专利名称：固体药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有速释部和缓释部的固体药物制剂。
背景技术：
目前，随着制剂技术的进步，人们正在将以改善患者的顺应性为目的的各种药物作为对象来进行缓释制剂化的技术开发。缓释性制剂与通常的速释性制剂相比，通过持续发挥药效，使得在有效地发挥药物的潜在效力的同时，可以减少施用次数、降低副作用或毒性的产生等，在有效性、安全性方面的优点很多。
但是，对于要求速效性的镇痛剂等，也要求具有在服用后迅速达到有效血药浓度而发挥镇痛效果等的速效性。作为兼具这种速效性和长效性的两方面的特性的制剂，人们正在开发将速释部与缓释部层压而成的双层片和将缓释性的颗粒混入速释部而成的长效性制剂等。
作为长效性制剂，能将血药浓度在适当水平维持适当时间，不易受到食物、消化管的生理学因素等的影响，另外，属于个体内和个体间的差异很小的优异的制剂。为了得到稳定的血药浓度，在口服制剂的情况下，需要制成不易受到消化管内的生理学特性、特别是pH的影响的制剂。例如，在由速释部和缓释部形成的多层片的情况下，根据压片方法的不同，有时初期溶出推迟，有时药效成分的释放随着溶出液的pH的不同而有很大变化。这种现象在采用大量生产用的连续压片机制造时有时会出现，可以认为这是由于缓释部在机械内部的附着·残留的原因，而使缓释部成分混入速释部而引起的。
关于可以作为本发明固体药物制剂的有效成分的镇痛活性成分，在施用后迅速达到有效血药浓度，并且可以在长时间内持续发挥药效的长效性制剂正在被研究。例如，已经公开了一种含有至少1种的类阿片镇痛药，并且具有迅速的释放相和延迟的释放相的形状的多层制剂(参照专利文献1)。但是，关于类阿片在初期溶出阶段具有pH依赖性小的优异的释放特性的长效性制剂和为了实现这种制剂化的技术，在专利文献1中没有任何记载。
专利文献1日本公开特许公报特开平10-251149号发明内容本发明的目的是提供一种长效性的固体药物制剂，其含有药物、特别是镇痛活性成分作为有效成分，稳定地具有在初期溶出阶段pH依赖性小的优异的速效性的释放特性，并且在制剂化方面具有充分的硬度。
为了筛选出这种显示pH依赖性小的优异的释放特性的制剂，本发明者制备了由粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂等的各种添加剂组合的制剂，并且考虑消化管内pH的变化·差异，反复研究了以pH1.2、pH4.0、pH6.8的溶液和水为溶出液的情况下的释放特性。另外，在这些添加剂的筛选中，为了除了具有优异的释放特性这种要素以外，还能满足可以维持固体制剂所需要的强度的这种要素，进行了制剂化研究。进而，为了开发出即使在采用层压片用连续压片机进行连续且大量的实际生产的情况下(即，即使有若干缓释部成分混入速释部)，也可以获得稳定的迅速的溶出特性的制剂而进行了研究。
本发明者对口服制剂的缓释化进行了深入研究，结果发现，为了在施用后迅速发挥药效，并且使其药效持续，通过制成在速释部和缓释部分别含有药效成分的形状，特别是在速释部使用部分α化淀粉和低取代度羟丙基纤维素作为添加剂，可以得到不受压片方法等的影响，稳定地具有在初期溶出阶段pH依赖性小的迅速的释放特性的制剂，基于以上发现完成了本发明。
本发明的固体药物制剂，是在服用后迅速到达有效血药浓度，然后可以长时间地持续发挥药效的长效性制剂，由于具有在初期溶出阶段pH依赖性小的迅速的释放特性，因此作为不受消化管内的pH的变化·差异的影响的可以得到稳定的血药浓度的长效性制剂，实用性十分高。另外，本发明的制剂，即使由于多层片的压片方法的不同，使得出现有若干缓释部成分混入速释部这样的情况，也显示出稳定的pH非依赖性的迅速的初期溶出行为，进而从在片剂包衣时不产生磨损、破裂和缺损等的必要性的角度来看，作为具有充分的硬度的制剂也是实用的。
是显示实施例所示的本发明的固体药物制剂(盐酸曲马多的含量为100mg/片)的溶出试验(溶出开始后120分钟为止)的结果的曲线图。
是显示比较例所示的对比固体药物制剂(盐酸曲马多的含量为100mg/片)的溶出试验(溶出开始后120分钟为止)的结果的曲线图。
是显示实施例所示的本发明的固体药物制剂(盐酸曲马多的含量为100mg/片)的溶出试验(溶出开始后12小时为止)的结果的曲线图。
具体实施例方式
本发明涉及一种长效性固体药物制剂，是含有药效成分特别是镇痛活性成分作为有效成分的制剂，是具有速释部和缓释部的固体药物形状，其特征在于，在两部中含有有效成分，进而在该速释部含有部分α化淀粉和低取代度羟丙基纤维素作为添加剂。另外，优选的本发明的固体药物制剂，其特征在于，在速释部和缓释部含有曲马多或其药学上允许的盐作为有效成分，并且在参照日本药典中的一般试验法中的溶出试验法的第2法(桨法)的溶出试验中，当液体温度为37℃，使用900mL试验液，每分钟旋转50转进行溶出试验时，该固体药物制剂中的有效成分的溶出率，在15分钟后为30～50重量％，在1小时后为40～60重量％，在2小时后为50～70重量％，在4小时后为60～80重量％，在6小时后为70～90重量％。
在本发明的固体药物制剂中，可应用多种的药效成分，但是特别优选镇痛活性成分。对镇痛活性成分，没有特别限定，可列举出曲马多、喷他佐辛、丁丙诺啡等，也可以是任意一种这些药物的药学上允许的盐。作为特别优选的镇痛活性成分，可以列举出曲马多。曲马多是镇痛效果处于以癌症疼痛等为适用症的强力麻醉性镇痛药与以头痛、关节痛等轻度疼痛为适用症的非类固醇类消炎镇痛药(NSAID)之间的非麻醉性合成镇痛药，作为与吗啡等的强类阿片相比，对呼吸·循环·消化系统的副作用频率低，也不易产生耐药性、身体依赖、滥用等的药物，具有医疗上的实用性。在曲马多中，其药学上允许的酸加成盐也可以没有特别的限制地使用，可列举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐等的无机酸盐；醋酸、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等的有机酸盐。特别优选的是，作为镇痛药市售并且被广泛用于临床的曲马多的盐酸盐(盐酸曲马多)。另外，曲马多的立体异构体、水合物、溶剂合物也可以作为本发明固体药物制剂的有效成分包含在曲马多中。
对本发明固体药物制剂的药效成分的配合量，没有特别限定，可以根据片剂的大小等进行适当选择，但是镇痛活性成分，例如在盐酸曲马多的情况下，通常，相对于固体药物制剂的速释部100重量％，为15～70重量％，优选为15～65重量％，更优选为20～55重量％。如果配合量过少，则为了得到充分的药效有时需要使片剂很大，如果过多，则与其他的添加剂的配合受到限制而会产生制剂设计上不妥的情况。另外，本发明的固体药物制剂是具有速释部和缓释部的制剂，该两层组成的结构是基础，也可以进而适当地追加其它层。对在速释部和缓释部中分别含有的药效成分的质量比，没有特别限定，但是镇痛活性成分，例如在盐酸曲马多的情况下，优选按照速释部∶缓释部＝1∶1～1∶5那样来进行配合。
本发明固体药物制剂的特征是，稳定地具有在药效成分的初期溶出阶段pH依赖性小的迅速的释放特性，这也是速释部的组成的特征，因而下面对在速释部中使用的添加剂进行详细叙述。
作为本发明固体药物制剂的速释部的添加剂使用的部分α化淀粉，是将玉米淀粉和水一起在常压下或者加压下加热，将淀粉粒进行部分α化后，进行干燥而得到的，其可以使用《医药品添加物规格2003》(日本医药品添加剂协会编，药事日报社发行)所收录的物质，可以以市售品的形式购得。在本发明中，部分α化淀粉相对于固体药物制剂的速释部100重量％，含有约20～70重量％，优选为25～55重量％。
作为本发明固体药物制剂的速释部的添加剂使用的低取代度羟丙基纤维素，是纤维素的低取代度羟丙基醚，可以作为市售品购买，可以使用日本药典(第十五版)收录的物质。在本发明中，低取代度羟丙基纤维素相对于固体药物制剂的速释部100重量％，优选为约5～25重量％，进一步优选为5～20重量％。
在本发明固体药物制剂的速释部中，更优选除了上述成份以外还配合合成硅酸铝，因为这样可以提高物理性质。即，作为本发明的固体药物制剂的剂型，优选为片剂，作为片剂，需要适当的强度，但是如果仅使用作为用于达到本发明的效果的添加剂的部分α化淀粉和低取代度羟丙基纤维素，则硬度有时不充分，有时会出现顶裂(片剂呈透镜状破裂的现象)的情况。因此，通过添加合成硅酸铝，可以调制得到必要的硬度的制剂。另外，随着硬度的改善，也可以改善在片剂包衣时产生的磨损、破裂和缺损，因而本发明的固体药物制剂也能制成包衣片。对合成硅酸铝的配合量，没有特别限定，如果相对于固体药物制剂的速释部100重量％，使用通常约1～15重量％，优选使用5～10重量％，则可以得到所期望的硬度。
本发明固体药物制剂的速释部，除了上述以外，只要对发明的效果没有障碍，就可以含有一般制剂的制造中使用的各种的添加剂。作为这样的添加剂，可以列举出例如，崩解剂、粘合剂、矫味剂、发泡剂、香料、润滑剂、着色剂等，可以根据目的进行适当添加。
本发明固体药物制剂的缓释部，可以使用通常的缓释性基剂来制造，例如可以使用能与水接触而形成水凝胶来控制药效成分的释放的凝胶形成物质等。作为优选的凝胶形成物质，可以列举出羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物等，进而可以适当地添加硬脂酸镁等的润滑剂来制造本发明固体药物制剂的缓释部。另外，在该缓释部中，与上述速释部的情况相同，可以根据目的适当添加一般制剂的制造中使用的各种的添加剂，例如崩解剂、粘合剂、矫味剂、发泡剂、香料、润滑剂、着色剂等。
具有如上所述的速释部和缓释部的本发明固体药物制剂，也可以根据需要实施包衣。根据药效成分的种类的不同，有时也为了掩盖苦味和刺激性或主药的稳定化而优选进行包衣，另外通过包衣，使得不易产生片剂的损伤·磨损，从而方便运输、包装。如上所述，本发明固体药物制剂的速释部具有其自身理想的释放特性，因此由于以缓释化为目的的特殊的包衣，有可能影响该释放特性，因而在本发明中优选实施普通的速溶性薄膜包衣。
实施例下面列举实施例来具体地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
实施例和比较例片剂的调制方法关于按照本发明固体药物制剂的处方调制而成的实施例和按照与本发明固体药物制剂相比有不同添加剂的处方调制而成的比较例的制剂(参照日本专利申请2004-288138)，在表1中显示了每1片中的各含有成分的配合量。按下述调制方法来制造由表1所示的组成的实施例(盐酸曲马多含量为100、75和50mg/片)和比较例(盐酸曲马多含量100mg/片)的各盐酸曲马多双层片。
将350g盐酸曲马多、143g部分α化淀粉和60g合成硅酸铝混合，经粉碎后用精制水造粒。向该造粒颗粒中加入70g低取代度羟丙基纤维素和70g部分α化淀粉进行混合后，进而加入7g硬脂酸镁进行混合，形成速释部颗粒。另一方面，将650g盐酸曲马多、1200g羟丙基纤维素和60g羧甲基纤维素钠混合，经粉碎后用精制水造粒。向该造粒颗粒中加入270g羧基乙烯基聚合物进行混合后，进而加入20g硬脂酸镁进行混合，形成缓释部颗粒。将这样得到的速释部颗粒和缓释部颗粒用层压片用连续压片机(HT-AP38-LII，烟铁工所制)压片，得到每1片中的盐酸曲马多为100mg的双层片。另外，对于每1片中的盐酸曲马多为75mg和50mg的制剂，在上述的缓释部制造时，除了在盐酸曲马多、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠的基础上再加入乳糖来混合以外，与上述同样制造。
将350g盐酸曲马多、123g赤藓醇、40g结晶纤维素和40g合成硅酸铝混合，经粉碎后用精制水造粒。向该造粒颗粒中加入140g交联聚维酮进行混合后，进而加入7g硬脂酸镁进行混合，形成速释部颗粒。另一方面，对于缓释部颗粒，按照表1所示的配合量，与上述实施例同样制造，将所得到的速释部颗粒和缓释部颗粒用连续压片机进行压片，得到盐酸曲马多双层片。
试验例溶出试验对于上述实施例和比较例中分别制造的盐酸曲马多双层片(盐酸曲马多含量100mg/片)，按照日本药典(下面，简称药典)中的一般试验法中的溶出试验法的第2法(桨法)的方法进行溶出试验。另外，试验液使用药典一般试验法·崩解试验法第1液(pH1.2)、水、醋酸·醋酸钠缓冲液(0.05mol/L、pH4.0)和药典试药·试液的磷酸盐缓冲液(pH6.8)的2倍稀释液。
在液体温度保持为37±0.5℃的各试验液900mL中，加入1个试验用片剂，以每分钟50转开始进行溶出试验，然后每隔规定时间采取5mL溶出液，用孔径为0.45μm的薄膜过滤器滤过，形成样品溶液。对5μL样品溶液，用高效液相色谱仪(HPLC)测定曲马多的溶出量。HPLC在检测器[紫外线吸光光度计(测定波长271nm)]、色谱柱[ODS(长约15cm×内径约4mm)]、柱温[约40℃]、流动相
、流量[1.0mL/分钟]的条件下实施。将使用实施例中制造的片剂(盐酸曲马多含量100mg/片)的溶出试验在溶出后2小时为止的结果示于图1的曲线图中，将使用比较例中制造的片剂的溶出试验在溶出后2小时为止的结果示于图2的曲线图中。另外，将使用实施例中制造的同一片剂的溶出试验在溶出后12小时为止的结果示于图3的曲线图和表2中。
如上述试验的结果表明的那样，本发明固体药物制剂根据日本药典中的一般试验法中的溶出试验法的第2法(桨法)，使用液体温度为37℃的900mL试验液，每分钟旋转50转进行溶出试验的结果如表2所示，各试验液中释放的盐酸曲马多，在15分钟后约为40重量％，在1小时后约为50重量％，在2小时后约为60重量％，在4小时后约为70重量％，在6小时后约为80重量％，本发明固体药物制剂显示具有迅速且长效的优选的释放特性。因此，本发明固体药物制剂在使用各试验液的上述溶出试验中，是盐酸曲马多可以具有下述释放特性的制剂，即，在15分钟后释放30～50重量％，在1小时后释放40～60重量％，在2小时后释放50～70重量％，在4小时后释放60～80重量％，在6小时后释放70～90重量％，优选在15分钟后释放35～45重量％，在1小时后释放45～55重量％，在2小时后释放55～65重量％，在4小时后释放65～75重量％，在6小时后释放75～85重量％。
另外，本发明固体药物制剂通过使用部分α化淀粉和低取代度羟丙基纤维素作为速释部中的添加剂，使得即使在用层压用连续压片机制造的情况下，也可以与通过单冲压片机得到的压片制品同样，在pH不同的各种溶出液中显示优异的初期溶出行为，作为有效成分的曲马多迅速释放，并且可以在长时间内持续这种释放。进而，本制剂在强度方面也具有充分的硬度，在包衣时不产生片剂的磨损、破裂和缺损等。
与此相对，比较例的制剂是由使用赤藓醇和交联聚维酮作为主要添加剂的速释部形成的制剂，如图2所示，在由连续压片机制造的情况下，由于溶液的pH的不同，而得到初期的溶出行为不同的结果。另外如果与由单冲压片机制造的情况比较，则初期溶出显著迟延。该比较例的制剂，在由单冲压片机制造的情况下，即使溶出液的pH不同，也显示出迅速且同样的初期溶出行为，但是大规模生产而采用连续压片机压片时，上述缺点变得明显。在进行各种研究后，结果认为该缺点是由于缓释部向连续压片机内部的附着·残留，从而使缓释部成分混入速释部而造成的。
工业可利用性如上所述，作为本发明固体药物制剂的1个实施例的含有盐酸曲马多的双层固体药物制剂，是用于迅速地缓和疼痛，在服用后迅速达到有效血药浓度，然后可以长时间地持续药效的长效性制剂，由于具有在初期溶出阶段pH依赖性小的迅速的释放特性，因此作为不受消化管内的pH的变化·差异的影响的可以得到稳定的血药浓度的长效性制剂，实用性十分高。另外，本发明制剂，即使由于多层片的压片方法的不同，使得出现若干缓释部成分混入速释部这样的情况，也显示出稳定的pH非依赖性的迅速的初期溶出行为，进而从在片剂包衣时不产生磨损、破裂和缺损等的必要性的角度来看，作为具有充分的硬度的制剂也是实用的。
权利要求
1.一种固体药物制剂，具有速释部和缓释部，含有部分α化淀粉和低取代度羟丙基纤维素作为该速释部的添加剂。
2.如权利要求1所述的固体药物制剂，相对于速释部100重量％，含有20～70重量％的部分α化淀粉。
3.如权利要求1或2所述的固体药物制剂，相对于速释部100重量％，含有5～25重量％的低取代度羟丙基纤维素。
4.如权利要求1～3的任一项所述的固体药物制剂，作为速释部的添加剂进一步含有合成硅酸铝。
5.如权利要求4所述的固体药物制剂，相对于速释部100重量％，含有1～15重量％的合成硅酸铝。
6.如权利要求1～5的任一项所述的固体药物制剂，在速释部和缓释部中含有镇痛活性成分。
7.如权利要求6所述的固体药物制剂，镇痛活性成分是曲马多或者其药学上允许的盐。
8.如权利要求6所述的固体药物制剂，镇痛活性成分是盐酸曲马多。
9.如权利要求8所述的固体药物制剂，相对于速释部100重量％，含有15～70重量％的盐酸曲马多。
10.一种固体药物制剂，具有速释部和缓释部，并且在速释部中，相对于速释部100重量％，分别含有20～55重量％的盐酸曲马多、25～55重量％的部分α化淀粉和5～20重量％的低取代度羟丙基纤维素。
11.如权利要求10所述的固体药物制剂，作为速释部的添加剂，相对于速释部100重量％，进一步含有5～10重量％的合成硅酸铝。
12.如权利要求1～11的任一项所述的固体药物制剂，是包衣片。
13.一种固体药物制剂，是在速释部和缓释部含有曲马多或者其药学上容许的盐作为有效成分的固体药物制剂，其特征在于，在参照日本药典中的一般试验法中的溶出试验法的第2法(桨法)的溶出试验中，当液体温度为37℃，使用900mL试验液，以每分钟旋转50转进行溶出试验时，该固体药物制剂中的有效成分的溶出率，在15分钟后为30～50重量％，在1小时后为40～60重量％，在2小时后为50～70重量％，在4小时后为60～80重量％，在6小时后为70～90重量％。
14.如权利要求13所述的固体药物制剂，有效成分的溶出率，在15分钟后为35～45重量％，在1小时后为45～55重量％，在2小时后为55～65重量％，在4小时后为65～75重量％，在6小时后为75～85重量％。
15.如权利要求13或者14所述的固体药物制剂，有效成分是盐酸曲马多。
16.如权利要求13～15的任一项所述的固体药物制剂，是由使用pH1.2的试验液的溶出试验得到的溶出率限定的。
全文摘要
本发明的课题在于提供一种具有速释部和缓释部，并且稳定地具有速效性和在初期溶出阶段pH依赖性小的优异的释放特性的长效的固体药物制剂。本发明通过提供下述固体药物制剂而解决了上述课题，即，一种长效固体药物制剂，是含有药效成分特别是镇痛活性成分作为有效成分的制剂，是具有速释部和缓释部的固体药物形状，其特征在于，在两部中含有有效成分，进而在该速释部中作为添加剂含有部分α化淀粉和低取代度羟丙基纤维素。本发明制剂，即使由于多层片的压片方法的不同，使得出现有若干缓释部成分混入速释部这样的情况，也显示出稳定的pH非依赖性的迅速的初期溶出行为，进而从在片剂包衣时不产生磨损、破裂和缺损等的必要性的角度来看，作为具有充分的硬度的制剂也是实用的。
文档编号A61K47/38GK101031322SQ20058003303
公开日2007年9月5日 申请日期2005年5月17日 优先权日2004年10月1日
发明者石坪直树 申请人:日本脏器制药株式会社