杂环化合物及其作为醛固酮合酶抑制剂的应用的制作方法

专利名称：杂环化合物及其作为醛固酮合酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的杂环、涉及制备本发明的化合物的方法、涉及含有它们的药品、以及涉及它们作为活性的药用成分的应用，特别是作为醛固酮合酶抑制剂的应用。
本发明首先涉及以下通式的化合物 其中X是C；Y是C或，如果Z是C，那么Y也可为N；Z是C或键；R是氢、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C0-C4-烷基、卤素或三氟甲基；R1是不饱和的杂环基-C0-C4-烷基，所述基团为未取取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、卤素、氰基、氧代基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、杂环基或芳基取代，其中杂环基或芳基为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、卤素、氰基、氧代基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷氧基羰基取代；
R2a)是氢；或b)是C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、卤素、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、C0-C4-烷基羰基、芳基-C0-C4-烷基或不饱和的杂环基-C1-C4-烷基，所述基团为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、卤素、氰基、氧代基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、杂环基或芳基取代，其中杂环基或芳基为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、卤素、氰基、氧代基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷氧基羰基取代；n是数字0、1或2；及其盐，优选其可药用盐，其中如果Z是键而R2是氢时，R1不是咔唑、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或如果Z是键，R2是氢，而R1是不饱和的、单环的含S-杂环基时，这些基团被C0-C8-烷基羰基、氰基、芳基或杂环基取代。
术语芳基代表通常含有5-14个，优选6-10个碳原子的芳族烃基，例如苯基、茚基(例如2-或4-茚基)，或萘基(例如1-或2-萘基)。优选具有6-10个碳原子的芳基，特别是苯基或1-或2-萘基。所述基团可以为未取代的或被一次或多次取代，例如一次或两次，对于取代基来说在任何位置都是可能的，例如在苯基的邻(o)、间(m)或对(p)位上，或在1-或2-萘基的3或4位上，并且出现多个相同的或不同的取代基也是可能的。
术语杂环基代表饱和的、部分饱和的或不饱和的4-8元，特别优选5-元单环环系，代表饱和的、部分饱和的或不饱和的7-12元，特别优选9-10元的双环，并且还代表饱和的、部分饱和的或不饱和的7-12元三环环系，在每种情况下，至少一个环中含有N、O或S原子，在一个环中出现另外的N、O或S原子也是可能的。所述基团可以是未取代的或被一次或多次取代，例如一次或两次，并且出现多个相同的或不同的取代基也是可能的。不优选R1为不饱和的、单环含S-杂环基。
不饱和的单环杂环基-C0-C4-烷基是例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基或唑基。
不饱和的双环杂环基-C0-C4-烷基是例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基或喹啉基。
部分饱和的双环杂环基-C0-C4-烷基是例如4，5，6，7-四氢苯并呋喃基或4，5，6，7-四氢苯并噻唑基。
C1-C8-烷基可以是直链或支链和/或桥接的，例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。
C1-C8-烷氧基是例如C1-C5-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，但也可以是己氧基或庚氧基。
除了所述C1-C8-烷氧基的含义外，C1-C8-烷氧基-C0-C4-烷基是，例如C1-C5-烷氧基-C1-C4-烷基，如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、异丙氧基丁基、丁氧基甲基、异丁氧基乙基、仲丁氧基丙基、叔丁氧基丁基或戊氧基甲基，但也可以是己氧基甲基或庚氧基甲基。
C1-C8-烷氧基羰基优选是C1-C5-烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。C0-C8-烷基羰基是，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基是，例如甲氧基羰基-甲基或乙氧基羰基-甲基、2-甲氧基羰基-乙基或2-乙氧基羰基-乙基、3-甲氧基羰基-丙基或3-乙氧基羰基-丙基或4-乙氧基羰基丁基。
C0-C8-烷基羰基是，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。
羧基-C1-C4-烷基是例如羧甲基、2-羧乙基、2-或3-羧丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基，特别是羧甲基。
C3-C8-环烷基是例如环戊基、环己基或环庚基，也可以是环丙基、环丁基或环辛基。
一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基是例如C1-C4-烷基氨基羰基，如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基或丁氨基羰基，或二-C1-C4-烷基氨基羰基，如二甲氨基羰基、N-甲基-N-乙氨基羰基、二乙氨基羰基、N-甲基-N-丙氨基羰基或N-丁基-N-甲氨基羰基。
C0-C8-烷基羰基氨基是例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基或叔丁基羰基氨基。
C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基是例如甲酰基-甲氨基、乙酰基-甲氨基、丙酰基-甲氨基、丙基羰基-甲氨基、异丙基羰基-甲氨基、丁基羰基-甲氨基、异丁基羰基-甲氨基、仲丁基羰基-甲氨基或叔丁基羰基-甲氨基，甲酰基-乙氨基、乙酰基-乙氨基、丙酰基-乙氨基、丙基羰基-乙氨基、异丙基羰基-乙氨基、丁基羰基-乙氨基、异丁基羰基-乙氨基、仲丁基羰基-乙氨基或叔丁基羰基-乙氨基，甲酰基-丙氨基、乙酰基-丙氨基、丙酰基-丙氨基、丙基羰基-丙氨基、异丙基羰基-丙氨基、丁基羰基-丙氨基、异丁基羰基-丙氨基、仲丁基羰基-丙氨基或叔丁基羰基-丙氨基，或甲酰基-丁氨基、乙酰基-丁氨基、丙酰基-丁氨基、丙基羰基-丁氨基、异丙基羰基-丁氨基、丁基羰基-丁氨基、异丁基羰基-丁氨基、仲丁基羰基-丁氨基或叔丁基羰基-丁氨基。
卤素是例如氟、氯、溴或碘。
下面提及的化合物基团不认为是封闭的；相反，这些化合物基团的部分可彼此替代或被上述定义的基团替代，或以一种有意义的方式被省略，例如由更具体的定义替代上位概念(general)。
优选的式(I)化合物是以下通式的化合物 其中，取代基R、R1、R2的含义如式(I)化合物所指明。
R优选氢、C1-C8-烷基、卤素或三氟甲基，特别优选氢或甲基。
R1优选吡咯基、呋喃基、唑基、噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或异喹啉基，这些基团为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、氧代基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、杂环基或芳基取代，特别优选被氰基、乙酰基、唑基、噻唑基、噻吩基或吡咯烷基取代。
R2优选氢、卤素、C1-C8-烷基、芳基-C0-C4-烷基或不饱和的杂环基-C0-C4-烷基，特别优选氢或C1-C3-烷基。
因此通式(I)和(Ia)的化合物的非常特别优选的实例是那些化合物，其中R是氢或甲基；R1是吡咯基、呋喃基、唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或异喹啉基，这些基团为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、氧代基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、杂环基或芳基取代，特别优选被氰基、乙酰基、唑基、噻唑基、噻吩基或吡咯烷基取代；以及R2是氢或C1-C3-烷基。
含有至少一个不对称碳原子的式(I)的化合物可以以光学纯对映体、对映体的混合物或以外消旋物的形式存在。具有第二个不对称碳原子的化合物可以以光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映体的外消旋物、非对映体的外消旋物的混合物或以内消旋物形式存在。本发明包括所有这些形式。可通过常规的方法，例如通过外消旋物拆分、柱层析、薄层层析、HPLC等将对映体的混合物、外消旋物、非对映体的混合物、非对映体的外消旋物或非对映体的外消旋物的混合物分馏。
术语“可药用盐”包括与无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所成的盐。特别是，具有成盐基团的化合物的盐有酸加成盐、与碱所成的盐或如果存在多个成盐基团，也可任选混合盐或内盐。
可采用类似于已经在文献中公开的制备方法来制备式(I)化合物。在实施例中可发现具体制备的各种变化的细节。
也可将式(I)化合物制备成光学纯的形式。本质上，可通过本领域已知的方法分离各对映体，可优选在合成早期，通过与有旋光性的酸如(+)-或(-)-苦杏仁酸成盐，再通过分级结晶作用将非对映体盐分离，或优选在较晚的阶段，通过与手性的辅助成分如(+)-或(-)-莰烷基氯的衍生作用，再通过层析和/或结晶作用并随后裂解所述手性辅助物的键，将非对映体产物分离。可用常规光谱学方法分析纯的非对映体盐和衍生物，以测定包含的化合物的绝对构型，特别合适的方法是单-晶X-线分光术。
盐主要是式(I)化合物的药学上可用的或无毒的盐。例如，这类盐由具有酸基如羧基或磺基的式(I)化合物所形成，以及可以是与其合适的碱所成的盐，如从元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属衍化的无毒的金属盐，如碱金属盐，特别是锂、钠或钾盐、碱土金属盐如镁或钙盐，以及锌盐或铵盐，而这些盐由有机胺如任选羟基-取代的一-、二-或烷基胺，特别是一-、二-或三-低级-烷基胺所形成，或由季铵碱如甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺、一-、二-或三(2-羟基-低级-烷基)胺(如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)、三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔-丁胺、N，N-二-低级-烷基-N-(羟基-低级-烷基)胺(如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺)，或N-甲基-D-葡糖胺，或季铵氢氧化物如氢氧化四丁胺所形成。具有碱基如氨基的式(I)化合物可形成酸加成盐，例如与合适的无机酸如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸)、具有一个或两个替换质子的硫酸、具有一个或多个替换质子的磷酸(如正磷酸、偏磷酸)或具有一个或多个替换质子的焦磷酸，或与有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸(如乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-醋酸基苯甲酸、扑酸、烟酸、异烟酸)、还有氨基酸如α-氨基酸，和甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙胺-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡糖-6-磷酸盐、N-环己基氨基磺酸(形成环磺酸盐)或与其他酸性有机化合物如抗坏血酸形成的酸加成盐。具有酸基或碱基的式(I)化合物也可形成内盐。
可药用盐也可用于分离和纯化。
所述式(I)化合物也包括其中一个或多个原子被它们的稳定的、无放射性的同位素替代，例如氢原子被氘替代的化合物。
上述化合物的前药衍生物是其应用于体内时通过化学过程或生理学过程释放的原始化合物的衍生物。例如当达到生理性pH时或通过酶的转化，可将一种前药转化成为原始化合物。合适的前药衍生物的实例是可自由地获得的羧酸的酯、硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，其中所述酰基如上述所定义。给出的药学上可用的酯衍生物优选通过在生理性介质中的溶剂分解作用转化成原始羧酸的酯，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、一-或二-取代的低级烷基酯[如低级ω-(氨基、一-或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯]，或例如α-(烷酰基氧基(alkanoyloxy)、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；也可按相同方法常规应用新戊酰氧基甲酯和类似的酯。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的密切关系，所以本发明所定义的化合物也包括它的前药衍生物及其可能的及适当的盐形式。
醛固酮是一种由肾上腺皮质状带肾小球细胞经醛固酮合酶(CYP11B2)合成的类固醇激素。醛固酮的产生和分泌受促肾上腺皮质激素(ACTH)、血管紧张素II、钾离子和钠离子的调控。由于醛固酮调控着肾脏滤液中钠离子的重吸收并将钾离子分泌到肾脏滤液中，所以醛固酮的主要生物学功能是调节盐平衡。醛固酮分泌过多的状态，也称作醛固酮过多症(hyperaldosteronism)，可引起高血压、低钾血症、碱中毒、肌肉虚弱、多尿、烦渴、水肿、结节性脉管炎、胶原形成增多、纤维化和内皮功能障碍。
本发明的所述化合物抑制细胞色素P450酶醛固酮合酶(CYP11B2)，因此可用于治疗由醛固酮引起的疾病。所述化合物可用于预防、延缓病程，或用于治疗疾病如低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、急性以及特别是慢性肾脏衰竭、心血管再狭窄、动脉粥样硬化、代谢综合征(X综合征)、肥胖(肥胖症)、结节性脉管炎、原发性和继发性醛固酮过多症、蛋白尿、肾病、糖尿病并发症如糖尿病性肾病、心肌梗死、冠心病、胶原形成增多、纤维化、血管和冠状组织改变(改型)、继发性高血压、内皮功能障碍以及继发的肝硬化水肿、肾病和充血性心力衰竭。
皮质醇是一种几乎是唯一的由肾上腺皮质束状带细胞经细胞色素P450酶11-β-羟化酶(CYP11B1)合成的类固醇激素。皮质醇的产生受ACTH的调控。皮质醇的主要生物学功能是调控脑内以及其他代谢活跃的组织内碳水化合物的产生和利用。皮质醇过多的产生和分泌是对紧张状态的正常生理反应，并导致对脂肪、蛋白质和糖的基本代谢，以适应机体增多的能量需求。慢性过多的皮质醇释放被称为柯兴氏综合征(cushing′s syndrome)。柯兴氏综合征一方面可由皮质醇合成过多(这可能由于肾上腺皮质肿瘤引起)产生，或另一方面由ACTH过多地刺激肾上腺皮质而产生的结果。第一种类型被称作原发性肾上腺皮质机能亢进，而第二种类型被称作继发性肾上腺皮质机能亢进。过多的持续的皮质醇分泌也可以伴有应激反应，这种反应可引起抑郁、高血糖和抑制免疫系统。
本发明所述的化合物抑制酶11-β-羟化酶(CYP11B1)，由于对皮质醇合成的抑制作用，因此可用于预防、延缓病程，或治疗柯兴氏综合征以及由紧张状态下过多的持续的皮质醇分泌引起的身体的和精神的后果。因此，这些化合物可用于治疗和预防疾病如异位促肾上腺皮质激素(ACTH)综合征、肾上腺意外瘤、原发性色素性结节状肾上腺皮质病(PPNAD)和Carney复症(CNC)、神经性食欲缺乏、慢性酒精滥用者、吸烟者、尼古丁和可卡因成瘾戒断症、创伤后应激反应障碍(post-traumatic stress disorder)、中风后认知功能障碍以及皮质介导的矿物质肾上腺皮质激素过多。
可通过下述体外试验测定上述化合物的醛固酮合酶(Cyp11B2)和11-β-羟化酶(Cyp11B1)以及芳化酶(Cyp19)的抑制剂从肾上腺皮质肿瘤中分离出原始细胞系NCI-H295R并在文献中通过类固醇激素的刺激性分泌和类固醇产生所必需的关键酶的存在作为特征。这些酶包括Cyp11A(胆固醇侧链裂解酶)、Cyp11B1(类固醇11-β-羟化酶)、Cyp11B2(醛固酮合成酶)、Cyp17(类固醇17-α-羟化酶和/或17，20裂合酶)、Cyp19(芳化酶aromatase)、Cyp21B2(类固醇21-羟化酶)和3-β-HSD(羟基类固醇脱氢酶)。所述细胞具有带状的未分化的人类胚胎肾上腺细胞的生理学特征，具有产生在成人肾上腺皮质发现的三个表型清楚的带的每一种的类固醇激素的能力。
在75cm2细胞培养瓶中，温度37℃，95％空气和5％CO2湿润空气下，将所述NCI-295R细胞(美国典型培养物保藏中心，ATCC，Rockville，MD，美国)培养于Dulbecco’s Modified Eagle’Ham(达氏改良依格氏)F-12培养基(DME/F 12)中，所述培养基中补充有Ultroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，法国)以及胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐(selenit)(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，FranklinLakes，NJ，美国)和抗生素。随后将所述细胞转种到含有DME/F 12培养基的24孔培养板中，所述培养基补充了代替Ultroser SF血清的0.1％牛血清白蛋白。所述实验从在DME/F 12培养基中孵育细胞72小时开始，所述培养基补充有0.1％牛血清白蛋白和细胞刺激剂存在或缺乏下的测试化合物。被加入的测试化合物的浓度范围为0.2纳摩尔到20毫摩尔。血管紧张素II(10或100纳摩尔浓度)、钾离子(16毫摩尔)、弗司扣林(10微摩尔)或两种试剂的联合剂可被用作细胞刺激剂。可按照制造商的说明书采用市场上可购得的免疫检测和特异性单克隆抗体测定进入到细胞培养基的细胞分泌物醛固酮、皮质醇、皮质酮以及雌二醇/雌酮的量。
将选择的类固醇的分泌程度用来测定酶的活性，分别在测试化合物存在或缺乏下测定酶的抑制作用。抑制曲线反映了化合物的剂量-依赖性酶的抑制活性，其特征在于IC50值。通过简单线性回归分析产生的活性测试化合物的IC50值可无需数据加权而建立抑制曲线。通过采用最小二乘方法(the least squares approach)将4-参数逻辑函数拟合到样品的原始数据而产生所述抑制曲线。所述函数如下述Y＝(d-a)/((1+(x/c)-b))+a其中a＝最小b＝斜率
c＝IC50d＝最大x＝抑制剂浓度本发明化合物的最小浓度(大约在10-3至10-10mol/L)在体外系统中显示出抑制效果。
本文所述化合物的降低-醛固酮的效果可在体内通过下述方法测定在正常的光线和温度条件下，将体重在125-150克之间的成年雄性Sprague Dawley大鼠放置在单一的笼内。在实验第一天的16.00点，所述动物接受皮下注射贮存剂(depot)ACTH产品，剂量为1.0mg/Kg体重(SYNACTEN-Depot，Novartis，Basel，CH)。前导性(pilot)研究显示这一ACTH剂量可显著增加血浆醛固酮和皮质酮，在至少18个小时的时段后分别增加到15倍和25倍。在第二天早晨8.00点，将动物每5只分成一个测试组，通过管饲法给予动物口服水或不同剂量范围(0.01-10mg/kg)的化合物。2小时后，将血样采集到用EDTA处理过的eppendorf管中。通过离心血液获得血浆样本并可以保存在-20℃。刺激醛固酮分泌的可替代方法包括将250-350克的、被插入导管的受试成年雄性Wistar大鼠给予48小时的低盐饮食并在实验开始前16小时皮下注射或腹膜内给予速尿10mg/Kg。在实验开始前2小时可再给予一次速尿。前导性研究显示这种处理可导致血浆醛固酮水平在12到24个小时的时段后增加5倍到20倍。将导管缓慢地插入到动物的皮质并用AccuSampler(DiLab Europe，Lund，瑞典)定期收集至多0.2ml的血样。所述实验以口服给予受试化合物(剂量范围0.01-10mg/kg)开始。用AccuSampler收集给予受试化合物前1小时以及给药后2、4、6、8、12、16和24小时的血样。用肝素抗凝并离心所述血样。
用前述的放射性免疫测定法检测两种方法得到的血浆样品的类固醇含量。类固醇水平，例如醛固酮的降低可用来体内测定本文所述化合物的生物可利用率和酶的抑制活性。
在应用本文所述化合物使醛固酮合酶抑制的基础上，用下述方案评估心脏损害的减少。所述方案很大程度上相对应于Rocha等在出版物(Endocrinology，Vol.141，pp 3871-3878，2000)中所描述的方案。将成年雄性Wistar大鼠饲养于单独的笼中并在实验过程中给予0.9％生理盐水作为随意饮用的液体。三天后，将大鼠放置于三个剂量方案组中之一。第1组(对照组，8只动物)接受14天的一氧化氮合酶抑制剂L-NAME(N-硝基-L-精氨酸甲酯，SIGMA，St.Louis，MO，USA)。在经L-NAME处理后的第11天，将仅含有生理盐水的渗透性微型泵植入到每个动物的皮下。第2组(L-NAME/Ang II，8只动物)接受14天的L-NAME，并在经L-NAME处理后的第11天，将含有Ang II的渗透性微型泵植入到每个动物的皮下。第3组(L-NAME/Ang II/测试化合物，8只动物)与第2组同样处理，但每天接受测试化合物，日剂量范围为0.2到10mg/Kg大鼠体重。将测试化合物溶于蒸馏水中，并通过口服管饲法给予；而第一和第二组接受不含测试化合物的溶媒。在经L-NAME处理后的第14天结束所述实验。将L-NAME以60mg/100ml的浓度溶于含饮用水的0.9％生理盐水中给予，以使每日摄入量为约60mg/Kg。通过Alzet渗透性微型泵(2001型，AlzaCorp，Palo Alto，CA，USA)给予血管紧张素II。在颈项背部将所述微型泵植入到皮下。从Sigma Chemical Corp.，St.Louis，MO，USA购得血管紧张素II(人用，99％纯肽)并以在生理盐水中的225μg/kg/天的剂量给予。用于加入到所述泵中的血管紧张素II的浓度的计算基于a)由制造商提供的泵率的均值；b)在植入泵前一天动物的体重以及c)设计的剂量。在第14天处死大鼠。取出它们的心脏并以“切面包条(bread-loaf)”的方法将心室/心房切片，从所有心脏部位上部、中部和下部制备三种标本。用10％福尔马林缓冲液固定所述标本。切下石蜡截面并用苏木素/伊红染色。让不了解试验分组的单独观察者观察切片。对每只大鼠用一张含有从三个所有心脏部位标本的每一部位的切片分析。独立评估心脏部位(左室和右室以及隔膜)。对于心肌损害的存在(不考虑严重程度)，用组织学方法检测所述整体部位作为心肌细胞坏死、炎性细胞、出血和普通组织崩解存在的证据。通过比较第2组和第3组，例如血管紧张素II伴有或不伴有测试化合物进行组织学数据的评估。所述标本的评估可用半定量分析并可用计分表做图解。
在应用本文所述化合物使醛固酮合成抑制的基础上，对用下述方案评估血压的降低和心脏损害以及肾病的减轻。选用4周龄的雄性双重转基因大鼠(dTGR)进行所述试验，所述大鼠过度表达人血管紧张素II以及人肾素，并由此发展为高血压。将年龄配对的Sprague-Dawley(SD)大鼠用作无高血压的对照动物。将所述动物分配到各试验组，使其接受测试化合物或溶媒(对照组)3-4周。在整个实验期间，所述动物被喂饲标准食物并随意饮用水。用植入遥测传感器，使动物因此可以自由及不受限制的活动，监测收缩压和舒张压以及心率。每周一次将所述大鼠转移至代谢笼中24小时以测定24小时尿白蛋白排泄量。在异氟烷麻醉下，用超声波心动描记术(用市售的超声波心动描记仪在短轴上监测M-模式以及组织多普勒表现，所述仪器配置有15MHz的探测器)测定所述处理开始和结束后的心脏大小(左心室质量、舒张压末期的直径和心室壁厚度、隔膜的厚度、缩短的部分)和心脏舒张的灌注量。研究结束后处死所述动物并取出肾脏和心脏称重和进行免疫组织化学检测(纤维化、巨噬细胞/T细胞浸润等)。
为使所治疗的患者达到所预期的效果，本发明化合物可口服给予或肠内给予，例如静脉内、腹膜内、肌肉内、直肠、皮下或任何将活性物质直接局部注射到组织或肿瘤内的方法。术语患者包括恒温动物和哺乳动物如人类、灵长类、牛、狗、猫、马、绵羊、小鼠、大鼠和猪。所述化合物可以作为药品给予或将其加入到确保可持续释放所述化合物的给药装置中。所给予的药物的量可在一个宽的范围内变动并且每一个剂量都表现为有效剂量。根据所治疗的患者或所治疗的疾病以及给药模式，每天有效药物的剂量可在每公斤体重约0.005到50mg之间，但优选在每天每公斤体重约0.05到5mg之间。
对于口服给药，可将所述化合物制备成固体或液体的药物剂型，如胶囊剂、丸剂、片剂、包衣片剂、颗粒剂、粉剂、溶液、悬浮液或乳剂。所述固体药物形式的剂量可以是一个常规的硬明胶胶囊，所述胶囊可装填活性成份和赋形剂如润滑剂和填料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另一种给药剂型可以为本发明所述活性物质的片剂。所述片剂可加入常规的制备片剂的赋形剂如乳糖、蔗糖、玉米淀粉，与粘合剂如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶的结合、崩解剂如马铃薯淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁。
用于软明胶胶囊的合适的赋形剂的实例是蔬菜油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。
用于制备溶液和糖浆剂的赋形剂的实例为水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
对于直肠给药，可将所述化合物配制为固体或液体药物形式，例如栓剂。适用于栓剂的赋形剂的实例为天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。
对于胃肠外给药，可将所述化合物制备成含有活性成份的可注射剂型的液体或悬浮液。所述制剂通常含有生理上可耐受的无菌溶剂(所述溶剂可含有油-包-水乳剂、加入或不加入表面活性剂)，以及其它药学上可接受的赋形剂。可用于这类制剂的油是石蜡和蔬菜、动物或合成来源的甘油三酯，如花生油、豆油和矿物油。可注射溶液通常含有液体载体如，优选水、生理盐水、葡萄糖或相关的糖溶液、乙醇和二醇类如丙二醇和聚乙二醇。
如果所述剂型使得所述活性成份的持续释放成为可能，那么该物质可以作为经皮贴剂的系统、作为贮库注射剂或植入物给予。可将所述活性物质压缩成颗粒或狭窄的圆柱体并且通过皮下或肌肉内作为贮库注射剂或植入物给予。
所述药品也可另外含有防腐剂、加溶剂、增稠剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲液、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
在此所述的本发明化合物允许下述方法的应用-作为联合治疗的产品或药剂盒形式，所述产品或药剂盒包含由在此所述的本发明化合物(游离形式或作为可药用盐)和至少一种药物形式组成的各成分，所述药物形式的活性成份具有降血压、影响收缩力、抗糖尿病、减肥或降脂的效果，所述成分可同时应用也可相继应用。所述产品和药剂盒可包括使用说明书。
-作为所述化合物的治疗有效量、游离盐或可药用盐、以及第二种具有降血压、影响收缩力、抗糖尿病、减肥或降脂效果的活性成份的联合应用(例如同时应用或相继应用)的方法。
本文所述的化合物及其可药用盐可与下述药物联合应用(i)一种或多种降血压的活性成份，例如-肾素抑制剂，如阿利克仑。
-血管紧张素II受体阻断剂，如坎地沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦等。
-ACE抑制剂，如喹那普利、雷米普利、群多普利、赖诺普利、卡托普利、依那普利等。
-钙拮抗剂，如硝苯地平、尼卡地平、异搏定、伊拉地平、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、地尔硫□、芬地林、氟桂利嗪、哌克昔林、戈洛帕米等。
-利尿剂，如双氢克尿塞、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、速尿、茚达立酮、甲醋唑胺(美托拉宗)、三氨喋啶、氯噻酮等。
-醛固酮受体阻断剂，如安体舒通、依普利酮。
-内皮素受体阻断剂，如波生坦。
-磷酸二酯酶抑制剂，如氨力农、西地那非(伟哥)。
-直接的血管扩张剂，如双肼屈嗪、米诺地尔、吡那地尔、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南等。
-α-和β-受体阻断剂，如酚妥拉明、苯氧苄胺、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、卡维地洛、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、心得安、噻吗洛尔、卡替洛尔等。
-中性内肽酶(NEP)抑制剂。
-交感神经阻滞剂，如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利血平。
(ii)一种或多种具有影响收缩力活性的药物，例如-强心甙，如地高辛。
-β-受体刺激剂，如多巴酚丁胺。
-甲状腺激素，如甲状腺素。
(iii)一种或多种具有抗糖尿病活性的药物，例如-胰岛素类，如诺和锐胰岛素、人胰岛素、优泌乐、甘精胰岛素和进一步的速效-、中效-及长效胰岛素衍生物和组合。
-胰岛素增敏剂罗格列酮、吡格列酮。
-磺酰脲类(sulphoicnylureas)，如格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲等。
-双胍，如二甲双胍。
-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、米格列醇。
-氯茴苯酸类，如瑞格列奈、那格列奈。
(iv)一种或多种减肥成分，例如-脂肪酶抑制剂，如罗氏鲜。
-食欲抑制剂，如西布曲明、芬特明(phentermine)。
(v)一种或多种降脂活性成份，例如-HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、罗伐他汀等。
-贝特衍生物，如非诺贝特、吉非罗齐等；-胆汁酸-结合活性成份，如降胆宁、消胆胺、考来维仑。
-胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝。
-烟酸，如烟酸。
以及其它适于治疗人类或动物的，与糖尿病和肾脏疾病(如急性或慢性肾衰竭)有关的高血压、心脏衰竭或血管疾病的药物。这类联合药物可分开应用或以含有多种组分的产品应用。
可发现本发明所述化合物及其可药用盐与下述检测系统联合应用(i)一种诊断检测系统，所述系统允许进行血浆肾素浓度的定量测定(PRC)。
(ii)一种诊断检测系统，所述系统允许进行血浆醛固酮浓度的定量测定(PAC)。
(iii)一种诊断检测系统，所述系统允许进行血浆肾素活性的定量测定(PRA)。
(iv)一种诊断检测系统，所述系统允许进行血浆醛固酮与肾素的浓度比的定量测定(ARC)。
(v)一种诊断检测系统，所述系统允许进行血浆醛固酮与肾素的活性比的定量测定(ARR)。
(vi)一种诊断检测系统，所述系统允许进行血浆皮质醇浓度的定量测定(PCC)。
这类诊断检测系统和治疗剂的联合可分别应用或以含有各成分的制剂应用。
下述实施例可举例说明本发明。所有温度以摄氏温度计，血压以mbar计。除非另有提出，所述反应在室温下进行。缩略语“Rf＝xx(A)”表示例如在溶剂A系统中得到Rf并具有xx值。溶剂与另一种溶剂的数量比总是以体积比表示。终产物和中间体的化学名称借助于AutoNom 2000(自动命名法)程序产生。
在Hypersil BDS C-18(5μm)上HPLC梯度；柱4×125mmI 10分钟内从95％水*/5％乙腈*到0％水*/100％乙腈*+2分钟从0％水*/100％乙腈*(1ml/分钟)。
*含有0.1％三氟乙酸使用下述缩略语Rf在薄层层析中一种物质移动的距离与溶剂从开始的点的移动的距离的比。
Rt物质在HPLC中的保留时间(分钟)。
m.p.熔点(温度)。
实施例1 5-苯并呋喃-3-基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶在0℃，将1.565ml正-丁基锂(1.6M，在己烷中)滴加到溶于10ml四氢呋喃的2.710mmol二异丙胺溶液中，并在此温度下搅拌所述混合物30分钟。在-78℃下，将用这种方法获得的溶液缓慢滴加到溶于10ml四氢呋喃的1.270mmol的1-苯并呋喃-3-基-甲基-5-(3-氯丙基)-1H-咪唑和2.780mmol的N，N，N’，N’-四亚甲基二胺中。在-78℃下，搅拌所述反应混合物1小时并在室温下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。分离出所述有机相并用二氯甲烷(2×)萃取所述水相。用硫酸钠干燥所述有机相和蒸发。用快速层析法(SiO260F)纯化所述残留物，并通过加入乙醇制盐酸转换成盐酸盐，以提供标题化合物，为灰白色固体。Rf(游离碱)＝0.45(二氯甲烷-甲醇-浓氨水，25％＝200∶20∶1)，Rt＝5.68(I)。
按照下述方法制备所述起始物质a)1-苯并呋喃-3-基甲基-5-(3-氯丙基)-1H-咪唑将17.947mmol的3-(3-苯并呋喃-3-基甲基-3H-咪唑-4-基)丙-1-醇和22.434mmol亚硫酰氯的100ml二氯甲烷的溶液加热回流1小时。将所述反应溶液冷却至室温并蒸发。自二氯甲烷中取出所述残留物并用饱和碳酸氢钠shui溶液小心洗涤。分离出所述有机相，并用硫酸钠干燥和蒸发。从所述残留物中获得粗制的金-棕色油状标题化合物。Rf＝0.40(甲苯/甲醇＝85∶15)；Rt＝6.20(I)。
b)3-(3-苯并呋喃-3-基甲基-3H-咪唑-4-基)丙-1-醇将18.240mmol的4-(3-三甲基硅烷氧基丙基)咪唑-1-二甲基甲酰胺[102676-27-7]和18.240mmol的3-溴甲基苯并呋喃[38281-49-1]的100ml乙腈的溶液加热回流3小时。将所述反应混合物冷却至室温，然后在用冰冷却的同时，通入气态的氨30分钟。通过加入1M盐酸水溶液调节所述反应混合物的pH＝1，并用乙醚(2×)洗涤。去除乙醚相，水相通过加入水性的2M氢氧化钠溶液将pH调至9，并用二氯甲烷(3×)萃取。用硫酸钠干燥有机相和蒸发。从残留物中获得粗制的黄色油状标题化合物。Rf＝0.18(甲苯/甲醇＝85∶15)；Rt＝4.89(I)。
下述化合物按照实施例1所述步骤的类似方法制备实施例2 5-苯并[b]噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶3 6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)异喹啉4 5-(6-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶5 5-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶6 5-(2-甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶7 5-(1，1-二氧代-1H-1λ*6*-苯并[b]噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶
8 5-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶9 1-甲基-3-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1H-吲唑10 5-(7-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶11 5-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-噻吩-2-甲腈12 5-(5-苯基-噻吩-2-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶实施例13 1-[4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)呋喃-2-基]乙酮从4-(3-三甲基硅烷氧基丙基)咪唑-1-二甲基甲酰胺[102676-27-7]和2-(4-溴甲基呋喃-2-基)-2-甲基[1，3]二氧戊环起始。
如下制备所述起始物质a)2-(4-溴甲基呋喃-2-基)-2-甲基[1，3]二氧戊环将溶于30ml四氯甲烷的2mmol的2-甲基-2-(4-甲基呋喃-2-基)-[1，3]二氧戊环的搅拌溶液加热至回流，然后总共用5分钟分批加入作为固体的2.2mmol的N-溴琥珀酰亚胺和0.2mmol的过氧化苯甲酰的混合物。在回流下加热所产生的反应混合物4.5小时，然后冷却至室温。将所述反应混合物通过Celite过滤除去琥珀酰亚胺沉淀，并真空蒸发所述溶剂。在Rf基础上通过快速层析(SiO260F)从所述残留物中鉴别标题化合物。
b)2-甲基-2-(4-甲基呋喃-2-基)-[1，3]二氧戊环将0.2mmol的对-甲苯磺酸加入到2mmol的1-(4-甲基呋喃-2-基)乙酮[33342-43-7]和2mmol的原甲酸甲基酯的5ml乙二醇的溶液中，并在25℃下搅拌所述反应混合物16小时。然后将所述溶液倒入10ml饱和的碳酸氢钠溶液中并用30ml乙酸乙酯/每次萃取2次，合并的有机相用无水碳酸钾干燥。过滤并真空蒸发所述有机相。在Rf基础上通过快速层析(SiO260F)从所述残留物中鉴别标题化合物。
通过下述步骤制备可供替代的2-(4-溴甲基呋喃-2-基)-2-甲基[1，3]二氧戊环c)2-(4-溴甲基呋喃-2-基)-2-甲基[1，3]二氧戊环在0℃下，将2.2mmol的溴加入到溶于20ml四氯甲烷中的2.4mmol的三苯基膦溶液中。在0℃搅拌反应混合物10分钟，然后总共用2分钟加入溶于5ml四氯甲烷中的2mmol的[5-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)呋喃-3-基]甲醇溶液。室温下搅拌所述反应混合物1.5小时。然后真空除去所述溶剂。在Rf基础上通过快速层析(SiO260F)从所述残留物中鉴别标题化合物。
d1)[5-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)呋喃-3-基]甲醇在0℃下，将溶于四氢呋喃(1.0M)中的3mmol的氢化铝锂溶液加入到溶于10ml四氢呋喃的2mmol的5-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)呋喃-3-羧酸[308341-64-2]的溶液中。室温下搅拌所述混合物30分钟，然后加热至50℃1小时。随后，在0℃，小心加入水，并用乙酸乙酯萃取3次所述混合物。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。在Rf基础上通过快速层析(SiO260F)从所述残留物中鉴别标题化合物。
d2)制备[5-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)呋喃-3-基]甲醇的替代方法也可通过5-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)呋喃-3-羧酸[308341-64-2]的甲酯，并随后在-78℃下用二氯甲烷中的二异丁基氢化铝还原来进行。
下述化合物按照实施例13所述步骤的类似方法制备实施例14 1-[4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)唑-2-基]乙酮15 1-[3-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)吡咯-1-基]乙酮也可通过下述可供替代的合成途径制备1-[3-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)吡咯-1-基]乙酮1-[3-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]-吡啶-5-基)吡咯-1-基]乙酮将2.2mmol的乙酰氯加入到溶于10ml二氯甲烷中的2mmol的5-(1H-吡咯-3-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶、2.4mmol的二异丙基乙胺和0.1mmol的二甲氨基吡啶的溶液中，室温下搅拌所述混合物18小时。然后加入5ml水，再用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，并除去溶剂。在Rf基础上通过快速层析(SiO260F)从残留物中鉴别标题化合物。
如下制备所述起始物质a)5-(1H-吡咯-3-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶在氩气下，将溶于四氢呋喃中的4mmol四丁基氟化铵(1.0M)滴加到溶于10ml四氢呋喃中的2mmol的5-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶中。4小时后，向反应混合物中加入5ml水，并分离出有机相。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。在Rf基础上通过快速层析(SiO260F)从残留物中鉴别标题化合物。
b)5-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶在氩气下，将溶于50ml乙腈中的2mmol的4-[4-氯-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)丁基]-1-三苯甲基-1H-咪唑在回流下煮沸15小时后冷却至室温。然后加入50ml甲醇，将混合物在回流下再煮沸15小时。蒸发反应混合物至干燥，所述残留物在水和乙醚之间分配。分离出所述乙醚相并用1N盐酸水溶液洗涤2次。调节合并的水相的pH至8，并用二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。在Rf基础上通过快速层析(SiO260F)从所述残留物中鉴别标题化合物。
c1)4-[4-氯-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)丁基]-1-三苯甲基-1H-咪唑将溶于20ml二氯甲烷中的2mmol的1-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-醇和6mmol亚硫酰氯在回流下煮沸1小时，冷却并倒入3ml饱和的、冰-冷却的碳酸氢钠溶液中。分离所述有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。在Rf基础上通过快速层析(SiO260F)从残留物中鉴别标题化合物。
下述是可供替代的制备4-[4-氯-4-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)丁基]-1-三苯甲基-1H-咪唑的方法c2)将溶于5ml四氯甲烷中的2mmol的1-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-醇和2mmol的三苯基膦的溶液在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干燥。在Rf基础上通过快速层析(SiO260F)从残留物中鉴别标题化合物d)1-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-醇在氩气、-23℃下，将溶于己烷中的2mmol的正-丁基锂(1.6M)溶液滴加到溶于30ml四氢呋喃中的2mmol的3-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯[87630-36-2]中。在-23℃下搅拌2小时后，在-23℃下缓慢加入溶于10ml四氢呋喃中的4mmol的4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁醛[184030-88-4]。用20分钟将反应混合物加温至室温，并用2ml水淬火。用乙酸乙酯萃取所述混合物3次，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。在Rf基础上通过快速层析(SiO260F)从残留物中鉴别标题化合物。
权利要求
1.具有以下通式的化合物 其中X是C；Y是C或，如果Z是C时，也可为N；Z是C或键；R是氢、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C0-C4-烷基、卤素或三氟甲基；R1是不饱和的杂环基-C0-C4-烷基，该基团为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、卤素、氰基、氧代基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、杂环基或芳基取代，其中杂环基或芳基为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、卤素、氰基、氧代基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷氧基羰基取代；R2a)是氢；或b)是C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、卤素、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、C0-C4-烷基羰基、芳基-C0-C4-烷基或不饱和的杂环基-C1-C4-烷基，所述基团为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、卤素、氰基、氧代基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、杂环基或芳基取代，其中杂环基或芳基为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、卤素、氰基、氧代基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷氧基羰基取代；n是数字0、1或2；及其盐，优选其可药用盐，以及其中一个或多个原子被它们的稳定的、无放射性的同位素取代的它的盐、前药或化合物，特别优选可药用盐；其中如果Z是键而R2是氢时，R1不是咔唑、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或如果Z是键，R2是氢，而R1是不饱和的、单环的含S-杂环基时，这些基团可被C0-C8-烷基羰基、氰基、芳基或杂环基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于它与以下通式相对应 其中，取代基R、R1、R2的含义如对权利要求1的式(I)化合物所指出。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R是氢、C1-C8-烷基、卤素或三氟甲基，特别优选氢或甲基。
4.根据权利要求1到3的任何一项的化合物，其中R1是吡咯基、呋喃基、唑基、噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或异喹啉基，这些基团为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、氧代基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、杂环基或芳基取代，特别优选被氰基、乙酰基、唑基、噻唑基、噻吩基或吡咯烷基取代。
5.根据权利要求1到4的任何一项的化合物，其中R2是氢、卤素、C1-C8-烷基、芳基-C0-C4-烷基或不饱和的杂环基-C0-C4-烷基，特别优选氢或C1-C3-烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中n是数字0或1。
7.根据权力要求1或2的化合物，其中R是氢或甲基；R1是吡咯基、呋喃基、唑基、噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或异喹啉基，这些基团为未取代的或被1-4个C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、氧代基、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、一-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、杂环基或芳基取代，特别优选被氰基、乙酰基、唑基、噻唑基、噻吩基或吡咯烷基取代；以及R2是氢或C1-C3-烷基。
8.根据权利要求1到7的任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物在制备药物中的用途。
9.根据权利要求1到7的任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物在制备人用药物中的用途，所述药物用于预防、治疗由醛固酮过多症引起的或部分由醛固酮过多症引起的病理状态，或延缓其进展。
10.根据权利要求1到7的任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物在制备人用药物中的用途，所述药物用于预防、治疗由皮质醇释放过度引起的或部分由皮质醇释放过度引起的病理状态，或延缓其进展。
11.一种预防、治疗由醛固酮过多症引起的或部分由醛固酮过多症引起的病理状态，或延缓其进展的方法，该方法使用治疗有效量的根据权利要求1到7的任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物。
12.一种预防、治疗由皮质醇释放过度引起的或部分由皮质醇释放过度引起的病理状态，或延缓其进展的方法，其中治疗有效量的根据权利要求1到7的任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物被使用。
13.一种药品，它含有根据权利要求1到7的任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物以及常用赋形剂。
14.含有各组分的产品或药剂盒形式的联合药物，所述各组分由a)根据权利要求1到7的任何一项的通式(I)或(Ia)的化合物和b)至少一种药物形式组成，所述药物形式的活性成份具有降血压的、影响收缩力的、代谢的或降脂的作用。
全文摘要
本申请涉及通式(I)的新的杂环化合物，其中R、R
文档编号A61K31/415GK1956987SQ200580016957
公开日2007年5月2日 申请日期2005年5月27日 优先权日2004年5月28日
发明者P·赫罗尔德, R·马, V·钦克, C·舒马赫, D·贝恩克, M·奎姆巴赫 申请人:斯皮德尔实验股份公司