包含羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素的眼液的制作方法

专利名称：包含羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素的眼液的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素钠(CMC)的眼润湿或润滑溶液，以及包含这种眼润湿或润滑溶液的药用组合物。美国专利5,725,887和5,607,698(它们均明确地完全经此引用并入本文)公开并要求保护使用稳定化过氧化氢的眼液防腐方法和这样防腐的组合物。已经意外地发现，含HPMC的溶液所提供的舒适性在该溶液还包含CMC时能够提高。还意外地发现，在既包含HPMC又包含CMC的眼液中产生粘度的协同提高。
用过氧化氢稳定剂(尤其是二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)或1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸)稳定的痕量过氧化合物可以用作本发明的眼润湿溶液或眼润滑溶液的防腐剂。过氧化氢源是在水中水解以产生过氧化氢的任何过氧化合物。产生有效量过氧化氢的过氧化氢源的例子包括十水合过硼酸钠、过氧化钠和过氧化脲。已经发现，不能使用本体系使过乙酸(一种有机过氧化合物)稳定。
本发明组合物中所含的润眼药是HPMC和CMC。使用Brookfield型DV-II+粘度计，以#52心轴、1.5rpm和25℃测量粘度时，对于2％溶液，所用HPMC(E4M)可以具有2765cps的粘度。使用Brookfield型DV-II+粘度计，以#52心轴、1.5rpm和25℃测量粘度时，对于2％溶液，所用CMC(Akucell AF 2781)可以具有15,570cps的粘度。HPMC的合适等级是来自Dow Chemical的Methocel A、E、F、J和K产品，CMC的合适等级是来自Akzo Nobel，Aqualon的Akucell AF 2781、Aqualon 7H3SXF PH、7L、7M。本发明配制物中的HPMC浓度可以为大约0.005％至大约1.0％，且本发明的配制物中的CMS浓度可以为大约0.005％至大约1.0％。在一个实施方案中，本发明的配制物中的HPMC和CMC浓度分别为大约0.3％和大约0.25％。除HPMC和CMC外可以使用的其它润剂是羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；葡聚糖70；明胶；和多元醇，例如丙三醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80、丙二醇、聚乙烯基醇和聚乙烯吡咯烷酮(povidone)。
适合本发明的各种类型的赋形剂包括但不限于聚山梨醇酯明胶(Tween)、葡聚糖、羊毛脂磷酸肌醇酯、烷基磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酰胺酸酯、烷基硅氧烷磺基琥珀酸酯、烷基聚醚羧酸酯、烷芳基聚乙氧基胺、烷芳基磺酸盐、α-烯烃磺酸酯、烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、链烷醇酰胺和烷基酰胺、烷基两性表面活性剂、基于烷基咪唑啉的两性表面活性剂、甜菜碱、烷基氨基丙酸酯、烷基亚氨基二丙酸酯、烷基两性甘氨酸酯、烷基两性羧基甘氨酸酯、烷基两性羧基丙酸酯、烷基两性丙酸酯、烷基酰胺丙基羟基磺基甜菜碱、烷基醚羟基丙基磺基甜菜碱、烷基两性丙基磺酸酯、季铵聚合物、卤化季铵、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、烷基醇乙氧基化物、羟烷基纤维素、烷基酰胺基丙基PG-dimonium氯化物磷酸酯、烷基两性PG-甘氨酸酯磷酸酯、甘油单烷基化物、山梨聚糖烷基化物(Spans)、Pluronics、Tetronics、硫酸钠烷基酯、丁氧基乙氧基乙酸钠、磷酸酯、苷、聚苷、甘露糖醇、山梨糖醇、聚氧乙烯烷基醚、grillosan、果阿胶、透明质酸钠、硬脂酸-40-聚烃氧基酯和聚氧化烯二甲基聚硅氧烷。
此处使用的过氧化氢稳定剂是指过氧化合物的任何已知稳定剂，包括包括膦酸盐/酯、磷酸盐/酯、锡酸盐/酯等。可以使用膦酸的生理相容盐，例如二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)及其生理相容盐和1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸及其生理相容盐。在美国专利5,725,887中，特别是在第5栏第55行至第6栏第34行中公开了本发明的实践中可用的过氧化合物的其它稳定剂。
上述稳定剂可用于前述本发明可适用的几乎所有适应征。然而，当使该溶液与水凝胶软性隐形眼镜接触时，要避免锡酸盐/酯稳定剂，因为它们容易使透镜材料变模糊。
当过氧化稳定剂是二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)时，其可以以溶液的大约0.001重量％至大约0.02重量％的量、或以溶液的大约0.002重量％至大约0.012重量％的量存在于溶液中。
当过氧化稳定剂是1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸时，其可以以溶液的大约0.002重量％至大约0.2重量％的量存在于溶液中。
二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)及其生理相容盐和1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸及其生理相容盐以外的稳定剂可以以生理上可以承受的量使用。
在本发明的组合物和方法中可以使用可溶碱土金属盐，其量为防腐(preserved)溶液的大约0.002重量％至0.2重量％，或防腐溶液的大约0.01重量％至0.1重量％。镁和钙的水溶盐是这种碱土金属盐。在此公开了包含大约0.01％至0.1％碱土金属盐的防腐溶液。本发明人已经发现，这种可溶碱土金属盐的添加提高了用少量过氧化氢防腐的眼液中的抗真菌防腐效力。
稳定化溶液的pH值为大约5.5至大约8。优选地，稳定化过氧化氢溶液的pH值为大约6.0至8.0，最优选为大约6.5至7.5。可以根据需要加入所用量的具有生理相容性的酸或碱(例如盐酸和氢氧化钠)以调节pH值。
在本发明的防腐溶液中可以存在一种或多种传统的、基本惰性的、生理上可接受的张力增强剂。合适的这种试剂包括，例如，甘露醇、山梨糖醇、丙三醇、碱金属卤化物、磷酸盐、磷酸氢盐和硼酸盐，例如氯化钠、磷酸氢钠和磷酸二氢钠；和多元醇。这些张力增强剂的功能是确保与滴入眼中的溶液近似的张力，或如果由于如上所述的过氧化物含量而必须在与眼睛接触之前进行稀释，则确保稀释时的这种张力。
优选在溶液中存在充足的张力增强剂，从而使其基本等张，或在过氧化氢在其中分解或稀释时，使所得溶液基本等张，例如在张力上基本等于0.9重量％氯化钠水溶液。
本发明的溶液还可以包括缓冲剂，例如硼酸盐和磷酸盐缓冲剂。
一般而言，本发明的稳定化过氧化氢溶液以其异常的稳定性为特征，即使在加速条件(例如将溶液加热至100℃达24小时)下也如此。由此，提高了这些组合物的储存寿命。此外，本发明的组合物还以过氧化氢分解后的生理相容性为特征。
在眼液中使用过氧化氢的另一优点在于，痕量(尤其是低于100ppm)过氧化氢一旦与眼睛接触，就立即破坏。例如，存在于眼睛组织中的过氧化氢酶会使过氧化氢分解成水和氧。因此，该溶液在使用时变成无防腐剂的，并极大地减小了副作用。消除了与其它防腐剂有关的问题，例如没有能力分解无害化合物。
本发明的溶液配制物可以以任何传统方式制造。例如，可以将过氧化氢和水以外的所有组分装在容器中，并在搅拌的同时在其中加入新制、优选浓缩的过氧化氢。或者，可以用小部分液体稳定剂接触干燥组分，然后加入剩余稳定剂，然后加入过氧化氢和大部分水。然后可以加入粘度增强剂，也就是增稠剂，或可以将形成的溶液加到增稠剂中。本领域技术人员可以意识到本发明的溶液配制方法中的多种变化。
本发明的溶液可以包装在任何药物可接受的包装中，但是合意的是将它们包装在可挤压塑料多剂量容器中，例如滴瓶。这些瓶子可以由例如聚乙烯或聚丙烯或它们的混合物制成。滴瓶通常每滴分配大约25毫升至每滴大约50毫升。通常，当使用本发明的溶液润湿或润滑眼睛时，一次使用1滴至10滴，或1滴至5滴，或1滴至3滴。
当需要“中和”过氧化物活性时，任何已知方法，例如漂洗、使该溶液与铂、过氧化氢酶或已知分解过氧化氢的任何其它物质接触，就足以胜任。附加的生理相容的过氧化物中和剂包括还原剂，例如丙酮酸及其合适的盐，例如钠盐。
使用下列实施例进行举例说明，而不是为了限制本发明的范围，但旨在证实按照本发明稳定化的过氧化溶液的稳定性。除非另行说明，所有分数均按重量计。
实施例表1
实施例1在包含0.32％氯化钠、0.2％硼酸、0.12％KCl、0.05％二水合氯化钙、0.01％六水合氯化镁、60ppm Dequest2060和0.028％四水合过硼酸钠的水溶液中含有所示浓度的HPMC和CMC。
实施例2在包含0.32％氯化钠、0.3％硼酸、0.12％KCl、0.005％二水合氯化钙、0.01％六水合氯化镁、60ppm Dequest2060和0.028％四水合过硼酸钠的水溶液中含有所示浓度的HPMC和CMC。
实施例3在包含0.4％硼酸、0.35％NaCl、0.12％KCl、0.05％二水合氯化钙、0.01％六水合氯化镁、60ppm Dequest2060和0.028％四水合过硼酸钠的水溶液中含有所示浓度的HPMC和CMC。
实施例4-19和20-22在包含0.26％氯化钠、0.05％二水合氯化钙、0.01％六水合氯化镁、0.5％硼酸、0.12％氯化钾、0.0024％一水合柠檬酸盐、60ppmDequest2060和0.028％四水合过硼酸钠的水溶液中含有所示浓度的HPMC和CMC。
表2
上表2表明，在既包含HPMC又包含CMC的眼科人工泪液配制物中，可以获得粘度方面的协同作用。在如表2所示的所有情况下，具有类似的但是较低的HPMC和CMC总浓度的配制物的粘度高于单独包含HPMC或CMC的两种溶液的粘度总和。因此，实施例16，其包含0.45％HPMC和0.45％CMC，具有210cps的粘度，而0.54％CMC的溶液具有50cps的粘度，而0.54％HPMC的溶液具有36cps的粘度，产生86cps的总粘度总和。对于包含CMC和HPMC的所有受试溶液，都观察到粘度中的这种意外协同作用。
实施例23制备0.3％HPMC(E4M级)、0.5％硼酸、0.26％NaCl、0.12％KCl、0.3％CMC(Aqualon，7H3SXF，PH)、0.05％二水合氯化钙、0.01％六水合氯化镁、0.0024％一水合柠檬酸、0.0060％Dequest2060和0.028％过硼酸钠的水溶液。将pH值调节至6.934。
对比例23包含1％CMC的Allergan’s RefreshLiquigelTM。
对于7个对象的每一个，将1-2滴实施例23和对比例23的配制物滴到每一眼睛中并等待2-5分钟。容纳这两种配制物的滴瓶都没有标记。所有对象对于为眼睛提供最舒适的感觉评价他们更喜欢哪种配制物。7个对象中有5个更喜欢实施例23的配制物，2个更喜欢对比例23的配制物。
此外，本发明的另一方面是眼用组合物制造用于治疗干眼病的药剂的用途，其中所述眼用组合物包含(a)过氧化氢源，其量足以在所述配制物中产生大约0.001重量％至大约0.01重量％作为防腐剂的稳定化过氧化氢；(b)一种或多种与眼相容的过氧化氢稳定剂；(c)羟丙基甲基纤维素；和
(d)羧甲基纤维素钠。
本发明还提供了治疗需要治疗干眼病的患者的干眼病的方法，所述方法包括局部施用有效量的眼用组合物，该组合物包含(a)过氧化氢源，其量足以在所述配制物中产生大约0.001重量％至大约0.01重量％作为防腐剂的稳定化过氧化氢；(b)一种或多种与眼相容的过氧化氢稳定剂；(c)羟丙基甲基纤维素；和(d)羧甲基纤维素钠。
还可以使用本发明的组合物作为例如隐形眼镜配戴者用的放松滴剂(comfort drops)、作为人工泪液和/或用于干眼病治疗，因为所述组合物相对于现有技术的组合物，表现出优异的物理化学性能和优异的耐受性。
权利要求
1.一种眼液，其包含(a)过氧化氢源，其量足以在所述配制物中产生大约0.001重量％至大约0.01重量％作为防腐剂的稳定化过氧化氢；(b)一种或多种与眼相容的过氧化氢稳定剂；(c)羟丙基甲基纤维素；和(d)羧甲基纤维素钠。
2.权利要求1的眼液，其中羟丙基甲基纤维素的浓度为大约0.005％至大约1.0％，且其中羧甲基纤维素钠的浓度为大约0.005％至大约1.0％。
3.权利要求2的眼液，其中羟丙基甲基纤维素的浓度为大约0.3％，且羧甲基纤维素钠的浓度为大约0.25％。
4.权利要求3的眼液，其中所述过氧化氢源选自由过氧化氢、过硼酸钠、过氧化钠和过氧化脲组成的组。
5.权利要求4的眼液，其中所述一种或多种过氧化氢稳定剂选自由二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸及其生理相容盐组成的组。
6.权利要求5的眼液，其中所述稳定剂是1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸。
7.权利要求5的眼液，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)。
8.权利要求6的眼液，其中所述眼液包含大约0.002重量％至大约0.2重量％的1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸或其生理相容盐。
9.权利要求7的眼液，其中所述眼液包含大约0.002重量％至大约0.012重量％的二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)或其生理相容盐。
10.权利要求3的眼液，其中所述眼液包含大约0.01至1％的羟丙基甲基纤维素和大约0.01-1％的羧甲基纤维素钠。
11.权利要求1的含水眼液，进一步包含张力调节剂和缓冲剂。
12.包括滴瓶的药用组合物，在该滴瓶内放置权利要求1的眼液。
13.按照权利要求12的药用组合物，其中所述滴瓶包含聚丙烯。
14.按照权利要求12的药用组合物，其中所述滴瓶包含聚乙烯。
15.眼用组合物的用途，用作例如隐形眼镜配戴者用的放松滴剂、用作人工泪液和/或用于干眼病治疗，其中所述眼用组合物包含(a)过氧化氢源，其量足以在所述配制物中产生大约0.001重量％至大约0.01重量％作为防腐剂的稳定化过氧化氢；(b)一种或多种与眼相容的过氧化氢稳定剂；(c)羟丙基甲基纤维素；和(d)羧甲基纤维素钠。
全文摘要
本发明提供了一种眼液，其包含足以在所述配制物中产生大约0.001重量％至大约0.01重量％作为防腐剂的稳定化过氧化氢的过氧化氢源、一种或多种与眼相容的过氧化氢稳定剂、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，还提供了包含这种眼液的药用组合物。
文档编号A61K9/00GK1933812SQ200580008479
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月16日 优先权日2004年3月17日
发明者曹福宝 申请人:诺瓦提斯公司