，3.04(3H，m)，2.91(2H，m)，2.33(5H，s)，1.55-1.33(11H，m)，0.88(1H，m)质谱419.34(M+1)
(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-环己基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号40)1H-NMR(CDCl3)δ值7.61-7.33(5H，m)，6.41(1H，brs)，3.20(1H，s)，3.05-2.90(5H，m)，2.21-2.15(4H，m)，1.68-1.32(22H，m)质谱411.33(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-{-[4-(1，3-二氧代-1，3-二羟基-异吲哚-2-基)-丁基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基}-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号1)m.p113-114℃IR(DCM)1711.4，1663.8cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.83-7.85(m，2H)，7.72-7.73(m，2H)，7.59-7.62(m，2H)，7.32-7.36(m，3H)，6.41(brs，1H)，3.65-3.70(m，2H)，3.24(s，1H)，2.95-3.06(m，5H)，2.39-2.41(m，2H)，2.23-2.25(m，2H)，1.42-1.67(m，4H)，1.23-1.37(m，10H)，0.88(m，1H)质谱516(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号3)IR(DCM)1666.8cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.60-7.63(m，2H)，7.32-7.37(m，3H)，6.99(brs，1H)，3.69(m，1H)，3.36-3.41(m，2H)，2.85(m，3H)，2.23-2.41(m，2H)，1.46-1.66(m，14H)，1.26(s，2H)，0.88(m，1H)质谱57(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-二苯基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号4)m.p161-163℃IR(KBr)1658.6cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.89-7.91(m，4H)，7.56-7.80(m，5H)，7.16-7.43(m，6H)，6.88(brs，1H)，4.79-4.82(m，1H)，3.57-3.61(m，2H)，3.03-3.16(m，4H)，2.58(brs，1H)，1.11-1.62(m，11H)
质谱481(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-仲丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号5)m.p109-110℃IR(DCM)1653.3cm-11H-NMR(CDCl3)δ值7.59-7.62(m，2H)，7.24-7.37(m，3H)，6.39(brs，1H)，3.22(s，1H)，3.01-3.05(m，3H)，2.88-2.93(m，2H)，2.10-2.37(m，3H)，1.47-1.69(m，5H)，1.21-1.29(m，8H)，0.93-0.95(m，3H)，0.79-0.84(m，3H)质谱372(M+2)(1α，5α，6α)-N-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-苯基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号47)m.pt119.3-123.4℃IR3061.2，1637.2cm-11H-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.33(10H，bs)，6.06(1H，bs)，3.42(2H，bs)，2.98(2H，m)，2.52(3H，bs)，2.30(6H，bs)，1.47-0.88(3H，m)(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺(化合物编号19)m.pt111.2-112.6℃H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.44-7.26(11H，m)，7.07(3H，m)，6.5(1H，bs)，3.59(2H，bs)，3.17(2H，t，6Hz)，2.98(2H，bs)，2.34(5H，s)，1.49(2H，bs)，0.88(1H，m)质谱427.90(M+1)(1α，5α，6α)-N-[3-(3-氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺(化合物编号20)m.pt107.8-108.4℃H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.44-7.2(11H，m)，7.02-6.89(3H，m)，6.36(1H，bs)，3.56(2H，s)，3.17(3H，t，6Hz)，2.94(2H，d，9Hz)，2.33(2H，d，9Hz)，1.27(2H，m)，0.88(1H，m)质谱431.6(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(3-氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物编号21)m.pt99.5-101.8℃H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.60(2H，d，7.8Hz)，7.36-7.19(4H，m)，7.01-6.88(3H，m)，6.64(1H，bs)，3.54(2H，s)，3.10-2.86(5H，m)，2.40-2.28(3H，m)，1.36-1.12(12H，m)，0.88(2H，m)质谱437.4(M+1)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[2-(2，4-二氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物编号22)m.pt98.2-100.4℃H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.61-7.31(6H，m)，6.84-6.73(2H，m)，6.64(1H，brs)，3.58(2H，s)，3.08-2.84(6H，m)，1.69-1.21(14H，m)质谱455.80(M+1)(1α，5α，6α)-N-[3-(2，4-二氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-22-二苯乙酰胺(化合物编号23)m.pt116.3-116.9℃IR(DCM)1655.0cm-1H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.44-7.32(11H，m)，6.82-6.79(2H，m)，6.35(1H，brs)，3.60(1H，brs)，3.18-3.14(2H，m)，3.01-2.98(2H，m)，2.93-2.90(2H，m)，2.38-2.35(2H，m)，1.39-1.36(3H，m)质谱449.200(M+1)实施例6制备(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物编号18)步骤a制备(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺根据实施例1所述方法，制备该化合物。
制备(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)-2-环己基-2-羟基-2苯乙酰胺将含有甲酸铵(4.06mmol)、钯碳(10％w/w)的(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺的甲醇溶液在80℃下加热约2小时。将该反应混合液过滤通过硅藻土过滤床并用甲醇洗。减压蒸发滤液，得到所需化合物。
步骤c制备(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺在(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)-2-环己基-2-羟基-2苯乙酰胺(1mmol)的四氢呋喃溶液中，加入对甲基苯甲醛(2.9mmol)，再加入[NaB(OAc)3H]试剂。将该白色悬浮液在室温下搅拌过夜，然后加入碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到粗品。采用硅胶柱色谱法，用二氯甲烷和2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化。
H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.60(2H，d，7.5Hz)，7.36-7.26(3H，m)，7.1l(4H，bs)，6.6l(1H，bs)，3.52(2H，s)，3.06-2.83(4H，m)，2.39-2.28(5H，m)，1.4l-0.88(14H，m)质谱433.8(M+1)实施例7制备(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)醋酸酯酒石酸盐(化合物编号34)将L-(+)-酒石酸(0.322mmol)加入到(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)醋酸酯(根据实施例1所述方法制备)的乙醇溶液(0.322mmol)中，60℃下搅拌约半小时。减压浓缩该反应混合液。将醚加入到该反应混合液中。缓慢倒出醚层，将残留物干燥。
H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.38-7.33(7H，m)，7.12(1H，m)，6.98(1H，m)，4.39(2H，s)，4.07-3.98(3H，m)，3.26-3.10(5H，m)，1.59-1.419H，m)，1.26(3H，m)实施例8制备(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)乙酰胺酒石酸盐(化合物编号36)根据实施例9所述方法，使用(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)乙酰胺(根据实施例1所述制备)，制备L-(+)-酒石酸盐。
H1-NMR(CDCl3，300MHz)δ值7.42-7.34(7H，m)，7.21(1H，m)，6.99(1H，m)，4.41(2H，s)，4.19(2H，s)，3.03(3H，bs)，2.26(3H，s)，1.59-1.27(10H，m)，1.17(2H，m)生物活性放射性配体结合试验根据Moriya等，(Life Sci，1999，64(25)2351-2358)所述方法，稍稍改进后，分别使用大鼠心脏和下颌下腺，通过[3H]-N-甲基东莨菪碱结合实验，测定受试化合物对M2和M3毒蕈碱受体亚型的亲和力。
膜的制备处死后立即将下颌下腺和心脏分离并置于冰冷的匀浆缓冲液(HEPES 20mM，10mM EDTA，pH7.4)中。在10体积的匀浆缓冲液中进行组织匀浆，将所得匀浆液过滤通过两层湿纱布，将滤液在500g下离心10分钟。上清液在40,000g在再离心20分钟。然后，将所得沉淀物重悬于相同体积的试验缓冲液(HEPES 20mM，EDTA 5mM，pH7.4)中，-70℃下贮存直到试验。
配基结合试验将化合物在DMSO中溶解并稀释。将膜匀浆液(150-250μg蛋白)在250μl试验缓冲液(HEPES 20mM，pH7.4)中，24-25℃下孵育3小时。在1μM阿托品存在下，测定非特异结合。在GF/B纤维滤器(Wallac)抽滤，终止孵育。然后用预冷的50mM Tris盐酸缓冲液(pH7.4)洗涤滤器。将过滤沉淀干燥，计数滤器上保留的结合放射性活度。采用G Pad Prism软件，得到的非线性曲线拟合方程，估计IC50和Kd。根据竞争结合实验，使用Cheng & Prusoff方程(BiochemPharinaeol，1973，223099-3108)计算抑制常数Ki的值，Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中，L是具体实验中所使用的[3H]NMS。
化合物对M2受体的Ki值为2nM-1122nM，对M3受体为0.1nM-1000及以上。
离体大鼠膀胱的功能实验方法过量乌拉坦处死动物，分离全膀胱，快速移入置于冰冷的含有以下组成的Tyrode缓冲液中(mMol/L)NaCl 137；KCl 2.7；CaCl21.8；MgCl20.1；NaHCO311.9；NaH2PO40.4；葡萄糖5.55和连续通入95％O2和5％CO2。
将膀胱切成长条(3mm宽5-6mm长)，30℃下置于的10ml器官浴槽中，一端连接组织夹的基座，另一端通过力位移探测换能器连接多导记录仪。使每个组织维持2g恒定的基线张力，平衡1小时，期间，每15分钟换生理盐水溶液(PSS)。平衡后，用1μumol/L的卡巴胆碱连续2-3次评价组织收缩反应的稳定性。然后，得到卡巴胆碱(10-9mol/L-3×10-5mol/L)的累积浓度反应曲线。洗涤几次后，一旦得到基线，即得到新化学实体(NCE)[累积反应曲线(CRC)前正好20分钟加入]存在下的累积浓度反应曲线。
收缩结果以对照Emax的％表示。拟合非线性回归曲线(Graph PadPrism)，计算ED50值。由公式pKB＝-log[(拮抗剂的摩尔浓度/(剂量比-1))]计算pKB值，其中，剂量比＝拮抗剂存在下的ED50/激动剂存在下的ED50麻醉兔的体内实验方法静脉注射1.5g/kg乌拉坦处死雄性兔。气管插管以维持气流畅通。两侧股静脉和股动脉插管，分别给予载体或药物以测定BP，以及动脉内给予卡巴胆碱。
将聚乙烯管通过尿道引入膀胱并固定在膀胱口。导管的另一端通过Statham压强传感器连接Grass多导记录仪。用温盐水(37℃)充满膀胱。尿道的两端结扎，近端切口以排出来自肾的尿液。稳定时间30-60，以稳定手术操作的参数。
卡巴胆碱刺激后立即测定放入口腔前庭2分钟后预称重棉花纱布的重量，以评价唾液反应。
稳定后，得到对卡巴胆碱(1.5μg/kg动脉内)的膀胱压和唾液分泌的2个对照反应，将该反应作为100％。接着，检测了增加NCE(从3μg/kg升高到1mg/kg)或载体(i.v.，卡巴胆碱刺激前15分钟)剂量的作用。
膀胱压和唾液分泌的改变以预试验对照平均值的％的改变表示。采用Graph Pad Prism软件，剂量值用非线性回归曲线拟合，计算唾液分泌和膀胱压抑制的ID50。以奥昔布宁和托特罗定作为标准对照。
根据以下方程计算膀胱对唾液分泌的选择性，以相同模型中奥昔布宁的选择性表示。
虽然本发明以具体实施例描述，但某些改变和替换对本领域技术人员是显而易见的且包括在本发明范围内。
权利要求
1.一种具有通式I结构的化合物 通式I或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、前药、代谢物，其中，R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；R3是C1-C6烷基，其中，1-3个氢原子可被C5-C7环烷基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基取代，或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C4烷基或卤素；Z是氧或NR4，其中，R4是氢或C1-C3烷基。
2.一种选自以下的化合物(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-{-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基}-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号1)(2R)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊-1-烯基-2-苯基乙酰胺(化合物编号2)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号3)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-二苯基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号4)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-仲丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号5)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-戊基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号6)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环己基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物编号7)(2R，2S)(1 α，5 α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-苯基-(N-乙基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号8)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-(N-乙基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号9)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环己基-(N-乙基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号10)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-戊基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号11)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(仲丁基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号12)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-异丙基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号13)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号14)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环己-2-烯基-2-苯基乙酰胺(化合物编号15)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物编号16)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号17)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(4-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物编号18)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺(化合物编号19)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(3-氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺(化合物编号20)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(3-氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物编号21)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[2-(2，4-二氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环己基-2-苯基乙酰胺(化合物编号22)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(2，4-二氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2，2-二苯乙酰胺(化合物编号23)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-[3-(3-甲基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号24)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号25)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-甲基苯基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号26)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号27)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-2-苯基醋酸酯(化合物编号28)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号29)(2R，2S)(1α，5 α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号30)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号31)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-2-苯基醋酸酯(化合物编号32)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)醋酸酯(化合物编号33)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)醋酸酯酒石酸盐(化合物编号34)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)乙酰胺(化合物编号35)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(3-甲基苯基)乙酰胺酒石酸盐(化合物编号36)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2，2-二(4-氟苯基)醋酸酯(化合物编号37)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2，2-二(4-氟苯基)-乙酰胺(化合物编号38)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环丁基-2-苯基醋酸酯(化合物编号39)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-环己基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙酰胺(化合物编号40)(2R)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号41)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(化合物编号42)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-苯基-2-(4-甲基苯基)醋酸酯(化合物编号43)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-甲基-2-苯基醋酸酯(化合物编号44)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-甲基-2-苯基乙酰胺(化合物编号45)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-异丙基-2-苯基醋酸酯(化合物编号46)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-苯基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号47)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-甲基苯基)-2-(3-甲基苯基)乙酰胺(化合物编号48)(2R，2S)(1α，5α，6α)-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-(3-戊基)-2-苯基醋酸酯(化合物编号49)(2R，2S)(1α，5α，6α)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)-2-羟基-2-甲基-(N-甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物编号50)
3.一种药物组合物，它含有治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
4.一种治疗或预防动物或人的呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症由毒蕈碱受体介导，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的具有通式I结构的化合物， 通式I或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、前药或代谢物，其中，R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；R3是C1-C6烷基，其中，1-3个氢原子可被C5-C7环烷基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基取代，或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C4烷基或卤素；Z是氧或NR4，其中，R4是氢或C1-C3烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道综合症(LUTS)、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖、糖尿病、胃肠运动过度。
6.一种治疗或预防动物或人的呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症由毒蕈碱受体介导，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的权利要求3所述药物组合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道综合症(LUTS)、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖、糖尿病、胃肠运动过度。
8.一种制备通式VI的化合物 通式VI(通式I，Z＝NR4)及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、前药或代谢物的方法，其中，其中，R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；R3是C1-C6烷基，其中，1-3个氢原子可被C5-C7环烷基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基取代，或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C4烷基或卤素；R4是氢或C1-C3烷基；所述方法包括(a)使通式II的化合物与通式III的化合物缩合， 通式II 通式III得到保护的通式IV的化合物，其中，R1、R2和R4与上述定义相同，P是氨基保护基 (b)在脱保护剂的存在下，将通式IV的化合物脱保护，得到未保护的通式V的中间体，其中，R1、R2和R4与上述定义相同。 (c)使通式V的中间体与合适的烷基化或苄基化试剂L-R3发生N-烷基化或苄基化反应，得到通式VI的化合物，其中L-R3中L是任何离去基团，R3与先前的定义相同，通式VI中R1、R2、R3和R4与上述定义相同。
9.如权利要求8所述的方法，其中，P是氨基的任何保护基，选自苄基和叔丁氧基羰基。
10.如权利要求8所述的方法，其中，通式II的化合物与通式III的化合物在N-甲基吗啉和1-羟基苯并三唑以及选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)的缩合剂存在下进行反应，得到通式IV的化合物。
11.如权利要求8所述的方法，其中，通式II的化合物与通式III的化合物在选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯或氯仿的溶剂中进行反应，得到通式IV的化合物。
12.如权利要求8所述的方法，其中，通式II的化合物与通式III的化合物在0-140℃下进行反应。
13.如权利要求8所述的方法，其中，通式IV的化合物与选自钯碳和氢气、甲酸铵和钯碳、三氟乙酸(TFA)或盐酸的脱保护剂进行脱保护反应，得到通式V的化合物。
14.如权利要求8所述的方法，其中，通式IV的化合物在合适的选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈的有机溶剂中进行脱保护反应，得到通式V的化合物。
15.如权利要求8所述的方法，其中，通式V的化合物与烷基化或苄基化试剂L-R3发生N-烷基化或苄基化反应，得到通式VI的化合物，其中L是任何离去基团，R3如上述定义。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述离去基团选自卤素、O-甲磺酰基或O-甲苯磺酰基。
17.如权利要求15所述的方法，其中，通式V的化合物在任选存在碳酸钾和碘化钾时，在选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或乙腈的合适的有机溶剂中进行N-烷基化或苄基化反应，得到通式VI的化合物。
18.一种制备通式X的化合物 通式X(通式I，Z＝O)及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶形物、前药或代谢物的方法，其中，R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；和R3是C1-C6烷基，其中，1-3个氢原子可被C5-C7环烷基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基取代，或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C4烷基或卤素；所述方法包括(a)使通式II的化合物与通式VII的化合物缩合， 通式II通式VII其中，R’是羟基保护基，得到保护的通式VIII的化合物，其中，R1和R2如上述定义，P是氨基保护基， 通式VIII(b)将通式VIII的化合物在脱保护剂的存在下脱保护，得到未保护的通式IX的中间体，其中，R1和R2如上述定义， 通式IX(c)使通式IX的化合物与合适的烷基化或苄基化试剂L-R3发生N-烷基化或苄基化反应，得到通式X的化合物，其中L是离去基团，R1、R2和R3如上述定义。
19.如权利要求18所述的方法，其中，P是选自苄基和叔丁基羰基的任何氨基保护基。
20.如权利要求18所述的方法，其中，R′是选自对甲苯磺酰基或甲磺酰基的任何羟基保护基。
21.如权利要求18所述的方法，其中，通式II的化合物与通式VII的化合物在选自1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的缩合剂存在下进行反应，得到通式VIII的化合物。
22.如权利要求18所述的方法，其中，通式II的化合物与通式VII的化合物在选自苯、甲苯或二甲苯的溶剂中进行反应，得到通式VIII的化合物。
23.如权利要求18所述的方法，其中，通式II的化合物与通式VII的化合物的反应在0-140℃下进行。
24.如权利要求18所述的方法，其中，通式VIII的化合物与与选自钯碳和氢气以及甲酸铵和钯碳的脱保护剂进行脱保护反应，得到通式IX的化合物。
25.如权利要求18所述的方法，其中，通式VIII的化合物在合适的选自甲醇或乙醇的有机溶剂中进行脱保护反应，得到通式IX的化合物。
26.如权利要求18所述的方法，其中，通式IX的化合物与合适的烷基化或苄基化试剂L-R3发生N-烷基化或苄基化反应，得到通式X的化合物，其中L是任何离去基团，R3如上述定义。
27.如权利要求25所述的方法，其中，所述离去基团选自卤素、O-甲磺酰基或O-甲苯磺酰基。
28.如权利要求25所述的方法，其中，通式IX的化合物在选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或乙腈的有机溶剂中进行N-烷基化或苄基化反应，得到通式IX的化合物。
全文摘要
本发明总的涉及通式(Ⅰ)的毒蕈碱受体拮抗剂，用于治疗各种毒蕈碱受体介导的呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物及治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
文档编号A61P1/00GK1794985SQ200480014502
公开日2006年6月28日 申请日期2004年1月7日 优先权日2003年4月11日
发明者N·库马, M·萨尔曼, A·梅达, P·K·S·萨尔马, S·德哈马拉简, K·考尔, A·库格 申请人:兰贝克赛实验室有限公司