专利名称：一种含灯盏花乙素的中药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂及制备方法，具体涉及含灯盏花乙素的中药微球制剂及制备方法。
背景技术：
灯盏花(灯盏细辛)为菊科短葶飞蓬属植物(Erigron breviscapus(vanioot)Hand Mazz)。其性味温辛，具有活血化瘀、解表止痛、散寒除湿及消积解毒等功效。适用于中风后遗症、冠心病、心绞痛等，对治疗栓塞性脑血管疾病及出血性脑血管后遗症具有独特的疗效。其提取物含多种黄酮类活性成分。
从20世纪70年代始以其总黄酮为原料的灯盏花制剂，如灯盏花素注射液、灯盏细辛注射液、灯盏细辛片已广泛应用于临床治疗多种疾病并充分肯定了其在治疗心脑血管疾病方面显著的疗效，总有效率达到了90％以上。药理研究报道表明灯盏花素具有明显的增加心肌营养性血流、抗心肌缺血、抗血小板聚集、抑制血栓形成等作用。
1976年Dyke等首次报道，10％盐酸可卡因溶液可经鼻吸收。1978年，Hirai等将含表面活性剂的胰岛素制剂经狗和大鼠鼻腔给药，吸收显著提高。目前，已有十几种鼻腔给药制剂上市和应用于临床。近年来，有人发现药物经鼻吸收可直接透过血脑屏障。灯盏花素为水微溶性药物，分子量较低，其性质较符合制成鼻腔给药制剂。目前，鼻腔给药制剂主要有滴鼻剂、喷雾剂、粉末制剂、微球和凝胶制剂。将灯盏花素制成微球后，经鼻给药可提高患者用药顺应性，有利于提高生物利用度，拓宽灯盏花素临床应用途径。目前国内外尚未有这一方面的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种质量稳定、易于控制、使用方便的含灯盏花乙素的鼻腔给药微球制剂，用于治疗心脑血管疾病。
本发明所要解决的另一问题是提供上述含灯盏花乙素鼻腔给药微球制剂的制备方法。
本发明公开的含灯盏花乙素中药制剂是由重量百分比为5-40％灯盏花素提取物和95-60％药用辅料组成的鼻腔给药制剂，其中灯盏花素提取物中灯盏花乙素纯度90％-99％。
本发明所述的鼻腔给药制剂是指鼻腔给药喷剂，其载药剂型为微球，所述的药用辅料中含有凝聚剂、乳化剂、增塑剂、助流剂、吸收促进剂等。
微球系利用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直径为1-500μm的微小球状实体。
本发明公开的含灯盏花乙素鼻腔给药微球制剂可由单凝聚法、或复凝聚法、或溶剂-非溶剂法、或液中干燥法、或喷雾干燥法制成该鼻腔给药微球。
采用单凝聚法，将药物分散在高分子材料溶液中，然后加入凝聚剂，形成微球。
采用复凝聚法，以高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联与囊心物凝聚成囊。
采用溶剂-非溶剂法，在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊。
采用液中干燥法，在易挥发溶剂中将囊材溶解并将药物分散，然后加连续相及乳化剂，形成乳浊液，再连续蒸发除去囊材的溶剂。
采用喷雾干燥法，将囊心物分散或溶解在带由增塑剂和助流剂的高分子囊材的溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。
本发明中所述的凝聚剂可以是浓度为30-80％的硫酸钠溶液或5-15％的醋酸以及乙醇、丙酮，所述的复合囊材是指2.5-5％的明胶和2.5-5％的阿拉伯胶溶液以及1-10％的海藻酸钠与1-3％的壳聚糖溶液，所述的一定条件下交联是指用20-50％的甲醛或饱和的戊二醛溶液作为交联剂；所述的连续相是指水或液状石蜡，所述的乳化剂是指司盘或吐温。
本发明中所述的喷雾干燥法是将囊心物分散或溶解在带由增塑剂、助流剂和吸收促进剂的高分子囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。
本发明中所述的囊心物是将灯盏花素溶于5％磷酸氢二钠溶液中形成的，高分子囊材是隔夜溶胀的明胶和阿拉伯胶的混合囊材，明胶和阿拉伯胶的混合囊材比例为4∶1；增塑剂可以是0.5％-5％的甘油、或0.5％-5％丙二醇、或聚乙二醇；助流剂可以是滑石粉(1％-3％)、微粉硅胶(1％-3％)、硬脂酸镁(0.5％-3％)。吸收促进剂是指倍他环糊精，所述的的惰性热气流是指氦气、氮气等。
本发明中所述的囊心物与囊材比例在1∶1-1∶8之间；高分子囊材还可是指浓度为1-10％的明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸钠、EC、MC、HPMC、CAP、SCMC或其混合物。
本发明在制备微球的过程中，观察不同的凝聚剂，不同的pH值，不同的搅拌速度及不同的成囊温度对微球的成形及质量的影响。另外，微球制备过程中加入一定量的增塑剂(如聚乙二醇、丙二醇或甘油等)，可减少微球聚集，使之不粘连，分散性好。为了更好地促进药物吸收，加入一定量的吸收促进剂，如壳聚糖、CD等，提高药物的生物利用度。
本发明所述的溶剂可以指水，本发明所公开的囊材浓度范围在1-8％之间，本发明所公开的混合囊材的比例在1∶1-1∶5之间，本发明所公开的囊心物与囊材比例在1∶1-1∶8之间，本发明所公开的设备参数进口温度在150-180℃之间，本发明所公开的出口温度在70-120℃之间，本发明所公开的进料速度在10-30％之间，本发明所公开的增塑剂的用量在0.3-1.2％之间，本发明所公开的吸收促进剂的用量为0.5-5％。
由于选用了合适药用辅料和工艺条件，本发明所形成的微球粒径适中，载药量和包封率较好，释放较快。本发明采用物理化学法或喷雾干燥法制备灯盏花乙素的鼻腔给药微球。用本发明方法制得的制剂，用于治疗心脑血管疾病，质量稳定，使用方便，可适用于临床应用。
本发明在制备微球的过程中，观察不同的技术参数(如囊材浓度、混合囊材的比例、囊心物与囊材比例等)和不同的设备参数(如进口温度、出口温度、进料速度、喷嘴内径大小、旋风器风量大小等)对微球成形及质量的影响。另外，微球制备过程中加入一定的增塑剂(如甘油、聚乙二醇、PVP等)，可改善微球外观。加入一定量的吸收促进剂，如CD、壳聚糖等，可促进吸收，提高生物利用度。
用本发明方法制备的灯盏花素鼻腔给药微球进行有关抗心脑血管疾病的药效药理学研究，如对灯盏花素鼻腔给药制剂进行①脑血管试验，应用麻醉狗等实验动物制备脑缺血动物模型，观察药物对脑缺血的改善。②对脑血管的影响记录实验动物颈内动脉血流量、脑血管阻力、血压、心电图、心率等多项指标。观察受试药物对脑血管及血流量的影响③血栓的影响-血栓形成的试验；溶栓试验观察受试药物对体内血栓的溶栓作用。结果表明本发明采用喷雾干燥法制备灯盏花乙素的鼻腔给药微球。用本发明方法制得的制剂，用于抗心脑血管疾病治疗，质量稳定，使用方便，可适用于临床应用。
灯盏花素鼻粘膜透过特性研究药物通过鼻粘膜吸收进入大鼠体内，循环液中药物以一级速度消除，其中残留量Q与时间t有如下关系Q＝Q0e-kt，式中Q0为循环液初始药量，k为吸收速度常数。整个实验过程中循环体系是封闭的，鼻腔液的分泌及重吸收可忽略不计，所以循环液体积V始终不变，故C＝C0e-kt，即lnC＝lnC0-kt，将不同时间的样品浓度C及相应的时间t代入上式回归，回归直线的斜率即为吸收速度常数k，k的大小可以反映药物的鼻腔吸收情况。其中，C需进行校正，校正公式为Cn校＝(Cn测+V吸/10*∑Cp)*稀释倍数。
大鼠药代动力学实验SD大鼠，雄性，300±20g。给药剂量分别为10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg，灯盏花素原料药用10％磷酸氢二钠溶解后，配制成2.5mg/ml的溶液，股静脉注射入大鼠体内，给药后分别于5，10，15，30，60，90，120，180，240min取血0.5ml，同时补充同体积的生理盐水，血样10000rpm10min，分离出0.2ml血浆，按血浆样品处理项下操作，测定不同时间点时血浆中灯盏花素的浓度。利用3p87药动学统计软件对数据进行拟合，根据AIC判剧最小原则得出房室模型和各药动学参数，其中，低剂量组和中剂量组符合二室模型，而高剂量组符合三室模型。结果如表1，表2，表3，表4。
表1 静脉注射低剂量组(10mg/kg)后的血药浓度-时间数据
表2 静脉注射中剂量组(20mg/kg)后的血药浓度-时间数据
表3 静脉注射高剂量组(40mg/kg)后的血药浓度-时间数据
表4 大鼠静脉注射三个剂量组灯盏花素后的主要药动学参数
大鼠鼻黏膜吸收特性实验大鼠鼻腔灌流手术SD雄性大鼠，体重300g±20g，麻醉仰卧，作颈部切口，暴露食管和气管，取聚乙烯管2只，一只插入气管，另一只的一端插入食管，直至鼻腔后部，用粘胶剂将鼻腭通道封闭，以防药液从口腔中流失，管子的另一端与药液相连，将盛有药液的循环池保温，恒流泵使药液经鼻腔循环，流速为2ml/min，通药液之前，先用生理盐水平衡30min。分别于0，5，10，15，30，60，90，120min吸取药液，同时补加同体积的生理盐水。吸取的药液经纯水稀释后进行紫外测定。同时大鼠行股动脉插管，分别于给药后5，10，15，30，60，90，120，取血0.5ml，按血浆样品处理项下操作，测定大鼠鼻黏膜吸收药物后血中的动态变化。
吸取的药液经纯水稀释后进行紫外测定。结果如表5。
表5 大鼠鼻黏膜吸收实验结果
以lnC校～T回归，得lnC校＝0.005634-2.11*10-3t(r＝-0.9723)，即吸收速率常数k＝2.11*10-3以不同初始药物浓度进行鼻黏膜吸收实验，结果发现，鼻黏膜吸收具有浓度依赖性，其吸收速率常数和初始浓度具有一定的关系，结果如表6。
表6 大鼠鼻黏膜吸收药物的浓度依赖关系
以lnC初～k回归，得C初＝0.5490+0.1676k(r＝0.9242)此结果提示对大鼠鼻黏膜得吸收实验应设三个剂量组，为2mg/ml，1mg/ml，0.5mg/ml。
具体实施例方式
实施例1 单凝聚法制备微球将药物分散在5％的明胶溶液中，形成混悬液，在50摄氏度时加入10％醋酸溶液调pH至3.5-3.8，加入60％的硫酸钠溶液，形成凝聚囊，再加入相当于3倍量总体积的61.5％硫酸钠稀释液，形成沉降囊，在15摄氏度以下用37％甲醛溶液(用20％NaOH调pH至8-9)固化，形成固化囊，最后用水洗至无甲醛，形成微球。整个过程需不断地进行搅拌。
实施例2 喷雾干燥法制备微球。
采用喷雾干燥法制备微球。将灯盏花素溶于10％的磷酸氢二钠溶液，直接倒入囊材溶液，加入吸收促进剂和增塑剂，混匀，喷雾干燥制得微球。单因素考察法以微球的外观(圆整度)，粒径(粒径大小、粒径差异)以及载药量为指标。
实施例3将药物分散在5％的明胶溶液中，形成混悬液，经蠕动泵输入喷雾干燥器，采用氮气作为热气流，将混悬液蒸发后制得微球。
实施例4 微球的制备将浓度为6％的明胶和阿拉伯胶的混合囊材隔夜溶胀，将灯盏花乙素提取物溶解于一定的溶剂中，再将两者混合，再加入一定的吸收促进剂和增塑剂，混匀，采用合适的工艺参数进行喷雾干燥制得微球。
实施例5明胶10g阿拉伯胶10g灯盏花素3g将明胶和的混合囊材隔夜溶胀，将灯盏花乙素提取物溶解于一定的溶剂中，再将两者混合，再加入一定的吸收促进剂和增塑剂，混匀，进行喷雾干燥制得微球。
实施6明胶20g阿拉伯胶10g灯盏花素10g将浓度为明胶和阿拉伯胶的混合囊材隔夜溶胀，加入灯盏花乙素提取物溶解于一定的溶剂中，再将两者混合，再加入一定的吸收促进剂和增塑剂，混匀，采进行喷雾干燥制得微球。
实施例7明胶40g阿拉伯胶10g灯盏花素20g将浓度为明胶和阿拉伯胶的混合囊材隔夜溶胀，加入灯盏花乙素提取物溶解于一定的溶剂中，再将两者混合，再加入一定的吸收促进剂和增塑剂，混匀，进行喷雾干燥制得微球。
实施例8明胶50g阿拉伯胶10g
灯盏花素25g将浓度为明胶和阿拉伯胶的混合囊材隔夜溶胀，加入灯盏花乙素提取物溶解于一定的溶剂中，再将两者混合，再加入一定的吸收促进剂和增塑剂，混匀，进行喷雾干燥制得微球。
实施例9明胶30g阿拉伯胶10g灯盏花素15g将浓度为明胶和阿拉伯胶的混合囊材隔夜溶胀，加入灯盏花乙素提取物溶解于一定的溶剂中，再将两者混合，再加入一定的吸收促进剂和增塑剂，混匀，进行喷雾干燥制得微球。
权利要求
1.一种含灯盏花乙素的中药制剂，其特征在于该制剂是由重量百分比为5-40％灯盏花素提取物和60-95％药用辅料组成的鼻腔给药制剂，其中灯盏花素提取物中灯盏花乙素纯度为90％-99％。
2.如权利要求1所述的含灯盏花乙素的中药制剂，其特征在于其中所述的鼻腔给药制剂是指鼻腔给药喷剂，其载药剂型为微球。
3.如权利要求1所述的含灯盏花乙素的中药制剂，其特征在于其中所述的药用辅料中含有凝聚剂、乳化剂、增塑剂、助流剂、吸收促进剂等。
4.一种如权利要求1所述的含灯盏花乙素的中药制剂的制备方法，其特征在于该制剂可由单凝聚法、或复凝聚法、或溶剂-非溶剂法、或液中干燥法、或喷雾干燥法制成鼻腔给药微球。
5.如权利要求4所述的含灯盏花乙素的中药制剂的制备方法，其特征在于所述的单凝聚法是将药物分散在高分子材料溶液中，然后加入凝聚剂，形成微球；所述的复凝聚法是以高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联与囊心物凝聚成囊；所述的溶剂-非溶剂法是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊；所述的液中干燥法是在易挥发溶剂中将囊材溶解并将药物分散，然后加连续相及乳化剂，形成乳浊液，再连续蒸发除去囊材的溶剂。
6.如权利要求5所述的含灯盏花乙素的中药制剂的制备方法，其特征在于所述的凝聚剂可以是浓度为30-80％的硫酸钠溶液或5-15％的醋酸以及乙醇、丙酮，所述的复合囊材是指2.5-5％的明胶和2.5-5％的阿拉伯胶溶液以及1-10％的海藻酸钠与1-3％的壳聚糖溶液，所述的一定条件下交联是指用20-50％的甲醛或饱和的戊二醛溶液作为交联剂；所述的连续相是指水或液状石蜡，所述的乳化剂是指司盘或吐温。
7.如权利要求4所述的含灯盏花乙素的中药制剂的制备方法，其特征在于所述的喷雾干燥法是将囊心物分散或溶解在带由增塑剂、助流剂和吸收促进剂的高分子囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。
8.如权利要求7所述的含灯盏花乙素的中药制剂的制备方法，其特征在于所述的囊心物是将灯盏花素溶于5％磷酸氢二钠溶液中形成的，所述的高分子囊材是隔夜溶胀的明胶和阿拉伯胶的混合囊材，明胶和阿拉伯胶的混合囊材比例为4∶1；所述的增塑剂可以是0.5％-5％的甘油、或0.5％-5％丙二醇、或聚乙二醇；所述的助流剂可以是滑石粉(1％-3％)、微粉硅胶(1％-3％)、硬脂酸镁(0.5％-3％)。
9.如权利要求7所述的含灯盏花乙素的中药制剂的制备方法，其特征在于其中所述的吸收促进剂是指倍他环糊精，所述的的惰性热气流是指氦气、氮气等。
10.如权利要求7所述的含灯盏花乙素的中药制剂的制备方法，其特征在于其中所述的囊心物与囊材比例在1∶1-1∶8之间；所述的高分子囊材是指浓度为1-10％的明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸钠、EC、MC、HPMC、CAP、SCMC或其混合物。
全文摘要
本发明公开了一种含灯盏花乙素的中药制剂及制备方法，该制剂是由重量百分比为5－40％灯盏花素提取物和60－95％药用辅料组成的鼻腔给药制剂，其中灯盏花素提取物中灯盏花乙素纯度为90％－99％。所述的鼻腔给药制剂是指鼻腔给药喷剂，其载药剂型为微球。药用辅料中含有凝聚剂、乳化剂、增塑剂、助流剂、吸收促进剂等。其制备方法可由单凝聚法、或复凝聚法、或溶剂－非溶剂法、或液中干燥法、或喷雾干燥法制成鼻腔给药微球。其中的喷雾干燥法是将囊心物分散或溶解在带由增塑剂、助流剂和吸收促进剂的高分子囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。
文档编号A61P7/00GK1730012SQ200510010949
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月3日 优先权日2005年8月3日
发明者张宁, 冉立新, 冯怡, 管文俊, 晋仲民 申请人:云南个旧生物药业有限公司