专利名称：莪术油固体脂质纳米粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种莪术油固体脂质纳米粒及其制备方法。该药物可用于抗肿瘤、抗病毒及抗血栓等疾病的治疗，给药途径为注射、口服、外用等。
背景技术：
莪术油是从姜科植物蓬莪术(Curcuma phaeocaulis Valeton)、广西莪术(Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang)或温郁金(Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling)的干燥根茎提取出的挥发油，含有β-榄香烯、莪术醇、莪术酮、吉玛酮等多种有效成分，具有抗肿瘤、抗病毒、抗血栓等作用，以莪术油制成的注射剂、栓剂、软膏已广泛应用于临床。
《中国药典》2005版二部收载了莪术油注射液、莪术油葡萄糖注射液，主要作为抗病毒使用。但莪术油注射液、莪术油葡萄糖注射液处方中含有大量的助溶剂吐温-80，易产生溶血和刺激作用，造成低血压、休克等严重毒副反应，给临床应用带来许多不安全因素。因此国家食品药品监督管理局不良反应监测中心发布了提示注意莪术油注射液不良反应的信息，使该药的应用受到了限制。中国专利200410022045.5号、200410100424.1号及200510020215.0号中莪术油制剂虽不含土温-80，但均使用大豆油作为载体，使用时易产生发热、寒战、心悸、呼吸急促、头痛等副反应，并且长期输入容易造成谷丙转氨酶升高等不良反应。此外有将莪术油制成毫微囊冻干粉、亚微乳剂的报道(中国专利01131732.9号、200510046368.2号)，不使用吐温-80和大豆油，并且具有靶向性。但莪术油挥发性强，微乳、脂质体容易产生泄漏，影响挥发油类药物的稳定性。
发明内容
本发明针对上述问题的存在，提供了一种新的莪术油输液剂型、注射剂型、口服剂型、滴眼剂、乳膏剂、气雾剂等剂型即莪术油固体脂质纳米粒制剂及其制备方法。固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是一种可替代乳剂、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统。SLN采用天然或合成的固体脂质为载体，将药物包裹或分散于其中制成固体胶粒结构体系，与传统制剂相比，具有防止敏感药物的水解、控制药物释放、生物利用度高、生理相容性好以及良好的靶向性等许多优点。纳米脂质载体系统(Nanostructured lipid carriers，NLC)是新一代脂质纳米给药系统。由于在固体脂质载体中引入了一定比例的液体脂质，从而提高了载药量、减少了药物泄漏并且降低了制备过程中的温度，同时NLC仍具备与SLN相似的缓释、靶向等特性(也有些学者认为NLC仍属于SLN范畴)。
本发明制备莪术油固体脂质纳米粒不使用吐温-80和大豆油，不仅具有毒性低、生理相容性好、控制药物释放、良好的靶向性以及能大规模生产等优点，同时固体脂质纳米粒对药物具有保护作用，减少泄漏和挥发，提高制剂稳定性。
本发明制备莪术油纳米粒的方法包括熔融超声法，高压乳匀法，冷匀质法，乳化-溶剂挥发法，微乳法等。纳米粒的粒径控制在500nm以下，最佳粒径范围在100nm左右。
莪术油固体脂质纳米粒，其处方以治疗有效量的莪术油为主要药理成分，并含有可药用的磷脂、乳化剂、固体脂质材料、抗氧化剂等。各组成成分按重量份数比为1～40∶3～50∶2～30∶3～50∶0.5～10。较好的配比为莪术油、可药用的磷脂、乳化剂、固体脂质材料、抗氧化剂按重量份数比为2～30∶5～30∶3～25∶5～40∶1～5。
含液体脂质的莪术油脂质纳米粒，其处方以治疗有效量的莪术油为主要药理成分，并含有可药用的磷脂、乳化剂、固体脂质材料、液体脂质材料、抗氧化剂等。各组成成分按重量份数比为1～40∶3～50∶2～30∶3～35∶1～20∶0.5～10。较好的配比为莪术油、可药用的磷脂、乳化剂、固体脂质材料、液体脂质材料、抗氧化剂按重量份数比为4～30∶5～30∶3～25∶5～30∶1～15∶1～5。
上述莪术油纳米粒，其特征在于磷脂选自精制的豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂以及各种合成磷脂；乳化剂选自Solutol HS 15(聚氧乙烯660-12羟基硬脂酸酯)、Cremophor RH 40(聚氧乙烯氢化蓖麻油)、聚氧乙烯蓖麻油、波洛沙姆、苄泽、卖泽；固体脂质材料选自compritol 888(二十二烷酸单、双、三甘油酯混合物)、Precirol ATO5(甘油棕榈酸硬脂酸酯)、dynasan118(鲸蜡醇十六酸酯)、dynasan116(三棕榈酸甘油酯)、dynasan114(三肉豆蔻酸甘油脂)、dynasan112(三月桂酸甘油酯)、Crodamol SS(鲸蜡醇十六酸酯)、Crodamol MM(肉豆蔻酸肉豆蔻酯)、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬酯酸、十八醇；液体脂质材料选自Miglyol812N(辛酸/癸酸甘油酯)；抗氧化剂选自维生素E、TPGS(水溶性维生素E)。
较好的选择为磷脂选自注射用豆磷脂；乳化剂选自Solutol HS 15或卖泽；固体脂质选自dynasan118或compritol 888；液体脂质选自Miglyol812N；抗氧化剂选自维生素E和/或TPGS。
本发明通过试验证明，它是一种可替代乳剂、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统。SLN采用天然或合成的固体脂质为载体，将药物包裹或分散于其中制成固体胶粒结构体系，与传统制剂相比，具有毒性低、具有防止敏感药物的水解、控制药物释放、生物利用度高、制剂稳定性性高、生理相容性好以及良好的靶向性等许多优点。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但本发明的保护范围，不局限于此。
具体实施例方式
实施例1处方莪术油80-600mgdynasan11860-800mg磷脂 100-600mgSolutol HS 15 60-500mg维生素E 10-50mgTPGS 10-50mg水20mL制法将dynasan118在65～75℃水浴下加热至熔融，在通氮气条件下加入维生素E、莪术油，混合均匀作为油相；将Solutol HS 15、磷脂、TPGS充分分散于20mL水中，加热至相同温度作为水相；在搅拌及通氮气的条件下，将水相滴加到同温度的油相中，继续搅拌一定时间形成初乳；探头超声3～8min或高压乳匀机乳匀3～10次；0～2℃密闭搅拌1～2h；0.22μm微孔滤膜过滤，即得莪术油固体脂质纳米粒混悬液。4℃密封保存。
实施例2处方莪术油80-600mgdynasan118100-600mgMiglyol812N 20-300mg磷脂 100-600mgSolutol HS 15 60-500mg维生素E 10-50mgTPGS 10-50mg水20mL制法将dynasan118和Miglyol812N在45～60℃水浴下加热至熔融，在通氮气条件下加入维生素E、莪术油，混合均匀作为油相；将Solutol HS 15、磷脂、TPGS充分分散于20mL水中，加热至相同温度作为水相；在搅拌及通氮气的条件下，将水相滴加到同温度的油相中，继续搅拌一定时间形成初乳；探头超声3～8min或高压乳匀机乳匀3～10次；0～2℃密闭搅拌1～2h；0.22μm微孔滤膜过滤，即得莪术油脂质纳米粒混悬液。4℃密封保存。
实施例3处方莪术油80-600mgdynasan 160-800mg磷脂 100-600mgSolutol HS 15 60-500mg维生素E 10-50mgTPGS 10-50mg水20mL制法将dynasan118在65～75℃水浴下加热至熔融，在通氮气条件下加入维生素E、莪术油，混合均匀作为油相；将油相冷却，固化后取出，在液氮或干冰冷却下用球磨机粉碎成粒径为50～100μm的粉末；将Solutol HS 15、磷脂、TPGS充分分散于20mL水中作为水相；将含药粉末分散至水相中，然后在2～30℃下探头超声5～10min或高压乳匀机乳匀35～15次；0.22μm微孔滤膜过滤，即得莪术油固体脂质纳米粒混悬液。4℃密封保存。
实施例4处方莪术油80-600mgdynasan118100-600mgMiglyol812N 20-300mg磷脂 100-600mgSolutol HS 15 60-500mg
维生素E10-50mgTPGS 10-50mg水 20mL制法将将dynasan118和Miglyol812N在45～60℃水浴下加热至熔融，在通氮气条件下加入维生素E、莪术油，混合均匀作为油相；将油相冷却，固化后取出，在液氮或干冰冷却下用球磨机粉碎成粒径为50～100μm的粉末；将Solutol HS 15、磷脂、TPGS充分分散于20mL水中作为水相；将含药粉末分散至水相中，然后在2～30℃下探头超声5～10min或高压乳匀机乳匀5～15次；0.22μm微孔滤膜过滤，即得莪术油固体脂质纳米粒混悬液。4℃密封保存。
实施例5处方莪术油80-600mgdynasan11860-800mg磷脂 100-600mgSolutol HS 15 60-500mg维生素E 10-50mgTPGS 10-50mg二氯甲烷 适量水20mL制法将dynasan118、维生素E、莪术油，加二氯甲烷适量使溶解，混合均匀作为有机相；将Solutol HS 15、磷脂、TPGS充分分散于20mL水中作为水相；在搅拌及通氮气的条件下，将水相滴加到有机相中，继续搅拌一定时间形成初乳；探头超声3～8min或高压乳匀机乳匀3～10次；0～2℃搅拌1～4h挥去有机溶剂；0.22μm微孔滤膜过滤，即得莪术油固体脂质纳米粒混悬液。4℃密封保存。
实施例6处方莪术油 80-600mgdynasan118 100-600mgMiglyol812N 20-300mg磷脂100-600mgSolutol HS 15 60-500mg维生素E 10-50mgTPGS10-50mg二氯甲烷适量水 20mL制法将dynasan118、Miglyol812N、维生素E、莪术油，加二氯甲烷适量使溶解，混合均匀作为有机相；将Solutol HS 15、磷脂、TPGS充分分散于20mL水中作为水相；在搅拌及通氮气的条件下将水相滴加到有机相中，继续搅拌一定时间形成初乳；探头超声3～8min或高压乳匀机乳匀3～10次；0～2℃搅拌1～4h挥去有机溶剂；0.22μm微孔滤膜过滤，即得莪术油脂质纳米粒混悬液。4℃密封保存。
实施例7处方莪术油80-600mgdynasan11860-800mg磷脂 100-600mgSolutol HS 15 60-500mg维生素E 10-50mgTPGS 10-50mg乙醇 适量水500-1000mL制法将dynasan118在65～75℃水浴下加热至熔融，加入维生素E、莪术油混合均匀，加乙醇适量得澄清透明溶液，作为有机相；将Solutol HS 15、磷脂、TPGS充分分散于20mL水中，作为水相；在37℃温和搅拌及通氮气的条件下，将水相滴加到有机相中，继续搅拌一定时间得微乳夜；将热的微乳分散于25～50倍体积的2～3℃冷水中充分固化；0.22μm微孔滤膜过滤，即得莪术油固体脂质纳米粒混悬液。4℃密封保存。
实施例8处方莪术油 80-600mgdynasan118 100-600mgMiglyol812N 20-300mg磷脂100-600mgSolutol HS 15 60-500mg维生素E 10-50mgTPGS10-50mg乙醇适量水 20mL制法将dynasan118和Miglyol812N在45～60℃水浴下加热至熔融，加入维生素E、莪术油混合均匀，加乙醇适量得澄清透明溶液，作为有机相；将Solutol HS 15、磷脂、TPGS充分分散于20mL水中，作为水相；在37℃温和搅拌及通氮气的条件下，将水相滴加到有机相中，继续搅拌一定时间得微乳夜；将热的微乳分散于25～50倍体积的2～3℃冷水中充分固化；0.22μm微孔滤膜过滤，即得莪术油固体脂质纳米粒混悬液。4℃密封保存。
权利要求
1.一种莪术油固体脂质纳米粒，其特征在于下述原料按重量比组成为莪术油∶磷脂∶乳化剂∶固体脂质材料∶抗氧化剂＝1～40∶3～50∶2～30∶3～50∶0.5～10。
2.一种莪术油固体脂质纳米粒，其特征在于下述原料按重量比组成为莪术油∶磷脂∶乳化剂∶固体脂质材料∶液体质脂材料∶抗氧化剂＝1～40∶3～50∶2～30∶3～35∶1～20∶0.5～10。
3.根据权力要求1所述的一种莪术油固体脂质纳米粒，其特征在于，其中莪术油、磷脂、乳化剂、固体脂质材料、抗氧化剂按重量份数比为2～30∶5～30∶3～25∶5～40∶1～5。
4.根据权力要求2所述的一种莪术油固体脂质纳米粒，其特征在于其中莪术油、磷脂、乳化剂、固体脂质材料、液体脂质材料、抗氧化剂按重量份数比为4～30∶5～30∶3～25∶5～30∶1～15∶1～5。
5.根据权力要求1或2或3或4所述的一种莪术油固体脂质纳米粒，其特征在于它还包括选自二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇、丙二醇、丙三醇有机溶剂。
6.根据权力要求1或2或3或4所述的一种莪术油固体脂质纳米粒，其特征在于磷脂包括精制的豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂以及各种合成磷脂；乳化剂包括聚氧乙烯660-12羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、波洛沙姆、苄泽、卖泽；固体脂质材料包括二十二烷酸单、双、三甘油酯混合物、甘油棕榈酸硬脂酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油脂、三月桂酸甘油酯、鲸蜡醇十六酸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬酯酸、十八醇；液体脂质材料包括辛酸/癸酸甘油酯；抗氧化剂包括维生素E、水溶性维生素E。
7.根据权力要求1或2或3或4所述的一种莪术油固体脂质纳米粒，其特征在于纳米粒的包封率≥85％，纳米粒的平均粒径≤500nm。
8.一种如权利要求1或2或3或4所述的莪术油固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于在上述药方配比内选泽药物组合，将油脂在15～85℃水浴下加热至熔融，在通氮气条件下加入维生素E、莪术油，混合均匀作为油相；将乳化剂、磷脂、TPGS充分分散于20mL水中，加热至相同温度作为水相；在搅拌及通氮气的条件下，将水相滴加到同温度的油相中，继续搅拌一定时间形成初乳；探头超声3～8min或高压乳匀机乳匀3～10次；0～2℃密闭搅拌1～4h；0.22μm微孔滤膜过滤，即得莪术油固体脂质纳米粒混悬液，4℃密封保存。
9.根据权力要求8所述的莪术油固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于制备方法中包括熔融超声法，高压乳匀法，冷匀质法，乳化-溶剂挥发法，微乳法。
10.根据权力要求1或2或3或4所述的莪术油固体脂质纳米粒，其特征在于该纳米粒可用于制备抗肿瘤或抗病毒治疗用的固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂。
全文摘要
本发明公开了一种莪术油固体脂质纳米粒及其制备方法。它具有毒性低、防止敏感药物的水解、控制药物释放、生物利用度高及良好的靶向性等优点。它包括治疗有效量的莪术油和可药用的磷脂、乳化剂、固体脂质材料、液体脂质材料、抗氧化剂等。原料按重量比组成为莪术油∶磷脂∶乳化剂∶固体脂质材料∶抗氧化剂＝1～40∶3～50∶2～30∶3～50∶0.5～10。莪术油固体脂质纳米粒的制备方法可以采用熔融超声法，高压乳匀法，冷匀质法，乳化－溶剂挥发法，微乳法等。采用本发明所制得的莪术油纳米粒可以制成固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂。
文档编号A61K9/127GK1824255SQ20051013789
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月29日 优先权日2005年12月29日
发明者杨凯亮, 陈大为 申请人:沈阳药科大学