专利名称：治疗外感发热的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗外感发热的药物组合物及其制备方法，具体为治疗小儿外感发热的口服药物组合物及其可工业化应用的制备方法。
背景技术：
外感发热是一种常见病，尤其是婴幼儿时期，其发病率占儿科疾病的首位。小儿外感发热的特点是因父母溺爱，往往过食肥甘生冷，致脾胃运化功能受损，食滞内停，郁而化热，阳气偏盛，所以一旦外感六淫之邪，易化热生火生痰，成风热外感兼内伤食滞之证。风热时邪客留肺胃，内伤食滞阻于肠胃，故呈现高热持续不退，腹胀纳呆，大便秘结、咽喉肿痛等多种症状。目前儿科临床常用的疏风解表药有小儿双清颗粒(由人工牛黄、羚羊角、水牛角浓缩粉、厚朴、板蓝根、连翘、拳参、石膏、菜菔子(炒)、等药制成)；常用退热药有小儿金丹(由朱砂80g 橘红40g 川贝母40g 胆南星30g 前胡30g 玄参30g等药制成；常用通便导滞药有小儿清热导滞冲剂(由大青叶寒水石薄荷山楂草豆蔻前胡等药制成)。羚羊角为常用中药，今市售正品的原动物为赛加羚羊，国内产量不大，进口价格较昂贵。朱砂主要成分为HgS，2000版《中国药典》规定朱砂用量每次0.3～1.5g，多入丸散，外用适量，并提示朱砂有毒，不宜大量久服。朱砂的毒性主要来源于其含有的游离汞，Hg+主要毒性靶器官是肝和肾，其在肾脏的蓄积是在其他组织中浓度的150倍以上。肝肾功能不良者、幼儿、儿童更易造成蓄积性汞中毒。寒水石属矿物类药物，蒙医把它分为方解石、石膏、石笋、榍石、纤维状石膏等5种。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研制一种既能疏风解表，又能清热导滞，对退热、改善感冒临床症状有显著疗效的中药药物组合物，其不但要具有良好的清热、消炎、镇痛、抑菌、抗病毒和调理肠胃的功能，而且效好价廉、无毒副作用。另外还要考虑到药物组合物的口感，以便于患者尤其是婴幼儿患者服用。
本发明还要研发适宜制备所述治疗外感发热药物组合物的可工业应用的方法，以达到疗效确切、质量稳定的优良效果。
为解决上述问题，本发明提供如下技术方案。
一种治疗外感发热的药物组合物，其特征在于基本由下述重量份的原料药制得连翘3-5份 淡豆豉3-4份 薄荷1-3份 荆芥1-3份 柴胡1-3份 栀子(炒)1-2份 大黄1-2份 青蒿3-4份 赤芍1-3份 槟榔1-2份 厚朴3-4份 黄芩3-4份 半夏3-4份 甘草1-2份。
所述药物组合物，其中原料药用量为连翘4.4-4.5份 淡豆豉3.3-3.4份 薄荷2.2-2.3份 荆芥2.2-2.3份 柴胡2.2-2.3份 栀子(炒)1.8-1.9份 大黄1.8-1.9份 青蒿3.3-3.4份 赤芍2.2-2.3份 槟榔1.6-1.7份 厚朴3.3-3.4份 黄芩3.3-3.4份 半夏3.3-3.4份 甘草1.8-1.9份。
前述治疗外感发热的药物组合物的制备方法，包括如下步骤1)按处方量称取连翘 淡豆豉 薄荷 荆芥 柴胡 栀子(炒)大黄 青蒿 赤芍 槟榔 厚朴 黄芩 半夏 甘草，备用；2)取处方量连翘、薄荷、荆芥、柴胡提取挥发油；挥发油用药学上适用辅料包结；提取过挥发油的药渣留用；3)取淡豆豉 栀子(炒) 大黄 青蒿 赤芍 槟榔 厚朴 黄芩 半夏 甘草和步骤2)中提取过挥发油的药渣合并，用水提取后，滤取水提液；4)将步骤3)的水提液浓缩后，加乙醇使含醇量达60-70％，放置后，过滤，得滤液；5)取步骤4)的滤液浓缩成稠膏，与药学上可接受辅料混合，常规制成各种口服制剂。
该制备方法中，步骤2)中取处方量连翘、薄荷、荆芥、柴胡提取挥发油的方法有水蒸汽蒸馏法、有机溶剂提取法、超临界CO2萃取法、微波萃取法；挥发油用β-环糊精包结或β-羟丙基环糊精进行包结；步骤5)中的口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、口服液、片剂。
较好治疗外感发热的药物组合物的制备方法，其中步骤2)中取处方量连翘、薄荷、荆芥、柴胡用常规水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提取时间为2-5小时；挥发油用β-环糊精包结；步骤3)中1克药材用12-18毫升水煎煮；加水煎煮2-3次，每次1-3小时；步骤4)中水溶液浓缩至55℃时相对密度为1.05-1.10的清膏，加乙醇使含醇量达65％，静置后过滤，得滤液；步骤5)中滤液浓缩至55℃时相对密度为1.30-1.35的稠膏，与药学上可接受口服制剂辅料混合，制成普通颗粒剂、泡腾颗粒剂、口服液、普通片、分散片、泡腾片、咀嚼片。
较好的制备方法中水蒸汽蒸馏法提取挥发油时间为3-4小时；挥发油用β-环糊精包结时，挥发油1毫升用β-环糊精8-12克包结，包结时间为4-8小时；1克药材用14-17毫升水煎煮。
优选的制备方法中挥发油用β-环糊精包结时，挥发油1毫升用β-环糊精10克包结，包结时间为6小时；1克药材用15毫升水煎煮。
优选的制备方法中挥发油1毫升用β-环糊精8-12克包结；β-环糊精1克用4-8毫升水加热溶解，放冷至40～50℃，将挥发油1毫升用6-10毫升50-70％乙醇混溶后，加入到β-环糊精的水溶液中，搅拌4-8小时进行包结，静置，过滤，干燥后得到挥发油包结物；取淡豆豉、栀子(炒)、大黄、青蒿、赤芍、槟榔、厚朴、黄芩、半夏、甘草和蒸馏过挥发油的药渣合并，加水煎煮二次，第一次按1克药材加水8毫升的比例加水，煎煮1.5小时，第二次按1克药材加水6毫升的比例加水，煎煮1小时；合并水煎液和蒸馏后水溶液，于55℃条件下减压浓缩，真空度0.096MPa，浓缩至55℃时相对密度1.05～1.10的清膏；药液加乙醇使含醇量达65％，静置，滤过；取滤液于55℃减压回收乙醇，真空度0.098MPa，浓缩至55℃时相对密度1.30～1.35的稠膏；按重量比取稠膏2份，蔗糖1份，糊精1份，以及矫味剂。矫味剂中包括甜味剂适量，真空干燥，粉碎后与挥发油的β-环糊精包结物混匀，制成颗粒，60℃以下真空干燥得颗粒1000g，包装，即得。开水冲服。6个月-1岁每次1-2g；1-3岁每次2-3g；4-6岁每次3-4g；7-9岁每次4-5g；10岁以上每次6g；一日三次。
更优选治疗外感发热的药物组合物的制备方法，其中挥发油1毫升用β-环糊精10克包结；β-环糊精1克用6毫升水加热60℃使其溶解为澄明溶液，放冷至40～50℃，将挥发油1毫升用8毫升60％乙醇混溶后，滴入β-环糊精的水溶液中，搅拌6小时，静置冷藏，自然过滤，45℃干燥后得到挥发油包结物；矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊甙和/或柠檬酸；藏，自然过滤，45℃干燥后得到挥发油包结物；矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊甙和/或柠檬酸，矫味剂用量为制剂重量的0.8-4％。优选矫味剂用甜菊甙和柠檬酸，其中甜菊甙的用量是制剂重量的0.5-2.5％，柠檬酸用量是制剂重量的0.3-1.5％。例如制备1000克颗粒剂(或者制备5000毫升口服液)需要甜菊甙25克和柠檬酸15克。
本发明方中淡豆豉辛、甘、微苦、入肺胃二经。《本草纲目》“主治时痰热病，解热除烦”。具有疏散宣透之性，它不仅能透解表邪，且能宣泄郁热，故可用于风热外感及热病后余热内扰胸中烦闷等症。本品功能虽解表却有散而不伤阴的特点，故凡温邪初感或伏邪内发欲其外透之症，最为常用之药。连翘味苦性寒，轻清易浮，功能透达表里，长于清心泻火，解散上焦之热，故常用于外感风热，发斑发疹，或外感风热病烦热神昏之症。以上两药借其辛开苦降之性，以达疏解表里之意，应视为君药。实验表明柴胡疏解表里不可忽缺；青蒿、赤芍协同黄芩、半夏，以消肝胆湿热，和胃化痰，以资解除外感湿热留恋不解之邪。薄荷、荆芥、栀子、大黄，辛凉与辛温并用，以助疏风解表之功，用其苦寒沉降性缓下行之味，以促其清热导滞之功。上述之药，共奏疏风解表，清热导滞之功。甘草味甘，缓急止痛入十二经，调和诸药，并解药毒，在本方中必不可少。
中药之秘在于量，尤其对于复方制剂，其组方与用量配比范围都对疗效产生重要影响。
本发明药物组合物的功能是疏风解表，清热导滞。据此，需提取方中连翘、薄荷、荆芥和柴胡中的挥发油(即挥发性成分)，可用常规水蒸汽蒸馏法提取，亦可采用其它适合方法如有机溶剂提取(如用95％乙醇、乙酸乙酯提取挥发油)、超临界CO2萃取、微波萃取挥发油。用常规水蒸汽蒸馏法提取挥发油时，提取时间为2-5小时，优选3-4小时。
为使制剂质量稳定，挥发油需要被包结，可用β-环糊精包结，亦可选用其它合适包结材料β-羟丙基环糊精进行包结。在挥发油包结工艺的优选试验中，本发明选择对考察指标影响较大的多种因素进行了正交实验。正交实验表明，挥发油与β-环糊精的配比是影响挥发油包结的最主要因素，其次为包结时间。本发明用挥发油1毫升β-环糊精8-12克，优选挥发油1毫升β-环糊精10克。本发明挥发油用β-环糊精包结时间为4-8小时，优选6小时。可用挥发油1毫升β-环糊精8-12克；挥发油1毫升用6-10毫升50-70％乙醇溶解；β-环糊精1克用4-8毫升水加热60℃使其溶解；β-环糊精包结时间4-8小时。优选挥发油1毫升β-环糊精10克；挥发油1毫升用8毫升60％乙醇溶解；β-环糊精1克用6毫升水加热60℃使其溶解；β-环糊精包结时间6小时。
包结效果试验取包结物、挥发油和β-环糊精的混合物及β-环糊精进行差示热分析试验，表明包结效果良好。
包结物稳定性考察将包结物研细过筛，测定含油量，将其置于80℃的烘箱中，每天测定一次含油量，共测定五次，结果见表1。由表中可见，包结物在五天内含油量无变化，说明稳定性良好。
表1、β-环糊精包结物稳定性试验数据
提取过挥发油的药渣和其它药材合并后再用水提取。本发明提取工艺研究过程中，以黄芩苷、栀子苷含量为考察指标，根据处方量计取100g，按所设计的正交工艺条件提取药材，制成干膏，称重，通过测定其中黄芩苷、栀子苷的含量，来筛选本发明的制备方法。正交实验结果是影响提取的主要因素为溶剂的用量和溶剂选择，提取溶剂的用量1克药材用12-18毫升溶剂提取，优选1克药材用14-17毫升溶剂提取。单纯以黄芩苷、栀子苷含量为考察指标筛选的合适溶剂为水或稀乙醇，例如用65％乙醇作提取溶剂。但是，药效学验证试验表明(巴豆油所致小鼠耳肿)，在其它条件相同情况下，用水(工艺I)作溶剂提取后浓缩得到的浸膏不但有效，而且呈现一定的量效关系。但是，用65％乙醇(工艺II)作溶剂提取后浓缩得到浸膏无疗效。见表2。因此，最终本发明确定用水作提取溶剂。为提高疗效、减小剂量，本发明制备方法中采用乙醇沉淀除去杂质。
表2、提取溶剂对巴豆油所致鼠耳水肿的影响
本发明药物组合物治疗外感发热，在疏风清热的同时调理脾胃，一则是通调脾胃消除积滞，再则健运脾胃而达运药力，使药物充分发挥作用，促进疾病早日痊愈。本发明药物组合物治疗小儿外感发热，不但辛凉解表，清热解毒，而且辟秽化浊，可促进脾胃之升降，气化之运转，达到表解、热清、食消、滞祛、病愈效果。本发明药物组合物的适应症为烧热持续不退，少感恶寒畏冷，精神烦扰，纳呆便秘、口苦唇干、咽红肿痛、舌质红、苔白腻而垢，脉象浮数或弦数的表实里热症，而象素质阴虚，阳虚和阴阳两虚，以及体弱复感的病儿用之多为不宜。
本发明药物组合物由既能疏风解表、又能清热导滞的中药复方的提取物组成，对退热、改善感冒临床症状有显著的疗效，其不但同时具有良好的清热、消炎、镇痛、抑菌、抗病毒和调整肠胃多种协同作用，而且效好价廉，无毒副作用。实验数据表明本发明药物组合物的疗效比小儿双清颗粒剂要好，对细菌性感染的降温作用比小儿金丹的作用更明显，且通便导滞作用不亚于小儿清热导滞冲剂。
临床试验结果表明本发明药物组合物对小儿感冒(上呼吸道感染)具有较好疗效，疗程3天的痊愈+显效率为68.33％，高于小儿双清颗粒的56.92％愈显率，经Ridit分析，差异有显著性意义。提示试验组疗效优于对照组。试验药对发热、鼻塞流涕、咳嗽、咯痰、口渴、尿黄等风热感冒症状，腹部胀满、恶心呕吐、大便不调等夹滞症状，以及异常舌脉等均有较好的治疗效果，其中对食欲不振的疗后恢复率明显高于对照药，充分证实了本发明药物组合物具有疏风解表、清热导滞的功效。
本发明药物组合物口服给药，在50g生药/kg、25g生药/kg和12.5g生药/kg的剂量下，对巴豆油所引起的小鼠耳肿和角叉菜胶所致的大鼠足肿均有非常显著的抑制作用，在这两个模型上的抗炎作用与阳性对照药消炎痛无显著性差异。
本发明药物组合物对酵母引起的大鼠发热和牛奶所造成的家兔非感染性发热也具有非常显著的解热作用，其中对细菌性感染的降温作用比小儿金丹的作用更明显。
体外试验结果表明，本发明药物组合物有明显的抑菌作用，其中对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的最小抑菌浓度(Mic)为0.5％，对肺炎双球菌的Mic为1.0％。在最大无毒浓度下对小儿麻痹病毒和流感病毒(PoilroIII型)有抑制作用。
本发明药物组合物口服给药还有导滞和镇痛作用，在50g生药/kg、25g生药/kg、12.5g生药/kg的剂量下，对小鼠化学刺激和温热刺激的镇痛作用均非常显著，并且显示出起效快，作用时间长的特点。
本发明药物组合物制成的口服制剂口感良好，便于患者尤其是婴幼儿患者服用。
本发明制备所述药物组合物的方法，适于工业化应用，制得的药物组合物疗效确凿、质量稳定。
具体实施例方式
所用原料药及药用辅料均为市售，且符合药典相应项下标准。栀子(炒)即炒栀子。
实施例一处方连翘444g 淡豆豉333g 薄荷222g 荆芥222g 柴胡222g 栀子(炒)189g 大黄189g 青蒿333g 赤芍222g 槟榔167g 厚朴333g 黄芩333g 半夏333g 甘草189g颗粒剂制备方法按处方量取连翘、薄荷、荆芥、柴胡四味药材用常规水蒸汽蒸馏法提取挥发油3小时。按1毫升挥发油用10克β-环糊精的重量比包结提取的挥发油。按1克β-环糊精加6毫升水的比例，将β-环糊精加水，60℃加热搅拌使溶解，制成澄明的β-环糊精的水溶液，放冷至40～50℃，置于带搅拌的三口瓶中。按1毫升挥发油用8毫升60％乙醇的比例混溶后，制得挥发油乙醇液，在搅拌条件下缓缓滴入β-环糊精的水溶液中，搅拌6小时，使挥发油被β-环糊精包结，静置冷藏24小时，自然过滤，干燥(45℃)。
蒸馏过挥发油后的水溶液另器收集。其余淡豆豉等十味与上述蒸馏过挥发油的药渣合并，加水煎煮二次，第一次按1克药材加水8毫升比例加水煎煮1.5小时，第二次按1克药材加水6毫升比例加水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并后，溶液浓缩至相对密度为1.05-1.10(55℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30-1.35(55℃)的稠膏。
取稠膏2份(稠膏重600克，约合干膏粉340克，下同)，蔗糖1份(300克)，糊精1份(300克)，甜菊甙25克、柠檬酸15克后，真空干燥，粉碎后与挥发油的β-环糊精包结物混匀，制成颗粒，60℃以下真空干燥得颗粒1000克，包装，即得。开水冲服。6个月-1岁每次1-2g；1-3岁每次2-3g；4-6岁每次3-4g；7-9岁每次4-5g；10岁以上每次6g；一日三次。
实施例二处方连翘300克 淡豆豉300克 薄荷100克 荆芥100克 柴胡100克 栀子(炒)100克 大黄100克 青蒿300克 赤芍100克 槟榔100克 厚朴300克 黄芩300克 半夏300克 甘草100克。
片剂制备方法取薄荷、连翘、荆芥、柴胡用水蒸汽蒸馏提取挥发油4小时。按1毫升挥发油用10克β-环糊精的重量比包结提取的挥发油。按1克β-环糊精加6毫升水的比例，将β-环糊精加水，60℃加热搅拌使溶解，制成澄明的β-环糊精的水溶液，放冷至45℃，置于带搅拌的三口瓶中。按1毫升挥发油用8毫升60％乙醇的比例混溶后，制得挥发油乙醇液，在搅拌条件下缓缓滴入β-环糊精的水溶液中，搅拌6小时，使挥发油被β-环糊精包结，静置冷藏24小时，自然过滤，干燥(45℃)。蒸馏后水溶液滤出，另器存放。取其余药味与提取挥发油后的药渣加水煎煮二次，第一次加水8倍量，煎煮1.5小时，第二次加水6倍量，煎煮1小时。合并水煎液和蒸馏后水溶液，减压浓缩，控制温度在55℃，真空度-0.096MPa，至相对密度1.08～1.10(55℃)。药液加乙醇使乙醇含量达65％，搅匀，静置过夜，滤过。取滤液减压回收乙醇，控制温度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相对密度1.32～1.35(55℃)的稠膏。取稠膏600克(约合干膏粉340克)，真空干燥后研成细粉。取细粉与挥发油包结物混匀，常规方法加入羧甲基淀粉钠或淀粉100g，加入2.5％聚维酮乙醇溶液(纯乙醇配制)制成颗粒，60℃以下真空干燥后，加入硬脂酸镁20g及羧甲基淀粉钠20g，压片即得。
实施例三处方连翘500克 淡豆豉400克 薄荷300克 荆芥300克 柴胡300克 栀子(炒)200克 大黄200克 青蒿400克 赤芍300克 槟榔200克 厚朴400克 黄芩400克 半夏400克 甘草200克。
分散片制备制法取薄荷、连翘、荆芥、柴胡用水蒸汽蒸馏提取挥发油2小时。按1毫升挥发油用8克β-环糊精的重量比包结提取的挥发油。按1克β-环糊精加4毫升水的比例，将β-环糊精加水，60℃加热搅拌使溶解，制成澄明的β-环糊精的水溶液，放冷至50℃，置于带搅拌的三口瓶中。按1毫升挥发油用6毫升70％乙醇的比例混溶后，制得挥发油乙醇液，在搅拌条件下缓缓滴入β-环糊精的水溶液中，搅拌4小时，使挥发油被β-环糊精包结，静置冷藏24小时，自然过滤，干燥(45℃)。蒸馏后水溶液滤出，另器存放。取其余药材与提取挥发油后的药渣加水煎煮3次，总加水量为药材重量的12倍量，每次煎煮1小时。合并水煎液和蒸馏后水溶液，减压浓缩，控制温度在55℃，真空度-0.096MPa，至相对密度1.10(55℃)。药液加乙醇使乙醇含量达60％，搅匀，静置过夜，滤过。取滤液减压回收乙醇，控制温度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相对密度1.35(55℃)的稠膏。将上述稠膏600克(约合干膏粉340克)，加微晶纤维素350g，羧甲基淀粉钠200g，甜菊糖甙25g、低取代羟丙基纤维素10g、硫酸钙10g，混合后真空干燥后研成细粉。取细粉与挥发油包结物混匀，加80％乙醇常规制粒，60℃以下真空干燥后，加入滑石粉50g、交联羧甲基纤维素钠15g压片即得。
实施例四处方连翘300克 淡豆豉300克 薄荷100克 荆芥300克 柴胡300克 栀子(炒)200克 大黄100克 青蒿300克 赤芍100克 槟榔100克 厚朴400克 黄芩400克 半夏400克 甘草200克。
胶囊剂制备方法取薄荷、连翘、荆芥、柴胡用常规水蒸汽蒸馏提取挥发油3小时。超临界CO2萃取挥发油(萃取压力30MPa，萃取温度35℃，解析压力6.7MPa，解析温度50℃，粉碎度0.55mm)。按1毫升挥发油用12克β-环糊精的重量比包结提取的挥发油。按1克β-环糊精加8毫升水的比例，将β-环糊精加水，60℃加热搅拌使溶解，制成澄明的β-环糊精的水溶液，放冷至40～50℃，置于带搅拌的三口瓶中。按1毫升挥发油用10毫升50％乙醇的比例混溶后，制得挥发油乙醇液，在搅拌条件下缓缓滴入β-环糊精的水溶液中，搅拌8小时，使挥发油被β-环糊精包结，静置冷藏24小时，自然过滤，干燥(45℃)。取其余药材与提取挥发油后的药渣加水煎煮2次，总加水量为药材重量的17倍量，每次煎煮3小时。合并水煎液和蒸馏后水溶液，减压浓缩，控制温度在55℃，真空度-0.096MPa，至相对密度1.05～1.10(55℃)。药液加乙醇使乙醇含量达70％，搅匀，静置过夜，滤过。取滤液减压回收乙醇，控制温度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相对密度1.30～1.35(55℃)的稠膏。将上述稠膏600克(约合干膏粉340克)，真空干燥后研成细粉。取细粉与挥发油包结物混匀，常规方法加入羧甲基淀粉钠或淀粉100g，加入1.0％聚维酮乙醇溶液(纯乙醇配制)制成颗粒，60℃以下真空干燥后，加入适量硬脂酸镁60g，分装于胶囊中即得。
实施例五处方连翘500克 淡豆豉400克 薄荷300克 荆芥100克 柴胡300克 栀子(炒)100克 大黄200克 青蒿400克 赤芍100克 槟榔100克 厚朴300克 黄芩300克 半夏300克 甘草200克。
泡腾片制备方法取薄荷、连翘、荆芥、柴胡用水蒸汽蒸馏提取挥发油5小时。按1毫升挥发油用8克β-环糊精的重量比包结提取的挥发油。按1克β-环糊精加6毫升水的比例，将β-环糊精加水，60℃加热搅拌使溶解，制成澄明的β-环糊精的水溶液，放冷至40～50℃，置于带搅拌的三口瓶中。按1毫升挥发油用6毫升70％乙醇的比例混溶后，制得挥发油乙醇液，在搅拌条件下缓缓滴入β-环糊精的水溶液中，搅拌4小时，使挥发油被β-环糊精包结，静置冷藏24小时，自然过滤，干燥(45℃)。蒸馏后水溶液滤出，另器存放。取其余药材与提取挥发油后的药渣加水煎煮3次，总加水量为药材重量的18倍量(1克药材用18毫升水)，每次煎煮1小时。取滤液减压回收乙醇，控制温度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相对密度1.30～1.35(55℃)的稠膏。将上述稠膏600克(约合干膏粉340克)，加蔗糖85g，糊精85g，柠檬酸85g，甜菊糖甙25g和柠檬酸15克真空干燥后研成细粉。取细粉与挥发油包结物、碳酸氢钠85g混匀，常规方法加2.5％聚维酮乙醇溶液制成颗粒，60℃以下真空干燥后，加入硬脂酸镁65g，控制相对湿度不超过30％，压片即得。
实施例六处方连翘440克 淡豆豉330克 薄荷220克 荆芥220克 柴胡220克 栀子(炒)180克 大黄180克 青蒿330克 赤芍220克 槟榔160克 厚朴330克 黄芩330克 半夏330克 甘草180克。
泡腾颗粒剂制备方法取薄荷、连翘、荆芥、柴胡提取挥发油。将1毫升挥发油以10克的β-环糊精包结，方法同实施例一。蒸馏后水溶液滤出，另器存放。药渣和其他药一起煎煮。取其余药味与提取挥发油后的药渣加水煎煮二次，第一次加水8倍量(1克药材加8毫升水，下同)，煎煮1.5小时，第二次加水4倍量，煎煮1小时。合并水煎液和蒸馏后水溶液，减压浓缩，控制温度在55℃，真空度-0.096MPa，至相对密度1.05～1.10(55℃)。药液加乙醇使乙醇含量达65％，搅匀，静置过夜，滤过。取滤液减压回收乙醇，控制温度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相对密度1.30～1.35(55℃)的稠膏。将上述稠膏600克(约合干膏粉340克)，加蔗糖235g，糊精235g，阿斯巴甜10g、柠檬酸10g、适量真空干燥后研成细粉。取细粉与挥发油包结物、碳酸氢钠135g混匀，加2.5％聚维酮乙醇溶液(纯乙醇配制)制成颗粒，50℃真空干燥后即得。
实施例七处方连翘450克 淡豆豉340克 薄荷230克 荆芥230克 柴胡230克 栀子(炒)190克 大黄190克 青蒿340克 赤芍230克 槟榔170克 厚朴340克 黄芩340克 半夏340克 甘草190克。
咀嚼片制备方法取薄荷、连翘、荆芥、柴胡提取挥发油3小时。按1克挥发油以12克的β-环糊精比例包结。挥发油1毫升用6毫升50％乙醇混溶后，加入β-环糊精水溶液中，进行搅拌包结8小时。蒸馏后水溶液滤出，另器存放。药渣和其他药一起煎煮。取其余药味与提取挥发油后的药渣加水煎煮二次，第一次加水8倍量，煎煮1.5小时，第二次加水6倍量，煎煮1小时。合并水煎液和蒸馏后水溶液，减压浓缩，控制温度在55℃，真空度-0.096MPa，至相对密度1.07(55℃)。药液加乙醇使乙醇含量达65％，搅匀，静置过夜，滤过。取滤液减压回收乙醇，控制温度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相对密度1.32(55℃)的稠膏。将上述稠膏600克(约合干膏粉340克)，加蔗糖50g，乳糖50g，甘露醇50g真空干燥后研成细粉。取细粉与挥发油包结物混匀，2.5％聚维酮乙醇溶液(纯乙醇配制)制成颗粒，45℃真空干燥后，加入硬脂酸镁10g，压片即得。
实施例八处方连翘444g 淡豆豉333g 薄荷222g 荆芥222g 柴胡222g 栀子(炒)189g 大黄189g 青蒿333g 赤芍222g 槟榔167g 厚朴333g 黄芩333g 半夏333g 甘草189g口服液制备方法取薄荷、连翘、荆芥、柴胡提取挥发油3小时。按1毫升挥发油用10克β-环糊精的重量比包结提取的挥发油。按1克β-环糊精加6毫升水的比例，将β-环糊精加水，60℃加热搅拌使溶解，制成澄明的β-环糊精的水溶液，放冷至40℃，置于带搅拌的三口瓶中。按1毫升挥发油用8毫升60％乙醇的比例混溶后，制得挥发油乙醇液，在搅拌条件下缓缓滴入β-环糊精的水溶液中，搅拌6小时，使挥发油被β-环糊精包结，静置冷藏24小时，自然过滤，干燥(45℃)。蒸馏后水溶液滤出，另器存放。药渣和其他药一起煎煮。取其余药味与提取挥发油后的药渣加水煎煮二次，第一次按1克药材加水8毫升比例加水煎煮1.5小时，第二次按1克药材加水6毫升比例加水煎煮1小时。合并水煎液和蒸馏后水溶液，减压浓缩，控制温度在55℃，真空度-0.098MPa，至相对密度1.05(55℃)。药液加乙醇使乙醇含量达65％，搅匀，静置过夜，滤过。取滤液减压回收乙醇，控制温度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相对密度1.30(55℃)的稠膏。将上述挥发油加入适量吐温80研磨，加适量水搅拌使溶解，将上述稠膏600克(约合干膏粉340克)及蔗糖50g，甜菊甙25克和柠檬酸15克，加水至5000ml，过滤，分装，流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例九药效学试验本发明药物组合物口服给药，在50g生药/kg、25g生药/kg、12.5g生药/kg剂量下，对小鼠巴豆油性耳肿和大鼠角叉菜胶足肿均有非常显著的抗炎作用。在上述给药条件下，该药对酵母引起的大鼠发热和消毒牛奶所引起的家兔非感染性发热，也均有非常显著的解热作用。体外试验对5种细菌和2种病毒具有抑制作用，其中2种细菌的最小抑菌浓度为0.5％。此外，口服给药还有导滞和镇痛作用。上述试验结果为该药临床用于治疗小儿感冒退热提供了依据。
本发明药效学中药物组合物是按实施一方法制备的流浸膏，浓度为5g生药/ml。冰箱中保存，于试验前取出，用蒸馏水稀释成一定浓度(一般稀释4倍)，供小鼠灌胃给药，大鼠和家兔灌胃给药直接用放至室温的原液。实验动物用本院动物室生产提供的昆明种小鼠(体重20～24g，雄性)、Wistar种大鼠(体重150～200g，雌、雄性)和大耳白种家兔(2～3kg雌雄各半)，饲养在有中央空调的观察室中，饲以中国药检所生产的块料，饮自来水，合格证号津动001。
具体实验方法与结果数据如下。
一、抗炎作用1.对鼠耳水肿的影响本试验使用50只雄性小鼠，随机分成5组，每组10只。每天灌胃给药1次，连续给药3天，对照组给生理盐水。于末次给药后30分钟，向每只小鼠左耳滴巴豆油致炎剂0.05ml，2小时后处死小鼠，剪下左右耳片。用直径9mm打孔器打下同部位耳片，称重，以两耳重量之差作为鼠耳水肿程度。取平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果(见表3)表明本发明药物组合物对鼠耳水肿的抑制作用非常显著，在这个模型上其抗炎作用与消炎痛无显著性差异。
表3、本发明药物组合物对鼠耳水肿的影响
*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.0012.对大鼠足肿的影响本试验使用50只雄性大鼠，随机分成5组，每组10只。每天灌胃给药1次，连续给药3天。于末次给药后30分钟，在每只大鼠右后足垫部皮下注射1.0％角叉菜胶浆0.05ml致炎。分别在致炎前和致炎后1，2，3和4小时，用投影仪(放大6倍)测量每只大鼠右后肢踝关节下0.5cm处直径，用致炎前后的差值作为肿胀度。取平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果(见表4)表明本发明药物组合物对大鼠足肿的抑制作用非常显著，在这个模型上其抗炎作用也不低于消炎痛。
表4、本发明药物组合物对大鼠角叉菜胶足肿的影响
*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001二、解热作用1.对酵母引起大鼠发热的影响本试验使用50只大鼠，随机分成5组，每组10只，雌雄各半。分别灌胃给药3天，每天1次。于末次给药后立即皮下注射5％干酵母粉混悬液1ml/100g感染性发热，在末次给药前一天和致热后4、6和8小时分别测肛温1次。以致热前后的肛温差，作为大鼠体温变化的指标。取平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果(见表5)表明本发明药物组合物对细菌性感染的降温作用非常显著，比小儿金丹的降温作用更明显。
表5、本发明药物组合物对酵母引起大鼠发热的影响
*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.0012.对家兔非感染性发热的影响本试验使用30只家兔，随机分成5组，每组6只，雌雄各半。经胃管灌胃给药，每天1次，连续给药3天。于末次给药后立即皮下注射消毒牛奶5ml/只，引起非感染性发热，在给药前和致热后3、4和6小时分别测肛温，以致热前后肛温差，作为家兔体温变化的指标。取平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果(见表6)表明本发明药物组合物对家兔非感染性发热的降温非常显著，但不如阿斯匹林的降温作用明显。
表6、本发明药物组合物对家兔非感染性发热的影响
*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001三、便秘小鼠通便作用的影响本试验使用50只小鼠，随机分成5组，每组10只，雌雄各半。将药稀释成不同浓度灌胃给药，给药体积相同(1ml/只)，对照组给生理盐水。每天给药1次，连续给药3天，在此3天中每组小鼠只给块料，不给饮水，以造成便秘模型。在第3次给药后30分钟灌胃服碳素墨水，观察药后6小时内每组排黑便动物数和排黑便数。取平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果(见表7)表明本发明药物组合物确有通便作用，能显著增加便秘小鼠排黑便数量，其作用不亚于小儿清热导滞冲剂。
表7、本发明药物组合物对小鼠排黑便的影响
*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001四、镇痛作用对小鼠醋酸扭体反应的影响实验用本发明药物组合物是按本发明实施一方法制备的流浸膏，浓度为5g生药/ml。试验前用蒸馏水稀释成一定浓度(1.25g生药/ml)，供小鼠灌胃给药。用本院动物室生产提供的昆明种小鼠(体重20-22g)，雌雄各半。饲养在有中央空调的观察室，饲以中央药检所生产的块料，饮自来水，合格证号为津动001。试验用50只小鼠，随机分成5组，每组10只，雌雄各半。每天灌胃给药1次，连续给药3天。于第3次给药后30分钟，给每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml，10分钟后用记数器记录第二个10分钟内每只小鼠的扭体次数。计算出每组动物的平均扭体次数，与对照组比较进行统计学测验，结果(见表8)发现在这个模型上，本发明药物组合物的镇痛作用非常显著，12.5g生药/kg、25g生药/kg和50g生药/kg三个剂量组与对照组比较的P值均小于0.001，表明本发明药物组合物对小鼠醋酸扭体反应和水浴甩尾反应有非常显著的镇痛作用。
表8、本发明药物组合物对小鼠醋酸扭体反应的影响
***P＜0.001(与对照组比较)对小鼠水浴甩尾反应的影响实验动物、分组情况和给药剂量同上。于给药前和第3天给药后1、2和3小时，分别在55±0.5℃水浴中测小鼠甩尾反应潜伏期，作为痛阈指标。取平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果(见表9)表明本发明药物组合物能非常显著地提高小鼠水浴甩尾的痛阈值，其镇痛作用可持续3小时，尤其是25g生药/kg组的镇痛效果非常稳定且作用时间长，3小时与对照组比较P值小于0.001。
表9、本发明药物组合物对小鼠水浴甩尾反应的影响
*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001(与对照组比较)五、抑菌作用在琼脂培养基中加入药液，混匀使成不同浓度，高压灭菌后倾注平板。取18～24小时金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌培养物，用生理盐水配制成浓度1亿/ml菌液，和取4-6小时肺炎双球菌、乙型溶血性链球菌的10％血清肉汤培养物，备用。
取0.1ml菌液，接种于含药及不含药的琼脂培养板上，阳性对照药(青霉素)用肉汤培养液稀释，加入0.1ml菌液混匀。放入37℃温箱中培养18～24小时，取出观察结果(见表10、11)。可见本发明药物组合物抑菌作用明显，其中对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的最小抑菌浓度(Mic)为0.5％，对肺炎双球菌的Mic为1.0％，对大肠杆为2.5％和对乙型溶血性链球菌的Mic为3.0％。
表10、本发明药物组合物的抑菌作用
表11、青霉素的抑菌作用
表12、本发明药物组合物抑菌试验结果(Mic％)
六、抗病毒作用采用细胞病变抑制法进行本发明药物组合物对小儿麻痹病毒、腺病毒和流感病毒的抗病毒试验，采用细胞培养液稀释药物，在不同稀释的细胞培养液中感染10TCID50的病毒，在36℃培养3～4天，观察细胞病理变化，从表13中可以看出本发明药物组合物在0.967％浓度下，对小儿麻痹病毒和流感病毒(PooilroIII型)有抑制作用，但对腺病毒(APC 7型)确无抑制作用。
表13、本发明药物组合物的抗病毒作用
实施例十本发明药物组合物临床试验中共观察病例435例，剔除5例。列入统计430例(其中试验组300例、对照组130例)。试验前，两组病例在性别、年龄、病程、病情，主症以及一般症状体征、实验室检查等方面比较，差异均无显著性意义，具有可比性。
试验结果表明本发明药物组合物对小儿感冒(上呼吸道感染)具有较好疗效，疗程3天的痊愈+显效率为68.33％，高于小儿双清颗粒的56.92％愈显率，经Ridit分析，差异有显著性意义。提示试验组疗效优于对照组。试验药对发热、鼻塞流涕、咳嗽、咯痰、口渴、尿黄等风热感冒症状，腹部胀满、恶心呕吐、大便不调等夹滞症状，以及异常舌脉等均有较好的治疗效果，其中对食欲不振的疗后恢复率明显高于对照药，充分证实了小儿本发明药物组合物具有疏风解表、清热导滞的功效。其中，试验组与对照均显示出轻型病例的疗效优于重型病例。此外，不同性别、年龄、病情、病程对两药的疗效均无明显影响。
实验室检查结果表明两组部分病例，疗前血白细胞呈异常增高或降低，随着病情的好转，在疗后大部分恢复疗前两组共有115例进行咽拭子细胞培养，其中27例有致病菌生长，试验组流感病毒A阳性率为30％，治疗后以阳性病例进行复测，流感病毒A消失率66.67％。说明本试验药物对流感A病毒有较好疗效，参照II期临床试验结果，提示该药比较适合治疗病毒感染所致的本病证。小儿感冒以风热型居多，由于“脾常不足”，感冒时易出现呕吐、厌食、腹胀等挟滞现象，小儿本发明药物组合物以疏风清热的同时，兼能消食导滞，有利于热退滞消，使感冒痊愈。2例疗前白细胞降低者，疗后仍降低，与疗程较短有一定关系。
本次试验共有300例患儿服用小儿本发明药物组合物，在治疗过程中有2例服药后出现呕吐，1例出现大便溏，均未停药也未做特殊处理，症状于1天后自行消失，考虑到药物较苦、小儿服药困难及药物有清热导滞作用有关，不考虑为药物毒副反应。复查常规体检项目和血尿便常规、心电图、肝肾功能等实验室检测项目均未发现与用药有关的异常改变。说明该药毒副作用较低，临床应用比较安全。
权利要求
1.一种治疗外感发热的药物组合物，其特征在于基本由下述重量份的原料药制得连翘3-5份 淡豆豉3-4份 薄荷1-3份 荆芥1-3份 柴胡1-3份 栀子(炒)1-2份 大黄1-2份 青蒿3-4份 赤芍1-3份 槟榔1-2份 厚朴3-4份 黄芩3-4份 半夏3-4份 甘草1-2份。
2.权利要求1的药物组合物，其中原料药用量为连翘4.4-4.5份 淡豆豉3.3-3.4份 薄荷2.2-2.3份 荆芥2.2-2.3份 柴胡2.2-2.3份 栀子(炒)1.8-1.9份 大黄1.8-1.9份 青蒿3.3-3.4份 赤芍2.2-2.3份 槟榔1.6-1.7份 厚朴3.3-3.4份 黄芩3.3-3.4份半夏3.3-3.4份 甘草1.8-1.9份。
3.权利要求1或2治疗外感发热的药物组合物的制备方法，包括如下步骤1)按处方量称取连翘 淡豆豉 薄荷 荆芥 柴胡 栀子(炒) 大黄 青蒿 赤芍 槟榔 厚朴 黄芩 半夏 甘草，备用；2)取处方量连翘、薄荷、荆芥、柴胡提取挥发油；挥发油用药学上适用辅料包结；提取过挥发油的药渣留用；3)取淡豆豉 栀子(炒) 大黄 青蒿 赤芍 槟榔 厚朴 黄芩 半夏 甘草和步骤2)中提取过挥发油的药渣合并，用水提取后，滤取水提液；4)将步骤3)的水提液浓缩后，加乙醇使含醇量达60-70％，放置后，过滤，得滤液；5)取步骤4)的滤液浓缩成稠膏，与药学上可接受辅料混合，常规制成各种口服制剂。
4.权利要求3治疗外感发热的药物组合物的制备方法，其中步骤2)中取处方量连翘、薄荷、荆芥、柴胡提取挥发油的方法有水蒸汽蒸馏法、有机溶剂提取法、超临界CO2萃取法、微波萃取法；挥发油用β-环糊精包结或β-羟丙基环糊精进行包结；步骤5)中的口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、口服液、片剂。
5.权利要求3治疗外感发热的药物组合物的制备方法，其中步骤2)中取处方量连翘、薄荷、荆芥、柴胡用常规水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提取时间为2-5小时；挥发油用β-环糊精包结；步骤3)中1克药材用12-18毫升水煎煮；加水煎煮2-3次，每次1-3小时；步骤4)中水溶液浓缩至55℃时相对密度为1.05-1.10的清膏，加乙醇使含醇量达65％，静置后过滤，得滤液；步骤5)中滤液浓缩至55℃时相对密度为1.30-1.35的稠膏，与药学上可接受口服制剂辅料混合，制成普通颗粒剂、泡腾颗粒剂、口服液、普通片、分散片、泡腾片、咀嚼片。
6.权利要求5治疗外感发热的药物组合物的制备方法，其中水蒸汽蒸馏法提取挥发油时间为3-4小时；挥发油用β-环糊精包结时，挥发油1毫升用β-环糊精8-12克包结，包结时间为4-8小时；1克药材用14-17毫升水煎煮。
7.权利要求6治疗外感发热的药物组合物的制备方法，其中挥发油用β-环糊精包结时，挥发油1毫升用β-环糊精10克包结，包结时间为6小时；1克药材用15毫升水煎煮。
8.权利要求6治疗外感发热的药物组合物的制备方法，其中挥发油1毫升用β-环糊精8-12克包结；β-环糊精1克用4-8毫升水加热溶解，放冷至40～50℃，将挥发油1毫升用6-10毫升50-70％乙醇混溶后，加入到β-环糊精的水溶液中，搅拌4-8小时进行包结，静置，过滤，干燥后得到挥发油包结物；取淡豆豉、栀子(炒)、大黄、青蒿、赤芍、槟榔、厚朴、黄芩、半夏、甘草和蒸馏过挥发油的药渣合并，加水煎煮二次，第一次按1克药材加水8毫升的比例加水，煎煮1.5小时，第二次按1克药材加水6毫升的比例加水，煎煮1小时；合并水煎液和蒸馏后水溶液，于55℃条件下减压浓缩，真空度0.096MPa，浓缩至55℃时相对密度1.05～1.10的清膏；药液加乙醇使含醇量达65％，静置，滤过；取滤液于55℃减压回收乙醇，真空度0.098MPa，浓缩至55℃时相对密度1.30～1.35的稠膏；按重量比计取稠膏2份，加入蔗糖1份，糊精1份，以及矫味剂，混合，干燥，粉碎后与挥发油的β-环糊精包结物混匀，制成颗粒，60℃以下真空干燥颗粒，包装，即得。
9.权利要求8治疗外感发热的药物组合物的制备方法，其中挥发油1毫升用β-环糊精10克包结；β-环糊精1克用6毫升水加热60℃使其溶解为澄明溶液，放冷至40～50℃，将挥发油1毫升用8毫升60％乙醇混溶后，滴入β-环糊精的水溶液中，搅拌6小时，静置冷藏，自然过滤，45℃干燥后得到挥发油包结物；矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊甙和/或柠檬酸，矫味剂用量为制剂重量的0.8-4％。
10.权利要求9治疗外感发热的药物组合物的制备方法，矫味剂选自甜菊甙和柠檬酸，甜菊甙用量为制剂重量的0.5-2.5％，柠檬酸用量为制剂重量的0.3-1.5％。
全文摘要
一种治疗小儿外感发热的药物组合物，基本由连翘、淡豆豉、薄荷、荆芥、柴胡、栀子(炒)、大黄、青蒿、赤芍、槟榔、厚朴、黄芩、半夏和甘草制成，既能疏风解表、又能清热导滞，并具有抗菌、抗病毒、镇痛作用，实验数据表明其疗效优于小儿双清颗粒剂，对细菌性感染的降温作用优于小儿金丹，通便导滞作用不亚于小儿清热导滞冲剂，口感良好，适宜婴幼儿患者服用；本发明包括适合工业化应用的制备方法，制得的各种口服制剂疗效确凿、质量稳定。
文档编号A61K9/16GK1733182SQ20051004151
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月17日 优先权日2005年8月17日
发明者曹龙祥 申请人:江苏济川制药有限公司