专利名称：制备6－烷基－5－芳基磺酰基－二氢菲啶的方法
技术领域：
本发明在部分程度上涉及芳基磺酰基-二氢菲啶如6-烷基-5-芳基磺酰基-二氢菲啶和它们的对映选择性制备方法。
背景技术：
6-烷基-5-芳基磺酰基-二氢菲啶化合物据信可用作雌激素受体(ER)的配体，没有与雌激素有关的不希望的增殖副作用。这些化合物及结构上相关的化合物的供选合成方法是所需要的。
发明概述本发明涉及能够充当雌激素受体配体、但是比经典雌激素表现出更多有益性质的化合物。在一些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或前药，
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14独立地是氢、烷基、卤素或芳基；R5是C1-C12烷基或C6-C20芳基；R11和R12独立地是氢、C1-C12烷基或OP1，其中P1是氢或酚保护基团，氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。在某些优选的实施方案中，R11和R12之一是OP1且另一个是H。在某些这些实施方案中，R12是OP1。
在一些方面，本发明涉及合成式I化合物的方法。一种优选的方法包括(a)提供通式(II)的手性非外消旋化合物 其中P是氢或氨基保护基团；(b)除去任选的氨基保护基团P，生成未被保护的化合物；和(c)在Mitsunobu条件下，例如在烷基-或芳基-膦和偶氮二甲酸二芳基酯或二烷基酯的存在下，在质子惰性溶剂中，使该手性、未被保护的化合物环化。
式II手性化合物优选如下获得用手性还原剂和硼烷-二甲硫络合物使式(III)化合物被还原， 本发明的另一优选方面涉及合成式I化合物的方法，该方法在手性还原剂和硼烷-二甲硫络合物的存在下使式(IV)化合物 与式(V)芳基磺酰氯反应 在其它优选的方面，本发明涉及合成式I化合物的方法，该方法使式(VI)化合物
与式(V)芳基磺酰氯反应 式(VI)手性化合物优选如下获得 用手性三酰氧基硼氢化钠还原剂使式(IV)化合物被还原 在其它优选的实施方案中，式(VI)手性化合物如下获得
在金属硼氢化物和卤代三烷基甲硅烷的存在下，用手性还原剂使式(IV)化合物被还原， 在其它方面中，本发明涉及由本文所述的方法制得的式I化合物。
发明详述在优选的方法中，式I化合物可以由式II手性非外消旋化合物如下进行制备除去任选的氨基保护基团，在烷基-或芳基-膦和偶氮二甲酸二芳基酯或二烷基酯的存在下使该去保护的化合物环化。后一步骤优选在质子惰性溶剂中进行。在一些方面，环化步骤在四氢呋喃中于环境温度至70℃的温度下进行。
在一些方面，烷基-或芳基-膦是三苯膦。在其它方面，偶氮二甲酸二芳基酯或二烷基酯是偶氮二甲酸二乙酯或二叔丁酯。
某些方法涉及如下定义的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自是氢。在其它方法中，R11和R12独立地是OH，或者R11和R12独立地是OP1，其中P1是酚保护基团。在其它方法中，R11和R12独立地是氢、C1-C12烷基、氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。在其它方法中，R7是C1-C12烷基、C6-C20芳基或卤素；且R5是C1-C12烷基或C6-C20芳基。在某些优选的实施方案中，R5是甲基，且R7是氟。
在一些实施方案中，式(II)化合物如下获得用手性还原剂和硼烷-二甲硫络合物使式(III)化合物被还原， 在某些实施方案中，手性还原剂是(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼咯(oxazaborole)或[(+)-B-氯代二异松蒎基(isopinocampheyl)硼烷]。
在另一方面，本发明涉及合成式I化合物的方法，该方法(a)使式(IV)化合物 与式(V)芳基磺酰氯反应， 和(b)将来自步骤(a)的混合物加入手性还原剂和硼烷-二甲硫络合物中。
在一些方面，步骤(a)在质子惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中进行。在其它方面，手性还原剂是(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼咯。
在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自是氢。在一些实施方案中，R11和R12之一是OH。在其它实施方案中，R11和R12之一是OP1。在其它实施方案中，R11和R12独立地是氢、C1-C12烷基、氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。在其它实施方案中，R7是C1-C12烷基、C6-C20芳基或卤素。在某些实施方案中，R7是氟。在一些实施方案中，R5是C1-C12烷基。在某些优选的实施方案中，R5是甲基。
式I化合物还可以如下生产使式(VI)化合物 与式(V)芳基磺酰氯反应 在一些方面，反应在质子惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中进行。
在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自是氢。在一些实施方案中，R11和R12独立地是OH。在其它实施方案中，R11和R12独立地是OP1。在其它实施方案中，R11和R12独立地是C1-C12烷基、氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。在其它实施方案中，R7是C1-C12烷基、C6-C20芳基或氟。在一些实施方案中，R5是烷基。在某些优选的实施方案中，R5是甲基。
式(VI)手性化合物优选如下获得 用手性三酰氧基硼氢化钠还原剂使式(IV)化合物被还原， 在一些方面，还原反应在质子惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中进行。在其它方面，手性还原剂是(S)-三[1-(2-甲基丙基)-1，2-吡咯烷二甲酸根合-O2]硼(1-)氢化钠(sodium(S)-hydrotris[1-(2-methylpropyl)1，2-pyrrolidinedicarboxylato-O2]borate(1-))。
在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自是氢。在一些实施方案中，R11和R12独立地是OH。在其它实施方案中，R11和R12独立地是OP1。在其它实施方案中，R11和R12独立地是氢、C1-C12烷基、氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。在其它实施方案中，R7是C1-C12烷基、C6-C20芳基或氟。在一些实施方案中，R5是C1-C12烷基。在某些优选的实施方案中，R5是甲基。
在其它优选的实施方案中，式(VI)手性化合物如下获得
在金属硼氢化物和卤代三烷基甲硅烷的存在下用手性还原剂使式(IV)化合物被还原， 在一些方面，还原反应在质子惰性溶剂如四氢呋喃或甲苯中进行。在其它方面，手性还原剂是(R)-2-甲基-CBS-唑硼咯烷(oxazaborolidine)，金属硼氢化物是硼氢化锂，卤代三烷基甲硅烷是氯代三甲基甲硅烷。
在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自是氢。在一些实施方案中，R11和R12独立地是OH。在其它实施方案中，R11和R12独立地是OP1。在其它实施方案中，R11和R12独立地是氢、C1-C12烷基、氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。在其它实施方案中，R7是C1-C12烷基、C6-C20芳基或氟。在一些实施方案中，R5是C1-C12烷基。在某些优选的实施方案中，R5是甲基。
术语“保护基团”是本领域技术人员所熟知的。确切而言，本领域技术人员知晓用作胺、氮、酚或氧保护基团的各种保护基团。正如本文所用的，可以使用任何与本文所讨论的特定化学相容的这些基团。保护基团、包括酚保护基团例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″ProtectingGroups in Organic Synthesis″(1991)中有描述。酚保护基团的具体实例包括甲基、苄基、苄氧基甲基或烯丙基。氨基保护基团的实例包括甲氧基乙基(三甲基甲硅烷基)或甲氧基乙氧基甲基，它们能够在溶剂如四氢呋喃中容易地被四丁基氟化铵或类似的试剂除去。
当本发明化合物含有碱性部分时，可以由有机和无机酸生成可药用盐，所述的酸例如是乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的已知的可接受的酸。当本发明化合物含有酸性部分时，还可以由有机和无机碱生成盐，所述的碱例如是碱金属盐(例如钠、锂或钾)、碱土金属盐、铵盐、含有1-6个碳原子的烷基铵盐或在各烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，和在各烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵盐。
本文所用的术语“烷基”无论是单独还是作为另一基团的一部分使用，表示取代或未取代的脂族烃链，包括但不限于含有1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的直链和支链，另有明确指定除外。例如，术语“烷基”涵盖甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。具体包括在“烷基”定义内的有任选被取代的那些脂族烃链。
如本文定义中所用的碳数表示碳骨架和碳分支，但是不包括取代基如烷氧基取代基等的碳原子。
本文所用的术语“链烯基”无论是单独还是作为另一基团的一部分使用，表示取代或未取代的脂族烃链，包括但不限于具有2至8个碳原子且含有至少一条双键的直链和支链。优选链烯基部分具有1或2条双键。这类链烯基部分可以存在E或Z构型，本发明的化合物包括这两种构型。具体包括在“链烯基”定义内的有任选被取代的那些脂族烃链。与链烯基连接的杂原子(如O、S或N-R)不应当与键合于双键的碳原子连接。
本文所用的“芳基”单独或与其它术语组合使用时，表示任选被取代的、具有约6至约20个碳原子(和其中碳原子范围和具体数量的所有组合和亚组合)、优选约6至约10个碳的单-、二-、三-或其它多环芳族环系。非限制性的实例例如包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
本文所用的“烷氧基”单独或与其它术语组合使用时，表示基团R-O-，其中R是如本文所定义的烷基。
本文所用的术语“烷氧基烷氧基”无论是单独还是作为另一基团的一部分使用，表示基团Ra-O-Ra-O-，其中Ra是如本文所定义的烷基。
本文所用的术语“烷氧基烷基”单独或与其它术语组合使用时，表示被如本文所定义的烷氧基取代的如本文所定义的烷基。烷氧基烷基部分的实例是甲氧基乙基。
本文所用的“烷氧羰基”单独或与其它术语组合使用时，表示基团R-O-C(＝O)-，其中R是1至6个碳原子的烷基。
术语“烷基烷氧基”无论是单独还是作为另一基团的一部分使用，表示被如本文所定义的烷氧基取代的如本文所定义的烷基。
本文所用的术语“烷基芳基”无论是单独还是作为另一基团的一部分使用，表示基团-Rb-Ra，其中Rb是被Ra取代的如本文所定义的芳基，其中Ra是如本文所定义的烷基。
本文所用的“烷硫基”单独或与其它术语组合使用时，表示基团R-S-，其中R是如本文所定义的烷基。
本文所用的“炔基”单独或与其它术语组合使用时，表示具有一条或多条叁键的至少两个碳原子的烷基，其中烷基如本文所定义。炔基可以任选被取代。
术语“芳基烷基”单独或与其它术语组合使用时，除非另有规定，在本文中被定义为如本文所定义的芳基，该芳基在任意开放的环位置上适宜地被烷基部分所取代，其中所述烷基链是(C1-C6)饱和烃部分。芳基烷基部分的实例包括但不限于例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基和同系物、异构体等的化学基团。
本文所用的“芳氧基”单独或与其它术语组合使用时，表示基团R-O-，其中R是如本文所定义的芳基。
本文所用的“环烷基”单独或与其它术语组合使用时，表示任选被取代的具有3至约20个碳原子(和其中碳原子范围和具体数量的所有组合和亚组合)、优选3至约10个碳原子的、在它们的结构中具有一个或多个环的烷基。多环结构可以是桥连或稠合的环结构。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂二环[2.2.1]庚基]、2-[1，2，3，4-四氢-萘基]和金刚烷基。
术语卤素单独或与其它术语组合使用时，包括溴、氯、氟和碘。
本文所用的“杂芳基”单独或与其它术语组合使用时，表示任选被取代的单-、二-、三-或其它多环芳族环系，它包括至少一个、优选1至约4个硫、氧或氮杂原子作为环成员。杂芳基可以具有例如约3至约20个碳原子(和其中碳原子范围和具体数量的所有组合和亚组合)、优选约4至约10个碳。杂芳基的非限制性实例包括例如吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异唑基。取代基包括上文芳基中所讨论的那些。
本文所用的“杂芳氧基”单独或与其它术语组合使用时，表示基团R-O-，其中R是如本文所定义的杂芳基。
术语“羟基烷基”单独或与其它术语组合使用时，除非另有规定，在本文中被定义为被羟基取代的如本文所定义的烷基。
任选被取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、苯基或杂芳基可以被一个或多个取代基取代。适宜的任选取代基可以独立地选自硝基、氰基、-N(R15)(R16)、卤代基、羟基、羧基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基烷氧基、烷氧羰基、烷氧基烷氧基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、芳基烷基、烷基芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-S(O)2-N(R15)(R16)、-(C＝O)-N(R15)(R16)、(R15)(R16)N-烷基、(R15)(R16)N-烷氧基烷基、(R15)(R16)N-烷基芳氧基烷基、-S(O)s-芳基(其中s是整数0至2)或-S(O)s-杂芳基(其中s是整数0至2)。在本发明的某些实施方案中，烷基、链烯基、炔基和环烷基的优选取代基包括硝基、氰基、-N(R15)(R16)、卤代基、羟基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧羰基。在本发明的某些实施方案中，芳基和杂芳基的优选取代基包括-N(R15)(R16)、烷基、卤代基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、芳基烷基和烷基芳基。R15和R16独立地被定义为氢或烷基。
当烷基或链烯基部分被取代时，例如它们可以通常被单-、二-、三-或全-取代。卤素取代基的实例包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。
本发明的化合物通过阻滞人内皮细胞中白介素-1β(IL-1β)诱导的核因子κB(NF-κB)荧光素酶报道基因活性或者白介素-6(IL-6)以ER依赖方式的表达来发挥它们所需的作用。某些化合物在体内没有表现出与雌激素相关的对子宫和乳腺组织的增殖作用。这种雌激素副作用的缺乏在体外通过肌酸激酶(CK)表达缺乏来确认，其中CK是经典的雌激素应答基因。预期这类化合物被证明可用于治疗和预防慢性炎性疾病且不像经典雌激素那样刺激子宫和乳腺细胞增殖。
本领域技术人员将认识到，有大量合成途径可供本发明化合物之用。这类途径是包括如下步骤的那些a)提供通式(II)的手性非外消旋的α-烷基取代的苄基醇， 其中P是氢或氨基保护基团，例如甲氧基乙基(三甲基甲硅烷基)或甲氧基乙氧基甲基；b)除去任选的氨基保护基团P；和c)如下使手性醇(II)环化为所需化合物(I)在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在环境温度至70℃的温度下，与烷基-或芳基-膦(例如三苯膦)和偶氮二甲酸二芳基酯或二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯或二叔丁酯)反应。
通式(II)的手性醇可以方便地如下获得用适宜的手性还原剂、例如(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼咯和硼烷-二甲硫络合物或[(+)-B-氯代二异松蒎基硼烷]使相应的通式(III)酮被还原， 本发明的另一项实施方案提供了制备式I手性化合物的合成方法，该方法包括下列步骤a)提供通式(IV)的手性菲啶， b)将(IV)与通式(V)的芳基磺酰氯在二氯甲烷或甲苯中混合，
c)于室温将步骤(b)的混合物加入适宜的手性还原剂如(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼咯和硼烷-二甲硫络合物中。
本发明的另一项实施方案提供通式(I)的手性化合物的制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如上所定义，该方法包括使式(VI)化合物 与式(V)芳基磺酰氯反应， 在本发明的一项实施方案中，式(VI)手性化合物适宜地如下制备 用手性三酰氧基硼氢化钠还原剂使式(IV)化合物被还原，
在本发明的另一项实施方案中，式(VI)手性化合物如下制备 在金属硼氢化物和卤代三烷基甲硅烷的存在下，用手性还原剂使式(IV)化合物被还原， 本发明还提供了治疗人或其它哺乳动物的动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、关节炎和炎性肠病的方法。这类方法通常包括对人或其它哺乳动物给予有效量的本发明化合物。
不言而喻，本发明活性化合物的有效剂量可以因所用具体化合物、给药方式、所治疗的病症及其严重性以及与所治疗个体有关的各种物理因素而异。就治疗动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、关节炎和/或炎性肠病而言，当以约0.1mg至约1mg/千克体重的日剂量对有需要的个体给予本发明化合物时通常可以获得令人满意的结果，优选每天分为二至六次给药，或者以缓释剂型给药。就大多数较大型哺乳动物而言，总日剂量为约3.5mg至约140mg，优选约3.5至约5mg。在70kg成年人的情况下，总日剂量通常为约7mg至约70mg，并且可以调整以提供最佳治疗结果。
片剂、丸剂、胶囊等还可以含有粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单元形式为胶囊时，除了上述类型的材料外，它还可以含有液体载体，例如脂肪油。还可以存在各种其它材料作为包衣或者修饰剂量单元的物理形式。例如，片剂可以包有虫胶、糖或此二者。除了活性成分外，糖浆剂或酏剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和丙酯、染剂和矫味剂(例如樱桃或橙味香料)。
这些活性化合物还可以经胃肠道外给药。这些活性化合物的溶液或混悬液可以在适宜地混合有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制备。分散剂还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物制备。在普通贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射使用的药物剂型包括无菌水性溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉针剂。在所有情况下，剂型必须是无菌的，并且必须是流体以达到容易注射的程度。它在制造和贮存条件下必须是稳定的，并且必须被防腐以对抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其适宜的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。
代表性合成方法按照流程I的优选方法，2-碘苯胺如下转化为磺酰胺(VII)在有机碱如三乙胺或吡啶的存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，用4-甲氧基苯磺酰氯处理。将磺酰胺用氮保护基团如甲氧基乙基(三甲基甲硅烷基)进行保护。然后将被保护的中间体(VIII)如下转化为相应的芳基硼酸(IX)用有机金属试剂如正丁基锂处理，然后用硼酸三烷基酯如硼酸三甲基酯或三异丙基酯处理。然后采用钯(0)催化剂、优选四(三苯膦)钯(0)和无机碱、例如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾，使芳基硼酸(IX)与2-溴-5-氟苯乙酮偶联(见下文)。采用手性还原剂如(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼咯和硼烷-二甲硫络合物，以对映异构体控制的方式将所得酮(X)还原。从所得苄基醇(XI)上除去氮保护基团，得到(XII)，然后采用标准Mitsunobu条件闭环为(XIII)，最后除去氧保护基团，得到所需化合物(I)，其中R7是氟，R5是甲基，且R12是甲氧基。
流程I
上述中间体酮(X，R7＝F)的生成中的反应试剂2-溴-5-氟苯乙酮基本上按照已公布的工艺制备(参见PCT专利申请WO 95/16682和WO00/77010)，如流程II所示。因而，利用标准肽合成方案将通过氧化2-溴-5-氟甲苯得到的苯甲酸(XIV)转化为Weinreb酰胺(XV)，然后将Weinreb酰胺(XV)用甲基溴化镁处理，得到2-溴-5-氟苯乙酮。
流程II 其中R7是氢的化合物I的相关供选制备方法如流程III所示。将2-溴苯胺如下转化为磺酰胺(XVI)在有机碱如三乙胺或吡啶的存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，用4-甲氧基苯磺酰氯处理。使用钯(0)催化剂、优选四(三苯膦)钯(0)和无机碱如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾，使磺酰胺与芳基硼酸(XVII)偶联。然后采用手性还原剂如(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼咯和硼烷-二甲硫络合物以对映异构体控制的方式将酮(XVIII)还原。利用标准Mitsunobu条件将所得苄基醇(XIX)在磺酰胺上环化，最后除去(XIII)的氧保护基团，得到所需化合物(I)，其中R7是氢，R5是甲基，且R12是羟基。
流程III
或者，其中R7是氟的化合物(I)还可以通过流程IV所示方法合成。向手性还原剂中加入适宜被取代的菲啶(XX)和磺酰氯的二氯甲烷溶液，直接得到所需的(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(XIII)。除去氧保护基团，得到所需产物(I)，其中R7是氟，R5是甲基，且R12是羟基。
流程IV
8-氟-6-甲基菲啶(XX)是上述合成的原料，它可以通过下列供选流程V和VI加以合成。第一种途径(流程V)是两步工艺，包括将酚(XXI)转化为三氟甲磺酸酯(XXII)，然后将三氟甲磺酸酯与2-碘苯胺偶联并失去水，生成所需产物(XX)。第二种途径(流程VI)是三步工艺，包括将2-碘苯胺与4-氟苯基硼酸偶联，酰化所得的联芳基胺(XXIII)，并用多磷酸使酰胺(XXIV)脱水，得到所需产物(XX)。
流程V
流程VI 另一种优选的方法如流程VII所述。已经发现其中R7是氟的所需化合物(I)可以以两步并以高程度的对映选择性如下合成在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，将流程VI的菲啶(XX)用各种手性三酰氧基硼氢化钠作为还原剂、优选用(S)-三[1-(2-甲基丙基)1，2-吡咯烷二甲酸根合-O2]硼(1-)氢化钠(按照S.Atarashi等人，J Heterocyclic Chem.，28，329(1991)的工艺由硼氢化钠和(S)-N-异丁氧羰基脯氨酸制备)进行不对称还原(参见K.Yamada，Chem.Pharm.Bull.，31，70(1983)和J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，265(1983))。然后使所得手性二氢菲啶(XXV)与适宜被取代的苯基磺酰氯反应，得到磺酰胺(XIII)。从适宜的溶剂系统、优选甲苯∶乙醇(3∶7，v/v)中重结晶可提高对映异构体过量。以流程III的方式去保护，得到(I)，其中R7是氟，R5是甲基，且R12是OH。
流程VII 或者，已经发现(流程VIII)在质子惰性溶剂(例如甲苯、四氢呋喃与二氯甲烷的混合物)中，在卤代三烷基甲硅烷、优选氯代三甲基甲硅烷(参见A.Giannis和K.Sandhoff，Angew.Chem.Int.Ed.Engl，28，218(1989))的存在下，使用手性还原剂如(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼咯和金属硼氢化物、优选硼氢化锂或硼氢化钠，也在适宜被取代的菲啶(XX)的还原中达到高程度的对映选择性。然后将二氢菲啶(XXV)通过流程VII所述步骤转化为所需化合物(I)，其中R5是甲基，R7是氟，且R12是OH。
流程VIII
在下列标准药理试验方法中评价了本发明的化合物，其证明了本发明化合物的抗炎活性。下文简要描述了所用试验方法和所得结果。
体外试验方法细胞将100％汇合的HAECT-1细胞(无限增殖化人主动脉内皮细胞)的T-175烧瓶用8mL HBSS(HEPES缓冲盐水溶液)洗涤，用6mL按1∶10稀释在含有0.25％牛血清白蛋白的无酚红内皮细胞基础培养基(EBM-BSA)(Clonetics，圣地亚哥，CA，目录号CC-3129)中的Ad5-wt-hERα病毒(介导人ERα表达的腺病毒转染载体，所述表达受CMV启动子驱动)感染4小时。4小时后，将细胞用EBM-BSA洗涤，在相同培养基中温育过夜。温育过夜后，将细胞用EBM-BSA洗涤，用6mL按1∶10稀释在EBM-BSA中的Ad5-3x(NFκB)Luc病毒(受位于胸苷激酶启动子5’端的3个重复的MHCNFκb位点驱动的腺病毒荧光素酶表达载体)感染2小时。2小时后，将细胞洗涤，在34℃下温育1小时。然后将细胞洗涤，用胰蛋白酶处理，计数，以4×106个细胞/mL浓度重新混悬在95％FBS/5％二甲亚砜中，以1或5mL等分试样冷冻在冷冻小瓶中，贮存在-150℃下。如上所述加工对照(无ER感染)细胞，没有用Ad5-wt-hERα病毒感染。
IL-6和肌酸激酶试验方法将ERα感染的HAECT-1细胞或对照细胞融化，在温热EBM-BSA中稀释42倍，以0.1mL/孔的密度平板接种在96-孔平板中，在34℃下温育4小时。向细胞中加入供试化合物在含有2ng/mL IL-1β(R & D Systems)的EBM-BSA中的2x储备液，将平板放回温育器(34℃)中。15-20小时后，从细胞除去100μL等分试样的培养基，利用BioSource人IL-6ELISA试剂盒测定IL-6含量。随后将细胞用300μL Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水洗涤，溶解在50μL细胞培养物溶解试剂(Cell Culture Lysis Reagent，Promega)中。使用10μL溶解产物并与100μL Promega荧光素酶测定试剂混合，在Wallac Victor2发光计(Gaithersburg，MD)上测定荧光素酶。由向其余细胞溶解产物加入100μL CK测定试剂(Sigma，目录号47-10)后A340增加的速率测定肌酸激酶。
数据分析就IC50和EC50的计算而言，将平均IL-6、荧光素酶或CK值对比化合物浓度的log10拟合为四参数逻辑方程。用迭代法估计IC50/EC50值、Hill斜率以及曲线的上下限。
小鼠将切除卵巢的C57BL/6小鼠(16-20g)(Taconic)分为8只一组。恢复5-7天后，给小鼠饲喂饲料饮食或致动脉粥样化饮食(15.75％脂肪、1.25％胆固醇和0.5％胆酸钠)(Purina diet #21539)。每天一次通过管饲法给予在甲基纤维素/吐温载体中的EE或供试化合物(每只小鼠0.1mL)达5周。在实验期结束时，收集肝脏，记录子宫湿重。
RNA分析使用Trizol试剂(BRL)制备肝脏总RNA。利用ABI PRISM 7700序列检测系统，按照制造商的方案(Applied Biosystems)，通过实时RT-PCR验证雌激素和化合物对NF-κB靶基因的调节作用。利用序列检测v1.7软件(Applied Biosystems)分析数据，利用Applied Biosystems primer set标准化为GAPDH。
体外结果表1总结了本文实施例8的化合物及其对映异构体在Ad5-wt-ER感染细胞的HAECT-1 NF-κB、IL-6和肌酸激酶测定中所得的结果，并与相同化合物在未感染细胞的HAECT-1NF-κB和肌酸激酶测定中所得的结果进行了比较。
表117-β-雌二醇对Ad5-wt-ER感染的HAECT-1细胞中NF-κB、IL-6和CK表达的作用
*功效值与用E2观察到的最大抑制(NF-κB或IL-6测定)或刺激(CK测定)有关；**实施例8的对映异构体。
E2抑制Ad5-wt-ER感染的HAECT-1细胞中的NF-κB和IL-6表达，其IC50值为1nM左右，并且以类似效力(5.8nM)诱导相同细胞中肌酸激酶的表达(表1)。相反，本发明的化合物有力地和有效地抑制Ad5-wt-ER感染的HAECT-1细胞中的NF-κB和IL-6表达，但是不以ER-依赖性方式诱导CK表达(表1)。本发明化合物抑制NF-κB和IL-6表达而不诱导CK活性的能力(表1)与没有经典雌激素活性存在下的抗炎活性是相一致的。
体内活性用供试化合物处理似乎没有导致子宫湿重的显著增加，后者是与EE有关的不期望的活性(表2)。
表2EE(0.01mg/kg/天)和供试化合物(10mg/kg/天)与载体对照相比对C57BL/6小鼠子宫湿重增加的影响
**实施例8的对映异构体这些结果显示了供试化合物的抗炎作用，它们能够阻滞炎性基因表达，在活性上具有所需的选择性，因为没有观察到子宫湿重的诱导作用。
下列实施例供阐述而非限制本发明的范围。
实施例1N-(2-碘苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺向搅拌着的2-碘苯胺(24.82g，113.3mmol)的无水吡啶(36mL)溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯(23.42g，113.3mmol)。将深色溶液在80℃下搅拌1小时。真空蒸发反应混合物，将残余物倒在冰/水混合物上。滗析水相，油性残余物用150mL/份的水研制若干次。过滤收集所得固体，用水和己烷洗涤。将粗产物在空气流下干燥3小时。从乙醇中重结晶，得到标题化合物的黄褐色晶体(39.0g，81.71mmol，72％)。从丙酮中重结晶制得分析纯的样品。
MS[(-ESI)，m/z]388[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，3.81(s，3H)；分析C13H12INO3S计算值C 40.12，H 3.11，N 3.60.实测值C 40.01，H 3.07，N3.73.
实施例2N-(2-碘苯基)-4-甲氧基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺向已经冷却至0℃的、搅拌着的氢化钠(1.17g，29.25mmol，60％油分散液)在无水四氢呋喃(40mL)中的混悬液中加入N-(2-碘苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(9.36g，19.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。加入完全后，除去冷却浴，将混合物于室温搅拌90分钟。滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.25g，25.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，将反应混合物另外搅拌16小时。加入水(10mL)，真空浓缩混合物。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥后，过滤有机相，真空蒸发滤液，得到粗标题化合物，为无色的油。经硅胶色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色的油。用己烷研制，得到标题化合物，为白色固体(8.55g，16.5mmol，84％)，m.p.69-70℃。
MS[(ESI)m/z]537[M+NH4]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.14(m，3H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，5.18(d，J＝11.1Hz，1H)，4.66(d，J＝11.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.44-3.51(m，2H)，0.77(m，2H)，-0.08(s，9H)；分析C19H26INO4SSi计算值C 43.93，H 5.04，N 2.70.实测值C 43.75，H 4.98，N2.59.
实施例32-([(4-甲氧基苯基)磺酰基]{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)苯基硼酸在氩气下，将搅拌着的N-(2-碘苯基)-4-甲氧基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(8.50g，16.4mmol)的无水乙醚(125mL)溶液冷却至-78℃，历经2分钟通过注射器滴加2.5N丁基锂的己烷溶液(7.85mL，19.6mmol)。加入硼酸三异丙酯(5.6mL，24mmol)，将反应混合物温热至室温。30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(10mL)。混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥后，过滤有机相，真空蒸发滤液，得到粗标题化合物，为无色的油。经硅胶柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱(3∶1至2∶1)，得到标题化合物，为无色的油(6.50g，14.9mmol，91％)。
MS[(ESI)m/z]436[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.82(m，2H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.05(d，J＝7.9Hz，2H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.83(s，3H)，3.49(t，J＝8.4Hz，2H)，0.81(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.06(s，9H)；分析C19H28BNO6SSi·0.10C6H14计算值C 52.78，H 6.64，N 3.14.实测值C53.03，H 6.43，N 3.23.
实施例4N-(2′-乙酰基-5′-氟-1，1′-联苯-2-基)-4-甲氧基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺在氩气下，向2-([(4-甲氧基苯基)磺酰基]{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)苯基硼酸(3.31g，7.57mmol)与四(三苯膦)钯(0)(0.87g，0.76mmol)的二甲氧基乙烷(30mL)溶液中加入1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮(1.86g，8.57mmol)的乙醇(1mL)溶液。加入碳酸钠水溶液(2M，40mL)，将反应混合物在90℃下加热14小时。真空除去溶剂，使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥后，过滤有机相，真空蒸发滤液，得到粗标题化合物，为油。经硅胶柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油，放置后结晶(2.22g，4.19mmol，55％)，m.p.94-95℃。
MS[(ESI)，m/z]528[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.70(s，J＝7.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(m，1H)，7.44(m，1H)，7.34(m，2H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，4.40-4.90(m，2H)，3.86(s，3H)，3.14(m，2H)，2.27(s，3H)，0.64(m，2H)，-0.13(s，9H)；分析C27H32FNO5SSi计算值C，61.22H，6.09N，2.64.实测值C 61.12，H，6.01，N2.44.
实施例5N-{4′-氟-2′-[(1R)-1-羟基乙基]-1，1’-联苯-2-基}-4-甲氧基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺在0℃和氩气下，历经30分钟向(R)-2-甲基-CBS-唑硼咯烷(0.11mL，1.0M甲苯溶液，0.11mmol)与硼烷-二甲硫络合物(0.067mL，10M二甲硫溶液，0.67mmol)的溶液中滴加N-(2′-乙酰基-5′-氟-1，1’-联苯-2-基)-4-甲氧基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}苯磺酰胺(0.30g，0.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将溶液温热至室温，搅拌4小时。将溶液冷却至0℃，加入水，将混合物温热至室温，搅拌30分钟。将溶液冷却至0℃，加入盐酸(1mL，1N水溶液)。将混合物搅拌1小时。溶液用乙醚萃取(3×20mL)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。使混合物穿过硅胶垫(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄色的油(0.286g，96％)。1H NMR光谱与旋转异构体的1∶1混合物是一致的。
MS[(-ESI)，m/z]590[M+CH3CO2]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ-0.15(s，9H，Si-CH3)，3.85(s，3H，O-CH3)分析C27H34FNO5SSi计算值C 60.99，H 6.45，N 2.63.实测值C 61.28，H 6.56，N2.39.
实施例6N-{4′-氟-2′-[(R)-1-羟基乙基]-1，1’-联苯-2-基}-4-甲氧基苯磺酰胺将N-{4′-氟-2′-[(R)-1-羟基乙基]-1，1’-联苯-2-基}-4-甲氧基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(0.28g，0.51mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，0.76mL，0.76mmol)。将溶液在回流下加热6小时。真空浓缩溶液，将混合物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。溶液经无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使产物穿过硅胶塞(5∶1己烷∶乙酸乙酯，继之以1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物，为固体(0.135g，66％)，m.p.137-138℃。标题化合物的NMR光谱与旋转异构体是一致的。1H NMR光谱中归因于单个旋转异构体的峰在90℃下合并。
MS[(-ESI)，m/z]400[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，0.4H)，8.70(s，0.6H)，7.63(d，J＝8.7Hz，0.8H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1.2H)，7.32(m，4H)，7.16(d，J＝4.0Hz，1.2H)，7.01(m，2.2H)，6.90(t，J＝8.4Hz，0.6H)，6.77(t，J＝5.8Hz，0.4H)，6.42(t，J＝5.8Hz，0.6H)，5.15(m，0.6H)，5.03(m，0.4H)，4.44(m，0.4H)，4.26(q，J＝6.3Hz，0.6H)，3.82(s，3H)，1.15(d，J＝6.3Hz，1.25H)，1.11(d，J＝6.3Hz，1.75H)；分析C21H20FNO4S计算值C 62.83，H 5.02，N 3.49.实测值C62.75，H 4.93，N3.41.
实施例7(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶将N-{4′-氟-2′-[(R)-1-羟基乙基]-1，1’-联苯-2-基}-4-甲氧基苯-磺酰胺(0.12g，0.29mmol)和三苯膦(0.31g，1.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入偶氮二甲酸二乙酯(0.21g，0.19mL，1.2mmol)。将溶液于室温搅拌过夜。真空浓缩溶液，将混合物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经快速硅胶色谱法纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物，为结晶性固体(0.085g，79％)，m.p.181-182℃。
在Rainin Auto-Prep系统上使用90∶10己烷∶异丙醇作为洗脱溶剂、流速为1mL/分钟的手性固定相HPLC分析(Chiralpak AD-25×5cm柱)显示该化合物是99.6％旋光纯的。第一个峰是标题化合物，Rt(主要，S对映异构体)＝9.5分钟，Rt(次要，R对映异构体)＝12.1分钟；[α]D25＝+251.8°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS[(+ESD，m/z]384[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.48(dd，J＝8.6，5.4 Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.38(m，1H)，7.16(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.98-6.92(m，3H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H).
*通过单晶X-射线分析测定绝对构型。
实施例84-[(S)-8-氟-6-甲基-6H-菲啶-5-磺酰基]-苯酚将(S)-8-氟-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-甲基-5，6-二氢-菲啶(1.26g，3.29mmol)混悬在环己烯(6.0mL，59mmol)中。于室温滴加三溴化硼(20mL，1.0M二氯甲烷溶液)。将溶液搅拌20小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，然后将混合物用二氯甲烷萃取(6×20mL)。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经快速硅胶色谱法纯化(1∶19至1∶4乙酸乙酯∶己烷)，然后重结晶(二氯甲烷-己烷)，得到标题化合物，为白色晶体(1.1g，90％)，m.p.193℃。[α]D25＝+267.2°(c＝1％溶液，CHCl3)；
MS[(-ESD，m/z]368[M-H]-；1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ10.24(br s，1H)，7.76(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.7，5.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.37(m，1H)，7.17(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，6.96(td，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，6.38(d，J＝8.9Hz，2H)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C20H16FNO3S计算值C 65.03，H 4.37，N 3.79.实测值C 64.82，H 4.47，N3.71.
实施例9N-(2′-乙酰基-联苯-2-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺将N-(2-溴-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(0.34g，0.99mmol)溶于二甲氧基乙烷(4mL)，加入四(三苯膦)钯(0)(0.23g，0.2mmol)。加入2-乙酰基苯基硼酸(0.16g，0.99mmol)的乙醇(1mL)溶液，继之以碳酸钠水溶液(4.2mL，2M)。
将反应混合物在100℃下加热14小时。将混合物用饱和氯化钠水溶液(200mL)稀释，用二氯甲烷萃取(4×30mL)。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物。粗产物经硅胶色谱法纯化(1∶9至3∶7乙酸乙酯∶己烷)，得到标题产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.76-7.00(m，10H)，6.89(d，2H)，3.81(s，3H)，2.14(s，3H).
实施例10N-[(R)-2′-(1-羟基-乙基)-联苯-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺将N-(2′-乙酰基-联苯-2-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺溶于二氯甲烷(5mL)，滴加到分开的、已经冷却至-20℃的搅拌着的(S)-2-甲基-CBS-唑硼咯烷(0.1mL，1.0M甲苯溶液)与硼烷-二甲硫络合物(0.06mL，10M二甲硫溶液)的溶液中。将混合物在-20℃下搅拌5小时，温热至-5℃，另外搅拌36小时。加入甲醇(20mL)，然后真空除去(x3)。粗产物经硅胶色谱法纯化(1∶9至2∶3乙酸乙酯∶己烷)，得到产物(0.05g，26％，从N-(2-溴-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺计)，为旋转异构体的混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，0.3H)，8.61(s，0.7H)，7.59(m，1.7H)，7.39(m，2.3H)，7.32(m，1.3H)，7.18(m，2H)，7.06(m，1.7H)，6.99(m，2H)，6.74(dd，0.3H)，6.32(dd，0.7H)，5.1(br s，0.7H)，4.91(br s，0.3H)，4.46(q，0.3H)，4.25(q，0.7H)，3.83(s，3H)，1.15(m，3H).
实施例11(S)-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶将N-[(R)-2′-(1-羟基-乙基)-联苯-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(0.04g，0.10mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.05g，0.21mmol)和三苯膦(0.06g，0.21mmol)。4小时后，加入另外的偶氮二甲酸二叔丁酯(0.05g，0.21mmol)和三苯膦(0.06g，0.21mmol)。将混合物温热至室温，搅拌36小时。加入三氟乙酸(2.5mL)，将混合物搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，所得混合物用乙醚萃取(5×20mL)。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到油。所得油在放置后固化。通过在Rainin Auto-Prep系统上使用90∶10己烷∶异丙醇作为洗脱溶剂、流速为0.8mL/分钟的手性固定相HPLC(ChiralpakAD-25×0.46cm柱)评价标题化合物。HPLC分析显示产物是对映异构体的95∶5混合物，其中S对映异构体为主要产物，Rt(主要，S对映异构体)＝9.7分钟；Rt(次要，R对映异构体)＝11.9分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.46-7.33(m，3H)，7.25-7.08(m，3H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，6.52(d，J＝8.9Hz，2H)，5.40(q，J＝7.0Hz，1H)，3.60(s，3H)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例124-[(S)-6-甲基-6H-菲啶-5-磺酰基]-苯酚使用三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)和环己烯，按照与4-[(S)-8-氟-6-甲基-6H-菲啶-5-磺酰基]-苯酚(实施例8)相同的方式制得标题化合物。
实施例13(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶于室温，将8-氟-6-甲基菲啶(0.5g，2.4mmol)与4-甲氧基苯磺酰氯(0.514g，2.49mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液历经3小时加入硼烷-二甲硫(0.142mL，1.42mmol，10M二甲硫溶液)与(R)-2-甲基-CBS-唑硼咯烷(0.47mL，0.4734mmol，1.0M甲苯溶液)的无水二氯甲烷(6mL)溶液中。将反应混合物搅拌12小时，然后加入氢氧化钠水溶液(10mL，1N)。水层用二氯甲烷萃取(3x)。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去有机溶剂，得到粗产物，为橙色固体。粗产物经硅胶色谱法纯化(1∶10乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物，为白色固体(0.489g，1.28mmol，54％)。
通过在Rainin Auto-Prep系统上使用90∶10己烷∶异丙醇作为洗脱溶剂、流速为15mL/分钟的手性固定相HPLC(Chiralpak AD-25×5cm柱)评价标题化合物。手性固定相HPLC分析显示产物是对映异构体的90∶10混合物，[α]D25＝+155.2°(c＝1％溶液，CHCl3)；Rt(主要，S对映异构体)＝10.0分钟；Rt(次要，R对映异构体)＝12.8分钟；MS[(+ESI)m/z]384[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.17(d，J＝9.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)；分析C21H18FNO3S·0.10H2O计算值C 65.78，H 4.73，N 3.65.实测值C 65.47，H 4.76，N 3.64.
实施例14三氟甲磺酸2-乙酰基-4-氟苯基酯在0℃下，将三氟甲磺酸酐(8.6mL，51mmol)滴加到搅拌着的5′-氟-2′-羟基-苯乙酮(6.4g，41mmol)的吡啶(62mL)溶液中。将反应物在0℃至环境温度下搅拌过夜。反应溶液用乙醚(500mL)稀释。将有机层用1N盐酸水溶液(1×300mL)、继之以饱和氯化钠水溶液(2×300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到褐红色液体(11.9g，100％)。产物进一步经Kugel-Rohr蒸馏纯化，得到黄色的油，放置后固化。
MS[(EI)m/z]286[M]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.02(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，2.62(s，3H)；IR(净)v3115，3080，1700，1590，1480，1420，1410，1200，1140，860，830cm-1；分析C9H6F4O4S计算值C 37.77，H 2.11.实测值C 38.10，H 2.09.
实施例158-氟-6-甲基菲啶将2-碘苯胺(5.1g，23mmol)、双(频哪醇根合)二硼(bis(pinacolato)diboron，6.4g，25mmol)、乙酸钾(7.4g，75mmol)与[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(1∶1)(0.8g，0.9mmol)的固体混合物脱气(5x)。向反应物中加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，将所得深褐色混悬液脱气(5x)。将反应混合物在85℃下加热2小时。用1H NMR和TLC分析反应物，没有原料存在(2-碘苯胺)。向反应混合物中加入三氟甲磺酸2-乙酰基-4-氟苯基酯(7.9g，28mmol)以及碳酸钠水溶液(2M，61mL，122mmol)和另外的[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(1∶1)(1.0g，1.22mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。将反应混合物脱气若干次，在85℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，倒入水(250mL)中。混悬液用乙醚萃取(2×250mL)。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到褐色的油。经柱色谱法纯化(1∶4乙酸乙酯∶己烷)，得到产物，为淡黄色固体(1.33g，27％)。
MS[(+ESI)，m/z]212[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(dd，J＝9.0，5.5Hz，1H)，8.72(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.79-7.84(m，1H)，7.64-7.75(m，2H)，2.93(s，3H)；分析C14H10FN计算值C 79.60，H 4.77，N 6.63.实测值C 79.39，H 4.93，N6.52.
实施例16N-(4′-氟联苯-2-基)-乙酰胺向2-碘苯胺(32.6g，149mmol)与4-氟苯硼酸(20.8g，149mmol)的四氢呋喃(1.5L)溶液中加入[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(2.20g，2.69mmol)，然后加入氢氧化钠水溶液(60mL，5N)。将反应混合物在回流下加热12小时，冷却至环境温度，真空除去四氢呋喃。加入乙酸乙酯(250mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)。分离有机相和水相，水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。所得褐色的油通过硅胶塞过滤(1∶4乙酸乙酯∶己烷)。真空浓缩后，将所得的不纯的4′-氟-联苯-2-基胺溶于二氯甲烷(75mL)。加入吡啶(27.7mL，343mmol)、乙酸酐(15.5mL，164mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.55g，4.5mmol)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。加入饱和氯化铵水溶液(250mL)，分离各层。水相用二氯甲烷萃取(3×75mL)，合并有机相，用0.1N盐酸(2×50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至褐色的油。加入甲苯并真空除去(x3)，得到褐色固体，从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到19.0g。浓缩母液，经快速硅胶色谱法纯化(1∶4乙酸乙酯∶己烷)，得到另外的产物(5.0g)。所得的纯的标题化合物为无色结晶性固体(24.0g，70％)，m.p.123-124℃。
MS[(ESI)，m/z]230[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，7.44-7.23(m，8H)，1.87(s，3H)；分析C14H12FNO计算值C 73.35，H 5.28，N 6.11.实测值C 73.09，H 5.20，N5.89.
实施例178-氟-6-甲基菲啶将N-(4′-氟联苯-2-基)-乙酰胺(18.5g，80.7mmol)与多磷酸(250g)混合，然后加热至120℃，同时剧烈搅拌48小时。将热的反应混合物倒在冰上，剧烈搅拌直至均匀。加入浓氢氧化铵直至pH＞9。有白色沉淀生成。过滤混合物，将白色固体溶于乙酸乙酯(250mL)，过滤。将滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至褐色固体。使固体从乙酸乙酯-己烷中重结晶纯化，得到8-氟-6-甲基菲啶，为白色晶体(15.9g，94％)，m.p.92-93℃。
MS[(ESI)，m/z]212[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.6，2.6Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.65-7.57(m，2H)，3.01(s，3H)；分析C14H10FN·0.10H2O计算值C 78.93，H 4.83，N 6.57.实测值C 78.90，H4.57，N 6.58.
实施例18(S)-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶向保持在0℃和氮气下的搅拌着的硼氢化钠(9.28g，0.245mole)在无水四氢呋喃(372mL)中的混悬液中滴加(S)-N-异丁氧羰基脯氨酸(160g，0.743mole；按照S.Atarashi等人，J.Heterocyclic Chem.28，329(1991)制备)的无水四氢呋喃(372mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜后，除去溶剂，得到固体泡沫(168g)。将该产物溶于二氯甲烷(272mL)，将该溶液冷却至0℃，在氮气下用8-氟-6-甲基菲啶(17.3g，0.082mole)的二氯甲烷(100mL)溶液逐滴处理。用NMR监测反应进程。于室温4天后，转化率达到50％。
在0℃下滴加(S)-三[1-(2-甲基丙基)-1，2-吡咯烷二甲酸根合-O2]硼(1-)氢化钠(由4.7g硼氢化钠和81.6g上述的(S)-N-异丁氧羰基脯氨酸新鲜制备)的二氯甲烷(150mL)溶液。于室温7天后，转化率达到100％。将反应混合物冷却至0℃，滴加10％柠檬酸水溶液(200mL)。使混合物达到室温(历经80分钟)，然后用乙酸乙酯(1.2L)稀释。有机层用10％柠檬酸水溶液、继之以饱和磷酸二氢钾水溶液(2×200mL)洗涤。将有机层分为3份，每份依次用1∶1(v/v)饱和碳酸氢钠水溶液/水(2×400mL)、水(1×400mL)、1∶1(v/v)饱和碳酸氢钠水溶液/水(2×400mL)、水(1×400mL)和盐水(1×400mL)洗涤，以除去(S)-N-异丁氧羰基脯氨酸。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，蒸发至干，得到26.57g褐色的油，未经进一步纯化立即用于下一步骤。
实施例19(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶向保持在0℃和氩气下的搅拌着的来自实施例18的粗(S)-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶(26.57g)的二氯甲烷(221mL)溶液中加入三乙胺(13.7mL)，继之以滴加4-甲氧基苯磺酰氯(16.9g)的二氯甲烷(126mL)溶液。使反应混合物温热至室温，搅拌过夜后，用乙酸乙酯(600mL)稀释。将溶液用饱和磷酸二氢钾水溶液(2×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到褐色的油(37.86g)，通过快速硅胶(300g)塞过滤，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到27.3g(86.9％)产物，显示为对映异构体的86∶14混合物。将该产物溶于136mL热的30％甲苯的乙醇溶液(约5mL/g)。向热溶液中加入晶种并使其缓慢达到室温。收集针晶，用30％甲苯的乙醇溶液(4×3mL)、再用己烷(2×20mL)冲洗，干燥，得到15.5g(49％，收率基于(S)-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶)标题化合物，m.p.181-185℃。通过在HP-1100上使用90∶10己烷-异丙醇作为流动相、流速为1mL/分钟用手性固定相HPLC(Chiralpak AD-25×0.46cm柱)分析化合物。分析显示产物是对映异构体的99.75∶0.25混合物，[a]D25＝+239.5(c＝1，CHCl3)；Rt(主要，S对映异构体)＝9.284分钟，Rt(次要，R对映异构体)＝12.243分钟MS[(+)ESI，m/z]384.10[M+H]+分析C21H18FNO3S计算值C 65.78，H 4.73，N 3.65.实测值C 65.44，H 4.70，N3.44.
实施例20(S)-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶向保持在0℃和氮气下的搅拌着的硼氢化锂(8.25g，0.378mole)在甲苯(94.7mL)与四氢呋喃(9.46mL)的混合物中的混悬液种滴加氯代三甲基甲硅烷(96.1mL)。加入另外的四氢呋喃(30mL)和甲苯(105mL)以冲洗玻璃器皿。于室温滴加(R)-2-甲基-CBS-唑硼咯烷(56.8mL)。将混合物冷却至0℃，分两批分别历经10分钟和5分钟加入固体8-氟-6-甲基菲啶(40g，0.189mole)。除去冷却浴，用甲苯(60mL)冲洗烧瓶壁，于室温搅拌褐色浆状物。按规则间隔取等分试样以监测反应进程。8天后，转化率达到97％。将反应混合物冷却至0℃，用10％柠檬酸水溶液(100mL)逐滴处理，同时剧烈搅拌以控制泡沫产生。加入乙酸乙酯(800mL)，然后再加入10％柠檬酸水溶液(300mL)，然后加入甲醇(300mL)，以重新溶解沉淀。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发至干，得到38.4g(95％收率)标题化合物。MS[(+)ESI，m/z]214.08[M+H]+实施例21(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶按照实施例19的工艺，以实施例20的(S)-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶(38.4g)和4-甲氧基苯基磺酰氯(37.2g)为原料，制得标题化合物。粗产物(65.6g)经快速硅胶塞(1kg)过滤，用20-25％己烷-乙酸乙酯洗脱，得到54.1g(78.4％收率)产物。使产物(54.1g)从热的30％甲苯的乙醇溶液中重结晶两次。趁热向溶液中加入晶种并使其冷却至室温。约3小时后收集结晶性固体，用30％甲苯的乙醇溶液(1×15mL)和己烷(2×15mL)冲洗，干燥，得到27.1g(39.3％，收率基于(S)-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶)标题化合物。通过在HP-1100上使用90∶10己烷-异丙醇作为流动相、流速为1mL/分钟的手性固定相HPLC(Chiralpak AD-25×0.46cm柱)分析化合物。分析显示产物是对映异构体的98.7∶1.3混合物，[a]D25＝+246.74(c＝1，CHCl3)；Rt(主要，S对映异构体)＝7.854分钟，Rt(次要，R对映异构体)＝9.027分钟；MS[(+)ESI，m/z]384.07[M+H]+实施例22氨基磺酸4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯基酯向冷却至0℃的搅拌着的4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚(1.11g，3.0mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入氨基磺酰氯(1.39g，12.0mmol)。使混合物温热至室温，持续搅拌16小时。加入水(100mL)，有白色沉淀沉积在反应容器内部。除去水，用另外的水洗涤烧瓶。将白色固体溶于二氯甲烷，在预填装硅胶(90g)的Biotage40Mi柱上经制备型液相色谱法纯化，用30％-50％甲基叔丁基醚的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(1.16g，87％)，为白色固体，m.p.165.5-167.3℃。
MS[(+ESI)，m/z]449[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]447[M-H]-；HRMS[(+ESI)，m/z]449.06289[M+H]+.Calcd for C20H17FN2O5S2449.06357；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，J＝7.0Hz，3H)，5.49(q，J＝7.0Hz，1H)，6.97(m，3H)，7.14(ddd，J＝9.2，2.9，2.5Hz，2H)，7.20(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.63(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.13(s，2H)；分析C20H17FN2O5S2计算值C，53.56；H，3.82；N，6.25.实测值C，53.47；H，3.82；N，6.10. D25＝+211°(c＝10.0g/mL，CHCl3)优选的本发明化合物是选择性抗炎化合物，可用于治疗和预防慢性炎性疾病且不象经典雌激素那样刺激子宫和乳腺细胞增殖。
优选的化合物可用于治疗或抑制骨质疏松症和抑制骨去矿质化，这可由个体的新骨组织生成与老组织吸收之间的失衡导致，引起骨的净丢失。这种骨缺失发生在广泛的个体中，特别是绝经后妇女、已经历过双侧卵巢切除术的妇女、正在接受或已经接受长期皮质类固醇疗法的个体、出现性腺发育不全的个体以及患有库欣综合征的个体。在出现骨折、骨结构缺损的个体以及正在接受骨相关手术和/或假体植入的个体中使用这些化合物还可以满足对骨(包括牙齿和口腔骨)替代的特别需求。优选的用途包括治疗或抑制骨关节炎、低钙血症、高钙血症、佩吉特病、骨软化、骨质缺乏、多发性骨髓瘤和对骨组织具有有害影响的其它癌症形式。
优选的本发明化合物在脑中也具有活性，因此可用于抑制或治疗阿尔茨海默氏病、认知减退、性欲降低、老年性痴呆、神经变性病症、抑郁、焦虑、失眠、精神分裂症和不育。这类化合物还优选可用于治疗或抑制良性或恶性异常组织生长，包括肾小球硬化、前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、硬皮病、纤维瘤病、子宫内膜异位、子宫内膜癌、多囊性卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌，例如神经胶质瘤或成星形细胞瘤。
优选的本发明化合物是心保护性的，并且是抗氧化剂，可用于降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)和LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、外周血管疾病、再狭窄和血管痉挛，抑制来自引起免疫介导的血管损伤的细胞事件的血管壁损伤。
优选的用途还包括治疗与炎症有关的病症或自身免疫疾病，包括炎性肠病(节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、不定的结肠炎)、关节炎(类风湿性关节炎、脊椎关节病、骨关节炎)、胸膜炎、缺血/再灌注损伤(例如中风、移植物排斥、心肌梗塞等)、哮喘、巨细胞性动脉炎、前列腺炎、眼色素层炎、银屑病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和脓毒病。
优选化合物的其它代表性用途包括治疗或预防眼科病症，包括白内障、眼色素层炎和黄斑变性，以及治疗皮肤疾患，例如老化、脱发和痤疮。
本发明的化合物还可用于治疗或抑制代谢病症，例如II型糖尿病，脂质代谢病症、食欲病症(例如神经性食欲缺乏和食欲过盛)；治疗或预防出血病症，例如遗传性出血性毛细管扩张、功能障碍性子宫出血，以及对抗出血性休克；和/或其中闭经是有利的疾病状态，例如白血病、子宫内膜脱离、慢性肾或肝疾病或者凝血疾病或病症。
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权利要求
1.合成式I化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14独立地是氢、C1-C12烷基、卤素或C6-C20芳基；R5是C1-C12烷基或C6-C20芳基；且R11和R12独立地是氢、C1-C12烷基或OP1，其中P1是氢或酚保护基团，氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基；该方法包括在质子惰性溶剂中，用烷基膦或芳基膦和偶氮二甲酸二芳基酯或偶氮二甲酸酯二烷基使相应的式(II)手性非外消旋化合物环化， 其中P是氢或氨基保护基团；得到式(I)化合物；条件是，当P是氨基保护基团时，其在环化之前除去以得到式IIA的去保护的化合物，
2.权利要求1的方法，其中所述的环化步骤在四氢呋喃中、在环境温度至70℃的温度下进行。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述的烷基膦或芳基膦是三苯膦。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中所述的偶氮二甲酸二芳基酯或二烷基酯是偶氮二甲酸二烷基酯。
5.权利要求4的方法，其中所述的偶氮二甲酸二烷基酯是偶氮二甲酸二乙酯或二叔丁酯。
6.权利要求1至5任一项的方法，其中R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R13和R14各自是氢。
7.权利要求1至6任一项的方法，其中R5是甲基。
8.权利要求1至7任一项的方法，其中R12是OH、OCH3、氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。
9.权利要求1至8任一项的方法，其中R7是C1-C12烷基、C6-C20芳基或氟。
10.权利要求1至6任一项的方法，其中R5是甲基，R7是氟，R11是H，且R12是OP1。
11.权利要求1至10任一项的方法，其中P是氨基保护基团甲氧基乙基(三甲基甲硅烷基)或甲氧基乙氧基甲基；所述保护基团通过使式(II)化合物与四丁基氟化铵在THF中反应来除去。
12.权利要求1至11任一项的方法，其中所述的式(II)化合物通过使相应的式(III)化合物还原而获得，
13.权利要求12的方法，其中所述的还原通过使所述式(III)化合物与手性还原剂和硼烷-二甲硫络合物反应来进行。
14.权利要求13的方法，其中所述的手性还原剂是(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼咯或[(+)-B-氯代二异松蒎基硼烷]。
15.权利要求1至14任一项的方法，该方法进一步包括除去酚保护基团以将OP1转化为OH。
16.合成式I化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14独立地是氢、C1-C12烷基、卤素或C6-C20芳基；R5是C1-C12烷基或C6-C20芳基；且R11和R12独立地是氢或OP1，其中P1是氢或酚保护基团，氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基；该方法包括●通过使式(IV)化合物与式(V)芳基磺酰氯反应形成中间体， 其中R1-R14如上所定义；和●使所述中间体与手性还原剂和硼烷-二甲硫络合物反应，得到式(I)化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述中间体在二氯甲烷中形成。
18.权利要求16或权利要求17的方法，其中所述还原剂是(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼咯。
19.权利要求16至18任一项的方法，其中R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R13和R14各自是氢。
20.权利要求16至19任一项的方法，其中R5是甲基。
21.权利要求16至20任一项的方法，其中R12是OH、OCH3、氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。
22.权利要求16至21任一项的方法，其中R7是C1-C12烷基、C6-C20芳基或氟。
23.权利要求16至18任一项的方法，其中R5是甲基，R7是氟，R11是H，且R12是OP1。
24.权利要求16至23任一项的方法，该方法进一步包括除去酚保护基团以将OP1转化为OH。
25.合成式I化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14独立地是氢、C1-C12烷基、卤素或C6-C20芳基；R5是C1-C12烷基或C6-C20芳基；且R11和R12独立地是氢或OP1，其中P1是氢或酚保护基团，氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基；该方法包括●使下式化合物与手性还原剂反应， 生成下式的中间体化合物 ●使所述中间体化合物与下式的芳基磺酰氯反应， 其中R1-R14如上所定义；生成式I化合物。
26.权利要求25的方法，其中所述中间体化合物在质子惰性溶剂的存在下生成。
27.权利要求26的方法，其中所述质子惰性溶剂是二氯甲烷。
28.权利要求25至27任一项的方法，其中所述还原剂是手性三酰氧基硼氢化钠。
29.权利要求25至28任一项的方法，其中R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R13和R14各自是氢。
30.权利要求25至29任一项的方法，其中R5是甲基。
31.权利要求25至30任一项的方法，其中R12是OH、OCH3、氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。
32.权利要求25至31任一项的方法，其中R7是C1-C12烷基、C6-C20芳基或氟。
33.权利要求32的方法，其中R7是氟。
34.权利要求25至33任一项的方法，该方法进一步包括除去酚保护基团以将OP1转化为OH。
35.合成式I化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14独立地是氢、C1-C12烷基、卤素或C6-C20芳基；R5是C1-C12烷基或C6-C20芳基；且R11和R12独立地是氢或OP1，其中P1是氢或酚保护基团，氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基；该方法包括●使下式化合物与手性还原剂、金属硼氢化物和卤代三烷基甲硅烷反应， 生成下式的中间体化合物 ●使所述中间体化合物与式(V)芳基磺酰氯反应， 其中R1-R14如上所定义；生成式I化合物。
36.权利要求35的方法，其中所述中间体化合物在质子惰性溶剂的存在下生成。
37.权利要求36的方法，其中所述质子惰性溶剂是二氯甲烷。
38.权利要求35至37任一项的方法，其中所述手性还原剂是(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼咯。
39.权利要求35至38任一项的方法，其中金属硼氢化物是硼氢化钠或硼氢化锂。
40.权利要求35至39任一项的方法，其中与手性还原剂的反应在卤代三烷基甲硅烷的存在下进行。
41.权利要求40的方法，其中卤代三烷基甲硅烷是氯代三甲基甲硅烷。
42.权利要求35至41任一项的方法，其中R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R13和R14各自是氢。
43.权利要求35至42任一项的方法，其中R5是甲基。
44.权利要求35至43任一项的方法，其中R12是OH、OCH3、氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。
45.权利要求35至44任一项的方法，其中R7是C1-C12烷基、C6-C20芳基或氟。
46.权利要求45的方法，其中R7是氟。
47.权利要求35至46任一项的方法，该方法进一步包括除去酚保护基团以将OP1转化为OH。
48.由权利要求1至47任一项的方法所制备的式I化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14独立地是氢、C1-C12烷基、卤素或C6-C20芳基；R5是C1-C12烷基或C6-C20芳基；且R11和R12独立地是氢或OP1，其中P1是氢或酚保护基团，氨基磺酸酯基或烷基碳酸酯基。
全文摘要
提供用于生产式(I)化合物的合成方法，其中R
文档编号A61P1/04GK1968932SQ200580020122
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月17日 优先权日2004年6月18日
发明者B·H·里奇韦, W·J·莫尔, M·A·阿什韦尔, W·R·索尔韦比勒, A·T－T·李, M·E·霍克, M·安塔内, A·A·费尔利 申请人:惠氏公司