专利名称：苯并咪唑化合物的注射制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并咪唑化合物的注射制剂，生产该制剂的方法以及使用这些制剂的方法。
背景技术：
苯并咪唑化合物广泛使用于胃酸和溃疡的治疗。在病人不能服用口服制剂和希望立即见效的情况下可注射的制剂通常是优选的。
日本专利申请59,167,587公开了一种奥美拉唑钠盐的成冻干形式以溶解于水中用于注射的针剂制剂，它含有聚乙二醇400和磷酸二氢钠的混合物。
WO04/63152公开了用于非肠道给药的兰索拉唑的液剂，它含有一种或多种油，溶剂，表面活化剂或者别的赋形剂。
WO02/41919公开了一种泮托拉唑的冻干制剂，其含有乙二胺四乙酸(EDTA)，氢氧化钠和/或者碳酸钠。
中国专利申请1,385,214公开了用作针剂的奥美拉唑钠盐粉末，它含有0.9％到15％(w/w)的无机盐(氯化钠，碳酸氢钠，磷酸二氢钠和氯化钙)或者有机盐(乳酸钠或者乳酸钙)。该针剂还含有0.01-0.1％的亚甲基二氨基四乙酸二钠盐。
日本专利申请2,138,213公开了一种可注射的兰索拉唑溶液，该溶液呈冻干的形式，含有过量的碱(NaOH)和乙醇、丙二醇和聚乙二醇中的至少一种。
欧洲专利申请649,655公开了一种稳定的苯并咪唑化合物的药物组合物，它含有一个水溶性的羧酸酰胺(比如烟酰胺)。在使用之前，将喷雾干燥或者冻干形式的该组合物溶于无菌蒸馏水。
WO94/02141公开了一种针剂溶液，它含有具有抗溃疡活性的2-[(2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑化合物或者其盐和一种缺少非水溶剂的水溶剂，其中该针剂溶液的pH不小于9.5并且不大于11.5。该针剂可以含有甘露糖醇，甘氨酸，山梨糖醇，肌醇等等。
WO02/15908公开了一种苯并咪唑化合物的可注射的制剂，该制剂含有每摩尔该化合物1当量的强碱，并且基本上没有非水的溶剂。该制剂可含有N-甲基葡糖胺和一种糖类(比如甘露糖醇)，并且可以是冻干的。
可以说通过现有技术提议的利用碱调整该溶液的pH不足以溶解并因此稳定该苯并咪唑化合物。令人惊讶地是，我们注意到仅仅使用L-精氨酸就可以充足地稳定苯并咪唑化合物。这使得在制剂中不需要使用额外的赋形剂，由此避免额外的处理时间，并且降低生产成本。这些制剂因而更经济，并且更优选在工业规模上应用。
然而，该制剂可以加入其它的赋形剂。当单独使用L-精氨酸时，L-精氨酸的量不同于当它和其它的赋形剂一起结合使用时所用的量。
因而，本发明涉及苯并咪唑化合物的稳定的、冻干形式的可注射制剂的形成、这些制剂的生产方法以及使用所得的制剂的方法。
发明概述在说明书的一个实施方案中，一种针剂制剂包括式I的苯并咪唑化合物和L-精氨酸 其中R1是氢、甲氧基或者二氟甲氧基，R2是氢、甲基或者甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-甲氧基丙氧基，R4是氢、甲基或者甲氧基，苯并咪唑化合物和L-精氨酸的摩尔比大于1∶20。
在说明书的另一个实施方案中，一种注射制剂包括式I的苯并咪唑化合物和L-精氨酸以及至少一种碱性物质 其中R1是氢、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氢、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，R4是氢、甲基或甲氧基，式I苯并咪唑化合物与L-精氨酸的摩尔比大于1∶2。
在说明书的另一个实施方案中，公开了苯并咪唑化合物的注射制剂的制备方法，该方法包括a)将式I的苯并咪唑化合物溶解在含L-精氨酸以及可选的赋形剂的水性溶剂中，得到溶液，其中苯并咪唑化合物和L-精氨酸的摩尔比大于1∶2；和b)冻干步骤(a)的溶液，得到该注射制剂。
在说明书的另一个实施方案中，公开了使用根据各种实施方案获得的注射制剂治疗胃溃疡的方法。
发明详述术语“注射”是指为非肠道使用设计的无菌制剂，在重新构对后应该是肉眼基本上观察不到颗粒。该注射制剂优选是在冻干或喷雾干燥形式的固体，在使用之前被重新构对在一种水性溶剂中。该水性溶剂可以是无菌注射水、生理盐水、5％的葡萄糖水溶液等等。
该注射制剂可以以点滴、静脉注射、肌肉注射或皮下注射的方式使用。当以点滴方式给与时，该注射制剂不能包含抗微生物剂。
该苯并咪唑化合物可以选自式I的化合物 其中R1是氢、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氢、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，R4是氢、甲基或甲氧基，这些化合物都是周知的广泛用于治疗胃紊乱的有效药物。特别感兴趣的化合物是兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑(rabeprzazole)和泮托拉唑(pantoprazole)。
这里使用的术语“L-精氨酸”是指L-精氨酸或其盐。苯并咪唑化合物相对于L-精氨酸的摩尔比大于1∶2。当和碱性物质结合使用时，优选该比例是1∶3。当仅仅使用L-精氨酸时，优选该比例是大于1∶20，更优选是1∶70。
碱性物质可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和葡甲胺。
该注射制剂任选包含药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自抗菌剂、抗氧化剂、缓冲液和张度调节剂。所述抗菌剂选自硝酸苯汞、乙基汞硫代水杨酸钠(thimersal)、氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride)、苯索氯铵、苯酚、甲酚和氯代丁醇；所述抗氧化剂选自抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠；所述缓冲液选自醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐和碳酸氢盐；所述张度调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖。
制备该注射制剂的方法包括冻干或冷冻干燥水溶液，优选一种碱性水溶液，它包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物、L-精氨酸以及可选的药学上可接受的赋形剂。一个典型的步骤包括在-40至-25℃冷冻该水溶液，该冷冻干燥机的内部负压维持在约0.1托或更少，以约1至5℃/小时的速度增加塔板(plate)的温度直到最终温度为约25至40℃。
下列非限制实施例进一步说明苯并咪唑化合物的注射制剂和制造它们的方法。
实验实施例1
*并不保留在该制剂中。
兰索拉唑分子量369.37L-精氨酸分子量74.2制备方法实施例1Aa)称取一定量的兰索拉唑，将其溶于注射用水和L-精氨酸中得到一溶液。
b)将步骤(a)的溶液无菌过滤，，装入预先已灭菌的小瓶。
c)将步骤(b)的滤液冻干。
实施例1B遵照实施例1A的方法，唯一不同的是在步骤a)中加入氢氧化钠。
对比实施例2
制备方法遵照类似于上述实施例1的步骤制备实施例2A至2F的制剂。
权利要求
1.一种注射制剂，包含式I的苯并咪唑化合物和L-精氨酸 其中R1是氢、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氢、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，和R4是氢、甲基或甲氧基，式I的苯并咪唑化合物与L-精氨酸的摩尔比大于1∶20。
2.如权利要求1的制剂，其中，它还包含至少一种赋形剂。
3.如权利要求2的制剂，其中，所述赋形剂包含一种或多种选自硝酸苯汞、乙基汞硫代水杨酸钠、氯化苯甲烃铵、苯索氯铵、苯酚、甲酚和氯代丁醇的抗菌剂。
4.如权利要求2的制剂，其中，所述赋形剂包含一种或多种选自抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠的抗氧化剂。
5.如权利要求2的制剂，其中，所述赋形剂包含一种或多种选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖的张度调节剂。
6.一种注射制剂，它包含式I的苯并咪唑化合物和L-精氨酸以及至少一种碱性物质 其中R1是氢、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氢、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，和R4是氢、甲基或甲氧基，式I的苯并咪唑化合物与L-精氨酸的摩尔比大于1∶2。
7.如权利要求6的制剂，其中，所述碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和甲葡胺中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的制剂，其中，它还包括至少一种赋形剂。
9.如权利要求8的制剂，其中，所述赋形剂包括一种或多种选自硝酸苯汞、乙基汞硫代水杨酸钠、氯化苯甲烃铵、苯索氯铵、苯酚、甲酚和三氯叔丁醇的抗菌剂。
10.如权利要求8的制剂，其中，所述赋形剂包括一种或多种选自抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠的抗氧化剂。
11.如权利要求8的制剂，其中，所述赋形剂包括一种或多种选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖的张度调节剂。
12.如权利要求8的制剂，其中赋形剂包括一种或多种选自醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐和碳酸氢盐的缓冲液。
13.一种注射制剂的制备方法，该方法包括a)将式I的苯并咪唑化合物和 其中R1是氢、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氢、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，和R4是氢、甲基或甲氧基，b)L-精氨酸以及注射用水混合，得到一溶液，其中式I化合物与L-精氨酸的摩尔比大于1∶20。c)过滤步骤b)的溶液，填充到小瓶中，然后冷冻干燥，得到该注射制剂。
14.一种注射制剂的制备方法，该方法包括a)将式I的苯并咪唑化合物和 其中R1是氢、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氢、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，和R4是氢、甲基或甲氧基，b)L-精氨酸、至少一种碱性物质以及注射用水混合，得到一溶液，其中式I化合物与L-精氨酸的摩尔比大于1∶2。c)过滤步骤b)的溶液，填充到小瓶中，然后冷冻干燥，得到该注射制剂。
全文摘要
本发明涉及苯并咪唑化合物的注射制剂，制备该制剂的方法，以及使用该制剂的方法。
文档编号A61K9/08GK1813729SQ20051006975
公开日2006年8月9日 申请日期2005年3月14日 优先权日2005年2月2日
发明者A·西加尔, P·巴斯卡, J·斯里瓦斯塔瓦, V·K·阿罗拉 申请人:兰贝克赛实验室有限公司