专利名称：抗癌平制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗热毒瘀血壅滞肠胃而致的胃癌，食道癌、贲门癌、直肠癌等消化道肿瘤的组方及其制备工艺。
背景技术：
消化道癌尤其是胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，预后差。是严重危机人类生命的疾病。中医常采用清热解毒，散瘀止痛的方法作为治疗此类疾病的手段之一，疗效显著。抗癌平丸就是针对以上疾病而设计的。但实践中，该药作为普通丸剂，药材打粉入药，未经任何提取，以致杂质多、剂量大，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂、合剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治热毒瘀血壅滞肠胃而致的胃癌，食道癌、贲门癌、直肠癌等消化道肿瘤。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成珍珠菜174～2680份 藤梨根174～2680份 香茶菜174～2680份肿节风174～2680份 蛇莓94～1440份半枝莲225～3460份兰香草94～1440份 白花蛇舌草94～1440份 石上柏94～1440份蟾酥0.4～6份优选珍珠菜 1340份 藤梨根 1340份 香茶菜 1340份肿节风 1340份 蛇莓720份 半枝莲 1730份兰香草 720份 白花蛇舌草 720份 石上柏 720份蟾酥3份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤(1)蟾蜍活性成分的制备取蟾蜍粉碎成粗粉，先加适量乙醇进行润透，装入渗漉筒中，加3～12倍量6～95％乙醇浸泡3～12小时后进行渗漉，渗漉至流出液为浅色，收集渗漉液，减压回收完乙醇，加0.5～5倍量的乙醇溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脱色，通过脱碳后，过滤，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏3～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对小鼠S180肉瘤和肝癌H22实体瘤的影响昆明种小鼠30只，日龄40～50d(体重18～22g)，雌雄兼用。在灭菌条件下，分别取传代小鼠S180肉瘤和肝癌H22实体瘤瘤液以生理盐水1∶4稀释，每只0.2ml注入小鼠右腋皮下，24h分组给药，处方浸膏组(0.27g/kg)，每天1次，连续10d；阳性对照组腹腔注射(ip)环磷酰胺15mg/kg，同时ig蒸馏水；对照组ig蒸馏水。末次给药后次日处死小鼠，剥离瘤块称重，计算平均抑瘤率，用t值法分析，结果见表1。
表1 对荷瘤(S180，H22)小鼠瘤体生长的影响
注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，下同；(n＝10)2、对荷瘤小鼠免疫功能的影响取小鼠H22瘤液，接种瘤液和分组给药方法同上。连续给药10d，末次给药后1h，每鼠尾静脉注射10％印度墨汁，于注射后2和10min分别从眼眶取血测定血液碳粒廓清速率指数(K)。用t值法分析。结果处方浸膏组(平均K值为0.0211±0.0060)能增强荷瘤小鼠网状内皮系统吞噬功能，碳粒清除速率明显高于对照组(0.0157±0.0021)，差异有显著性意义(P＜0.05)；环磷酰胺组(0.00983±0.00379)显著抑制小鼠内皮系统吞噬功能，差异有显著性意义(P＜0.01)。
3、对荷瘤小鼠应激能力的影响取18～22g昆明种小鼠30只，均分3组，每组10只，分别接种H221∶4稀释瘤液，次日分组给药，按上法连续7天，末次给药后1h，小鼠分别放人盛有10g钠石灰250ml广口瓶中密封观察，记录小鼠在常压缺氧情况下存活时间(min)。结果处方浸膏组(平均存活时间48.0±12.4min)均能延长荷瘤小鼠常压缺氧下存活时间，与水对照组(35.5±9.1min)比较，经t值法分析，差异有显著性意义(P＜0.05)。环磷酰胺组(34.3±4.8min)作用无显著性意义。
4、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗热毒瘀血壅滞肠胃而致的胃癌，食道癌、贲门癌、直肠癌等消化道肿瘤的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其活血调经，利尿消肿等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法
处方珍珠菜 174g 藤梨根 174g 香茶菜 174g肿节风 174g 蛇莓94g 半枝莲 225g兰香草 94g 白花蛇舌草 94g 石上柏 94g蟾酥 0.4gPEG4000 100g制成 1000丸制备方法(1)蟾蜍活性成分的制备取蟾蜍粉碎成粗粉，先加适量乙醇进行润透，装入渗漉筒中，加6倍量75％乙醇浸泡3小时后进行渗漉，渗漉至流出液为浅色，收集渗漉液，减压回收完乙醇，加1倍量的乙醇溶解，加入0.5％的活性碳脱色，通过脱碳后，过滤，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加10倍量的95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏12h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方珍珠菜 737g 藤梨根 737g 香茶菜 737g肿节风 737g 蛇莓720g 半枝莲 952g兰香草 396g 白花蛇舌草 396g 石上柏 396g蟾酥1.7gPEG400 460g制成1000粒制备方法(1)蟾蜍活性成分的制备取蟾蜍粉碎成粗粉，先加适量乙醇进行润透，装入渗漉筒中，加6倍量75％乙醇浸泡3小时后进行渗漉，渗漉至流出液为浅色，收集渗漉液，减压回收完乙醇，加1倍量的乙醇溶解，加入0.5％的活性碳脱色，通过脱碳后，过滤，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加10倍量的95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏12h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方珍珠菜 1340g 藤梨根 1340g 香茶菜 1340g肿节风 1340g 蛇莓720g 半枝莲 1730g兰香草 720g 白花蛇舌草 720g 石上柏 720g蟾酥3g制成1000g制备方法(1)蟾蜍活性成分的制备取蟾蜍粉碎成粗粉，先加适量乙醇进行润透，装入渗漉筒中，加6倍量75％乙醇浸泡3小时后进行渗漉，渗漉至流出液为浅色，收集渗漉液，减压回收完乙醇，加1倍量的乙醇溶解，加入0.5％的活性碳脱色，通过脱碳后，过滤，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加10倍量的95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏12h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精200.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方珍珠菜 375g藤梨根 375g 香茶菜 375g肿节风 375g蛇莓720g 半枝莲 484g兰香草 202g白花蛇舌草 202g 石上柏 202g蟾酥0.8g制成1000片制备方法(1)蟾蜍活性成分的制备取蟾蜍粉碎成粗粉，先加适量乙醇进行润透，装入渗漉筒中，加6倍量75％乙醇浸泡3小时后进行渗漉，渗漉至流出液为浅色，收集渗漉液，减压回收完乙醇，加1倍量的乙醇溶解，加入0.5％的活性碳脱色，通过脱碳后，过滤，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加10倍量的95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏12h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇180.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成珍珠菜174～2680份藤梨根174～2680份香茶菜174～2680份肿节风174～2680份蛇莓94～1440份 半枝莲225～3460份兰香草94～1440份 白花蛇舌草94～1440份 石上柏94～1440份蟾酥0.4～6份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成珍珠菜1340份 藤梨根1340份 香茶菜1340份肿节风1340份 蛇莓720份半枝莲1730份兰香草720份 白花蛇舌草720份 石上柏720份蟾酥3份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂、硬胶囊剂等各种合适的剂型。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备(1)蟾蜍活性成分的制备取蟾蜍粉碎成粗粉，先加适量乙醇进行润透，装入渗漉筒中，加3～12倍量60～95％乙醇浸泡3～12小时后进行渗漉，渗漉至流出液为浅色，收集渗漉液，减压回收完乙醇，加0.5～5倍量的乙醇溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脱色，通过脱碳后，过滤，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏3～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备(1)蟾蜍活性成分的制备取蟾蜍粉碎成粗粉，先加适量乙醇进行润透，装入渗漉筒中，加3～12倍量60～95％乙醇浸泡3～12小时后进行渗漉，渗漉至流出液为浅色，收集渗漉液，减压回收完乙醇，加0.5～5倍量的乙醇溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脱色，通过脱碳后，过滤，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏3～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗热毒瘀血壅滞肠胃而致的胃癌，食道癌、贲门癌、直肠癌等消化道肿瘤的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61K9/20GK1775250SQ200510115978
公开日2006年5月24日 申请日期2005年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司