专利名称：作为酪氨酸激酶抑制剂的2－(3－取代芳基)氨基－4－芳基－噻唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及选自2-(3-取代芳基)氨基-4-芳基-噻唑的新颖化合物，该化合物选择性调制、调节、和/或抑制由某些天然和/或突变体酪氨酸激酶介导的信号传导，该激酶涉及各种人类和动物疾病如细胞增生、代谢、变应性、和变性病症。特别地，这些化合物是有效的和选择性的c-试剂盒抑制剂。
酪氨酸激酶是受体类型或非受体类型蛋白质，它将ATP的末端磷酸盐转移到蛋白质的酪氨酸残基，因此活化或失活信号传导途径。已知这些蛋白质涉及许多细胞机理，它在破裂的情况下，导致病症如异常细胞增殖和迁移以及发炎。
至今日，存在约58种已知的受体酪氨酸激酶。其它酪氨酸激酶是公知的VEGF受体(Kim等人，Nature 362，pp.841-844，1993)、PDGF受体、c-试剂盒和FLK族。这些受体可将信号传导到其它酪氨酸激酶，包括Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack等。
在酪氨酸激酶受体中，c-试剂盒是引起特殊兴趣的。实际上，c-试剂盒是活化肥大细胞的关键受体，证明它直接或间接涉及许多病理学，关于这方面申请人提交了WO 03/004007、WO 03/004006、WO03/003006、WO03/003004、WO 03/002114、WO 03/002109，WO03/002108、WO03/002107、WO03/002106、WO 03/002105、WO03/039550、WO 03/035050、WO03/035049、US60/359,652和US60/359651。
发现患者组织中存在的肥大细胞牵涉到或引起疾病的产生，如自身免疫疾病(类风湿性关节炎，炎性肠疾病(IBD))变应性疾病、肿瘤血管发生、炎性疾病、和间质性膀胱炎。在这些疾病中，显示肥大细胞通过释放不同蛋白酶和介质如组胺、中性蛋白酶、脂质衍生的介质(前列腺素、促凝血素和白细胞三烯)和各种细胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-la、MIP-lb、MIP-2和IFN-γ)的混合体而参与组织的破坏。
c-试剂盒受体也可以由突变而组成性激活，导致异常细胞增殖和疾病如肥大细胞增生病和各种癌症的显现。
因此，提出标靶c-试剂盒以减少引起这些病症的肥大细胞。
本发明的主要目的因此是发现能够抑制野生型和/或突变c-试剂盒的有效的和选择性的化合物。
许多不同化合物已经描述为酪氨酸激酶抑制剂，例如双单环、双环或杂环芳基化合物(WO 92/20642)，亚乙烯基-氮杂吲哚衍生物(WO94/14808)和1-环丙基-4-吡啶基-喹诺酮(US 5,330,992)，苯乙烯基化合物(US 5,217,999)，苯乙烯基取代的吡啶基化合物(US 5,302,606)，硒代吲哚和硒化物(WO 94/03427)，三环多羟基类化合物(WO 92/21660)和苄基膦酸化合物(WO 91/15495)，嘧啶衍生物(US 5,521,184和WO99/03854)，吲哚满酮衍生物和吡咯取代的吲哚满酮(US 5,792,783，EP934 931，US 5,834,504，US 5,883,116，US 5,883,113，US 5,886,020，WO96/40116和WO 00/38519)，以及双单环、双环芳基和杂芳基化合物(EP584222，US 5,656,643和WO 92/20642)，喹唑啉衍生物(EP 602851，EP520 722，US 3,772,295和US 4,343,940)和芳基和杂芳基喹唑啉(US5,721,237，US 5,714,493，US 5,710,158和WO 95/15758)。
然而，这些化合物没有一种描述为c-试剂盒或c-试剂盒途径的有效的和选择性的抑制剂。
与在W02004014903中描述的我们先前的发明相比，我们发现对应于2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑的化合物是c-试剂盒或c-试剂盒途径的有效的和选择性的抑制剂。这些化合物是治疗疾病如自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症和肥大细胞增生病的良好候选物。
我们现在确定其它2-(3-取代芳基)氨基-4-芳基-噻唑衍生物显示对几种形式c-试剂盒的非常强烈的抑制活性。
发明详述因此，本发明涉及属于2-(3-酮基芳基氨基-4-芳基-噻唑的化合物。这些化合物能够选择性抑制涉及酪氨酸磷酸激酶c-试剂盒和其突变体形式的信号传导。在第一实施方案中，本发明目的在于通式I的化合物，它可表示物质的游离碱形式或其药用盐 通式I和其中R6和R7彼此独立地选自如下的一种i)氢、卤素(选自F、Cl、Br或I)，ii)烷基1基团，该基团定义为包含1-10个碳原子、或2或3-10个碳原子的线性、支化或环烷基，(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基...)和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮(后者任选为侧碱性氮官能团的形式)；以及三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲酰基取代；(iii)芳基1基团，该基团定义为在任何一个环位置带有一个或多个取代基的任意组合的苯基或其取代变体，该取代基是-卤素(选自I、F、Cl或Br)；-烷基1基团；-任选地由侧碱性氮官能团取代的环烷基、芳基或杂芳基；-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任选地为碱性氮官能团的形式；(iv)杂芳基1基团，该基团定义为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、喹啉基，它们可在任何一个环位置另外带有一个或多个取代基的任意组合，该取代基是-卤素(选自F、Cl、Br或I)；-烷基1基团；-任选地由侧碱性氮官能团取代的环烷基、芳基或杂芳基；-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任选地为碱性氮官能团的形式；(v)三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任选地为碱性氮官能团的形式。
R8是如下之一(i)氢，或(ii)包含1-10个碳原子和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式，或(iii)CO-R8或COOR8或CONHR8或SO2R8，其中R8可以是-包含1-10个碳原子和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式，或-芳基如在任何一个环位置带有一个或多个取代基如卤素(选自F、Cl、Br或I)的任意组合的苯基或其取代变体、包含1-10个碳原子和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、和氨基，后者氮取代基任选地为侧碱性氮官能团的形式；以及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10个碳原子和任选地由至少一个杂原子、特别是卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式，或-杂芳基如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、喹啉基，它可另外在任何一个环位置带有一个或多个取代基如卤素(选自F、Cl、Br或I)的任意组合，包含1-10个碳原子和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、和氨基，后者氮取代基任选地为侧碱性氮官能团的形式；以及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10个碳原子和任选地由至少一个杂原子、特别是卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式。
R2、R3、R4和R5每个独立地选自氢、卤素(选自F、Cl、Br或I)、包含1-10个碳原子和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者式任选地为侧碱性氮官能团的形；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基，和CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10个碳原子和任选地由至少一个杂原子、特别是卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式。
A是CH2、O、S、SO2、CO、或COO，B是键或NH、NCH3、NR*、(CH2)n(n是0、1或2)、O、S、SO2、CO、或COO，B′是键或NH、NCH3、NR*、(CH2)n(n是0、1或2)、O、S、SO2、CO、或COO，R*是烷基1、芳基1或杂芳基1W是键或选自如下的连接物NH、NHCO、NHCOO、NHCONH、NHSO2、NHSO2NH、CO、CONH、COO、COCH2、(CH2)n(n是0、1或2)、CH2-CO、CH2COO、CH2-NH、O、OCH2、S、SO2或SO2NH。
R1是a)包含1-10个碳原子和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；b)任选地由烷基取代的芳基或杂芳基或任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的芳基c)烷基1、芳基1或杂芳基1。
可以理解的是C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、和C2-C4烷基或C2-C10烷基。
例如，化合物的亚组可对应于
其中R1、R4和R6具有以上定义的意义。
可以理解的是A-B-B′包括但不限于CH2、CH2-CO、CH2-CO-CH2、CH2COO、CH2-CH2-CO、CH2-CH2-COO、CH2-NH、CH2-CH2-NH、CH2-NH-CH2或CH2-NH-CO或CH2-CO-NH可以理解的是A-B-B′也包括但不限于CO-CH2、COO-CH2、CO-CH2-CH2、CO-NH、或CO-NH-CH2以及O-CH2也可以理解的是B或B′中的NH也可以是NCH3。
在以上通式I中，当W不是单键时，可以理解的是A也可以是NH或NCH3。
在以上通式中，设想如下组合-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CO-NH和R1如以上所定义。
-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CH2-CO-NH和R1如以上所定义。
-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CH2-CO和R1如以上所定义。
-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CH2-NH-CO和R1如以上所定义。
-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CH2-NH和R1如以上所定义。
-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CH2和R1如以上所定义。
-R6is W-(iv)，R4是C1-C2烷基，A-B-B′是CO-NH和R1如以上所定义。
-R6是(iv)，R4是C1-C2烷基，A-B-B′是CH2-CO-NH和R1如以上所定义。
-R6是(iv)，R4是C1-C2烷基，A-B-B′是CH2-CO和R1如以上所定义。
-R6是根据(iv)的吡啶基，R4是C1-C2烷基，A-B-B′是CO-NH、CH2-CO-NH、CH2-CO、CH2-NH、CH2-NH-CO和R1如以上所定义。
在以上组合中，R1可以是烷基1。
在以上组合中，R1可以是芳基1。
在以上组合中，R1可以是杂芳基1。
在一个优选的实施方案中，当ABB′是CONH时，本发明涉及如下通式I-1的化合物 其中R是H或有机基团，该有机基团可以例如选自包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团。
在一个其它优选的实施方案中，本发明涉及如下通式I-2的酰胺-苯胺化合物 其中R是H或有机基团，该有机基团可以例如选自包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由-杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的杂芳基；
-SO2-R基团，其中R是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团；-CO-R或CO-NRR′基团，其中R和R′独立地选自H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的杂原子取代，和/或带有侧碱性氮官能团。
在其中R1具有上述意义的特定化合物中，本发明涉及如下通式1-3的酰胺-苄胺化合物 其中R是H或有机基团，该有机基团可以例如选自包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-SO2-R基团，其中R是任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基团，其中R和R′独立地选自H或芳基、杂芳基、烷基或环烷基，其任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团。
在其中R1具有上述意义的特定化合物中，本发明涉及如下通式I-4的酰胺-酚化合物
其中R是H或有机基团，该有机基团可以例如选自包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团；-SO2-R基团，其中R是任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基团，其中R和R′独立地选自H或任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的芳基、杂芳基、烷基或环烷基。
在通式I的化合物中，本发明特别涉及如下通式I-5的3-(噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺化合物 其中Y是单键、包含1-10个碳原子的线性或支化烷基，特别是CH2或CH2-CH2；或NH其中Z表示任选地在一个或多个环位置由如下基团的任意组合取代的芳基或杂芳基-卤素如F、Cl、Br、I；-包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团；-O-R，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团；-NRaRb，其中Ra和Rb表示氢、或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团或环的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团；R2是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基、氰基或烷氧基；R3是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基、氰基或烷氧基；R4是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基、氰基或烷氧基；R5是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基、氰基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一个环位置带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意组合的芳基如苯基或其取代变体；(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；(iii)五元环芳族杂环基团例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一个或多个基团如1-10个碳原子、和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；和R7是如下之一(i)在任何一个环位置带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意组合的芳基如苯基或其取代变体；(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；(iii)五元环芳族杂环基团例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一个或多个基团如1-10个碳原子、和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基。
以下说明以上通式的优选化合物的例子0014-[4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯甲酸2-二乙基氨基-乙基酯
在通式I的化合物中，本发明特别由如下通式II的化合物实施 通式II其中X是R或NRR′和其中R和R′独立地选自H、任选地由至少一个杂原子，例如选自F，I，Cl和Br的卤素取代和任选地带有侧碱性氮官能团的芳基、杂芳基、烷基、或环烷基；或由芳基、杂芳基、烷基或环烷基取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基，其中取代基芳基、杂芳基、烷基或环烷基任选地由至少一个杂原子、例如选自F、I、Cl或Br的卤素取代和任选地带有侧碱性氮官能团，R2是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R3是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R4是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R5是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一个环位置带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意组合的芳基如苯基或其取代变体；(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；(iii)五元环芳族杂环基团例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一个或多个基团如1-10个碳原子、和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基。
在另一种变化中，取代基R6，它在通式II中连接到噻唑环的位置4，可反而占据噻唑环的位置5。
在对应通式I和II的优选化合物中，本发明涉及的化合物中R1和X分别是带有侧碱性氮官能团的取代烷基、芳基或杂芳基，例如由以下所示的结构a到m表示，其中波浪线和箭头线对应于到通式I或II的核结构的连接点。
在基团a到f和g到m中，通式I的R1和通式II的X优选是基团d。同样对于g到m，箭头包括通过苯基到核结构的连接点。
另外，在通式I或II的优选化合物中，本发明涉及的化合物中R2和R3是氢。优选，R4是甲基和R5是H。此外，R6优选是3-吡啶基(参照以下结构g)，或4-吡啶基(参照以下结构h)。结构g和h中的波浪线对应于到通式I或II的核结构的连接点。
因此，本发明设想1-以上所示的通式II的化合物，其中X是基团d和R6是3-吡啶基。
2-以上所示的通式II的化合物，其中X是基团d和R4是甲基。
3-以上所示的通式I或II的化合物，其中R1是基团d和R2是H。
4-以上所示的通式I或II的化合物，其中R1是基团d和R3是H。
5-以上所示的通式I或II的化合物，其中R1是基团d和R2和/或R3和/或R5是H。
6-以上所示的通式I或II的化合物，其中R6是3-吡啶基和R3是甲基。
7-以上所示的通式I或II的化合物，其中R6是3-吡啶基和R2是H。
8-以上所示的通式I或II的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H和R4是甲基。
9-以上所示的通式I或II的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H，R4是甲基和R6是3-吡啶基。
在通式II的化合物中，本发明特别地由其中R2、R3、R5是氢的化合物实施，，对应于如下通式II-1 通式II-1其中X是R或NRR′和其中R和R′独立地选自H或有机基团，该有机基团可以例如选自包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；R4是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一个环位置带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意组合的芳基如苯基或其取代变体；(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外带有一个或多个取代基、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基如卤素的任意组合；(iii)五元环芳族杂环基团例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一个或多个基团如1-10个碳原子、和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基。
在另一种变化中，取代基R6，它在通式II中连接到噻唑环的位置4，可反而占据噻唑环的位置5。
实施例002N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.36(s，3H，ArCH3)；7.43(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)；7.68(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz，Ar-H)；7.73(s，1H，thiazol-H)；7.82(m，3H，pyridyl-H+Ar-H)；8.54(m，4H，pyridyl-H+2xAr-H)；8.85(br s，1H，Ar-H)；9.67(s，1H，NH)，10.84(s，1H，NH)。
003N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 092N-环己基-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.00-1.40(m，5H，eyclo-H)；1.50-1.85(m，5H，eyelo-H)；2.34(s，3H，ArCH3)；7.28(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.48(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz，Ar-H)；7.67(s，1H，thiazol-H)；7.82(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.57(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.63(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)；9.55(s，1H，NH)。
0934-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 094N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 096N-(2-氰基-乙基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 在通式II的化合物中，本发明特别地由其中X是取代芳基的化合物实施，对应于N-[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺族和如下通式II-3
通式II-3其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re独立地选自H或有机基团，该有机基团例如选自包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-SO2-R基团，其中R是任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基团，其中R和R′独立地选自H、任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的杂原子取代、和或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re也可以是-卤素如I、Cl、Br和F-NRR′基团，其中R和R′是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-OR基团，其中R是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-SO2-R′基团，其中R′是任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；-NRaCORb基团，其中Ra和Rb是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-NRaCONRbRc基团，其中Ra和Rb是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-COOR，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代，和/或带有侧碱性氮官能团；-CONRaRb，其中Ra和Rb是氢或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代，和/或带有侧碱性氮官能团；
-NHCOOR，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代，和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团；-OSO2R，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团；-NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；Ra也可以是氢；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团；-CN基团-三氟甲基R4是氢、卤素或包含1-10个碳原子线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一个环位置带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意组合的芳基如苯基或其取代变体；(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；
(iii)五元环芳族杂环基团例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；iv)H、选自I、F、Cl或Br卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一个或多个基团如1-10个碳原子、和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基。
实施例028N-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 029N-(3-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 0304-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
0314-甲基-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 032N-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.39(s，3H，ArCH3)；7.41(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.54-7.70(m，3H，Ar-H)；7.72(s，1H，thiazol-H)；7.82(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.10(dd，1H，J＝6.8，2.2Hz，Ar-H)；8.55(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.84(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)；9.65(s，1H，NH)；10.31(s，1H，NH)。
033N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
034N-(4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 035N-(3-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 036N-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 038N-(3-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 039N-(3-氰基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.37(s，3H，ArCH3)；2.46(s，3H，ArCH3)；7.43(m，2H，Ar-H)；7.63(dd，1H，J＝7.9，1.8Hz，Ar-H)；7.72(s，1H，thiazol-H)；7.83(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；7.96(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz，Ar-H)；8.19(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)；8.55(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.81(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)；9.65(s，1H，NH)；10.46(s，1H，NH)。
040N-(3-溴-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 041N-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 042N-(3，5-二溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 043N-(3-氯-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
044N-(3-氯-4-甲基-苯基)4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 045N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 0464-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-间甲苯基-苯甲酰胺 047N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 048N-(3-碘-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
0494-甲基-N-(3-硝基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 0504-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-对甲苯基-苯甲酰胺 0514-甲基-N-苯基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 052N-(3，4-二甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 0534-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲氧基-苯基)苯甲酰胺
054N-(3，4-二氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 055N-(2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺 056N-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 057N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 058N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 059N-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 060N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 061N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 062N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
065N-(4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 0994-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-N-间甲苯基-苯甲酰胺 1004-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 1014-甲基-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 102N-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
105N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 106N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 在通式II的化合物中，本发明特别地由其中X是芳基取代基团的化合物实施，对应于4-(4-取代-1-基甲基)-N-[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺族和如下通式II-4 通式II-4其中X是杂原子，如O或N其中Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、Rh独立地选自H或有机基团，该有机基团可以例如选自包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-或NRR′基团，其中R和R′是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-或OR基团，其中R是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-SO2-R′基团，其中R′是任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；-或NRaCORb基团，其中Ra和Rb是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-或NRaCONRbRc基团，其中Ra和Rb是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；
-或COOR，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团；-或CONRaRb，其中Ra和Rb是氢或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团；-或NHCOOR，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团；-或OSO2R，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团；-或NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；Ra也可以是氢；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团；-或-SO2-R基团，其中R是任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基团，其中R和R′独立地选自H、任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
Ra、Rb、Rd、Re也可以是卤素如Cl、F、Br、I或三氟甲基；R4是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一个环位置带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意组合的芳基如苯基或其取代变体；(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；(iii)五元环芳族杂环基团例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一个或多个基团如1-10个碳原子和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基。
实施例0044-甲基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
1H NMR(MeOH-d4)δ＝2.41(s，6H，NCH3+ArCH3)；2.50-2.70(m，4H，pyperazine-H)；2.90(m，4H，pyperazine-H)；3.68(br s，2H，CH2-piperazine)；7.38(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.50(m，1H，thiazol-H)；7.60(m，1H，Ar-H)；7.76(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)；7.90(m，2H，pyridyl-H)；8.00(m，1H，Ar-H)；8.12(m，1H，Ar-H)；8.46(m，2H，pyridyl-H)；8.90(m，1H，Ar-H)。
0054-甲基-N-{4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 在通式II的化合物中，本发明特别地由其中X是芳基取代基团的化合物实施，对应于3-二取代的-氨基N-[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺族和如下通式II-5 通式II-5其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg独立地选自H或有机基团，该有机基团可以例如选自包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-或NRR′基团，其中R和R′是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-或OR基团，其中R是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-SO2-R′基团，其中R′是任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；-或NRaCORb基团，其中Ra和Rb是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-或NRaCONRbRc基团，其中Ra和Rb是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-或COOR，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的杂芳基；-或CONRaRb，其中Ra和Rb是氢或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的杂芳基；-或NHCOOR，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的杂芳基；-或OSO2R，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代，和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的杂芳基；-或NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；Ra也可以是氢；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的杂芳基；-或-SO2-R基团，其中R是任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基团，其中R和R′独立地选自H、任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
Ra、Rb、Rc、Re也可以是卤素如Cl、F、Br、I或三氟甲基；R4是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一个环位置带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意组合的芳基如苯基或其取代变体；(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；(iii)五元环芳族杂环基团例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一个或多个基团如1-10个碳原子和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基。
实施例089N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.36(s，3H，ArCH3)；2.88(s，6H，2xCH3)；6.50(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.10-7.30(m，3H，Ar-H)；7.38(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.62(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz，Ar-H)；7.70(s，1H，thiazol-H)；7.85(d，2H，J＝6.4Hz，pyridyl-H)；8.54(d，1H，J＝6.4Hz，pyridyl-H)；8.78(br s，1H，Ar-H)；9.63(s，1H，NH)，10.04(s，1H，NH)。
090N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 在第二实施方案中，本发明涉及制造上述通式I的化合物的方法。这要求通式10的底物与类型11的硫脲的缩合。
通式10中的取代基″L″是亲核取代反应中的离核离去基团(例如，L可以选自氯、溴、碘、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧、三氟甲磺酰氧基等，及L优选是溴)。
通式11a中的基团R1对应于烷氧基。
10与1a-d的反应产生通式12a-d的噻唑类型产物。
通式12a与通式I相同。因此，12a中的R1对应于通式I中的R1。
化合物合成实施例通用使用的所有化学品是商业试剂级产品。二甲基甲酰胺(DMF)，甲醇(MeOH)是无水商业等级和没有进一步精制而使用。二氯甲烷和四氯呋喃(THF)在使用之前在氩气流下新蒸馏。由薄层色谱使用预涂覆的硅胶60F 254，Fluka TLC板监测反应的进程，它在UV光下可见。1HNMR光谱中的多重性指示为单峰(s)、宽单峰(br s)、双峰(d)、三峰(t)、四峰(q)、和多峰(m)和NMR光谱在300MHz Bruker分光计上进行。
4-溴乙酰基-吡啶，HBr盐 在剧烈搅拌下将二溴(17.2g，108mmol)滴加到包含33％HBr(165mL)的4-乙酰基-吡啶(12g，99mmol)在乙酸中的冷(0℃)溶液中。将剧烈搅拌的混合物升温到40℃下2h和然后到75℃。在75℃下2h之后，将混合物冷却和采用醚(400mL)稀释以沉淀产物，将该产物通过过滤回收和采用醚和丙酮洗涤以得到白色晶体(100％)。可以将此材料从甲醇和醚再结晶。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝5.09(s，2H，CH2Br)；8.62(m，2H，吡啶基-H)；9.07(m，2H，吡啶基-H)。
4-甲基-3-硫代脲基-苯甲酸甲基酯将苯甲酰氯(5.64g，80mmol)滴加到硫氰酸铵(3.54g，88mmol)在丙酮(50mL)中的充分搅拌的溶液中。将混合物回流15min，然后分部分缓慢加入3-氨基-4-甲基-苯甲酸甲基酯(13.2g，80mmol)。在1小时之后，将反应混合物倾入水(350mL)中和通过过滤分离亮黄色沉淀物。将此粗固体在室温下与过量无水碳酸钾在200mL甲醇中搅拌2小时。然后，将溶剂在减压下脱除和将粗产物蜡采用乙酸乙酯萃取和采用水洗涤。将有机层通过Na2SO4干燥和浓缩以得到白色固体。将固体在醚中搅拌15min和过滤以得到为白色固体的最终产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.22(s，3H，ArCH3)；3.81(s，3H，CO2CH3)；7.38(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.70(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz，Ar-H)；7.82(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)。
4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲基酯 将4-溴乙酰基-吡啶HBr盐(0.40g，1.43mmol)，4-甲基-3-硫代脲基-苯甲酸甲基酯(0.32g，1.43mmol)和KHCO3(～0.4g)在乙醇(10mL)中的混合物在75℃下搅拌20小时。将混合物冷却，过滤(脱除KHCO3)和在减压下蒸发。将残余物溶于CHCl3(40mL)和采用饱和碳酸氢钠水溶液和采用水洗涤。将有机层通过Na2SO4干燥和浓缩。将粗产物在少量乙酸乙酯中研磨和过滤以得到为橙色固体的最终产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.38(s，3H，ArCH3)；3.88(s，3H，CO2CH3)；7.58(dd，1H，J＝7.9，1.8Hz，Ar-H)；7.75(s，1H，thiazol-H)；7.85(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.62(d，1H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；9.12(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)；9.63(s，1H，NH)。
N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲基酯在氩气气氛下，将三甲基铝在己烷(1.9mL)中的2M溶液滴加到4-氨基-苯甲腈(0.29g，2.46mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的冷(0℃)溶液。将混合物升温到室温和在室温下搅拌30分钟。缓慢加入4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲基酯(0.80g，2.46mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，和将获得的混合物在回流下加热5小时。将混合物冷却到0℃和滴加4N氢氧化钠水溶液(3mL)骤冷。将混合物采用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层采用盐水(3×20mL)洗涤和通过无水MgSO4干燥。在粗产物在甲醇中的研磨之后，以98％获得N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.40(s，3H，ArCH3)；7.40(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.63(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz，Ar-H)；7.72(s，1H，thiazole-H)；7.80-7.88(m，4H，Ar-H)；8.10(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)；8.56(m，2H，Ar-H)；8.86(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)；9.66(br s，1H，NH).
实施例
在第三实施方案中，本发明涉及包括上述化合物的药物组合物。
这样的医药可采用适于口服给药的药物组合物的形式，它可以使用本领域公知的药用载体采用合适的剂量配制。这样的载体能够使药物组合物配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体剂、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液等以让患者摄食。除活性成分以外，这些药物组合物可包包括合适的药用载体，该载体包括赋形剂和促进活性化合物加工成制剂的助剂，该制剂可以在制药上使用。配制和给药技术的进一步详细情况可以发现于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.，Easton，Pa.)的最新版本。
本发明的组合物也可采用用于局部给药的药物或化妆品组合物的形式。
这样的组合物可以采用如下形式呈现凝胶、糊剂、软膏剂、乳剂、洗剂、含水液体悬浮液、含水-醇类或油性溶液、或洗剂或乳清类型的分散体、或无水或亲脂性凝胶、或乳类型的液体或半固体稠度的乳液，它们通过在水相中分散脂肪相获得或反之亦然，或乳剂或凝胶类型的软、半固体稠度的悬浮液或乳液、或微乳液、微粒子或囊状分散体到离子和/或非离子类型。这些组合物根据标准方法制备。
根据本发明的组合物包括通常用于皮肤病学和化妆品的任何成分。它可包括选自如下的至少一种成分亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活性剂、防腐剂、润滑剂、粘度增强聚合物、湿润剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧剂、溶剂，和填料、抗氧剂、溶剂、香料、填料、遮蔽剂、杀菌剂、气味吸收剂或着色材料。
作为可用于本发明的油，可以提及矿物油(液体石蜡)、植物油(shea黄油的液体馏分、向日葵油)、动物油、合成油、硅油(环甲硅油)和氟化油。脂肪醇、脂肪酸(硬脂酸)和蜡(石蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡)也可以用作脂肪物质。
作为可用于本发明的乳化剂，设想硬脂酸甘油酯、聚山梨酯60和PEG-6/PEG-32/硬脂酸二醇酯混合物。
作为亲水性胶凝剂，可以提及羧基乙烯基聚合物(卡波姆)、丙烯酸类共聚放如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖如羟丙基纤维素、粘土和天然树脂，作为亲脂性胶凝剂，可以提及改性粘土如膨润土、脂肪酸金属皂如硬脂酸铝和疏水性二氧化硅、或乙基纤维素和聚乙烯。
作为亲水性活性剂，可以使用蛋白质或蛋白质水解物、氨基酸、多元醇、脲、尿囊素、糖和糖衍生物、维生素、淀粉和植物提取物，特别是芦荟的那些。
作为亲脂性活性剂，可以使用视黄醇(维生素A)和它的衍生物、生育酚(维生素E)和它的衍生物、基本的脂肪酸、神经酰胺和精油。当采用时这些试剂增加额外的保湿或皮肤软化特征。
此外，表面活性剂可以包括在组合物中以提供化合物的更深渗透，该化合物能够减少肥大细胞，如酪氨酸激酶抑制剂，优选c-试剂盒抑制剂。
在设想的成分中，本发明包括例如选自矿物油、水、乙醇、三醋精、甘油或丙二醇的渗透增强剂；例如选自聚异丁烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯醇的内聚剂，和增稠剂。
增强药物的局部吸收的化学方法是本领域公知的。例如，具有渗透增强性能的化合物包括十二烷基硫酸钠(Dugard，P.H.和Sheuplein，R.J.，″Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human EpidermisAn Electrometric Study，″J.Ivest.Dermatol.，V.60，pp.263-69，1973)，月桂基胺氧化物(Johnson等，US 4,411,893)，臭氧(Rajadhyaksha，US4,405,616和3,989,816)和癸基甲基亚砜(Sekura，D.L和Scala，J.，″ThePercutaneous Absorption of Alkylmethyl sulfide，″Pharmacology of Skin，Advances In Biolocy of Skin，(Appleton-Century Craft)V.12，pp.257-69，1972)。已经观察到增加两性分子中头基团的极性能够增加它们的渗透增强性能但代价是增加它们的皮肤刺激性(Cooper，E.R.和Berner，B.，″Interaction of Surfactants with Epidermal TissuesPhysiochemicalAspects，″Surfactant Science Series，V.16，Reiger，M.M.ed.(MarcelDekker，Inc.)pp.195-210，1987)。
第二类化学增强剂通常称为助溶剂。这些材料相对容易地通过局部吸收，和基于各种机理，达到对于一些药物的渗透增强。乙醇(Gale等，U.S.Pat.No.4,615,699和Campbell等，U.S.Pat.Nos.4,460,372和4,379,454)，二甲亚砜(US 3,740,420和3,743,727，和US 4,575,515)，和甘油衍生物(US 4,322,433)是显示增强各种化合物吸收的能力的化合物的例子。
本发明的药物组合物也可希望采用雾化配制剂给药到患者呼吸道的目标区域。
输送药物配制剂的雾化发送的设备和方法公开于US 5,906,202。配制剂优选是溶液，如水溶液、乙醇溶液、含水/乙醇溶液、盐溶液、胶体悬浮液和微晶悬浮液。例如雾化粒子包括以上提及的活性成分和载体，(如药用活性呼吸药物和载体)，它们在强制配制剂通过喷嘴时形成，该喷嘴的形式优选为柔性多孔膜。粒子具有足够小的尺寸使得当粒子形成时它们在空气中悬足够的时间，使得患者可将粒子吸入患者的肺。
本发明包括在US 5,556,611中描述的系统-在压力容器中的液体气体体系(液化气体用作推进剂气体(如低沸点FCHC或丙烷、丁烷)，-悬浮气溶胶(活性物质粒子以固体形式在液体推进剂相中悬浮)，-加压气体体系(使用压缩气体如氮气、二氧化碳、一氧化二氮、空气。
因此，根据本发明制备药物制剂在于将活性物质在合适的非毒性介质中溶解或分散和将该溶液或分散体雾化成气溶胶，即特别细地分布在载气中。例如以气溶胶推进剂气体包、泵气溶胶或对于液体起雾或固体雾化自身已知的其它设备的形式这在技术上是可能的，其特别允许精确的单个剂量。
因此，本发明也涉及包括以上定义的化合物和这种配制剂、优选具有计量的剂量阀的气溶胶设备。
本发明的药物组合物也可希望用于鼻内给药。
在此方面，本领域技术人员容易认识到将化合物给药到鼻粘膜表面的药用载体。这些载体描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences″16版，1980，Ed.Arthur Osol，该文献的公开内容在此引入作为参考。
适当载体的选择取决于设想的特定给药类型。对于通过上呼吸道的给药，组合物可以配制成溶液，例如水或等渗透盐水，缓冲或未缓冲的，或配制为悬浮液，配制为滴剂或喷雾剂用于鼻内给药。优选，这样的溶液或悬浮液相对于鼻分泌物是等渗的和具有大约相同pH，如约pH 4.0-约pH 7.4或pH 6.0-pH 7.0。缓冲剂应当是生理学相容的和简单地通过举例包括磷酸盐缓冲液。例如，代表性鼻粘膜充血消除药描述为缓冲到约6.2的pH(Remington′s，Id.在1445页)。当然，本领域技术人员可容易地确定合适的盐水含量和pH用于鼻内和/或上呼吸道给药的无害含水载体。
通常的鼻内载体包括鼻凝胶剂、乳剂、糊剂或粘度为约10-约3000cps、或约2500-6500cps或更大的软膏剂，其也可用于提供与鼻粘膜表面的更持续接触。这样的载体粘性配制剂简单地通过举例，可以基于烷基纤维素和/或本领域公知的高粘度的其它生物相容性载体(参见如.，Remington′s，引用如上。优选的烷基纤维素是，如浓度为约5-约1000或更多mg每100ml载体的甲基纤维素。简单地通过举例，甲基纤维素的更优选浓度为约25-约mg每100ml载体。
其它成分，如本领域已知的防腐剂、着色剂、润滑或粘性矿物质或植物油、香料、天然或合成植物提取物如芳香油、和湿润剂和粘度增强剂、如甘油也可以包括以提供用于配制的额外的粘度、水分保持或令人愉快的质地和气味。对于根据本发明的溶液或悬浮液的鼻内给药，各种设备在本领域可用于产生滴剂、小滴和喷雾剂。
制备包括滴管或喷雾设备的预测量单位剂量分配器包含要给药的一个或多个药物剂量和是本发明的另一个目的，其中该滴管或喷雾设备包含作为滴剂或作为喷雾剂输送的溶液或悬浮液。本发明也包括试剂盒，该试剂盒包含一个或多个单位脱水剂量的化合物，以及任何要求的盐和/或缓冲剂、防腐剂、着色剂等，其通过加入合适数量的水制备溶液或悬浮液。
本发明的另一方面涉及该化合物用于制备药物的用途。换言之，本发明包括治疗涉及未受调节c-试剂盒转导的方法，该方法包括将有效量的以上定义的化合物给药到需要这样治疗的哺乳动物。
更特别地，本发明的目标在于治疗选自如下的疾病的方法自身免疫疾病、变应性疾病、骨丢失、癌症如非白血性白血病和GIST、肿瘤血管发生、炎性疾病、炎性肠疾病(IBD)、间质性膀胱炎、肥大细胞增生病、传染病、代谢性疾病、纤维化、糖尿病或CNS病症，该方法包括将有效量的以上说明的化合物给药到需要这样治疗的哺乳动物。
上述化合物用于制备治疗涉及受未受调节c-试剂盒转导的疾病的药物，该疾病包括但不限于-肿瘤性疾病如肥大细胞增生病、尖牙肥大细胞瘤、人胃肠间质瘤(″GIST″)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、胃癌、胃肠间质瘤、睾丸癌、成胶质细胞瘤、实体瘤和星形细胞瘤。
-肿瘤血管发生。
-新陈代谢疾病如糖尿病和它的慢性并发症；肥胖症；II型糖尿病；高脂血症和血脂障碍；动脉粥样硬化；高血压；和心血管疾病。
-变应性疾病如哮喘、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、过敏反应综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、引起表皮坏死的venulitis和昆虫咬伤皮肤炎症和吸血寄生虫侵扰。
-间质性膀胱炎。
-骨丢失(骨质疏松症)。
-炎性疾病如类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎状况。
-自身免疫疾病如多发性硬化症、银屑病、肠炎性疾病、溃疡性结肠炎、克隆病、类风湿性关节炎和多关节炎、局部和全身性硬皮病、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、表皮狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎综合征、结节性脂膜炎、自身免疫性肠病、以及增生性肾小球肾炎。
-在包括肾、胰腺、肝、心脏、肺、和骨髓的任何器官移植中的移植物抗宿主病或移植排斥。
-由本发明包括的其它自身免疫疾病如慢性活动性肝炎和慢性疲乏综合征。
-表皮下发疱病症如天疱疮。
-血管炎。
-与疾病相关的黑素细胞机能障碍如来自黑素细胞机能障碍的黑素过度病和包括痣、太阳和衰老性色斑、Dubreuilh黑皮病、胎块以及噁性疟。在此方面，本发明包括以上定义的化合物用于制造增白人类皮肤的医药或化妆品的用途。
-CNS病症如精神病症、偏头痛、疼痛、记忆丧失和神经细胞退化。更特别地，根据本发明的方法用于治疗如下病症抑郁症，它包括情绪噁劣性障碍、循环情感性障碍、两极抑郁症、严重或″忧郁症″抑郁、非典型抑郁症、顽固性抑郁症、季节性抑郁症、厌食症、食欲过盛、月经前期综合征、绝经后综合征、其它综合征如神经缓慢和集中力缺失、悲观烦恼、激动、自我反对、性欲降低、疼痛，它包括急性痛、术后痛、慢性痛、伤害性疼痛、癌症痛、神经性疼痛，精神性疼痛综合征、焦虑症，它包括与强力呼吸和心律失常相关的焦虑、恐怖症、强制性障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、一般焦虑症、精神病紧急事件如恐慌发作、包括精神病、妄想性障碍、转换障碍、恐怖症、躁狂症、妄想、分离性发作，它包括分离性遗忘症、分离性漫游和分离性同一性障碍、人格解体、紧张症、癫痫发作、严重精神病紧急事件，它包括自杀行为、自我忽视、强烈或攻击行为、创伤、边缘型人格、和急性精神病，精神分裂症，它包括类偏狂型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、和混合型精神分裂症。
-神经变性疾病，它包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿病、朊病毒病、运动神经元疾病(MND)、和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)。
-在此提及的应用精神作用物质所致精神障碍包括但不限于药瘾、滥用药物、毒瘾、赖药性、戒断综合征和超剂量。
-脑缺血-纤维化-进行性假肥大性肌营养不良关于肥大细胞增生病，本发明设想以上定义的化合物用于治疗不同类型的用途，它们可以如下分类类别I由两个亚类别(IA和IB)组成。类别IA由其中肥大细胞浸润严格局限于皮肤的疾病形成。此类别表示最通常的疾病形式和包括i)色素性荨麻疹，其是表皮肥大细胞增生病的最通常形式，特别是在儿童中遇到，ii)弥散性表皮肥大细胞增生病，iii)单生肥大细胞瘤和iv)一些稀少亚型类大疱、红皮病性和终血管扩张肥大细胞增生病。这些形式的特征为在儿童中它们的优异预后(prognosis)与自发性缓解和成人中的非常无痛过程。此形式疾病的长期存活通常可以与正态群体的相当，且很少转变成另一种形式的肥大细胞增生病。类别IB由具有或不具有表皮涉及的无痛全身疾病(SM)表达。这些形式在成人中比在儿童中更通常。病程通常是无痛的，但有时可出现攻击性或噁性肥大细胞增生病的体征，导致逐渐受损的器官功能。
类别II包括肥大细胞增生病与相关血液学病症，如骨髓组织增殖或骨髓增生异常综合征，或急性白血病。这些噁性肥大细胞增生病并不通常涉及皮肤。疾病进展通常取决于调节预测的相关血液学病症的类型。
类别III由攻击性全身肥大细胞增生病表达，其中多个器官由异常肥大细胞的大量浸润是通常的。在受此类攻击性临床过程纠缠的患者中，标识骨髓增生病的外周血特征是更突出的。疾病进展可能非常快速，相似于急性白血病，或一些患者可显示更长的存活时间。
最后，类别IV肥大细胞增生病包括肥大细胞白血病，其特征为占白细胞10％以上的循环肥大细胞和肥大细胞原粒子的存在。此本质表示可能人类中最稀有类型的非白血性白血病，和具有非常差的预后，相似于噁性肥大细胞增生病的快速进展变体。肥大细胞非白血性白血病可新生或作为色素性荨麻疹或全身肥大细胞增生病的末期出现。
本发明也设想如用于治疗再发细胞感染、在无症状时期之后的再起感染如细菌性膀胱炎的方法。更特别地，本发明可以实施用于治疗FimH表达的细菌感染如革兰氏阴性肠道细胞，包括大肠肝菌，肺炎杆菌，粘质沙雷菌，Citrobactor freudii和Salmonella typhimurium。在治疗细菌感染的此方法中，对至少一种抗生素的单独、按顺序或相伴给药感兴趣，该抗生素选自杆菌肽、先锋霉素类、青霉素类、氨基糖苷、四环素类、链霉素或大环内酯类抗生素如红霉素；氟喹诺酮类、放线菌素、磺胺类或甲氧苄啶。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗如下肿瘤性疾病的方法如肥大细胞增生病、尖牙肥大细胞瘤、人类胃肠间质瘤(″GIST″)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、胃肠、胃肠间质瘤、睾丸癌、成胶质细胞瘤、和星形细胞瘤，该方法包括向需要这样治疗的人类或哺乳动物、特别是狗或猫给药在此定义的化合物。
在一个其它优选的实施方案中，本发明涉及治疗如下变应性疾病的方法如哮喘、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、过敏反应综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、引起表皮坏死的venulitis和昆虫咬伤皮肤炎症和吸血寄生虫侵扰，该方法包括向需要这样治疗的人类或哺乳动物、特别是狗或猫给药在此定义的化合物。
在仍然另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗如下炎性疾病的方法如类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎状况，该方法包括向需要这样治疗的人类给药在此定义的化合物。
在仍然另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗如下自身免疫疾病的方法如多发性硬化症、银屑病、肠炎性疾病、溃疡性结肠炎、克隆病、类风湿性关节炎和多关节炎、局部和全身性硬皮病、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、表皮狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎综合征、结节性脂膜炎、自身免疫性肠病、以及增生性肾小球肾炎，该方法包括向需要这样治疗的人类给药在此定义的化合物。
在仍然另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗在包括肾、胰腺、肝、心脏、肺、和骨髓的任何器官移植中的移植物抗宿主病或移植排斥的方法，该方法包括向需要这样治疗的人类给药在此定义的化合物。
实施例1体外TK抑制配位测定·过程使用在杆状病毒中表达的c-试剂盒的纯化细胞内域进行试验。激酶活性的预测由酪氨酸的磷酸化评定，该酷氨酸包含由已知的ELISA测定预测的目标肽。
·测试化合物的试验结果表1中的结果显示IC50＜10μM的c-试剂盒的催化活性的有效抑制作用。进一步的试验(未显示)指示至少一种化合物用作ATP的完美竞争性抑制剂。
实施例2体外TK抑制配位测定·过程C-试剂盒WT和突变C-试剂盒(JM)测定增殖测定将细胞在5×104个细胞每孔的96-孔板培养三次之前在PBS中洗涤两次和采用生血生长因子(HGF)刺激或不采用这样的刺激。在培养2天之后，将37Bq(1.78Tbq/mmol)的[3H]胸苷(Amersham Life Science，UK)加入6小时。将细胞采集和通过玻璃纤维过滤器过滤和在闪烁计数器中测量[3H]胸苷引入量。对于增殖测定，将所有的药在物在DMSO中制备为20mM原液和在-80℃下保存。在每次试验之前制得PBS中的新鲜稀释液。在培养开始时加入DMSO溶解的药物。采用对应的DMSO稀释液进行对照培养。通过取没有抑制的增殖为100％以百分比表达结果。
细胞Ba/F3鼠试剂盒和人试剂盒，Ba/F3 m试剂盒D27(近膜缺失)衍生自鼠IL-3依赖性Ba/F3 proB淋巴样细胞。FMA3和P815细胞系是表达试剂盒的内源突变形式的肥大细胞瘤细胞，即受体-密码子573-579的鼠近膜编码区域中的框架缺失。人白血病盆血MC系HMC-1表达突变JM-V560G；免疫沉淀测定和蛋白印迹分析对于每个测定，如所述溶解和免疫沉淀5.106Ba/F3细胞和Ba/F3-衍生细胞与各种c-试剂盒突变(Beslu等人，1996)，区别在于将细胞采用250ng/ml的rmKL刺激。将细胞溶解产物采用兔免疫血清抗鼠KIT免疫沉淀，抗KIT细胞质域导引(Rottapel等人，1991)。将蛋白印迹采用4G10抗磷脂酪氨酸抗体(UBI)或采用兔免疫血清抗鼠KIT或采用不同抗体杂交(在抗体段落中描述)。然后将膜采用HRP-接合的山羊抗鼠IgG抗体或采用HRP接合的山羊抗兔IgG抗体(Immunotech)孵育，然后由采用ECL试剂(Amersham)的孵育显现感兴趣的蛋白质。
·试验结果在表2给出使用上述方案根据本发明的各种化合物的试验结果
表权利要求
1.通式I的化合物 通式I其中R6和R7彼此独立地选自如下的一种i)氢、卤素(选自F、Cl、Br或I)，ii)烷基1基团，该基团定义为包含1到10个碳原子、或从2或3到10个碳原子的线性、支化或环烷基，(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基……)和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、或氮(后者任选地为侧碱性氮官能团的形式)；以及三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲酰基取代；(iii)芳基1基团，该基团定义为在任何一个环位置带有一个或多个取代基的任意组合的苯基或其取代变体，该取代基是-卤素(选自I、F、Cl或Br)；-烷基1基团；-任选地由侧碱性氮官能团取代的环烷基、芳基或杂芳基；-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任选地为碱性氮官能团的形式；(iv)杂芳基1基团，该基团定义为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、喹啉基，它们可在任何一个环位置另外带有一个或多个取代基的任意组合，该取代基是-卤素(选自F、Cl、Br或I)；-烷基1基团；-任选地由侧碱性氮官能团取代的环烷基、芳基或杂芳基，-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任选地为碱性氮官能团的形式；(v)三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任选地为碱性氮官能团的形式，R8是如下之一(i)氢，或(ii)包含1-10个碳原子和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式，或(iii)CO-R8或COOR8或CONHR8或SO2R8，其中R8可以是-包含1-10个碳原子和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式，或-芳基如在任何一个环位置带有一个或多个取代基的任意组合的苯基或其取代变体，其中取代基如卤素(选自F、Cl、Br或I)、包含1-10个碳原子和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、和氨基，后者氮取代基任选地为侧碱性氮官能团的形式；以及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10个碳原子和任选地由至少一个杂原子、特别是卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式，或-杂芳基如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、喹啉基，它可另外在任何一个环位置带有一个或多个取代基的任意组合，其中取代基如卤素(选自F、Cl、Br或I)、包含1-10个碳原子和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、和氨基，后者氮取代基任选地为侧碱性氮官能团的形式；以及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10个碳原子和任选地由至少一个杂原子、特别是卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式，R2、R3、R4和R5每个独立地选自氢、卤素(选自F、Cl、Br或I)、包含1-10个碳原子和任选地由一个或多个杂原子如卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基，和CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10个碳原子和任选地由至少一个杂原子、特别是卤素(选自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的线性或支化烷基，后者任选地为侧碱性氮官能团的形式，A是CH2、O、S、SO2、CO、或COO，B是键或NH、NCH3、NR*、(CH2)n(n是0、1或2)、O、S、SO2、CO、或COO，B′是键或NH、NCH3、NR*、(CH2)n(n是0、1或2)、O、S、SO2、CO、或COO；R*是烷基1、芳基1或杂芳基1W是键或选自如下的连接物NH、NHCO、NHCOO、NHCONH、NHSO2、NHSO2NH、CO、CONH、COO、COCH2、(CH2)n(n是0、1或2)、CH2-CO、CH2COO、CH2-NH、O、OCH2、S、SO2、或SO2NHR1是a)包含1-10个碳原子和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；b)任选地由烷基或芳基取代的芳基或杂芳基，其中取代基烷基或芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团c)烷基1、芳基1或杂芳基1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CO-NH。
3.根据权利要求1所述的具有通式II的的化合物 通式II其中X是R或NRR′和其中R和R′独立地选自H、芳基、杂芳基、烷基、或环烷基，其任选地由至少一个杂原子、例如选自F、I、Cl或Br的卤素取代和任选地带有侧碱性氮官能团；或由芳基、杂芳基、烷基或环烷基取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基，其中取代基芳基、杂芳基、烷基或环烷基任选地由至少一个杂原子、例如选自F、I、Cl或Br的卤素取代和任选地带有侧碱性氮官能团，R2是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R3是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R4是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R5是氢、卤素或包含1-10个碳原子的线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一个环位置带有一个或多个取代基的任意组合的芳基如苯基或其取代变体，其中取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基；(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；(iii)五元环芳族杂环基团例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一个或多个基团如1-10个碳原子、和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基。
4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R1和X分别是带有侧碱性氮官能团的取代烷基、芳基或杂芳基，该官能团由以下所示的结构a到m表示，其中波浪线和箭头线对应于到通式I或II的核结构的连接点
5.根据权利要求4所述的化合物，其中箭头是通过苯基到核结构的连接点。
6.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R6是3-吡啶基(参照以下结构g)、或4-吡啶基(参照以下结构h)，结构g和h中的波浪线对应于到通式I或II的核结构的连接点
7.根据权利要求3所述的具有通式II-3的的化合物 通式II-3其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re独立地选自H或有机基团，该有机基团例如选自包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-SO2-R基团，其中R是任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基团，其中R和R′独立地选自H、或任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的杂原子取代，和或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基杂芳基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re也可以是-卤素如I、Cl、Br和F-NRR′基团，其中R和R′是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-OR基团，其中R是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-SO2-R′基团，其中R′是任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；-NRaCORb基团，其中Ra和Rb是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-NRaCONRbRc基团，其中Ra和Rb是H或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；任选地由环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代或带有侧碱性氮官能团；-COOR，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团；-CONRaRb，其中Ra和Rb是氢或包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团；-NHCOOR，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团；-OSO2R，其中R是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)取代和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团；-NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是包含1-10个碳原子任选地由至少一个杂原子(例如卤素)和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基；Ra也可以是氢；任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的环烷基、芳基或杂芳基；或由烷基、环烷基、芳基或杂芳基取代的环烷基、芳基或杂芳基，其中取代基烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团；-CN基团-三氟甲基R4是氢、卤素或包含1-10个碳原子线性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一个环位置带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意组合的芳基如苯基或其取代变体；(ii)杂芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；(iii)五元环芳族杂环基团例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外带有一个或多个取代基如卤素、包含1-10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意组合；iv)H、选自I、F、Cl或Br的卤素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一个或多个基团如1-10个碳原子、和任选地由至少一个杂原子、特别是选自I、Cl、Br或F的卤素取代、和/或带有侧碱性氮官能团的线性或支化烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其选自N-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、4-甲基-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氰基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-溴-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3，5-二溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氯-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氯-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-间甲苯基-苯甲酰胺、N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-碘-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-N-(3-硝基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-对甲苯基-苯甲酰胺、4-甲基-N-苯基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3，4-二甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺、N-(3，4-二氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-N-间甲苯基-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、4-甲基-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-N-{4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺。
9.药物组合物，包括根据权利要求1-8任一所述的化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，它适于口服给药。
11.将权利要求1-8任一所述的化合物用于局部给药的皮肤药物组合物或化妆品组合物。
12.兽用组合物，包括根据权利要求1-8任一所述的化合物。
13.根据权利要求1-8任一所述的化合物在制备药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其在制备用于治疗选自如下的疾病的药物的中的应用自身免疫疾病、变应性疾病、骨丢失、癌症如非白血性白血病和GIST、肿瘤血管发生、炎性疾病，如关节炎、炎性肠疾病(IBD)、间质性膀胱炎、肥大细胞增生病、传染病、代谢性疾病、纤维化、糖尿病或CNS病症。
全文摘要
本发明涉及选自2－(3取代芳基)氨基－4－芳基－噻唑的新颖化合物，该化合物选择性调制、调节、和/或抑制由某些天然和/或突变体酪氨酸激酶介导的信号传导，该激酶涉及各种人类和动物疾病如细胞增生、代谢、变应性、和变性病症。特别地，这些化合物是有效的和选择性的c－试剂盒抑制剂。
文档编号A61K31/4439GK1934107SQ200580008189
公开日2007年3月21日 申请日期2005年1月28日 优先权日2004年1月30日
发明者A·穆西, M·丘福利尼, C·韦穆特, B·吉茨莱 申请人:Ab科学公司