治疗性化合物及其用途的制作方法

专利名称：治疗性化合物及其用途的制作方法
优先权的要求根据35USC§119(e)，本申请要求2003年11月4日提交的美国专利申请序列号No.60/517,058的优先权，其全文引入此处作为参考。
背景生长激素促分泌素受体(GHS-R)调节许多生理学过程，包括生长激素(GH)释放、代谢和食欲。Ghrelin是一种28个氨基酸的肽，其是也被称作ghrelin受体的生长激素促分泌素受体(GHS-R)的内源性配体。Ghrelin已经表现出可刺激人进食。在啮齿动物中，ghrelin诱导体重增加和肥胖。见，例如，Asakawa(2003)Gut 52947。除调节进食外，ghrelin还可通过激活GHS-R而刺激GH分泌，特别是在促生长组织中。
因此，调节GHS-R活性的化合物至少适用于控制与GHS-R生理学有关的障碍。
概述本发明涉及，特别是，调节GHS-R的有效化合物和组合物，以及使用和制备该化合物的方法。该化合物是螺环化合物。该化合物可用于治疗应用，包括调节受治疗者(例如，哺乳动物、人、狗、猫、马)的疾病、病症或疾病症状。该化合物包括有效的GHS-R拮抗剂。这种拮抗剂可用于，例如，减少受治疗者进食。
该化合物(包括其立体异构体)可以一小簇的形式单独制造，或以组合方式制造，以提供结构多样的化合物库。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
式(I)其中，R1是H、C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)、环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、杂环基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中R1可与R2和R3中的一个或两个及与其相连的碳共同形成杂环基或杂芳基环结构；其中K是O、S、SO、SO2、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、OC(O)、C(O)O、CR5＝CR5、或C≡C；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是SO2R8；且其中R2可与R1和R3中的一个或两个及与其相连的氮共同形成杂环基或杂芳基环结构；R3是H、C1-C6烷基、乙酰基、或芳基(C1-C6烷基)，其中芳基可任选被R6或OR6取代；且其中R3可与R1和R2中的一个或两个及与其相连的氮共同形成杂环基或杂芳基环结构；各R4独立地是卤素、C1-C6烷基、烷氧基、CN、N(R6)2、乙酰基、CF3或OCF3、OCH2CF3；各R5独立地是H、C1-C6烷基、乙酰基、环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C6烷基)；其各自被一个或多个R4取代；各R6独立地是H或C1-C6烷基；各R8独立地是环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、杂环基(C1-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其各自独立被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；X是CHC(O)OR9、CHC(O)R9、CHC(O)N(R9)2、NSO2R9、CHN(R9)2、CO、CHN(R9)SO2R9、CHCH2OR9、CHR9、NR9、NC(O)R9、NC(O)OR9、NC(O)NR3R9，或与Y结合在一起时为CR9＝CR9；Y是(CH2)p、CHC1-C8烷基、O、CO，或与X结合在一起时为CR9＝CR9，其中当Y是O时，X是C；各R9独立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、环烷基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或杂芳基(C0-C6)烷基；其各自可独立被一个或多个R10取代；各R10独立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、环烷基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或杂芳基(C0-C6)烷基、卤素、OR5、NR4SO2R5、N(R5)2、CN、C(O)OR5、OC(O)R5、COR5、NO2、SO2N(R5)2、SO2R5、S(O)R5、SR5、CF3、CH2CF3或OCF3；Cy是芳基或杂芳基；m是0-6；n是0、1、或2；且p是1、2或3；其中当R1是苄氧基时，R8不是二氯苯基。
在一些实施方案中，R1是芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、或杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代。
在一些实施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，其中R1是苄氧基。
在一些实施方案中，其中R1是芳基(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1是苄基。
在一些实施方案中，R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R9是杂环基。
在一些实施方案中，R9是含氮杂环基。
在一些实施方案中，含氮杂环基被C1-C4烷基取代。
在一些实施方案中，R9是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基。
在一些实施方案中，R8被N(R5)2取代，且各R5独立地是H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，各R5独立地是H、甲基、乙基、异丙基、或叔-丁基。
在一些实施方案中，N(R5)2选自 在一些实施方案中，含氮杂环基是桥连杂环基。
在一些实施方案中，R8是被R9或N(R5)2取代的C2或C3烷基。
在一些实施方案中，N(R5)2选自
在一些实施方案中，X和Y共同形成CR9＝CR9。
在一些实施方案中，Cy是苯基。
在一些实施方案中，X是NSO2R9且Y是CH2。
在一些实施方案中，X是NSO2CH3，Y是CH2，Cy是苯基，m是0，且n是1。
在一些实施方案中，X和Y共同形成CR9＝CR9，Cy是苯基，m是0，且n是1。
在一些实施方案中，R3是H或甲基。
在一些实施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或杂芳基；R2是R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或与Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或与X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；且n是1。
在一些实施方案中，R8是被R9或N(R5)2取代的C2或C3烷基。
在一些实施方案中，R8被含氮杂环基，或选自以下的的取代基取代
在一些实施方案中，R1是苄氧基或苄基。
在一些实施方案中，m是0。
在一些实施方案中，R1是苄氧基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或与Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或与x共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；且n是1。
在一些实施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或杂芳基；R8是被杂环基或N(R5)2取代的C2-C3烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或与Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或与X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；且n是1。
在一些实施方案中，R8被N(R5)2或含氮杂环基取代。
在一些实施方案中，N(R5)2选自
在一些实施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或杂芳基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3；Y是CH2；Cy是苯基；且n是1。
在一些实施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或杂芳基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X和Y共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；R9是H；且n是1。
在一些实施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或杂芳基；R8是被杂环基或N(R5)2取代的C2-C3烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或与Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或与X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；m是0；且n是1。
一方面，本发明特征在于式(I)的化合物， 式(I)其中，R1是H、C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)、环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、杂环基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中R1可与R2和R3中的一个或两个及与其相连的碳共同形成杂环基或杂芳基环结构；其中K是O、S、SO、SO2、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、OC(O)、C(O)O、CR5＝CR5、或C≡C；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是(CH2)mR7、COR8、SO2R8、CONR3R8、或CSNR3R8；且其中R2可与R1和R3中的一个或两个及与其相连的氮共同形成杂环基或杂芳基环结构；R3是H、OH、(C1-C6烷基)氧基、C1-C6烷基、乙酰基、或芳基(C1-C6烷基)，其中芳基可任选被R6或OR6取代；且其中R3可与R1和R2中的一个或两个及与其相连的氮共同形成杂环基或杂芳基环结构；各R4独立地是卤素、C1-C6烷基、烷氧基、CN、N(R6)2、乙酰基、CF3或OCF3、OCH2CF3；各R5独立地是H、C1-C6烷基、乙酰基、环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C6烷基)；其各自被一个或多个R4取代；各R6独立地是H或C1-C6烷基；R7是H、卤素、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR5、N(R5)2、SR5、S(O)R5、SO2R5、CO2R5、N(R5)C(O)R5、C(O)N(R5)2；其中芳基、杂芳基、环烷基、和杂环基可各自独立被C1-C6烷基、卤素、OR5、CN、NO2、N(R5)2、CO2R5、N(R5)C(O)R5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；各R8独立地是环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、杂环基(C1-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其各自独立被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；X是CHC(O)OR9、CHC(O)R9、CHC(O)N(R9)2、NSO2R9、CHN(R9)2、CO、CHN(R9)SO2R9、CHCH2OR9、CHR9、NR9、NC(O)R9、NC(O)OR9、NC(O)NR3R9，或与Y结合在一起时为CR9＝CR9；Y是(CH2)p、CHC1-C8烷基、O、CO，或与X结合在一起时为CR9＝CR9，其中当Y是O时，X是C；各R9独立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、环烷基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或杂芳基(C0-C6)烷基；其各自可独立被一个或多个R10取代；各R10独立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、环烷基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或杂芳基(C0-C6)烷基、卤素、OR5、NR4SO2R5、N(R5)2、CN、C(O)OR5、OC(O)R5、COR5、NO2、SO2N(R5)2、SO2R5、S(O)R5、SR5、CF3、CH2CF3或OCF3；Cy是芳基或杂芳基；m是0-6；
n是0、1、或2；且p是1、2或3。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有下列一个或多个功能a)拮抗GHS-R，例如，具有＜1mM的Ki；b)在迅速再次进食模型中降低食欲达至少0.5、1、2、4、6、8、12、或24小时；c)有效降低受治疗者食欲；或d)有效改善本文所述疾病的至少一个症状。
在另一实施方案中，R2是SO2R8，其中当R1是苄氧基时，R8不是二氯苯基。
在另一实施方案中，R1是芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；且R2是SO2R8，其中当R1是苄氧基时，R8不是二氯苯基。
在另一实施方案中，R1是芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是SO2R8；且
R8是被R9取代的烷基。
在另一实施方案中，R1是芳基、杂芳基、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、或杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；R2是SO2R8；且R8是被N(R9)2或杂环基取代的烷基。
在一个实施方案中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、S、SO2、或SO；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是COR8；且R8是环烷基、或杂环基；其各自独立被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代。
在另一实施方案中，R1是苄氧基。
在另一实施方案中，R2是COR8；且R8是环烷基或杂环基，其中杂环基是5或6元含氮的部分，且其中各环烷基或杂环基独立被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代。
在另一例子中，R2是COR8；且R8是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢-吡啶基、吡咯烷基、或二氢吡咯烷基，其各自任选被卤素或C1-C6烷基取代。
在另一例子中，R2是COR8且R8是被N(R9)2取代的环烷基。
在一个例子中，R2是
在另一例子中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、S、SO2、或SO；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是COR8；X是NSO2CH3；Y是CH2；Cy是苯基；m是0；且n是1。
在另一例子中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、S、SO2、SO、或CO；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是COR8；R8是被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代的杂环基；X是NSO2R10、NR9、NC(O)R9，或与Y共同形成CH＝CH；Y是CH2，或与X共同形成CH＝CH；Cy是苯基；且n是1。
在另一例子中，R1是芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是COR8；R8是杂环基或环烷基；其各自任选被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；X是NSO2CH3；Y是CH2；Cy是苯基；m是0；且n是1。
在另一例子中，
R1是芳基、杂芳基、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；R2是COR8；R3是H、或C1-C6烷基；R8是杂环基、该杂环基具有至少一个环氮且该杂环基被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；其中当R1是苯基或氯取代的苯基时，R2不是 X是NSO2R10；Y是CH2；Cy是苯基；m是0；且n是1。
另一实施方案特征在于式(II)的化合物 其中A是环烷基或含氮杂环基，其任选被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR、SO2R、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR5、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、N(R5)SO2芳基、N(R5)SO2烷基、N(R5)SO2(R5)取代。
在一些例子中，A是
在另一例子中，R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；R2是COR8；且R8是芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)、或杂芳基(C1-C6烷基)，各自任选被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代。
另一例子特征在于式(III)的化合物 式(III)在一个例子中，R2是CONR3R8或CSNR3R8；且各R8独立地是环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C6烷基)，其中各自独立被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代。
在另一实施方案中，R1是芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；且R2是CONR3R8或CSNR3R8。
在另一实施方案中，R1是芳基、杂芳基、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、或杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；R2是CONR3R8或CSNR3R8；且各R8独立地是环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C6烷基)，其各自独立被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代。
在另一例子中，R2是(CH2)mR7；R7是被环烷基、杂环基、或N(R5)2取代的环烷基、杂环基、或烷基；且m是0-2。
在另一例子中，R1是芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；且其中芳基、杂芳基、环烷基、和杂环基可独立被C1-C6烷基、卤素、OR5、CN、NO2、N(R5)2、CO2R5、N(R5)C(O)R5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；R2是(CH2)mR7；且
R7是被环烷基、杂环基或N(R5)2取代的环烷基、杂环基、或烷基。
另一实施方案特征在于式(IV)的化合物 式(IV)其中A是环烷基或含氮杂环基，其任选被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR、SO2R、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR5、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、N(R5)SO2芳基、N(R5)SO2烷基、N(R5)SO2(R5)取代。
另一方面，本发明特征在于式(V)的化合物 式(V)其中R1是H、C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)、环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、杂环基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、S、SO、SO2、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、OC(O)、C(O)O、CR5＝CR5、或C≡C；其中R1可与R12和R13中的一个或两个及与其相连的碳共同形成杂环基或杂芳基环结构；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；各R4独立地是卤素、C1-C6烷基、烷氧基、CN、乙酰基、CF3或OCF3；各R5独立地是H、C1-C6烷基、乙酰基、环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C6烷基)；其各自被一个或多个R4取代；各R6是H或C1-C6烷基；X是CHC(O)OR9、CHC(O)R9、CHC(O)N(R9)2、NSO2R9、CHN(R9)2、CO、CHN(R9)SO2R9、CHCH2OR9、CHR9、NR9、NC(O)R9、NC(O)OR9、NC(O)NR3R9，或与Y结合在一起时为CR9＝CR9；Y是(CH2)p、CHC1-C8烷基、O、CO、或与X结合在一起时为CR9＝CR9，其中当Y是O时，X是C；R9是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、环基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或杂芳基(C0-C6)烷基；其各自可被一个或多个R10取代；R10是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、环基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或杂芳基(C0-C6)烷基、卤素、OR5、NHSO2R5、N(R5)2、CN、CO2R5、COR5、NO2、SO2N(R5)2、SO2R5、S(O)R5、SR5、CF3、或OCF3；Cy是芳基或杂芳基；R12是环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、杂环基(C1-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其中R12可与R1和R13中的一个或两个及与其相连的氮共同形成杂环基或杂芳基环结构；且其中其各自被卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、CN、NO2、N(R5)2、CO2R6、COR5、N(R5)C(O)R5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、SR5、或SO2N(R5)2取代；R13是H、OH、(C1-C6烷基)氧基、C1-C6烷基、乙酰基、芳基(C-C6烷基)；其中R12可与R1和R12中的一个或两个及与其相连的氮共同形成杂环基或杂芳基环结构；m是0-4；n是0、1或2；且p是1、2或3。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有下列一个或多个功能a)拮抗GHS-R，例如，具有＜1mM的Ki；b)在迅速再次进食模型中降低食欲达至少0.5、1、2、4、6、8、12、或24小时；c)有效降低受治疗者食欲；或d)有效改善本文所述疾病的至少一个症状。
在一个实施方案中，R1是芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)、杂环基、杂环基(C1-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、S、SO、SO2；其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR、SO2R、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR5、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、N(R5)SO2芳基、N(R5)SO2烷基、N(R5)SO2(R5)取代；且R12是环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、杂环基(C1-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)，或当与R13及与其相连的氮结合在一起时为饱和、不饱和或部分饱和的杂环。
在一个实施方案中，化合物具有式(VI)
式(VI)一方面，本发明特征在于具有式I或式V结构或本文所述其它结构的化合物，且该化合物与ghrelin竞争结合GHS-R。
另一方面，本发明特征在于一种具有式I或式V结构或本文所述其它结构的化合物，且该化合物有效改变受治疗者的食欲或改变受治疗者的进食行为。
另一方面，本发明特征在于一种使用本文所述化合物治疗受治疗者肥胖的方法。该方法包括对受治疗者给予本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明特征在于一种治疗受治疗者糖尿病的方法。该方法包括给予受治疗者本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些情况下，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。在一些情况下，受治疗者已被鉴定有患糖尿病的危险。例如，可通过具有葡萄糖耐量异常、具有禁食高血糖，鉴定受治疗者有患糖尿病的危险。
另一方面，本发明特征在于一种治疗受治疗者代谢综合征的方法。该方法包括给予受治疗者本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些情况下，受治疗者患有致动脉粥样化脂血异常。在一些情况下，受治疗者是肥胖的。
另一方面，本发明特征在于具有式I或式V结构或本文所述其它结构的化合物，并且该化合物有效调节白脂肪组织(WAT)中的抵抗素、瘦素、或adiponetin mRNA或调节血液中胰岛素、IGF-1、GH、皮质醇、甘油三酯、脂肪酸、胆固醇(例如，VLDL或HLDL颗粒)或葡萄糖的水平。
另一方面，本发明特征在于具有式I或式V结构或本文所述其它结构的化合物，并且该化合物有效抑制肿瘤细胞生长，例如，ghrelin-敏感性肿瘤疾病或GHS-R拮抗剂-敏感性肿瘤疾病的细胞。
另一方面，本发明特征在于表1所列的化合物。
另一方面，本发明特征在于拮抗GHS-R活性的有机化合物，该化合物具有低于700道尔顿的分子量，且具有少于4个L-或D-氨基酸(例如，及其任何盐)。例如，该化合物可，在特定实施方案中，缔合、结合、或以别的方式包含金属阳离子。
在一个实施方案中，有机化合物包括螺环部分。在一个实施方案中，该化合物的分子量低于[D-Lys-3]-GHRP-6或L-756,867或落在[D-Lys-3]-GHRP-6或L-756,867的2、1.5、1.4、1.2、1.1、0.8、0.6、或0.5倍之内。在一个实施方案中，该化合物包括与GHS-R相容的结构。
另一方面，本发明特征在于一种药物组合物，它包含本文所述化合物，例如，表1所列或上面所述的化合物，和药学可接受的载体。
另一方面，本发明特征在于一种降低受治疗者GHS-R活性的方法。该方法包括给予受治疗者有效降低受治疗者中GHS-R活性的量的本文所述化合物。在一个实施方案中，受治疗者是哺乳动物，例如人、灵长类动物、狗、猫、或农业哺乳动物。在一个实施方案中，受治疗者超重或肥胖。
在一个实施方案中，调节下列一种或多种组织中的GHS-R活性垂体、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、下丘脑、心脏、肺、胰腺、肠、和脂肪组织。
另一方面，本发明特征在于一种方法，它包括使用已确立的临床标准(例如，NIH Clinical Guidelines on the Identification andEvaluation，and Treatment of Overweight and Obesity inAdults(1998))确定受治疗者是否肥胖、是否有肥胖的危险、是否具有胰岛素抗性、或是否超重；并给予受治疗者有效防止体重增加、降低脂肪含量、增加代谢活性、降低血液葡萄糖浓度或降低体重的量的本文所述化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防胰岛素-相关疾病，例如糖尿病的方法。该方法包括给予受治疗者有效治疗或预防受治疗者中胰岛素抗性的量的本文所述化合物。
另一方面，本发明特征在于一种方法，它包括给予受治疗者有效降低受治疗者中GHS-R活性的量的本文所述化合物。在一个实施方案中，受治疗者被诊断患有或具有选自进食障碍、癌症、糖尿病、神经病、肥胖、与年龄-有关的疾病、肿瘤疾病、非-肿瘤疾病、心血管疾病、代谢疾病、或皮肤疾病的疾病。
例如，该化合物通过口服、或胃肠外，例如，通过注射等给药。在一个实施方案中，以多个间隔，例如，定期间隔给予该化合物。在一个实施方案中，该方法进一步包括监测受治疗者的GH或IGF-1活性；监测受治疗者的GHS-R调节的基因或蛋白(例如，抵抗素、瘦素、或adiponectin)或监测受治疗者的ghrelin、胰岛素、瘦素和/或IGF-1的血液或血浆水平。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防特征在于ghrelin水平或GHS-R介导的信号水平超过所需或正常水平的疾病。该方法包括给予受治疗者有效减弱、抑制、或阻断受治疗者中GHS-R介导信号的量的A、C或D类化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防特征在于ghrelin水平或GHS-R介导的信号水平低于所需或正常水平的疾病的方法。该方法包括给予受治疗者有效增加受治疗者中，例如下列一个或多个组织垂体、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、小肠和心脏中GHS-R介导信号的量的B或D类化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防GHS-R敏感性肿瘤疾病的方法。该方法包括给予受治疗者有效改善受治疗者中肿瘤疾病(例如，抑制增殖、杀死细胞、或降低或抑制肿瘤细胞的生长或活性)的量的A、C或D类化合物。
另一方面，本发明特征在于一种调节受治疗者进食行为的方法。该方法包括给予受治疗者有效调节受治疗者进食行为，例如增加受治疗者食欲的量的B或D类化合物。在一个实施方案中，在进餐时间或预期将享用食物的时间之前(例如，在此之前至少0.5、1、2或4小时)给予该化合物。在相关方面，该方法包括给予受治疗者有效调节受治疗者进食行为，例如，降低受治疗者食欲的量的A、C或D类化合物。在一个实施方案中，在进餐时间或预期将享用食物的时间之前(例如，在此之前至少0.5、1、2或4小时)给予该化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防受治疗者肿瘤疾病的方法。该方法包括确定肿瘤疾病是否由对ghrelin或GHS-R激动剂或对GHS-R拮抗剂敏感的细胞介导，如果细胞对GHS-R拮抗剂敏感，则选择A或C类GHS-R相互作用化合物，如果细胞对GHS-R激动剂敏感，则选择B类GHS-R化合物；并给予受治疗者所选择的化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防神经变性疾病的方法。该方法包括给予受治疗者有效改善受治疗者中神经变性疾病的量的A、C或D类化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防代谢疾病的方法。该方法包括给予受治疗者有效改善受治疗者中代谢疾病的量的A、C或D类化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防心血管疾病的方法。该方法包括给予受治疗者有效改善受治疗者中心血管疾病的量的A、C或D类化合物。
另一方面，本发明特征在于一种药剂盒，其包含本文所述化合物；和给予该化合物以治疗本文所述疾病，例如进食障碍、特征在于不希望的GHS-R活性的代谢疾病、心血管疾病、神经变性疾病、和与GH/IGF-1活性改变有关的疾病的用法说明。
另一方面，本发明特征在于一种药剂盒，其包含(1)本文所述化合物；和(2)用于监测由GHS-R调节的一种或多种基因，例如抵抗素、瘦素或adiponectin的表达的一种或多种试剂，或用于监测代谢调节剂如ghrelin、胰岛素、IGF-1或瘦素的血浆水平的一种或多种试剂。
一方面，本发明特征在于一种调节受治疗者中IGF-1水平(例如，循环IGF-1水平)的方法。该方法包括给予本文所述化合物。在一个实施方案中，给予受治疗者有效调节IGF-1水平(例如，增加或降低IGF-1水平)的量的A、B、C或D类化合物。特别是，认为拮抗剂(如A或C类化合物)对于降低IGF-1水平来说是有效的，认为激动剂(如B类化合物)对于增加IGF-1水平来说是有效的。
一方面，本发明特征在于一种调节受治疗者中胰岛素水平(例如，循环胰岛素水平)的方法。该方法包括给予本文所述化合物。在一个实施方案中，给予受治疗者有效调节胰岛素水平(例如，增加或降低胰岛素水平)的量的A、B、C或D类化合物。特别是，认为拮抗剂(如A或C类化合物)对于降低胰岛素水平来说是有效的，认为激动剂(如，B类化合物)对于增加胰岛素水平来说是有效的。
一方面，本发明特征在于一种调节受治疗者中葡萄糖水平(例如，循环或血液葡萄糖水平)的方法。该方法包括给予本文所述化合物。在一个实施方案中，给予受治疗者有效调节葡萄糖水平(例如，增加或降低葡萄糖水平)的量的A、B、C或D类化合物。特别是，认为激动剂有效增加葡萄糖水平，认为拮抗剂有效降低葡萄糖水平。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、或碘的任何基团。术语“烷基”是指含指示数目碳原子、直链或支链的烃链。例如，C1-C10表示该基团中可具有1-10(含两端值)个碳原子。术语“低级烷基”是指C1-C8烷基链。在没有任何数字表示的情况下，“烷基”是其中具有1-10(含两端值)个碳原子的链(直链或支链的)。术语“烷氧基”是指-O-烷基。术语“亚烷基”是指二价烷基(即-R-)。术语“氨烷基”是指被氨基取代的烷基。术语“巯基”是指-SH基团。术语“硫代烷氧基”是指-S-烷基。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键、直链或支链的烃链。烯基部分含有指示数目的碳原子。例如，C2-C10表示该基团中可具有2-10(含两端值)个碳原子。术语“低级烯基”是指C2-C8烯基链。在没有任何数字表示的情况下，“烯基”是其中具有2-10(含两端值)个碳原子的链(直链或支链)。
术语“炔基”是指可以是直链或支链、具有一个或多个碳-碳三键的烃链。炔基部分含有指示数目的碳原子。例如，C2-C10表示该基团中可含有2-10(含两端值)个碳原子。术语“低级炔基”是指C2-C8炔基链。在没有任何数字表示的情况下，“炔基”是其中具有2-10(含两端值)个碳原子的链(直链或支链)。
术语“芳基”是指6-碳单环、10-碳双环、或14-碳三环的芳环系统，其中各环的0、1、2、3或4个原子被取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基等。术语“芳基烷基”或术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。术语“芳基烯基”是指被芳基取代的烯基。术语“芳基炔基”是指被芳基取代的炔基。术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。
本文所用术语“环烷基”包括具有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子、且更优选3-6个碳原子的饱和及部分不饱和的环状烃基，其中环烷基可任选被取代。优选的环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂芳基”是指芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、或S(例如，碳原子和如果是单环、双环、或三环，则分别为1-3、1-6、或1-9个N、O、或S杂原子)，其中各环的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。杂芳基的例子包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。术语“杂芳基烷基”或术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基烯基”是指被杂芳基取代的烯基。术语“杂芳基炔基”是指被杂芳基取代的炔基。术语“杂芳基烷氧基”是指被杂芳基取代的烷氧基。
术语“杂环基”是指非芳族5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环的环系统，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、或S(例如，碳原子和如果是单环、双环、或三环则分别为1-3、1-6、或1-9个N、O、或S杂原子)，其中各环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。
术语“磺酰基”是指通过双键与两个氧原子相连的硫。“烷基磺酰基”是指被磺酰基取代的烷基。
术语“氨基酸”是指既含氨基又含羧基的分子。适宜的氨基酸包括，但不限于，在肽中发现的20种天然存在的氨基酸(例如，A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、V，以一个字母的缩写表示)的D-和L-异构体以及通过有机合成或其它代谢途径制备的非天然存在的氨基酸。
术语“氨基酸侧链”是指与天然存在的氨基酸中的α-碳相连的20个基团中的任何一个。例如，丙氨酸的氨基酸侧链是甲基，苯丙氨酸的氨基酸侧链是苯甲基，半胱氨酸的氨基酸侧链是硫代甲基，天门冬氨酸的氨基酸侧链是羧甲基，酪氨酸的氨基酸侧链是4-羟基苯甲基等。
术语“取代基”是指在该基团任何原子处的烷基、环烷基、芳基、杂环基、或杂芳基上被“取代的”基团。适宜的取代基包括，但不限于，卤素、羟基、巯基、氧代、硝基、卤代烷基、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、氨基、烷氧羰基、酰氨基、羧基、烷磺酰基、烷羰基和氰基。
GHS-R可调节GH的分泌。GH本身是IGF-1产生的调节剂。因此，调节GHS-R活性的化合物，例如，本文所述化合物，可用于调节(例如增加或降低)GH/IGF-1轴的活性。例如，GHS-R激动剂可用于增加GH活性和/或IGF-1活性。GHS-R拮抗剂可用于降低GH活性和/或IGF-1活性。本申请还通过参考引入USSN 10/656,530，其内容包括可使用本文所述化合物，例如，作为GH/IGF-1轴的调节剂。
GH/IGF-1轴包括一系列胞外和胞内信号组分，其具有作为下游靶的转录因子Forkhead。GH/IGF-1轴的主要组分可分为三类前-IGF-1、IGF-1和后-IGF-1组分。“前-IGF-1组分”包括GH、GH-R、ghrelin、GHS-R、GHRH、GHRH-R、SST、和SSTR。“后-IGF-1组分”包括IGF-1-R和胞内信号组分，包括PI(3)激酶、PTEN磷酸酶、PI(3，4)P2、14-3-3蛋白和PI(3，4，5)P3磷脂酰肌醇激酶、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，AKT-1、AKT-2、或AKT-3)、或Forkhead转录因子(如FOXO-1、FOXO-3、或FOXO-4)。“生长激素细胞轴信号途径组分”是指为下列其中一种的蛋白(i)位于生长激素细胞中并通过生长激素细胞调节GH释放的蛋白或(ii)直接结合(i)类中蛋白的蛋白。举例的(i)类生长激素细胞轴信号途径组分包括细胞表面受体如GHS-R、GHRH-R和SST-R。举例的(ii)类生长激素细胞轴信号途径组分包括GHRH、ghrelin和SST。
例如通过改变GHS-R活性而调节GH水平的化合物可具有下游效应。例如，该化合物可改变(例如，增加或降低)IGF-1受体信号途径效应子的水平或活性。“IGF-1受体信号途径效应子”是指通过响应IGF-1的Forkhead转录因子直接调节其水平的蛋白或其它生物分子。例如，编码该蛋白的基因的表达可通过Forkhead转录因子，如FOXO-1、FOXO-3a、或FOXO-4直接调节。举例的IGF-1受体信号途径效应子可包括GADD45、PA26、硒蛋白P、Whip l、细胞周期蛋白G2和NIP3。
本文所用“GH/IGF-1轴的活性”是指该轴组分相对于刺激GH分泌、增加IGF-1水平、或增加IGF-1受体信号能力的净效应。因此，“下调GH/IGF-1轴”是指调节一个或多个组分，这样降低下列一个或多个，例如，降低GH、降低IGF-1或降低IGF-1受体信号。例如，在一些情况下，维持了GH水平，但它的作用受到抑制；因此IGF-1水平降低，而没有降低GH水平。在一些情况下，GH和IGF-1水平均降低。
特定蛋白的“拮抗剂”包括在蛋白水平上，直接结合或修饰目标组分，这样通过竞争或非-竞争抑制、去稳定、破坏、清除或以其它方式等降低目标组分活性的化合物。例如，降低的活性可包括降低的响应内源性配体的能力。例如，GHS-R的拮抗剂可降低GHS-R响应ghrelin的能力。
特定蛋白的“激动剂”包括在蛋白水平上，直接结合或修饰目标组分，这样通过激活、稳定化、改变分布或以其它方式增加目标组分活性的化合物。
通常，受体以活性(Ra)和非活性(Ri)构像存在。某些影响受体的化合物可改变Ra与Ri(Ra/Ri)比。例如，完全激动剂增加Ra/Ri比且可引起“最大”饱和效应。部分激动剂，当与受体结合时，产生低于由完全激动剂(例如，内源性激动剂)引发的反应。因此，部分激动剂的Ra/Ri低于完全激动剂。然而，部分激动剂的效价可能大于或小于完全激动剂。
激动GHS-R至低于ghrelin程度的某些化合物可在测定法中发挥拮抗剂以及激动剂的作用。这些化合物通过ghrelin拮抗GHS-R的激活，这是因为它们防止ghrelin-受体相互作用的完全效应。然而，该化合物还，独立地，激活一些受体活性，通常低于ghrelin的相应量。这种化合物可被称作“GHS-R的部分激动剂”且可包括表1中被命名为D类的化合物。
具有“正常”GH水平的受治疗者是使用葡萄糖耐量试验将恢复正常结果的受治疗者，其中葡萄糖被摄取且GH的血液水平通过放射性免疫测定法(RIA)或多克隆免疫测定法测量。该试验正常结果特征在于在口服葡萄糖负荷1-2小时内低于1ng/ml GH。然而，具有过量GH的受治疗者的GH水平，如在患有肢端肥大症的受治疗者中，在摄取葡萄糖后，可能不降低到1ng/mL以下。因为GH水平每隔20-30分钟即波动，且根据天数、应激水平、运动等而变化，因此如果GH水平过多，则测定的标准方式是给予葡萄糖。该方法使GH正常化且很少受到GH、年龄、性别或其它因素的波动性影响。可选择性地或作为证实，因IGF-1水平在肢端肥大个体中恒定增加，因此可测量IGF-1水平并与年龄和性别匹配的正常对照进行比较。
术语“GH/IGF-1轴活性的指示剂”是指GH/IGF-1轴的可检测性质，它表示轴的活性。举例的性质包括循环GH浓度、循环IGF-1浓度、GH脉冲频率、GH脉冲幅度、响应葡萄糖的GH浓度、IGF-1受体磷酸化和IGF-1受体底物磷酸化。调节GHS-R活性的化合物可改变GH/IGF-1轴活性的一个或多个指示剂。
缩写GH，生长激素；GH-R，生长激素受体；IGF，胰岛素-样生长因子；GHRH，GH释放激素；GHRH-R，GH释放激素受体；GHS，GH促分泌素；GHS-R，GH促分泌素受体；SST，促生长素抑制素；SST-R，促生长素抑制素受体；PI，磷酸肌醇；AGRP，刺豚鼠相关蛋白；ARC，弓状核；ICV，第三脑室内(ly)；NPY，神经肽Y；WAT，白脂肪组织；Bn，苄基；Boc，叔丁氧羰基；Cbz，苄氧羰基；DCM，二氯甲烷；DIPEA，二异丙基乙胺；DMF，二甲基甲酰胺；EDC，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc，乙酸乙酯；h，小时；HOBT，羟基苯并三唑；Ms，甲磺酰基；Prep LC，制备型高压液相色谱法；RT，室温；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃。
参考下面的附图
和详述提供一个或多个实施方案的详述。根据详述和附图，以及权利要求，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
详述本文所述化合物可用于多种目的，例如，治疗目的。该化合物中的许多均拮抗GHS-R活性并且可用于降低例如受治疗者中的GHS-R活性。其它化合物激动GHS-R并可用于增加例如受治疗者中的GHS-R活性。所公开化合物中的一些还可通过调节除GHS-R外的细胞组分的活性而提供有益的生物学作用。
本发明的代表性化合物在下面的表1中描述。其它举例的化合物也落在概述提出的范围之内或在本文其它地方描述。
表1本发明的代表性化合物A、B、C、D(见表1)
































A是指在基于细胞的测定法中，具有Ki＜100nM的拮抗剂活性的化合物。
B是指在基于细胞的测定法中，具有EC50＜100nM的激动剂活性的化合物。
C是指在基于细胞的测定法中，具有Ki＞100nM且＜1500nM的拮抗剂活性的化合物。
D是指在基于细胞的测定法中，具有Ki＜100nM的拮抗剂活性和EC50＜100nM的激动剂活性的化合物。
E是指其它举例的化合物。
本发明其它方面涉及一种组合物，它包含本文所述任何式的化合物和药学上可接受的载体；或本文所述任何式的化合物、另外的治疗性化合物(例如，抗-高血压化合物或降低胆固醇的化合物)和药学上可接受的载体；或本文所述任何式的化合物、另外的治疗性化合物和药学上可接受的载体。
本发明预期的取代基和变量的组合仅仅是导致形成稳定化合物的那些。本文所用术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性且维持化合物完整性足够的的时间足以适用于本文详细描述目的(例如，治疗或预防性给予受治疗者)的化合物。
调节Ghrelin受体的化合物的合成式(I)的子集，即式(X)的化合物是通过用三氟乙酸、接着用硼氢化钠处理式(VI)和(VII)的化合物，从而提供式(VIII)的化合物而制备的。(所有化学式的变量如在本文中所限定，例如，如在式(I)中所限定的) 然后用甲磺酰氯、接着用钯处理式(VIII)的化合物，并与Boc保护的氨基酸(Boc-AA-OH)(例如，Boc-保护的丝氨酸)偶合，提供式(IX)的化合物。
随后用酸使式(IX)的化合物脱保护并与偶合剂(例如，与酰基氯)偶合，提供式(X)的化合物。
在其它情况下，在与Boc保护的氨基酸偶合之前，在还原条件下用氢和钯处理式(VIII)的化合物，提供式(XI)的化合物，允许在环氮上发生各种取代(例如，烷基或酰胺)。
在一些情况下，随后用酸使式(IX)的化合物脱保护并与磺酰氯偶合，提供氨磺酰化合物(例如，见下面)。
术语“Boc”是指N-叔-丁氧羰基。
术语“Cbz”是指苄酯基。
正如本领域技术人员可以认识到的，合成本文所述式的化合物的其它方法对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。此外，可以交替的序列或顺序进行各合成步骤，从而生产所需化合物。适用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的且包括，例如，R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wileyand Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其之后版本中描述的那些。
此外，本文公开的化合物可在固体支持物上或使用固相肽合成制备。
术语“固体支持物”是指化合物与其相连从而有利于该化合物的鉴定、分离、纯化、或化学反应选择性的材料。这类材料是本领域已知的且包括，例如，珠、小丸、盘、纤维、凝胶、或颗粒如纤维素珠、带孔-玻璃珠、硅胶、聚苯乙烯珠，其任选与二乙烯基苯交联且任选移植了聚乙二醇、聚丙烯酰胺珠、胶乳珠、二甲基丙烯酰胺珠，其任选与N，N’-双-丙烯酰基乙二胺交联、涂覆有疏水聚合物的玻璃颗粒和具有刚性或半-刚性表面的材料。该固体支持物任选具有官能团如氨基、羟基、羧基、或卤素基团(见，Obrecht，D.和Villalgrodo，J.M.，Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis ofSmall-Molecular-Weight Compound Libraries，Pergamon-ElsevierScience Limited(1998))，且包括适用于下列技术，如“分离及混合”或“平行”合成技术、固相和液相技术和编码技术(见，例如，Czarnik，A.W.，Curr.Opin.Chem.Bio.，(1997)1，60)中的那些。
术语“固相肽”是指与树脂(例如，固体支持物)化学键合的氨基酸。树脂通常是从商业上得到的(例如，从SigmaAldrich得到)。树脂的一些例子包括Rink-树脂、Tentagel S RAM、MBHA和BHA-树脂。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心且因此以外消旋体和外消旋混合物、单一的对映异构体、单独的非对映异构体和非对映异构混合物的形式存在。这些化合物的所有这类异构形式均清楚地包括在本发明中。本发明的化合物还可以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本发明清楚地包括本文所述化合物的所有互变异构形式(例如，环系统的烷基化可导致多个位点的烷基化，本发明清楚地包括所有这种反应产物)。这类化合物的所有这种异构形式均清楚地包括在本发明中。本文所述化合物的所有晶形均清楚地包括在本发明中。
正如本文所用，本发明的化合物，包括本文所述式的化合物，被定义为包括其药学上可接受的衍生物或前体药物。“药学上可接受的衍生物或前体药物”是指本发明化合物的任何药学可接受的盐、酯、酯的盐、或其它衍生物，其在给予受者后，能够(直接或间接)提供本发明的化合物。特别有利的衍生物和前体药物是当把这类化合物给予哺乳动物时增加本发明化合物的生物利用度(例如，使口服给药的化合物更容易吸收到血液中)或相对母体种类提高母化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系统)递送的那些。优选的前体药物包括其中提高水溶解度或通过肠膜主动转运的基团被附属到本文所述式结构上的衍生物。
本发明的化合物可通过附属适宜的官能度而被修饰，从而提高选择性生物学性质。这种修饰是本领域已知的且包括增加向给定生物隔室(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物学渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变排泄速率的那些。
本发明化合物药学上可接受的盐包括来源于药学上可接受的无机和有机酸及碱的那些。适宜酸盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、palmoate、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。来源于适宜碱的盐包括碱金属(例如，钠)盐、碱土金属(例如，镁)盐、铵盐和N-(烷基)4+盐。本发明还预期了本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油-溶性或分散性产物可通过这类季铵化得到。
评价化合物有多种方法可用于评价化合物的调节GHS-R活性的能力。评价方法包括体外结合测定法、体外基于细胞的信号测定法和体内方法。所述评价方法可评价GHS-R的结合活性、或活性下游，例如，GHS-R的信号活性下游，如磷酸肌醇的产生、Ca2+动员、或基因转录(例如，CREB-介导的基因转录)。
结合测定法。通常，可对化合物进行评价以确定它们是否结合GHS-R以及它们是否与和GHS-R相互作用的一种或多种已知化合物竞争，以及这种相互作用的程度。例如，可对化合物进行评价以确定它们是否与ghrelin、ipamorelin、L-692,400或L-692,492竞争。
其中一个举例的结合测定法如下以1×105个细胞/孔的密度培养表达GHS-R的COS-7细胞，使得在放射性配体的约5-8％结合的范围内测定结合。例如，该细胞可表达编码GHS-R的内源性核酸或编码GHS-R的外源性核酸。转染后2天，可使用编码GHS-R的外源性核酸转染的细胞。4℃下，使用溶于补充了1mM CaCl2、5mM MgCl2和0.1％(w/v)牛血清白蛋白、40mg/ml杆菌肽的0.5ml 50mM HEPES缓冲液，pH7.4中的25pM125I-ghrelin进行竞争结合实验3小时。非-特异性结合可被测定为在有1mM未标记的ghrelin存在条件下的结合。细胞在0.5ml冰冷的缓冲液中洗涤两次，然后用0.5-1ml溶解缓冲液(8M脲、2％NP40，溶于3M乙酸中)溶解。洗涤并溶解后，计数结合放射性。可一式两份或一式三份进行测定，以提供统计幂。
离解和抑制常数的值(Kd和Ki)可根据竞争结合实验，使用下列等式评估Kd＝IC50-L且Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中L为放射性配体的浓度。Bmax值可根据竞争结合实验，使用等式Bmax＝B0IC50/[配体]评估，其中B0是特异性结合的放射性配体。
基于细胞的活性测定法。例如，可评价化合物调节GHS-R的第二信使信号组分下游累积的能力。例如，作为哺乳动物细胞，例如，Cos-7细胞中的Gq信号传导结果的磷酸肌醇(IP)。还可使用其它组织培养细胞、非洲爪蟾卵母细胞和初级细胞。
磷脂酰肌醇周转测定法.转染后1天，用溶于补充了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml庆大霉素的1mL培养基/孔中的5μCi[3H]-肌-肌醇培养COS-7细胞24小时。然后在补充了140mM NaCl、5mM KCl、1mM MgSO4、1mM CaCl2、10mM葡萄糖、0.05％(w/v)牛血清的缓冲液，20mM HEPES，pH7.4中洗涤细胞两次；并在37℃下，在补充了10mM LiCl的0.5ml缓冲液中培养30分钟。对于一些测定法而言，以1U/ml的浓度用腺苷脱氨酶ADA(200U/mg，Boehringer Mannheim，Germany)培养细胞30分钟也是有益的。
37℃下用目标化合物培养45分钟后，用10％冰冷高氯酸提取细胞并在冰上放置30分钟。用溶于HEPES缓冲液中的KOH中和所得上清液，并按照所述在Bio-Rad AG 1-X8阴离子交换树脂上纯化[3H]-磷酸肌醇。可一式两份、一式三份等进行测定。
其它第二信使测定法。可进行评价的另一个第二信使是Ca2+。Ca2+动员可使用钙敏感的检测剂，如水母发光蛋白或染料，例如，FURA-2评价。在举例的测定法中，在表达GHS-R和水母发光蛋白的重组细胞中评价钙动员。
基因表达测定法。使用pFA2-CREB和pFR-Luc报道质粒(PathDetectTMCREB trans-Reporting System，Stratagene)及编码GHS的核酸的混合物瞬时转染接种在96-孔平板中的HEK293细胞(30000个细胞/孔)。转染后1天，以100μl培养基的测定体积，用目标化合物处理细胞5小时。处理后，在低血清(2.5％)中培养细胞。培养期后，通过用PBS洗涤细胞两次并加入100μl荧光素酶测定试剂(LucLiteTM，Packard Bioscience)终止测定。使用发光计如TopCounterTM(Packard Bioscience)测量(例如，以相对光单位(RLU))发光达5秒。
其它基于转录的测定法可包括评价表达GHS-R的初级细胞(例如，来源于垂体、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、小肠、和心脏的细胞)或表达GHS-R的重组细胞中GHS-R调节基因的转录。mRNA水平可通过任意方法评价，例如，微阵列分析、RNA印迹、或RT-PCR。由GHS-R活性直接或间接调节的举例基因包括瘦素、抵抗素和adiponectin。GHS-R活性还可影响循环中的胰岛素、IGF-1和瘦素水平。
IC50和EC50值可通过非线性回归，例如，使用Prism 3.0软件(GraphPad Software，San Diego)测定。
体内测定法。举例的体内测定法包括实施例1和如下所述迅速-再次进食测定法。
化合物给药前，将小鼠称重并根据可比较的体重分组。6pm时撤去食物禁食过夜(～16小时)。在第二天早晨10am开始，给小鼠喂食载体(例如，生理盐水+乙酸，pH＝5)或目标化合物。然后将小鼠放回到它们的饲养笼中并立即将预先-称重的食物(约90克)放到各笼子的食物料斗中。在给予化合物/载体后第30分钟、1小时、2小时和4小时的时候，测量食物料斗中剩余食物的重量。然后记录小鼠的最后体重。
还可在其它实验中评价目标化合物。例如，可将该化合物给予瘦弱或肥胖的小鼠(例如(ob/ob)C57BL/6J小鼠)，或其它实验动物。该化合物可腹膜内或脑室内给药。给药后，评价动物，例如，进食行为、焦虑、或一个或多个生理学参数，例如，代谢参数。
ICV给药。对于第三脑室内(ICV)给药，可在4μl用于注射的人造脑脊液中稀释各药物。对于ICV注射，在实验前7天，用戊巴比妥钠(80-85mg/kg，腹膜内)麻醉小鼠并放在立体定位器中。使用在中心缝侧面0.9mm和前囟点后面0.9mm处插入针，在各头颅中制造一个洞。在一个末端，将24计量套管以3mm距离倾斜植入到第三脑室用于ICV注射。
胃排空评估。给予目标化合物后，进行食物消耗的另一试验是胃排空评估。在胃排空评估之前，剥夺小鼠的食物16小时，但可自由喝水。使禁食的小鼠自由接触预先称重的小丸1小时，然后给予目标化合物。给予化合物后，再次剥夺小鼠的食物1或2小时。通过称量没有吃掉的小丸测量食物摄取。给予化合物后2或3小时，通过颈部脱位处死小鼠。通过剖腹手术使胃暴露后，立即迅速在幽门和贲门处结扎，除去并将干燥内容物称重。根据下列公式计算胃排空胃排空(％)＝(1-(从胃回收的食物干重/食物摄取的重量))×100。
焦虑试验。可在高于地面50cm的标准升高的正迷宫中评价焦虑。四个臂可被制造成27cm长和6cm宽。两个相对的臂由15cm高的壁(闭合的臂)围住，而其它臂没有壁(开放的臂)。在注射化合物后10分钟，将各小鼠放在面向其中一个闭合的臂的迷路中心。在5分钟的试验期间，记录在各臂中花费的累积时间和进入开放或闭合臂中的次数。在开放的臂中花费的时间以总进入时间的百分比表示(100·开放/开放+闭合的)，进入开放的臂中的次数以进入总数的百分比表示(100·开放/总进入)。
参数分析。可分析提供试验化合物的小鼠或其它动物的一个或多个生物学参数，例如，代谢参数。对小鼠而言，在处理结束时(例如，撤去食物和最终腹膜内注射后8小时)，在乙醚麻醉下，从来自眼眶窦的血液获得血清。通过颈部脱位处死小鼠。之后，基于白脂肪组织(WAT)和腓肠肌的除去和称重，立即评价附睾脂肪垫质量。血液葡萄糖可通过葡萄糖氧化酶方法测量。血清胰岛素和游离脂肪酸(FFA)可分别通过酶免疫测定法和酶方法测量(Eiken Chemical Co.，Ltd，Tokyo，Japan)。血清甘油三酯和总胆固醇可通过酶方法测量(WakoPure Chemical Industries，Ltd，Tokyo，Japan)。
mRNA分析。使用RNeasy Mini Kit(Qiagen，Tokyo，Japan)从胃、附睾脂肪或其它相关组织中分离出RNA。用甲醛使总RNA变性，在1％琼脂糖凝胶中进行电泳，并在Hybond N+膜上印迹。该膜与目标基因的标记cDNA探针(例如，放射性、化学、或荧光标记的)杂交。杂交信号的总整合密度可通过测光密度术测定。可相对于甘油醛-3-磷酸脱氢酶mRNA丰度或肌动蛋白mRNA丰度校准数据并以对照组百分比的形式表示。可进行评价的举例基因包括ghrelin、瘦素、抵抗素和adiponectin。使用包含具有来源于目标基因的调节区的报道构建体的转基因动物，或使用具有这类构建体的重组细胞也是可能的。
在一种或多种所述测定法中，本文所述化合物可具有小于200、100、80、70、60、或50nM的Ki(作为拮抗剂)。在一种或多种所述测定法中，本文所述化合物可具有大于20、40、50、100、200、300、或500nM的KD，作为激动剂。
本文所述化合物相对于其它细胞表面受体还可与GHS-R特异地相互作用。促胃动素受体，例如，是GHS-R的同源物。所公开的化合物相对于促胃动素受体可优先与GHS-R相互作用，例如，至少2、5、10、20、50、或100优先。在另一实施方案中，所公开的化合物还可与促胃动素受体相互作用，并且，例如，改变促胃动素受体活性。
在一个实施方案中，该化合物可改变GHS-R的胞内信号活性下游，例如，Gq信号、磷脂酶C信号和cAMP反应元件(CRE)驱动的基因转录。
还可评价化合物它们对于任何疾病，例如，本文所述疾病的治疗活性。许多疾病的动物模型都是本领域熟知的。
用于评价化合物对ALS状态的作用的细胞和动物包括具有改变的SOD基因的小鼠，例如，SOD1-G93A转基因小鼠(其携带由内源性启动子驱动的人G93A SOD突变的可变数量的拷贝)、SOD1-G37R转基因小鼠(Wong等人，Neuron，14(6)1105-16(1995))；SOD1-G85R转基因小鼠(Bruijn等人，Neuron，18(2)327-38(1997))；表达突变人SOD1的C.elegans株(Oeda等人，Hum Mol Genet.，102013-23(2001))；和表达Cu/Zn过氧化物歧化酶(SOD)中突变的果蝇属(Phillips等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，928574-78(1995)和McCabe，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，928533-34(1995))。
用于评价化合物对阿尔茨海默氏病的作用的细胞和动物在，被描述在例如US 6,509,515和US 5,387,742；5,877,399；6,358,752；和6,187,992中。在US 6,509,515中，动物在脑组织中以一定水平表达淀粉样前体蛋白(APP)序列，这样动物就会发展进行性神经病。用于评价转基因小鼠品系中基于聚谷氨酰胺的聚集的举例动物模型是R6/2系(Mangiarini等人，Cell 87493-506(1996))。
用于评价试验化合物对肌肉萎缩的模型包括，例如1)由于神经切除所致的大鼠中腓肠肌质量损失，例如，通过切断中-股的右坐骨神经；2)由于固定术所致的大鼠中腓肠肌质量损失，例如，通过以90度弯曲固定右踝关节；3)由后肢悬吊所致的大鼠中腓肠肌质量损失(见，例如，U.S.2003-0129686)；4)由于用恶病质性细胞因子、白介素-1(IL-1)处理所致的骨骼肌萎缩(R.N.Cooney，S.R.Kimball，T.C.Vary，Shock 7，1-16(1997))；和5)由于用糖皮质激素、地塞米松处理所致的骨骼肌萎缩(A.L.Goldberg，J Biol Chem 244，3223-9(1969))。模型1、2、和3通过改变神经活性和/或肌肉在各种程度上经历的外部负荷而诱导肌肉萎缩。模型4和5在不直接影响那些参数的情况下诱导萎缩。
AMD(与年龄-有关的黄斑变性)的举例动物模型包括激光-诱导的模拟渗出(湿)斑变性的小鼠模型，Bora等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1002679-84(2003)；表达组织蛋白酶D的突变形式，导致与AMD的“地理萎缩”形式有关的特征的转基因小鼠(Rakoczy等人，Am.J.Pathol.，1611515-24(2002))；和在视网膜色素上皮中过量表达VEGF，导致CNV的转基因小鼠，Schwesinger等人，Am.J.Pathol.1581161-72(2001)。
帕金森氏病的举例动物模型包括灵长类动物由于用多巴胺能神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理所致的帕金森氏病患者(见，例如，US Appl 20030055231和Wichmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，991199-213(2003)；6-羟基多巴胺-损害的大鼠(例如，Lab.Anim.Sci.，49363-71(1999))；和转基因无脊椎动物模型(例如，Lakso等人，J.Neurochem.，86165-72(2003)和Link，Mech.Ageing Dev.，1221639-49(2001))。
II型糖尿病的举例分子模型包括具有缺陷Nkx-2.2或Nkx-6.1的转基因小鼠(US 6,127,598)；Zucker Diabetic Fatty fa/fa(ZDF)大鼠(US 6569832)；和恒河猴，其自发发展成肥胖且随后经常发展成2型糖尿病(Hotta等人；Diabetes，501126-33(2001)和具有2型糖尿病-样胰岛素抗性的占优势的-阴性IGF-I受体(KR-IGF-IR)的转基因小鼠。
神经病的举例动物和细胞模型包括在小鼠(US Appl 5420112)或兔(Ogawa等人，Neurotoxicology，21501-11(2000))中，长春新碱诱导的感觉-运动神经病；用于研究自主性神经病的链脲菌素(STZ)-糖尿病大鼠(Schmidt等人，Am.J.Pathol.，16321-8(2003))；和进行性运动原神经病(pmn)小鼠(Martin等人，Genomics，759-16(2001))。
关于肿瘤疾病，再次提到，已经描述过许多动物和细胞模型。用于评价化合物其限制原发性肿瘤扩散能力的举例体内系统由Crowley等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，905021-5025(1993)描述。给裸鼠注射已被工程改造表达CAT(氯霉素乙酰基转移酶)的肿瘤细胞(PC3)。给予动物用于测试其降低肿瘤大小和/或转移能力的化合物，随后进行肿瘤大小和/或转移生长的测量。在不同器官中检测的CAT水平提供了化合物抑制转移的能力的指征；在处理动物与对照动物的组织中检测到较少的CAT，表明表达较少CAT-的细胞已经迁移到该组织或在该组织内蔓延。
化合物及其制剂的给药本文所述式的化合物，例如，可通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内、或皮下给药；或口服、口含、鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式、或通过吸入给药，剂量为约0.001-约100mg/kg体重，例如0.001-1mg/kg、1-100mg/kg、或0.01-5mg/kg，每隔4-120小时，例如，约每隔6、8、12、24、48或72小时，或按照特定化合物的要求给药。本文所述方法预期了给予有效量的化合物或化合物的组合物，以得到所需或规定作用(例如，减少受治疗者进食)。通常，本发明的药物组合物将以每天约1-约6次给药，例如，可在进餐时间之前约1-约4(例如，1、2、3、或4)小时给予该化合物。可选择性地，可以连续输注的形式给予该化合物。这种给药可用作慢性或急性治疗。可与载体物质结合生产单一剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。典型的制剂含有约5％-约95％活性化合物(w/w)。可选择性地，这种制剂可含约20％-约80％活性化合物。
可能需要比上面列举那些更低或更高的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、疾病、病况或症状的严重程度和病程、患者对疾病、病况或症状的处理、和治疗医师的判断。
患者的情况改善后，如果需要，可给予本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，作为症状的函数，可减少给药的剂量或频率，或两者均减少，达到保持改善的情况的水平。然而，患者在疾病症状的任何反复时在长期基础上可能需要间歇治疗。
本发明的药物组合物包含本文所述式的化合物或其药学上可接受的盐、附加化合物包括，例如，甾族化合物或止痛剂；及任何药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。本发明可选择的组合物包含本文所述式的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。本文所述的组合物包括本文所述式的化合物，以及附加治疗性化合物(如果存在)，以获得疾病或疾病症状，包括激酶介导的病症或其症状调节有效的量。该组合物是通过下列方法制备的，包括将本文所述的一种或多种化合物和一种或多种载体和，任选的，本文所述的一种或多种附加治疗性化合物组合的步骤。
术语“药学上可接受的载体或助剂”是指可连同本发明化合物一起给予患者的载体或助剂，且当以足以递送治疗量化合物的剂量给药时，其不会破坏本发明化合物的药理学活性且无毒。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，该剂型包括，但不限于胶囊剂、片剂、乳液和含水混悬液、分散体和溶液。就口服使用的片剂而言，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服给药来说，有效的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。口服给予含水混悬液和/或乳液时，可将活性成分混悬或溶于油相中，其可与乳化剂和/或混悬剂混合。如果需要，可加入特定的甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
所述药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如，无菌可注射的含水或油状混悬液。该混悬液可按照本领域已知的技术，使用适宜的分散或湿润剂(如，例如，吐温80)和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，水1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的赋形剂和溶剂是甘露糖醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油可常规用作溶剂或混悬介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物适用于制备可注射的制剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以它们聚氧乙基化的形式。这些油溶液或混悬液还可包含长链醇稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用于药学上可接受的剂型，如乳液和或混悬液的配制中。其它常用的表面活性剂如吐温或司盘和/或其它相似的乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体、或其它剂量形式，也可用于配制的目的。
本发明的药物组合物还可以栓剂形式直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的无-刺激性赋形剂混合而制备，其在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，且因此将在直肠中融化，从而释放活性组分。这类材料包括，但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自-乳化的药物递送系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、用于药物剂型中的表面活性剂如吐温或其它类似的聚合递送基质、血清蛋白，如人血清白蛋白、缓冲剂物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精也可有利地用于提高本文所述式的化合物的递送。
在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，从而提高所配制化合物或其递送形式的稳定性。
本文所用术语“胃肠外的”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害内和颅内注射或输注技术。
本发明的药物组合物可通过鼻气溶胶或吸入给药。这种制剂可根据制药领域熟知的技术制备且可在盐水中制备成溶液，其中使用苄醇或其它适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。
当本发明组合物包含本文所述式的化合物和一种或多种附加治疗或预防剂的组合时，化合物和附加化合物应以单一疗法方案中通常给予的剂量的约1-100％，且更优选约5-95％剂量水平存在。附加化合物可作为多次给药方案的一部分与本发明化合物分开给药。可选择性地，那些化合物可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物共同混合于单一组合物中。
治疗可将本文所述化合物离体或体外给予培养物中的细胞，或体内给予受治疗者，从而治疗、预防和/或诊断各种疾病，包括下文所述的那些。
本文所用术语“治疗”或“治疗”被定义为将化合物单独或与第二种化合物组合给予或应用于受治疗者，例如患者，或将化合物给予或应用于来源于受治疗者，例如患者的分离组织或细胞，例如细胞系，所述患者患有疾病(例如，此处所述疾病)、疾病的症状、或患痰病的倾向，目的在于治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、提高或影响疾病、疾病的一个或多个症状或患疾病的倾向(例如，预防疾病的至少一个症状或延迟疾病至少一个症状的发作)。
如本文所用，有效治疗疾病的化合物的量，或“治疗有效量”是指在单一或多个剂量给予受治疗者后，在处理细胞，或治疗、减轻、缓解或改善患病的受治疗者至超过没有进行这种治疗所预期的水平方面有效的化合物的量。
本文所用有效预防疾病的化合物的量，或化合物的“预防有效量”是指在单一-或多个-剂量给予受治疗者后，在预防或延迟出现疾病或疾病症状的发作或复发方面有效的量。
本文所用术语“受治疗者”包括人和非人的动物。举例的人类受治疗者包括患有疾病，例如本文所述疾病的人类患者或正常受治疗者。本发明的术语“非人的动物”包括所有脊椎动物，例如非-哺乳动物(如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，如非人的灵长类动物、驯养的和/或农业上有用的动物，例如，羊、狗、猫、奶牛、猪等。
本文所述许多化合物均可用于治疗或预防代谢疾病。“代谢疾病”是特征在于代谢异常或机能障碍的疾病或病症。一类代谢疾病是葡萄糖或胰岛素代谢疾病。例如，受治疗者可以是胰岛素抗性的，例如，患有胰岛素-抗性糖尿病。在一个实施方案中，A或C类化合物可用于降低受治疗者中的胰岛素或葡萄糖水平。在另一实施方案中，B类化合物用于改变(例如，增加)受治疗者中的胰岛素或葡萄糖水平。D类化合物也可用于改变受治疗者中的胰岛素或葡萄糖水平。用化合物治疗可以用有效改善代谢疾病的一个或多个症状的量。
本文所述许多化合物均可用于治疗或预防例如人类受治疗者，例如儿童或成年受治疗者肥胖。“肥胖”是指受治疗者具有大于或等于30的体重指数(BMI)的状况。本文所述许多化合物均可用于治疗或预防超重状况。“超重”是指其中受治疗者具有大于或等于25.0体重指数的状况。体重指数及其它定义参考“NIH Clinical Guidelines on theIdentification and Evaluation，and Treatment of Overweight andObesity in Adults”(1998)。使用化合物治疗可以中有效改变受治疗者重量，例如至少2、5、7、10、12、15、20、25、30、25、40、45、50或55％的量。用化合物治疗可以用有效降低受治疗者体重指数，例如，低于30、28、27、25、22、20、或18的量。化合物可用于治疗或预防异常的或不适当的体重增加、代谢速率、或脂肪沉积，例如，厌食、食欲过盛、肥胖、糖尿病、或高脂血，以及脂肪或脂类代谢疾病。
例如，GHS-R激动剂可用于增加食物摄取或治疗与体重损失有关的疾病，例如，厌食、食欲过盛等。在一个实施方案中，B类化合物可用于治疗这类疾病。在另一实施方案中，D类化合物用于治疗这类疾病。
GHS-R的拮抗剂可用于治疗异常或不适当的体重增加、代谢速率、或脂肪沉积，例如，肥胖、糖尿病或高脂血，以及导致体重增加的脂肪或脂类代谢疾病。在一个实施方案中，A类化合物用于治疗这类疾病。在另一实施方案中，C类化合物用于治疗这类疾病。在另一实施方案中，D类化合物用于治疗这类疾病。在一个实施方案中，A、C、或D类化合物用于治疗下丘脑性肥胖。例如，可将化合物给予被确定有下丘脑性肥胖危险的受治疗者，或给予对葡萄糖具有异常(例如，极端)胰岛素反应的受治疗者。
本文所述许多化合物可用于治疗神经病。“神经病”是特征在于神经元细胞或神经元支持细胞(例如，神经胶质或肌肉)异常或机能障碍的疾病或障碍。该疾病或障碍可影响中枢和/或外周神经系统。举例的神经病包括神经病、骨骼肌萎缩和神经变性疾病，例如，至少部分由于聚谷氨酰胺聚集引起的以外的神经变性疾病。举例的神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)和帕金森氏病。另一类神经变性疾病包括至少部分由聚-谷氨酰胺聚集引起的疾病。这类疾病包括亨廷顿氏舞蹈病、脊髓延髓肌肉萎缩(SBMA或肯尼迪氏病)、Dentatorubropallidoluysian萎缩(DRPLA)、脊髓小脑性共济失调1(SCA1)、脊髓小脑性共济失调2(SCA2)、神经系统亚速尔病(MJD；SCA3)、脊髓小脑性共济失调6(SCA6)、脊髓小脑性共济失调7(SCA7)和脊髓小脑性共济失调12(SCA12)。用化合物治疗可以用有效改善神经病至少一个症状的量。在一个实施方案中，A或C类化合物可用于治疗神经病。在另一实施方案中，D类化合物可用于治疗神经病。
本文所述许多化合物可用于调节受治疗者的焦虑。在一个实施方案中，A或C类化合物可用于降低焦虑。在另一实施方案中，D类化合物可用于降低焦虑。
所述许多化合物可用于调节受治疗者的记忆保留。在一个实施方案中，A或C类化合物可用于降低记忆保留。例如，降低记忆保留可帮助从创伤性应激中恢复。在一个实施方案中，B类化合物可用于增加记忆保留。在另一实施方案中，D类化合物可用于调节记忆保留。
本文所述许多化合物可用于调节受治疗者的睡眠、睡眠周期(例如，REM睡眠)、或觉醒。在一个实施方案中，B类化合物用于促进受治疗者睡眠或治疗睡眠呼吸暂停。
在一个实施方案中，GHS-R激动剂或拮抗剂(例如，本文所述化合物)，用于改变受治疗者的昼夜节律。例如，可在每天的特定时间，例如，有规律地，例如，在晚上和/或早上，递送化合物，从而重置近昼夜节律，例如，在两个时区之间旅游之前、之中、或之后，或给予患有昼夜节律障碍的受治疗者。该化合物可以，例如，调节GH分泌的波动性。
本文所述许多化合物均可用于治疗心血管疾病。“心血管疾病”是一种特征在于心血管系统，如心脏、肺、或血管异常或机能障碍的疾病或障碍。举例的心血管疾病包括心脏节律障碍、慢性充血性心力衰竭、局部缺血性中风、冠状动脉疾病和心肌病。用化合物治疗可以用有效改善心血管疾病至少一个症状的量。在一个实施方案中，A、C或D类化合物可用于治疗心血管疾病。
本文所述许多化合物均可用于治疗皮肤病或皮肤组织状况。“皮肤病”是特征在于皮肤异常或机能障碍的疾病或障碍。“皮肤组织状况”是指贡献皮肤功能和/或外观，例如美容外观的皮肤及任何下面的组织(例如，支持组织)。用化合物治疗可以用有效改善皮肤病或皮肤组织状况的至少一个症状的用量。在一个实施方案中，A、C或D类化合物可用于治疗皮肤病或皮肤组织状况。
本文所述许多化合物均可用于治疗老年病。“老年病”是在本申请提交时且在选择的超过100,000个人的群体中，在年龄超过70岁的人类个体中发生率至少为70％的疾病或障碍。在一个实施方案中，老年病是癌症和肺心病以外的疾病。优选的群体为美国人。可通过性别和/或种族关系限制该群体。
本文所述许多化合物均可用于治疗或预防特征在于生长激素活性过高的疾病。例如，该化合物可用于降低受治疗者的GH水平。在一个实施方案中，受治疗者是人，例如儿童(例如，3-11岁之间)、少年(例如，12-19岁之间)、青年(例如，20-25岁之间)、或成年人。在一个实施方案中，A、C或D类化合物用于治疗特征在于生长激素活性过高的疾病。
本文所述许多化合物可用于调节迷走紧张。例如，可将本文所述化合物或其它GHS-R调节剂给予经历迷走神经切断术或患有改变迷走神经传入或传出活性的其它疾病的受治疗者。在一个实施方案中，监测受治疗者的迷走神经功能的异常，并且如果检测到机能障碍，则用本文所述化合物或其它GHS-R调节剂对受治疗者进行治疗。
与特定实施有关的举例疾病和障碍包括癌症(例如，乳腺癌、结肠直肠癌、CCL、CML、前列腺癌)；骨骼肌萎缩；成年-发作的糖尿病；糖尿病性肾病、神经病(例如，感觉神经病、自主神经病、运动神经病、视网膜病)；肥胖；骨吸收；神经变性疾病(帕金森氏病、ALS、阿尔茨海默氏病、短期和长期记忆丧失)和与蛋白聚集(例如，聚谷氨酰胺聚集以外的)或蛋白错误折叠有关的疾病；与年龄有关的斑变性、贝耳氏麻痹；心血管疾病(例如，动脉粥样硬化、心脏节律障碍、慢性充血性心力衰竭、局部缺血性中风、冠状动脉疾病和心肌病)、慢性肾衰竭、2型糖尿病、溃疡、白内障、考视眼(presbiopia)、肾小球性肾炎、Guillan-Barre综合征、出血性中风、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、SLE、克罗恩氏病、骨关节炎、肺炎和尿失禁。疾病的症状和诊断是医师熟知的。
在特定实施方案中，将化合物局部导向至生物的靶组织中的GHS-R。GHS-R在下丘脑、心脏、肺、胰腺、肠、脑(特别是在弓形核(ARC)中)和脂肪组织中表达。本文所述化合物可被靶向至上述一个或多个组织。例如，可将化合物配制用于吸入，从而靶向肺。可将化合物配制用于摄食，并通过至肠，从而靶向肠。在其它实施方案中，治疗是全身导向的，且化合物被分配到靶组织。
根据疾病及化合物，治疗可包括，除了使用上面所述种类的化合物以外，使用其它种类的化合物。例如，在内源性ghrelin水平低于普遍正常水平或低于受影响区域中正常水平的受治疗者中，治疗可包括使用B或D类化合物。在内源性ghrelin水平高于普遍正常水平或高于受影响区域中正常水平的其它受治疗者中，治疗可包括使用A、C或D类化合物。可在基于动物的测定法中，或通过监测受治疗者，评价特定化合物的适合性。
本文所述许多化合物均可用于调节控制能量平衡的生物学信号的活性。这类信号包括肽信号，如NPY、AGRP、orexins、MCH、beacon(见，例如，Collier等人(2000)Diabetes 491766)、mealoncyte-刺激激素、神经调节肽U、促肾上腺皮质激素-释放因子和瘦素。例如，NPY是一种36-氨基酸肽，其可促进食物完整并降低代谢速率。本文所述许多化合物均可用于降低NPY活性。本文所述许多化合物均可用于增加使食欲不振的分子，例如，铃蟾肽、IL-1β、瘦素和胃泌素释放肽的活性或利用度。因此，该化合物可增加胃迷走传入的释放速率。
我们还发现物质P及其衍生物可调节GHS-R活性。特别是，我们发现物质P在迅速再次进食测定法中改变了小鼠的进食活动。因此，物质P及其衍生物可用于调节进食或代谢疾病以及本文所述其它疾病。
我们对在人类组织中GHS-R表达的研究证实，GHS-R在垂体细胞、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、小肠和心脏中表达。因此，本文所述化合物可用于治疗与那些组织中不希望的ghrelin水平或ghrelin-介导的信号活性有关的疾病和障碍。例如，如果ghrelin水平或ghrelin-介导的信号活性不希望地低，则B或D类化合物可用于治疗。如果ghrelin水平或ghrelin-介导的信号活性不希望地高，则A、C或D类化合物可用于治疗。例如，所需ghrelin活性水平可根据组织不同而变化。Ghrelin由胃分泌且在胃中或靠近胃的部位中是高的，但在正常胰腺组织中则低得多。
肿瘤疾病本文所述许多化合物均可用于治疗肿瘤疾病。“肿瘤疾病”是特征在于具有自主生长或复制能力的细胞的疾病或障碍，例如，特征在于增殖性细胞生长的异常状态或状况。举例的肿瘤疾病包括癌、肉瘤、转移性疾病(例如，前列腺、结肠、肺、乳腺和肝起源引起的肿瘤)、造血肿瘤疾病，例如，白血病、转移性肿瘤。较为普遍的癌包括乳腺、前列腺、结肠、肺、肝和胰腺癌。用化合物治疗可以用有效改善肿瘤疾病的至少一个症状，例如降低细胞增殖、降低肿瘤质量等的量。
是否应当用GHS-R激动剂或拮抗剂治疗肿瘤疾病可取决于肿瘤类型。例如，Duxbury等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Comm.309464-468报道了特定的肿瘤疾病被GHS-R拮抗剂抑制。这些疾病包括，例如，胰腺癌，和其中GHS-R或GHS-R1b在其中被表达的肿瘤，例如前列腺癌、胰腺内分泌肿瘤、生长激素细胞肿瘤和中枢神经系统肿瘤。被GHS-R拮抗剂减弱、抑制或杀死的肿瘤在本文称作“GHS-R拮抗剂-敏感性肿瘤疾病”且可用A、C或D类化合物治疗。
Duxbury等人还报道了其它特定类型的肿瘤，例如，乳腺、肺和甲状腺癌可被高水平ghrelin(＞10nM)抑制，且因此，可用GHS-R激动剂，例如本文所述GHS-R激动剂或其它已知的GHS-R激动剂治疗。可被ghrelin或GHS-R激动剂减弱、抑制、或杀死的肿瘤在本文称作“ghrelin-敏感的肿瘤疾病”且可用B或D类化合物治疗。
无论肿瘤细胞是对ghrelin激动剂还是拮抗剂敏感(即，无论肿瘤细胞是ghrelin-敏感性的还是GHS-R拮抗剂敏感性肿瘤疾病)，可在有GHS-R激动剂，例如ghrelin，或拮抗剂，例如D-Lys-GHRP6存在的条件下，通过增殖测定法测定。Duxbury等人公开了举例的增殖测定法。在一种这类测定法中，以约104个细胞/孔将细胞接种在96孔平板中。将细胞在培养基中培养3天，然后与ghrelin或D-Lys-GHRP6，或对照培养基接触。然后使用MTT测定法(3-(4，5-二甲基噻唑-2基)-2，5-二苯基四唑鎓)(来源于Trevigen，Gaithersburg，MD)评价细胞的生存力。还可进行的其它测定法是侵入和迁移测定法。特定化合物的作用还取决于浓度，其在测定中还可改变。
除了上述肿瘤疾病外，本文所述化合物可用于治疗其它瘤形成和增生，包括“肿瘤”，其可以是良性的、恶化前的或恶性的。
癌性疾病的其它例子包括，但不限于，实体瘤、软组织瘤、转移性病变。实体瘤的例子包括恶性肿瘤，例如肉瘤、腺癌、和各种器官系统的癌，如影响肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如，结肠)、和泌尿生殖道(例如，肾、urothelial细胞)、咽、前列腺、卵巢的那些以及腺癌，其包括恶性肿瘤，如绝大多数结肠癌、直肠癌、肾-细胞癌、肝癌、肺的非-小细胞癌、小肠癌等。前述癌症的转移性病变也可使用本发明的方法和组合物治疗或预防。
本文所述化合物可适用于治疗各种器官系统的恶性肿瘤，如影响肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如结肠)和泌尿生殖道、前列腺、卵巢、咽的那些，以及腺癌，其包括恶性肿瘤如绝大多数结肠癌、肾-细胞癌、前列腺癌和/或睾丸肿瘤、肺的非-小细胞癌、小肠癌和食道癌。可治疗的举例实体瘤包括纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
术语“癌”为本领域技术人员识别且是指上皮或内分泌组织的恶性肿瘤包括呼吸系统癌、胃肠系统癌、泌尿生殖系统癌、睾九癌、乳腺癌、前列腺癌、内分泌系统癌和黑素瘤。举例的癌包括由宫颈、肺、前列腺、乳腺、头颈部、结肠和卵巢组织形成的那些。该术语还包括癌肉瘤，例如，其包括由癌和肉瘤组织构成的恶性肿瘤。“腺癌”是指来源于腺组织的癌或其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。
术语“肉瘤”为本领域技术人员识别且是指间质衍生的恶性肿瘤。
目标方法还可用于抑制造血来源，例如，来源于髓样、淋巴样或红细胞谱系、或其前体细胞的增生/赘生细胞的增殖。例如，本发明预期了各种髓样疾病的治疗，包括但不限于，急性前髓样白血病(APML)、急性髓细胞白血病(AML)和慢性髓细胞白血病(CML)(见Vaickus，L.(1991)Crit Rev.in Oncol./Hemotol.11267-97)。可通过目标方法治疗的淋巴样恶性肿瘤包括，但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，其包括B-谱系ALL和T-谱系ALL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、前淋巴细胞白血病(PLL)、多毛细胞白血病(HLL)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)。由本发明治疗方法预期的恶性淋巴瘤的其它形式包括，但不限于，非何杰金氏淋巴瘤及其变型、外周T-细胞淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGF)及何杰金氏病。
代谢综合征本发明提供一种治疗代谢综合征的方法，包括给予受治疗者有效量的本文所述化合物。
代谢综合征(例如，综合征X)的特征在于一个人中的一组代谢风险因子。它们包括中央肥胖(在腹部和腹部周围过多的脂肪组织)、致动脉粥样化脂血异常(血液脂肪障碍-主要是高甘油三酯和低HDL胆固醇-促进动脉壁中斑的集结)；胰岛素抗性或葡萄糖不耐受性(肌体不能适当使用胰岛素或血糖)；促血栓形成状态(例如，血液中的高血纤维蛋白原或纤溶酶原激活剂抑制剂[-1])；血压升高(即，高血压)(130/85mmHg或更高)；和促炎状态(例如，血液中高度-敏感性C-反应性蛋白升高)。
该综合征的潜在原因是超重/巴胖、身体不活动和遗传因素。患有代谢综合征的人患冠心病、与动脉壁中斑的集结有关的其它疾病(例如，中风和外周血管病)和2型糖尿病的危险增加。代谢综合征与被称作胰岛素抗性的广义代谢障碍密切相关，其中肌体不能有效使用胰岛素。
激动GHS-RB(例如，GHS-R激动剂)或D类化合物可用于治疗受治疗者例如在特定组织中具有低于所需或低于正常GHS-R活性水平的疾病。这类化合物可用于治疗下列一种或多种疾病恶病质、消瘦、在老年人中刺激生长激素释放；治疗生长激素不足的成人；预防糖皮质激素的分解代谢副作用；治疗骨质疏松症；刺激免疫系统、加速伤口愈合；加速骨折修复；治疗生长迟缓；治疗急性或慢性肾衰竭或机能不全；治疗生理性身材矮小，包括生长激素不足的儿童；治疗与慢性病有关的身材矮小；治疗肥胖和与肥胖有关的生长迟缓；治疗与Prader-Willi综合征和Turner′s综合征有关的生长迟缓；加速烧伤患者或重要手术，如胃肠手术之后的恢复并减少住院治疗；治疗子宫内生长迟缓和骨骼发育不良；治疗肾上腺皮质机能亢进和库兴氏综合征；治疗外周神经病；治疗骨软骨发育不良、Noonans综合征、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默氏病、伤口愈合延迟和社会心理剥夺；治疗肺机能障碍和换气依赖性；预防或治疗充血性心力衰竭、改善肺功能、恢复收缩和舒张的功能，增加心肌收缩性、降低外周总血管阻力、减少或预防体重损失和增强充血性心力衰竭之后的恢复；增加食欲；减弱重要手术后的蛋白分解代谢反应；治疗吸收障碍综合征；减少由于慢性病如癌症或AIDS所致的蛋白损失；加速依靠TPN(全胃肠外营养)患者的体重增加和蛋白添加生长；治疗高胰岛素血症；治疗胃和十二指肠溃疡；刺激胸腺发育；对进行长期血液透析患者的辅助治疗；治疗免疫抑制的患者；提高抗体反应，例如，接种疫苗后；增加人的总淋巴细胞计数；治疗表现为非-恢复性睡眠和肌与骨骼疼痛的综合征，包括纤维肌痛综合征或慢性疲劳综合征；提高肌肉强度、活动性，维持皮肤厚度、代谢内稳态、虚弱老年人的肾内稳态；刺激成骨细胞、骨重塑、和软骨生长；预防和治疗充血性心力衰竭；保护心脏结构和/或心脏功能；增强充血性心力衰竭之后哺乳动物的恢复；提高和/或改善睡眠质量以及预防和治疗睡眠障碍；通过增加睡眠效率和增加睡眠维持而提高或改善睡眠质量；预防和治疗情绪疾病，特别是抑郁症；改善患有抑郁症的受治疗者充分存在的情绪和主观性；降低胰岛素抗性；刺激免疫系统；和增加生长。该化合物可用于治疗人或动物，例如，家畜、宠物等。
在一些情况下，本文所述化合物用于治疗或预防肠梗阻。肠梗阻(麻痹性肠梗阻、无力性肠梗阻)是肠壁正常收缩运动的暂时缺失。如同肠的阻塞，肠梗阻妨碍了肠内容物的通过。与机械梗阻不同，虽然，肠梗阻很少导致疝。肠梗阻通常在腹部手术后24-72小时发生。它还可由腹部内的感染或血块、减少对肠血液供给的动脉粥样硬化、或对肠动脉或静脉损伤引起。肠外疾病可引起肠梗阻，如肾衰竭或血液电解质水平异常、低钾或高钙水平。肠梗阻的其它原因是特定药物(特别是阿片类止痛剂和抗胆碱能药物)的使用和甲状腺不够活跃。肠梗阻的症状是腹部胃气胀、呕吐、严重的便秘、没有食欲和痛性痉挛。
在一些情况下，本文所述化合物用于治疗胃轻瘫。胃轻瘫，也称作延迟的胃排空，是一种其中胃花费太长时间来排空其内容物的疾病。它常常发生在患有1型糖尿病或2型糖尿病的人中。当胃神经受损或停止工作时出现胃轻瘫。迷走神经控制食物通过消化道的运动。如果迷走神经受损，胃和肠的肌肉不能正常工作，则食物的运动减慢或停止。如果血液葡萄糖水平长时间维持高水平，则糖尿病可损害迷走神经。高血液葡萄糖引起神经中的化学改变并损害携带氧和营养物给神经的血管。
在一些情况下，本文所述化合物用于治疗恶病质。恶病质是一种特征在于厌食、体重损失和肌肉消瘦的严重营养不良病症，其是由于慢性病如胆囊纤维化、大脑性麻痹、癌症、AIDS、充血性心力衰竭、老年人群生长衰退、末期器官衰竭、神经变性疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肝病、和慢性肾病而产生的。恶病质反复与不利的临床结果、和增加的发病率及死亡率有关。恶病质的一些症状包括肌体消瘦、面色苍白、干燥褶皱的皮肤和精神抑郁的广泛出现，其可以是严重的慢性病，特别是癌的临床体征。严重的恶病质在绝大多数患有晚期癌症或AIDS的患者中出现。恶病质的生理学、代谢和行为改变与患者的虚弱、疲劳、胃肠窘迫、睡眠/觉醒障碍、疼痛、没精神、呼吸短促、嗜睡、抑郁、不适和对家庭和朋友的负担恐慌的陈诉有关。虽然恶病质通常与慢性感染及恶性情况有关，但也在广泛的创伤性损伤和败血症后的患者，及患有生长衰退综合征的老年人中确定过。
在一些情况下，可将该化合物与用于治疗恶病质的其它药剂，如皮质类固醇、促孕药剂、或促运动剂一起给药。
在一些情况下，本文所述化合物用于治疗脂肪营养不良。脂肪营养不良是脂肪(脂肪)组织的并发障碍。脂肪营养不良主要有两类，遗传性脂肪营养不良(遗传决定的)和获得的脂肪营养不良(例如，与HIV-有关的)。
遗传性脂肪营养不良的例子，它们非常罕见，例如在10,000个人中少于1人发生，包括先天性全身性脂肪营养不良(CGL)、家族部分性脂肪营养不良Dunnigan变种(FPLD)、FPL Mandibuloacral发育异常、Kobberling、多发性对称脂肪过多症(MSL，马德隆氏病)、SHORT综合征和新生儿Progeroid综合征(Wiedemann-Rautenstrauch综合征)。
通常，用高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)的约30％-约50％的HIV患者发展成一些形式的脂肪营养不良疾病。与HIV有关的脂肪营养不良是一种通常包括用蛋白酶抑制剂治疗后，HIV-阳性患者面部和四肢皮下脂肪损失的疾病。在一些情况下，HIV脂肪营养不良包括肌体各部位的脂肪损失和脂肪累积，包括股/腿、乳房、面部、腹部和背部。在HIV-相关的脂肪营养不良综合征患者中观察到的其它因素包括甘油三酯水平增加、LDL和VLDL胆固醇增加、HDL胆固醇低和胰岛素抗性。通常，用蛋白酶抑制剂(例如，吲哚那韦、奈非那韦等)进行HIV治疗是HIV脂肪营养不良的原因性因素。然而，还确定了使用核苷逆转录酶抑制剂治疗也可导致HIV脂肪营养不良。可导致脂肪营养不良(例如，HIV脂肪营养不良)的其它危险因素包括年龄(，例如，老年患者更可能发展HIV脂肪营养不良)、性别(例如，在一些情况下，女性比男性更可能发展HIV脂肪营养不良)、人种和饮食实践。
在一些情况下，该化合物可与其它治疗剂，如麻醉剂、生长激素、组成代谢类固醇、和/或胰岛素敏化剂联合用于治疗HIV脂肪营养不良。
药剂盒(kit)本文所述化合物可以药剂盒的形式提供。该药剂盒包括(a)包括本文所述化合物的组合物，和，任选地(b)信息材料。该信息材料可以是与本文所述方法和/或用于本文所述方法的本文所述化合物的用途有关的描述性材料、教导性材料、销售性材料或其它材料。
对药剂盒的信息材料的形式没有限制。在一个实施方案中，信息材料可包括关于化合物生产、化合物分子量、浓度、失效日期、批次或生产地点信息等的信息。在一个实施方案中，信息材料涉及本文所述化合物治疗本文所述疾病的用途。
在一个实施方案中，信息材料可包括以适宜方式给予本文所述化合物，以进行本文所述方法的说明，例如，以适宜剂量、剂型、或给药方式(例如，本文所述剂量、剂型、或给药方式)。优选的剂量、剂型、或给药方式是胃肠外，例如，静脉内、肌内、或皮下。在另一实施方案中，信息材料可包括将本文所述化合物给予适宜的受治疗者，例如，人，例如患有本文所述疾病或有患本文所述疾病危险的人的用法说明。例如，该材料可包括将本文所述化合物给予这类受治疗者的用法说明。
对药剂盒的信息材料的形式没有限制。在许多情况下，信息材料，例如用法说明，是以打印刷物质提供的，例如，打印的正文、附图、和/或照片，例如，标签或印刷片。然而，还可以其它形式提供信息材料，如计算机可读材料、视频记录、或音频记录。在另一实施方案中，药剂盒的信息材料是联系信息，例如，实际地址、电子邮件地址、网址、或电话号码，其中药剂盒的使用者可获得关于本文所述化合物和/或其在本文所述方法中的使用的实质信息。当然，信息材料还可以任何组合形式提供。
除了本文所述化合物外，该药剂盒的组合还可包括其它成分，如溶剂或缓冲剂、稳定剂、防腐剂、和/或用于治疗本文所述状况或障碍的第二化合物。可选择性地，其它成分可包括在药剂盒中，但在与本文所述化合物不同的组合物或容器中。在这类实施方案中，该药剂盒可包括将此处所述化合物与其它成分混合，或与其它成分一起使用使用本文所述化合物的用法说明。
本文所述化合物可以任何形式提供，例如，液体、干燥或冷冻干燥形式。优选本文所述化合物实质上是纯的和/或无菌的。当以液体溶液提供本文所述化合物时，液体溶液优选是水溶液，优选无菌水溶液。当以干燥形式提供本文所述化合物时，通常通过加入适宜溶剂进行重构。溶剂，例如，无菌水或缓冲液可任选提供在药剂盒中。
该药剂盒可包括一个或多个容器用于含本文所述化合物的组合物。在一些实施方案中，该药剂盒包含用于组合物和信息材料的分开的容器、分隔物或隔室。例如，可将组合物装在瓶、小瓶或注射器中，将信息材料装在塑料套管或小包中。在其它实施方案中，将药剂盒的分开的部件装在单一的、未分开的容器中。例如，将组合物装在瓶、小瓶或注射器中，将标签形式的信息材料贴在其上面。在一些实施方案中，药剂盒包括多个(例如，一包)个体容器，每个容器含有一个或多个单位剂型(例如，本文所述剂型)的本文所述化合物。例如，该药剂盒包括多个注射器、安瓿、箔袋、或泡眼包装，每个含有单一单位剂量的本本文所述化合物。药剂盒的容器可以是气密的、防水的(例如，对于水分的变化或蒸发而言是不能渗透的)、和/或不透光的。
该药剂盒任选包括适于给予组合物的装置，例如，注射器、吸入器、吸量管、钳子、测量匙、滴管(例如，眼用滴管)、药签(例如，棉签或木签)、或任何这类递送装置。在优选的实施方案中，该装置是可植入的递送装置。
实施例新型中间体E的合成
A的合成35℃加热苯肼(2.38g，22mmol)和三氟乙酸(5mL)在甲苯/乙腈(49/1)(100mL)中的溶液。将N-苄氧羰基4-甲酰基哌啶(4.94g，20mmol)溶于20mL甲苯/乙腈(49/1)中并滴加到混合物中，35℃搅拌过夜。然后将所得溶液冷却至0℃，加入甲醇(10mL)。将NaBH4(1.13g，30mmol)非常缓慢地加入到该溶液中，再搅拌45分钟。用NH4OH 6％(40mL)水溶液洗涤反应混合物。加入甲醇(2mL)并用盐水(40mL)洗涤有机层，然后在Na2SO4上干燥并蒸发。通过柱色谱法在硅胶上纯化粗物质，其中用乙酸乙酯/环己烷(1/1)洗脱，得到4.85g(75％)淡黄色固体A。
B的合成将化合物A(3.03g，9.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中并冷却至0℃。缓慢加入二异丙基乙胺(1.8mL，10.3mmol)和甲磺酰氯(0.8mL，10.3mmol)。室温搅拌反应物过夜。真空除去溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷中，用HCl水溶液(1N)、饱和NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤。在Na2SO4上干燥有机层。蒸发除去二氯甲烷并使粗物质自热乙醇和一滴乙酸中结晶，得到3.06g(81％)米色固体B。
C的合成使B(3.06g，7.6mmol)、Pd(OH)2/C(20％Pd，Degussa型，300mg)、Pd/C(10％Pd，300mg)和甲酸铵(7.23g，115mmol)在乙酸(30mL)中的混合物脱气，然后在惰性气体下50℃搅拌3小时。加入甲醇(30mL)，然后过滤混合物。真空浓缩该溶液，并加入NaOH(5N，10mL)水溶液。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取溶液，在Na2SO4上干燥并蒸发，得到1.89g(93％)白色固体C。
D的合成将N-Boc-OBn-D-丝氨酸(0.69g，2.34mmol)加入到C(0.57g，2.13mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.45g，2.34mmol)和1-羟基苯并三唑(0.32g，2.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，室温搅拌所得溶液过夜。然后用柠檬酸饱和溶液(5mL)、NaHCO3饱和溶液(5mL)洗涤反应物，在Na2SO4上干燥，过滤并真空蒸发。使用乙酸乙酯/环己烷(1/1)洗脱，通过硅胶柱色法谱纯化产物，产生0.77g(67％)白色固体D。
E的合成将甲磺酸(1.25mL，19.31mmol)缓慢加入到化合物D(0.70g，1.29mmol)在乙醇(8ml)中的溶液中，然后50℃搅拌1小时。用NaOH水溶液(2N)调节pH至9，真空除去乙醇。用二氯甲烷萃取该溶液，在Na2SO4上干燥并真空蒸发，得到493mg(86％)E。
8的合成 氨磺酰(F)的形成将中间体E(0.44g，1mmol)和二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)溶于二氯甲烷中。将2-氯乙磺酰氯(0.24g，1.5mmol)加入到该溶液中，室温搅拌过夜。用10％柠檬酸溶液、然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，在MgSO4上干燥并过滤。真空除去溶剂并通过柱色谱法，用乙酸乙酯/庚烷(3/2)洗脱纯化粗物质，得到0.38g(72％)无色油状F。
化合物8的形成将氨磺酰F(100mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。将二乙胺(0.19mL，1.8mmol)加入到混合物中，60℃下加热过夜。然后真空除去溶剂并通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯洗脱而纯化粗物质，得到36mg黄色的油。
1-甲基哌啶-4-磺酰氯的合成 将氰基氢硼化物树脂(1g，2.50mmol)、接着将甲醛(68μl，0.91mmol，37％水溶液)加入到哌啶-4-磺酸(200mg，1.21mmol)在10ml水中的溶液中并室温振荡过夜。将溶液过滤并真空蒸发，得到磺酸，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。产率，177mg(82％)。1H NMR(400MHz，D2O)；1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.4(s，3H)，2.5(m，2H)，2.8(m，1H)，3.15(m，2H)将DMF(100μl)缓慢加入到粗1-甲基哌啶-4-磺酸在亚硫酰氯(10ml)中的混悬液中，并加热至回流16小时。真空除去溶剂，得到磺酰氯，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
将溶于DCM(5ml)中的1-甲基哌啶-4-磺酰氯加入到A(248mg，0.56mmol)和DIPEA(488μL，2.80mmol)在DCM(5ml)中的溶液中，并室温搅拌过夜。用柠檬酸饱和溶液(10ml)、接着用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤，在MgSO4上干燥并真空蒸发。通过制备型LC纯化粗产物。将产物溶于DCM中，加入1eq MsOH并于室温搅拌30分钟，然后真空除去溶剂，得到19mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.6(m，3H)，1.8(m，3H)，2.0-2.3(m，3H)，2.6(s，3H)，2.7-2.8(m，5H)，2.9(m，3H)，3.1(m，1H)，3.2-3.6(m，3H)，3.7(m，2H)，3.8(s，2H)，4.0(m，1H)，4.4-4.5(m，3H)，4.7(m，1H)，6.7(m，0.5H)，6.9(m，0.5H)，6.95(m，0.5H)，7.15(m，1.5H)，7.2-7.35(m，6H)。
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑偶合的一般方法 将酸(1.2eq.)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2eq.)和1-羟基苯并三唑(1.2eq.)溶于20个体积的二氯甲烷中，并室温搅拌该溶液5分钟。将胺E(1eq.)在10个体积二氯甲烷中的溶液加入到混合物中，室温搅拌过夜。溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。真空除去二氯甲烷，得到产物，用适宜洗脱剂将其纯化，如下所示。
化合物1的形成
按照一般方法将N-甲基哌啶-4-羧酸盐酸盐用于偶合中。使用195mg(0.44mmol)胺E。通过柱色谱法，在硅胶上，使用二氯甲烷/MeOH(8/2)洗脱而纯化粗物质，得到160mg(65％)化合物1。
化合物128的形成 将异3-哌啶甲酸(3g，23.2mmol)溶于二烷/NaOH(1M)(1/1)(70mL)中。将Boc-酸酐(5.57g，25.5mmol)加入到0℃溶液中，然后让它温热至室温并搅拌1小时。真空浓缩该溶液并加入乙酸乙酯(10mL)。使用KHSO4饱和水溶液将混合物酸化至pH2。在Na2SO4上干燥有机层并蒸发得到4.7g(89％)无色固体的N-Boc异3-哌啶甲酸G。按照一般方法在偶合步骤中使用G和胺E(100mg，0.22mmol)。通过柱色谱法，使用乙酸乙酯/环己烷(1/1)洗脱而纯化中间体H。室温用二氯甲烷/三氟乙酸(8/2)(2mL)处理H达2小时。然后小心加入NaHCO3饱和水溶液，直到达到pH9，并分离二氯甲烷层，在Na2SO4上干燥，过滤，真空除去溶剂，得到游离胺99mg(81％，两步)。
化合物7的形成 将6N HCl(6mL)加入到氢溴酸槟榔碱(300mg，1.27mmol)中，并加热所得溶液至回流过夜。然后真空除去溶剂，得到化合物I，其在没有进一步纯化的情况下用于偶合中，按照一般偶合方法，使用100mg(0.22mmol)胺E。通过柱色谱法，使用在二氯甲烷中的2.5％甲醇洗脱而纯化化合物7，得到40mg(32％)无色固体。
化合物2的形成 将四氢烟酸(190mg，1.5mmol)溶于二烷/NaOH(1M)(1/1)(6mL)中。然后将Boc-酸酐(370mg，1.7mmol)加入到0℃溶液中，然后让其温热至室温并搅拌过夜。真空浓缩该溶液并加入乙酸乙酯(2mL)。用KHSO4饱和水溶液洗涤混合物。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并真空除去溶剂，得到无色固体。J用于下一步中，其中使用一般方法与270mg(0.60mmol)胺E偶合。通过柱色谱中，使用乙酸乙酯/环己烷(1/1)(300mg，76％)洗脱而纯化Boc保护的中间体。室温下用二氯甲烷/三氟乙酸(8/2)(2mL)处理该中间体2小时。然后加入NaHCO3饱和水溶液直到碱性pH并分离二氯甲烷层，在Na2SO4上干燥并蒸发得到游离胺K(230mg，89％)。然后将该胺K(110mg，0.2mmol)溶于DMF(1mL)中。将K2CO3(30mg，0.22mmol)和溴乙烷(16μL，0.22mmol)加入到该混合物中。使混合物在聚焦微波中反应，条件为90℃、200瓦、150Psi(最大值)15分钟。减压蒸发DMF并通过制备型LC(高pH方法)纯化粗物质，得到12mg(10％)无色的油。
制备型LC高pH方法使用的过程柱Xterra-prep MS Cl8柱5μM粒径19×50mm流动相含水的-l0mM碳酸氢铵pH10有机的-乙腈梯度0.4分钟 95％aq 5％org4分钟 5％aq 95％org4.5分钟 5％aq 95％org5分钟 0％aq 100％org6分钟 0％aq 100％org7分钟 95％aq 5％org化合物6的形成 按照一般偶合方法，使3-(Boc-氨甲基)苯甲酸(93mg，0.37mmol)与胺E(150mg，0.34mmol)偶合。通过硅胶色谱法，用乙酸乙酯/庚烷(6/4)洗脱而纯化产物，得到181mg白色固体。然后室温下用二氯甲烷/三氟乙酸(8/2)(3mL)的混合物处理2小时。然后加入NaHCO3饱和水溶液直到pH9，分离二氯甲烷层，在Na2SO4上干燥并蒸发，得到游离胺L(139mg)。
将L(128mg，0.22mmol)溶于四氢呋喃/三甲基othoformate(1/1)(2mL)中。将NaBH(OAc)3(235mg，1.11mmol)和甲醛(37％，溶于水中，80μL，1.11mmol)加入到混合物中，室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将粗物质溶于二氯甲烷中，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层并蒸发。通过硅胶色谱法，使用二氯甲烷/MeOH/NH3(aq)(94/5/1)混合物洗脱而纯化产物，得到23mg(12％)白色固体。
化合物11的形成 按照关于化合物11所述过程制备100mg(63％)白色固体。
再次进食测定法动物为该特殊实验，使用雄性C57BL/6J小鼠(销售商Taconic；年龄7周；体重范围19-25g)。在适应设施(3-5天)和整个研究过程中，将动物单独饲养。饲养包括固定的光照周期6am开始光照，6pm结束光照。该特殊实验中使用30只小鼠。
研究组如下(i.p.＝腹膜内注射；s.c.＝皮下注射)●对照盐水+乙酸(pH＝5)，i.p.(n＝6)
●2mpk化合物1，i.p.(n＝6)(载体，盐水+乙酸(pH＝5)●20mpk化合物1，i.p.(n＝6)(载体，盐水+乙酸(pH＝5)●2mpk化合物1，s.c.(n＝6)(载体，盐水+乙酸(pH＝5)●20mpk化合物1，s.c.(n＝6)(载体，盐水+乙酸(pH＝5)由第一人制备所有溶液(溶于盐水+乙酸中)并编号，由第二人给药。这样在测定时，第二人不知道所测定的化合物。将试管标记为1-6并在研究结束后解码。
过程1.第0天 将小鼠称重并根据体重分组。
在6pm撤去食物并禁食过夜(～16小时)。
2.第1天 10am开始，分别给小鼠注射(i.p.或s.c.)载体(盐水+乙酸，pH＝5)或化合物1，间隔30秒-1分钟。见上面的详述。注射后，将小鼠放回它们的饲养笼中。
每次注射后，立即将预先-称重的食物放到食物料斗中。
°注意将食物称重，施用早晨注射。
■小鼠称重■食物称重(约90g)■小鼠注射■将预先-称重的食物放到料斗中 在注射后第30分钟、1小时、2小时和4小时测量食物重量。
记录最终体重并通过CO2窒息处死小鼠。
结果腹膜内给予化合物1。在4小时的试验持续时间内观察到食物摄取实质上降低。皮下给予化合物1直到1小时同样有效，但在2小时后显示很小或没有作用。
使用特定的体内条件和一种制剂，发现化合物1具有较差的口服生物利用度。然而，当通过注射给药时，化合物1在迅速再次进食测定法中具有强效的结果。
在另一实验中再次使用相同的过程，其中评价了化合物1、2和6。结果如下实验组6只小鼠/组x5组(小鼠总数＝30)1对照盐水(ip)2化合物120mg/kg(ip)5mg/ml(载体，盐水+乙酸(pH＝5)3化合物220mg/kg(ip)5mg/ml(载体，盐水+乙酸(pH＝5)4化合物620mg/kg(ip)5mg/ml(载体，盐水+乙酸(pH＝5)
再次使用相同的过程评价化合物7和8以及物质P。

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权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 式(I)其中，R1是H、C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)、环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、杂环基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、环烷基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)、或杂环基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中R1可与R2和R3中的一个或两个及与其相连的碳共同形成杂环基或杂芳基环结构；其中K是O、S、SO、SO2、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、OC(O)、C(O)O、CR5＝CR5、或C≡C；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代；R2是SO2R8；且其中R2可与R1和R3中的一个或两个及与其相连的氮共同形成杂环基或杂芳基环结构；R3是H、C1-C6烷基、乙酰基、或芳基(C1-C6烷基)，其中芳基可任选被R6或OR6取代；且其中R3可与R1和R2中的一个或两个及与其相连的氮共同形成杂环基或杂芳基环结构；各R4独立地是卤素、C1-C6烷基、烷氧基、CN、N(R6)2、乙酰基、CF3或OCF3、OCH2CF3；各R5独立地是H、C1-C6烷基、乙酰基、环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C6烷基)；其各自被一个或多个R4取代；各R6独立地是H或C1-C6烷基；各R8独立地是环烷基、环烷基(C1-C6烷基)、杂环基、杂环基(C1-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其各自独立被R9、卤素、C1-C6烷基、OR5、CN、NO2、N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)C(O)OR5、C(O)N(R5)2、SR5、SO2R5、S(O)R5、或SO2N(R5)2取代；X是CHC(O)OR9、CHC(O)R9、CHC(O)N(R9)2、NSO2R9、CHN(R9)2、CO、CHN(R9)SO2R9、CHCH2OR9、CHR9、NR9、NC(O)R9、NC(O)OR9、NC(O)NR3R9，或与Y结合在一起时为CR9＝CR9；Y是(CH2)p、CHC1-C8烷基、O、CO，或与X结合在一起时为CR9＝CR9，其中当Y是O时，X是C；各R9独立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、环烷基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或杂芳基(C0-C6)烷基；其各自可独立被一个或多个R10取代；各R10独立地是H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、环烷基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、或杂芳基(C0-C6)烷基、卤素、OR5、NR4SO2R5、N(R5)2、CN、C(O)OR5、OC(O)R5、COR5、NO2、SO2N(R5)2、SO2R5、S(O)R5、SR5、CF3、CH2CF3或OCF3；Cy是芳基或杂芳基；m是0-6；n是0、1、或2；且p是1、2或3；其中当R1是苄氧基时，R8不是二氯苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、杂芳基、芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、或杂芳基(C0-C6烷基)-K-(C0-C6烷基)；其中K是O、N、或S；其中各烷基可独立被至少一个卤素、C1-C6烷基、乙酰基、SO2R6、OR6、CO2R6取代；且其中各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可独立被芳基、芳氧基、C1-C6烷基、卤素、OR6、SO2R6、CF3、OCF3、NO2、N(R5)2、N(R5)C(O)(R5)、C(O)OR6、OC(O)R5、C(O)N(R5)2、SO2N(R5)2、或N(R5)SO2(R5)取代。
3.权利要求2的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)。
4.权利要求3的化合物，其中R1是苄氧基。
5.权利要求2的化合物，其中R1是芳基(C1-C6烷基)。
6.权利要求5的化合物，其中R1是苄基。
7.权利要求1的化合物，其中R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R9是杂环基。
9.权利要求8的化合物，其中R9是含氮杂环基。
10.权利要求9的化合物，其中含氮杂环基被C1-C4烷基取代。
11.权利要求8的化合物，其中R9是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
12.权利要求7的化合物，其中R8被N(R5)2取代，且各R5独立地是H或C1-C6烷基。
13.权利要求12的化合物，其中各R5独立地是H、甲基、乙基、异丙基或叔-丁基。
14.权利要求13的化合物，其中N(R5)2选自
15.权利要求9的化合物，其中含氮杂环基是桥连杂环基。
16.权利要求1的化合物，其中R8是被R9或N(R5)2取代的C2或C3烷基。
17.权利要求16的化合物，其中N(R5)2选自
18.权利要求1的化合物，其中X和Y共同形成CR9＝CR9。
19.权利要求1的化合物，其中Cy是苯基。
20.权利要求1的化合物，其中X是NSO2R9且Y是CH2。
21.权利要求1的化合物，其中X是NSO2CH3，Y是CH2，Cy是苯基，m是0，并且n是1。
22.权利要求1的化合物，其中X和Y共同形成CR9＝CR9，Cy是苯基，m是0，且n是1。
23.权利要求1的化合物，其中R3是H或甲基。
24.权利要求1的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)或杂芳基；R2是R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或与Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或与X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；且n是1。
25.权利要求24的化合物，其中R8是被R9或N(R5)2取代的C2或C3烷基。
26.权利要求25的化合物，其中R8被含氮杂环基，或选自下列的取代基取代
27.权利要求24的化合物，其中R1是苄氧基或苄基。
28.权利要求24的化合物，其中m是0。
29.权利要求1的化合物，其中R1是苄氧基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或与Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或与X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；且n是1。
30.权利要求1的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)或杂芳基；R8是被杂环基或N(R5)2取代的C2-C3烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或与Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或与X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基，且n是1。
31.权利要求30的化合物，其中R8被N(R5)2或含氮杂环基取代。
32.权利要求31的化合物，其中N(R5)2选自
33.权利要求1的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、或杂芳基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3；Y是CH2；Cy是苯基；且n是1。
34.权利要求1的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)或杂芳基；R8是被R9或N(R5)2取代的C1-C6烷基；R3是H或Me；X和Y共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；R9是H；且n是1。
35.权利要求1的化合物，其中R1是芳基(C0-C6烷基)-K-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)或杂芳基；R8是被杂环基或N(R5)2取代的C2-C3烷基；R3是H或Me；X是NSO2CH3，或与Y共同形成CR9＝CR9；Y是CH2，或与X共同形成CR9＝CR9；Cy是苯基；m是0；且n是1。
36.一种治疗受治疗者肥胖的方法，该方法包括给予所述受治疗者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
37.一种治疗受治疗者糖尿病的方法，该方法包括给予所述受治疗者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
38.权利要求37的方法，其中所述糖尿病为I型糖尿病。
39.权利要求37的方法，其中所述糖尿病为II型糖尿病。
40.权利要求37的方法，其中所述受治疗者已被鉴定有患糖尿病的危险。
41.权利要求37的方法，其中通过具有葡萄糖耐量异常，所述受治疗者已被鉴定有患糖尿病的危险。
42.权利要求37的方法，其中通过具有禁食高血糖，所述受治疗者已被鉴定有患糖尿病的危险。
43.一种治疗受治疗者代谢综合征的方法，该方法包括给予所述受治疗者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
44.权利要求43的方法，其中所述受治疗者患有致动脉粥样化脂血异常。
45.权利要求43的方法，其中所述受治疗者是肥胖的。
全文摘要
本申请描述了式(I)的化合物。该化合物可用于，例如，调节生长激素促分泌素受体(GHS－R)。在一些情况下，该化合物可用于治疗肥胖。
文档编号A61K31/4747GK1901908SQ200480039713
公开日2007年1月24日 申请日期2004年11月4日 优先权日2003年11月4日
发明者P·迪斯特法诺, A·纳佩尔, M·A·纳维亚, R·A·克提斯, J·露利, J-F·庞斯, R·J·托马斯, J·O·桑德斯 申请人:伊利舍医药品公司