专利名称：含对乙酰氨基酚的软胶囊组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含对乙酰氨基酚的软胶囊组合物。
背景技术：
感冒是一种常见呼吸道疾病，其症状为头痛、发热、喷嚏、鼻塞、流鼻涕、咳嗽等，严重影响患者的正常工作生活。对乙酰氨基酚是治疗感冒的良药，在临床已使用很多年。目前临床使用的抗感冒药中大多数含有对乙酰氨基酚，有的辅以其他的收缩鼻粘膜毛细血管药、抗组胺药和中枢镇咳药等。
由于对乙酰氨基酚在水中溶解性不好，因此在有些剂型研究上遇到了技术上的困难，限制了它的广泛应用，例如在将其制备成软胶囊时，由于对乙酰氨基酚溶解度小，往往软胶囊内容物中会存有少量没有溶解的对乙酰氨基酚粉末，使溶液不澄清。而如果加大分散介质的量，则临床使用时患者服用的药物粒数就太多。US5505961公开了含高浓度对乙酰氨基酚的软胶囊组合物，它以聚乙二醇为分散介质，通过加入醋酸盐使对乙酰氨基酚的溶解度增大，这样解决了溶液不澄清的问题，但按照该专利方法制备的软胶囊放置一段时间后容易出现漏液现象。
发明内容
本发明公开了对乙酰氨基酚溶解度更好、质量更稳定的软胶囊组合物。
发明人首先对US5505961公开的技术进行了试验，发现在制备乙酰氨基酚软胶囊的过程中，当基质为聚乙二醇时药物溶液加入醋酸盐后确实能使溶液澄清，溶液稳定性也比较好，但当制备成软胶囊放置二、三个月后出现了漏液现象，这明显不符合药物的标准。更进一步的研究发现，按照该专利方法制备的药物内容物的pH值为7.7～8.5，极有可能是药液的碱性对胶皮的腐蚀导致漏液。于是发明人就对各个pH值进行了不同的尝试，最后发现pH值对软胶囊的质量直接有关，在这基础上形成了本发明的方案本发明的含对乙酰氨基酚的软胶囊组合物，由软胶囊胶皮和包裹在胶皮中的药物组合物组成，其特征是所述药物组合物主要含下列物质及重量比活性成分聚乙二醇0.5-3.0醋酸钠或醋酸钾 0.05-0.5聚维酮 0.01-0.3pH为5.5～7.5其中活性成分为对乙酰氨基酚；或对乙酰氨基酚和选自盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、咖啡因中一种或几种的组合。
上述软胶囊组合物，各组分的重量比及pH值优选为活性成分1聚乙二醇1-2醋酸钠或醋酸钾 0.1-0.3聚维酮 0.05-0.15pH为6.5～7.2。
上述聚乙二醇优选聚乙二醇400。
用于控制pH值的物质优选柠檬酸。
上述软胶囊组合物，其中活性成分为对乙酰氨基酚和选自盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、咖啡因中一种或几种的组合的重量比为1∶0.01-0.3。
试验发现，当内容物组成及重量比为活性成分1、聚乙二醇0.5-3.0、醋酸钠或醋酸钾0.05-0.5、聚维酮0.01-0.3时组合物溶解性好，溶液澄清，稳定性好。但放置时间长了会发生漏液现象。发明人将溶液调至pH为5.5-7.5时药液仍能保持澄清，压制成的软胶囊在加速试验保持原来的形状不变，经加速试验未发生漏液现象，常温下放置两年也未发生漏液，并且溶液依然澄清。而当pH低于5.5时溶液开始有混浊产生，并且会影响对乙酰氨基酚的溶解度，发生析出，因此，为了保持溶液澄清并且不漏液，必须使pH为5.5-7.5。更优选的pH6.5-7.2。不同pH下溶液状况
(加速试验条件为温度40℃，湿度75％)药物溶液配制好后呈碱性，需用酸调节药液pH值，优选的酸为柠檬酸。用盐酸、醋酸调节PH值后，药液放置一段时间后会出现少量的絮状物，颜色也逐渐变深发黑；富马酸不溶，药液发生混浊，不澄清。用柠檬酸调节后，药液澄明透亮。因此优选柠檬酸调pH，由于与主药相比所用量很少，因此在溶液中的量可以忽略不计。
利用本发明的药物组合物用常规的软胶囊胶皮包囊即可，一般地，生产中将10kg的水和3kg的甘油加入到化胶罐内搅拌加热至70℃，再加入10kg明胶搅拌溶解至透明状，60℃保温备用。将药液引入软胶囊压丸机，按照常规的软胶囊制备方法制备成软胶囊。如果偏离上述水、甘油、明胶的配比，本发明的药物组合物依然质量稳定，适合临床应用。
具体实施例方式
实施例1组分含量(mg/粒)对乙酰氨基酚162.5盐酸伪麻黄碱15.0氢溴酸右美沙芬 7.5聚乙二醇400 300.0醋酸钾 40.0PVP 17.5总计542.5mg制备方法将分散介质加热至50℃，聚维酮(PVP)按所需重量单位称取，缓慢搅拌加入混合均匀，再按比例加入对乙酰氨基酚和其他活性药物成分，搅拌均匀，最后加入醋酸钾，不断搅拌至溶液澄清，形成均匀稳定的药液；按1kg药液添加约9g柠檬酸调节pH值至约6.8。将药液引入软胶囊压丸机，按照常规的软胶囊制备方法制备成软胶囊。
实施例2组分含量(mg/粒)对乙酰氨基酚81.25盐酸伪麻黄碱7.5氢溴酸右美沙芬 3.75
聚乙二醇400 150.0醋酸钠 17.5PVP 8.75总计268.75mg上述组分同实施例1方法制备成溶液后用柠檬酸调pH值为6.8，再引入软胶囊压丸机，按照常规的软胶囊制备方法制备成软胶囊。
实施例3组分含量(mg/粒)对乙酰氨基酚162.5盐酸伪麻黄碱15.0氢溴酸右美沙芬 7.5聚乙二醇400 300.0醋酸钠 35.0PVP 20总计540.0mg上述组分同实施例1方法制备成溶液后用柠檬酸调pH值为7.2，引入软胶囊压丸机，按照常规的软胶囊制备方法制备成软胶囊。
实施例4组分含量(mg/粒)对乙酰氨基酚325.0盐酸伪麻黄碱30.0氢溴酸右美沙芬 15.0聚乙二醇400 600.0醋酸钠 70.0PVP 30.0总计1070mg上述组分同实施例1方法制备成溶液后用柠檬酸调pH值为6.3，引入软胶囊压丸机，按照常规的软胶囊制备方法制备成软胶囊。
实施例5组分含量(mg/粒)对乙酰氨基酚325
盐酸伪麻黄碱30.0氢溴酸右美沙芬 15.0马来酸氯苯那敏 2.0聚乙二醇400 300.0醋酸钠 28.0PVP 12.5总计712.5mg上述组分同实施例1方法制备成溶液后用柠檬酸调pH值为5.7，引入软胶囊压丸机，按照常规的软胶囊制备方法制备成软胶囊。
实施例6组分含量(mg/粒)对乙酰氨基酚250.0盐酸伪麻黄碱30.0氢溴酸右美沙芬 10.0盐酸苯海拉明6.25聚乙二醇400 650.0醋酸钠 98.0PVP 60.0总计1104.25mg上述组分同实施例1方法制备成溶液后用柠檬酸调pH值为6.9，引入软胶囊压丸机，按照常规的软胶囊制备方法制备成软胶囊。
实施例7组分含量(mg/粒)对乙酰氨基酚200.0咖啡因 16.5聚乙二醇400 540.0醋酸钾 70.0PVP 45.0调pH为5.9总计871.5mg制备方法同实施例1。
权利要求
1.一种含对乙酰氨基酚的软胶囊组合物，由软胶囊胶皮和包裹在胶皮中的药物组合物组成，其特征是所述药物组合物主要含下列物质及重量比活性成分 1聚乙二醇 0.5-3.0醋酸钠或醋酸钾 0.05-0.5聚维酮 0.01-0.3pH为5.5～7.5其中活性成分为对乙酰氨基酚；或对乙酰氨基酚和选自盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、咖啡因中一种或几种的组合。
2.权利要求1的软胶囊组合物，各组分的重量比及pH值为活性成分 1聚乙二醇 1-2醋酸钠或醋酸钾 0.1-0.3聚维酮 0.05-0.15pH为6.5～7.2。
3.权利要求1或2的软胶囊组合物，其中聚乙二醇是聚乙二醇400。
4.权利要求1或2的软胶囊组合物，其中用于控制pH值的物质是柠檬酸。
5.权利要求1或2的软胶囊组合物，其中活性成分为对乙酰氨基酚和选自盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、咖啡因中一种或几种的组合的重量比为1∶0.01-0.3。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含对乙酰氨基酚的软胶囊组合物。其特征是本发明的软胶囊内容物含有下列组分及重量比活性成分1、聚乙二醇0.5－3.0、醋酸钠或醋酸钾0.05－0.5、聚维酮0.01－0.3，pH调为5.5～7.5。其中活性成分为对乙酰氨基酚；或对乙酰氨基酚和选自盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、咖啡因中一种或几种的组合。本发明的软胶囊制剂内容物澄清，不会发生漏液现象。
文档编号A61K31/4402GK1823752SQ20051002250
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月22日 优先权日2005年12月22日
发明者江磊, 陈云芳 申请人:浙江万联药业有限公司, 陈云芳