酰氨基化合物及它们作为药物的用途的制作方法

专利名称：酰氨基化合物及它们作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及1型11-β羟基类固醇脱氢酶(11βHSD1)和/或盐皮质激素受体(MR)的调节剂、其组合物及使用它们的方法。
背景技术：
糖皮质激素是调节脂肪代谢、功能和分布的类固醇激素。在脊椎动物中，糖皮质激素对发育、神经生物学、炎症、血压、代谢和程序性细胞死亡也具有深远和不同的生理效应。在人类，主要的内源性糖皮质激素是皮质醇。在称为下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的短期神经内分泌反馈线路的控制下，在肾上腺皮质束状带合成皮质醇。肾上腺产生皮质醇在促肾上腺皮质激素(ACTH)的控制下进行，该激素由垂体前叶产生和分泌。垂体前叶内ACTH的产生是高度自身调节的，由下丘脑室旁核产生的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)驱动。HPA轴将循环的皮质醇浓度维持在有限范围内，在日间最大值或应激期间向前推进，通过由皮质醇抑制垂体前叶产生ACTH和下丘脑产生CRH的能力引起的负反馈线路迅速衰减。
醛固酮是另一种由肾上腺皮质产生的激素；醛固酮调节钠和钾动态平衡。50年前，在描述原发性醛固酮增多征时曾报道醛固酮过量在人类疾病中的作用(Conn，(1955)，J.Lab.Clin.Med.456-17)。现已清楚醛固酮水平提高与对心脏和肾的有害作用有关，是心衰和高血压发病率和死亡率的主要促成因素。
虽然在体内由核激素受体超家族的两个成员(即糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR))介导皮质醇功能，但醛固酮主要的细胞内受体是MR。这些受体也称为“配体依赖性转录蛋白”，因为它们的功能性依赖于与其配体(例如皮质醇)结合的受体；这些受体结合配体后通过DNA-结合的锌指结构域和转录活化结构域直接调节转录。
历史上，将糖皮质激素作用的主要决定因素归为三要素1)糖皮质激素的循环水平(主要由HPA轴驱动)、2)循环中蛋白结合的糖皮质激素和3)靶组织中细胞内受体的密度。最近，确定第四种糖皮质激素功能的决定因素由糖皮质激素活化及灭活酶引起的组织特异性前受体代谢。这些11-β-羟基类固醇脱氢酶(11-β-HSD)酶类作为前受体控制酶，通过调节糖皮质激素调控GR和MR的活化。迄今为止，已克隆和表征两种不同的11-β-HSD同工酶11βHDS1(也称为1型11-β-HSD、11βHSD1、HSD11B1、HDL和HSD11L)和11βHSD2。11βHSD1和11βHSD2催化激素活性皮质醇(啮齿类的皮质甾酮)与无活性可的松(啮齿类的11-脱氢皮质甾酮)之间互变。11βHSD1广泛分布在大鼠和人组织内；在肺、睾丸中已发现该酶和对应mRNA表达，在肝和脂肪组织中最丰富。虽然11βHSD1既催化11-β-脱氢作用又催化反向11-氧化还原反应，但11βHSD1在完整细胞和组织内主要起NADPH-依赖性氧化还原酶的作用，催化无活性可的松活化为皮质醇(Low等，(1994)J.Mol.Endocrin.13167-174)，已报道其调节糖皮质激素与GR接触。相反，发现11βHSD2主要表达在盐皮质激素靶组织例如肾、胎盘、结肠和唾液腺，作为NAD-依赖性脱氢酶催化皮质醇灭活为可的松(Albiston等，(1994)Mol.Cell.Endocrin.105R11-R17)，已发现其保护MR免受糖皮质激素过量例如高水平受体活性皮质醇的影响(Blum等，(2003)Prog.Nucl.Acid Res.Mol.Biol.75173-216)。
在体外，MR与皮质醇和醛固酮结合的亲和力相同。然而，醛固酮活性的组织特异性起源于11βHSD2的表达(Funder等，(1988)，Science 242583-585)。在MR位点11βHSD2将皮质醇灭活为可的松使醛固酮能够在体内与该受体结合。醛固酮与MR的结合导致配体活化的MR与含伴侣蛋白的多蛋白复合体分离，MR易位进入核内，并在靶基因启动子的调节区内与激素效应元件结合。在肾的远侧肾单位内，诱发血清和糖皮质激素诱导酶-1(sgk-1)表达引起Na+离子和水通过上皮钠通道吸收以及钾排泄，引起继发的容量扩张和高血压(Bhargava等，(2001)，Endo 1421587-1594)。
在人类，醛固酮浓度提高与内皮机能障碍、心肌梗死、左心室萎缩和死亡有关。为调整这些不良作用，已采用多种干预策略控制醛固酮过度活性并减弱所致高血压及其相关心血管并发症。抑制血管紧张素转化酶(ACE)和阻断1型血管紧张素受体(AT1R)是直接影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的两种策略。然而，虽然抑制ACE和拮抗AT1R最初可降低醛固酮浓度，但长期治疗后这种激素的循环浓度恢复至基线水平(称为‘醛固酮逃逸’)。重要地是，MR拮抗剂螺内酯或依普利酮联合给药直接阻断这种逃逸机制的有害作用并显著降低患者死亡率(Pitt等，New England J.Med.(1999)，341709-719；Pitt等，New England J.Med.(2003)，3481309-1321)。因此，拮抗MR可能对许多高血压和心血管疾病患者、特别是面临靶器官损害的高血压患者而言是重要的治疗策略。
11-β-HSD任一编码基因的突变都与人体发病有关。例如，11βHSD2表达在醛固酮敏感性组织例如远侧肾单位、唾液腺和结肠粘膜内，其中的皮质醇脱氢酶保护固有非选择性MR免受皮质醇的不正确占有(Edwards等，(1988)Lancet 2986-989)。11βHSD2突变的个体在这种皮质醇灭活活性方面存在缺陷，结果出现以高血压、低血钾和钠潴留为特征的盐皮质激素过量综合征(也称为‘SAME’)(Wilson等，(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.9510200-10205)。同样，11βHSD1(组织特异性糖皮质激素生物利用度的主要调节子)和共局限的NADPH产生酶(6-磷酸己糖脱氢酶(H6PD))编码基因的突变可引起可的松还原酶缺陷(CRD)，其中可的松不活化为皮质醇，导致促肾上腺皮质激素-介导的雄激素过量。事实上CRD患者将全部糖皮质激素都排泄为可的松代谢产物(四氢可的松)，皮质醇代谢产物(四氢皮质醇)少或不存在。当用口服可的松激发时，CRD患者表现异常低的血浆皮质醇浓度。这些个体患者呈现ACTH-介导的雄激素过量(多毛症、月经紊乱、雄激素过多症)、表型相似的多囊卵巢综合征(PCOS)(Draper等，(2003)Nat.Genet.34434-439)。
从HPA轴稳态的破坏通过过量或缺乏的分泌或作用各自导致库兴氏综合征或艾迪生氏病的事实，显而易见HPA轴对控制糖皮质激素偏移的重要性(Miller和Chrousos(2001)Endocrinology andMetabolism，Felig和Frohman编辑(McGraw-Hill，New York)，第4版387-524)。库兴氏综合征(特征为起源于肾上腺或垂体肿瘤的全身性糖皮质激素过量的罕见疾病)或接受糖皮质激素治疗的患者出现可逆性内脏脂肪肥胖。有趣地是，库兴氏综合征患者的表型非常类似于Reaven’s代谢综合征(也称为X综合征或胰岛素抵抗综合征)，其症状包括内脏肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病和高脂血症(Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44121-131)。然而，糖皮质激素对主要形式的人肥胖症的作用尚未明了，因为在多数代谢综合征患者中循环的糖皮质激素浓度不高。事实上，糖皮质激素对靶组织的作用不仅取决于循环水平还取决于细胞内浓度，在代谢综合征中已证明糖皮质激素在脂肪组织和骨骼肌中的局部增强作用。已累积证据显示在肥胖患者的脂肪库中11βHSD1(使糖皮质激素从无活性再生为活性形式，在调节细胞内糖皮质激素浓度中发挥重要作用)的酶活性通常提高。提示局部糖皮质激素再激活在肥胖症和代谢综合征中的作用。
由于11βHSD1具有使无活性的循环可的松再生为皮质醇的能力，其对于扩增糖皮质激素功能的作用已引起相当大的重视。11βHSD1表达在许多关键富GR组织中，包括相当重要的代谢组织例如肝、脂肪和骨骼肌，这已被假定为有助于糖皮质激素介导的对胰岛素功能拮抗的组织特异性增效作用。鉴于a)糖皮质激素过量(库兴氏综合征)与代谢综合征之间的表型相似性而后者循环糖皮质激素正常，以及b)11βHSD1以组织特异性的方式用无活性可的松产生活性皮质醇，已提示X综合征的向心性肥胖和相关的代谢并发症起因于脂肪组织内11βHSD1活性增加，导致‘网膜的库兴氏病’(Bujalska等，(1997)Lancet 3491210-1213)。事实上，已显示11βHSD1在肥胖啮齿类和人类脂肪组织中被上调(Livingstone等，(2000)Endocrinology131560-563；Rask等，(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.861418-1421；Lindsay等，(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.882738-2744；Wake等，(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.883983-3988)。
支持这种观点的其它证据来自对小鼠转基因模型的研究。在控制小鼠aP2启动子的情况下11βHSD1的脂肪特异性过度表达产生显著表现人代谢综合征的表型(Masuzaki等，(2001)Science 2942166-2170；Masuzaki等，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。重要地是，出现该表型并非由于总的循环皮质甾酮增加，而是由于脂肪库内局部产生皮质甾酮。在这些小鼠中11βHSD1活性的增加(2-3倍)与在人肥胖症中观察的非常相似(Rask等，(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.861418-1421)。这提示局部11βHSD1-介导的无活性糖皮质激素向活性糖皮质激素的转化可对整个机体胰岛素敏感性产生深远影响。
根据这些资料，将预示由于活性糖皮质激素水平组织特异性的缺乏，11βHSD1降低将导致胰岛素敏感性和葡萄糖耐量增加。事实上，这是对同源重组产生的11βHSD1-缺陷小鼠的研究显示的情况(Kotelevstev等，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.9414924-14929；Morton等，(2001)J.Biol.Chem.27641293-41300；Morton等，(2004)Diabetes53931-938)。这些小鼠完全缺乏11-酮还原酶活性，证实11βHSD1只编码能够从无活性11-脱氢皮质甾酮产生活性皮质甾酮的活性。11βHSD1-缺陷小鼠对饮食和应激诱发的高血糖症耐受，对肝葡萄糖异生酶(PEPCK，G6P)的诱导减弱，脂肪内的胰岛素敏感性增加，脂质分布改善(甘油三酯减少和保护心脏的HDL增加)。此外，这些动物对高脂饮食诱发的肥胖耐受。总之，对这些转基因小鼠的研究证实糖皮质激素的局部再活化对控制肝和外周胰岛素敏感性的作用，提示抑制11βHSD1活性可有利于治疗大量糖皮质激素相关性疾病(包括肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖症和高脂血症)。
已公开支持这种假说的证据。最近，有报道11βHSD1在人向心性肥胖和代谢综合征发病中发挥作用。11βHSD1基因表达的增加与肥胖女性代谢异常有关，猜想该基因表达的增加促成肥胖患者的脂肪库中可的松向皮质醇的局部转化增加(Engeli，等，(2004)Obes.Res.129-17)。
一类新的11βHSD1抑制剂(芳基亚磺酰氨基噻唑类)可改善小鼠高血糖症株肝脏胰岛素敏感性和降低血糖水平(Barf等，(2002)J.Med.Chem.453813-3815；Alberts等，Endocrinology(2003)1444755-4762)。而且，最近报道选择性11βHSD1抑制剂可改善遗传性糖尿病肥胖小鼠的严重高血糖症。因此，11βHSD1是有希望的治疗代谢综合征的制药目标(Masuzaki等，(2003)Curr.Drug Targets ImmuneEndocr.Metabol.disord.3255-62)。
A.肥胖症和代谢综合征如上所述，多项证据提示抑制11βHSD1活性可有效治疗肥胖和/或各种代谢综合征，包括葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血压和/或高脂血症。已知糖皮质激素是胰岛素作用的拮抗剂，通过抑制细胞内可的松转化为皮质醇降低局部糖皮质激素水平应当增加肝脏和/或外周胰岛素敏感性且可能减少内脏肥胖。如上所述，11βHSD1敲除的小鼠耐受高血糖症，对关键性肝葡萄糖异生酶的诱导减弱，脂肪内胰岛素敏感性显著增加，脂肪分布改善。此外，这些动物对高脂肪饮食诱发的肥胖耐受(Kotelevstev等，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.9414924-14929；Morton等，(2001)J.Biol.Chem.27641293-41300；Morton等，(2004)Diabetes 53931-938)。因此，抑制11βHSD1预期对肝、脂肪和/或骨骼肌，特别对于缓解代谢综合征和/或肥胖具有多方面有利作用。
B.胰脏功能已知糖皮质激素抑制胰脏β-细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Billaudel和Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11555-560)。在库兴氏综合征和糖尿病的Zucker fa/fa大鼠中，葡萄糖刺激的胰岛素分泌都显著减少(Ogawa等，(1992)J.Clin.Invest.90497-504)。已报道ob/ob小鼠胰岛细胞中的11βHSD1 mRNA和活性，用11βHSD1抑制剂甘珀酸抑制这种活性可改善葡萄糖刺激的胰岛素释放(Davani等，(2000)J.Biol.Chem.27534841-34844)。因此，抑制11βHSD1预期对胰脏具有有利作用，包括增强葡萄糖刺激的胰岛素释放。
C.认知和痴呆轻度认知缺损是老年人的常见特征，最终可能涉及进展为痴呆。在老年动物和人中，一般认知功能的个体差异与长期暴露于糖皮质激素的多样性有关(Lupien等，(1998)Nat.Neurosci.169-73)。而且，已提出HPA轴失调引起某些大脑亚区慢性暴露于糖皮质激素过量，促成认知功能衰退(McEwen和Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5205-216)。脑内有丰富的11βHSD1，表达在包括海马、额皮质和小脑的多个亚区内(Sandeep等，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition1-6)。用11βHSD1抑制剂甘珀酸治疗初级海马细胞保护细胞免受糖皮质激素介导的兴奋性氨基酸神经毒性的恶化(Rajan等，(1996)J.Neurosci.1665-70)。此外，11βHSD1缺陷的小鼠免受与老化有关的糖皮质激素相关性海马机能障碍的影响(Yau等，(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.984716-4721)。在两项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究中，给予甘珀酸可改善口述流畅性和口述记忆(Sandeep等，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition1-6)。因此，抑制11βHSD1预期可减少大脑对糖皮质激素的暴露并保护其免受糖皮质激素对神经元功能的有害作用(包括认知缺损、痴呆和/或抑郁)的损害。
D.眼内压糖皮质激素可局部和全身用于范围很广的临床眼科疾病中。这些治疗方案的一种具体并发症是皮质类固醇诱发的青光眼。这种病理学特征是眼内压(OP)明显增加。在其最严重和未治疗的形式中，IOP可导致部分视野缺损并最终失明。IOP是由于房水产生与引流之间的关系产生。房水在无色素的上皮细胞(NPE)中产生，通过小梁网细胞引流。11βHSD1集中在NPE细胞(Stokes等，(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.411629-1683；Rauz等，(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.422037-2042)中，其功能可能与这些细胞内糖皮质激素活性扩增有关。这种观点通过观察到房水中游离皮质醇浓度显著超过可的松浓度(14∶1比值)得到证实。在健康志愿者中用抑制剂甘珀酸评估11βHSD1在眼内的功能重要性(Rauz等，(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.422037-2042)。甘珀酸治疗7天后，IOP降低18％。因此，抑制眼内11βHSD1预期可降低局部糖皮质激素浓度和IOP，对控制青光眼及其它视觉障碍产生有利作用。
E.高血压已提出脂肪细胞衍生的高血压物质例如leptin和血管紧张素原涉及肥胖相关性高血压的发病机制(Matsuzawa等，(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892146-154；Wajchenberg(2000)Endocr.Rev.21697-738)。在aP2-11βHSD1转基因小鼠中过量分泌的Leptin(Masuzaki等，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)可激活包括调节血压在内的各种交感神经系统途径(Matsuzawa等，(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892146-154)。此外，已显示肾素-血管紧张素系统(RAS)是血压的主要决定因素(Walker等，(1979)Hypertension 1287-291)。在肝和脂肪组织中产生的血管紧张素原是肾素的关键性底物并驱动RAS激活。在aP2-11βHSD1转基因小鼠中血浆血管紧张素原水平明显提高，成为血管紧张素II和醛固酮(Masuzaki等，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。这些可能促成在aP2-11βHSD1转基因小鼠中观察到的血压提高。用低剂量血管紧张素II受体拮抗剂治疗这些小鼠可治疗这种高血压(Masuzaki等，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。该资料说明在脂肪组织和肝脏内局部糖皮质激素再活化的重要性，提示高血压可能由11βHSD1活性导致或加重。因此，抑制11βHSD1和降低脂肪和/或肝脏糖皮质激素水平预期对高血压和高血压相关性心血管疾病产生有利作用。
F.骨病糖皮质激素对骨骼组织可产生不良作用。持续暴露于平均适度的糖皮质激素剂量可引起骨质疏松症(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.813441-3447)且骨折危险性增加。体外实验证实糖皮质激素对骨再吸收细胞(也称为破骨细胞)和骨形成细胞(成骨细胞)都存在有害作用。已显示11βHSD1存在于人原代成骨细胞培养液以及成人骨细胞中，类似破骨细胞和成骨细胞的混合物(Cooper等，(2000)Bone 27375-381)，已显示11βHSD1抑制剂甘珀酸可减轻糖皮质激素对骨瘤形成的副作用(Bellows等，(1998)Bone 23119-125)。因此，抑制11βHSD1预期可降低成骨细胞和破骨细胞内局部糖皮质激素浓度，对包括骨质疏松症在内的各种形式骨病产生有利作用。
目前正开发小分子11βHSD1抑制剂用于治疗或预防例如上述的11βHSD1相关性疾病。例如，某些以酰胺为基础的抑制剂报道于WO2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745和WO 2004/065351中。
11βHSD1拮抗剂在人临床试验中已得到评估(Kurukulasuriya等，(2003)Curr.Med.Chem.10123-53)。
根据提示11βHSD1在糖皮质激素相关性疾病、代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过量(多毛症、月经紊乱和雄激素过多症)和多囊卵巢综合征(PCOS)中的作用的实验资料，需要通过在11βHSD1水平调控糖皮质激素信号转导，针对增强或抑制这些代谢途径的治疗剂。
而且，因为MR以相等亲和力与醛固酮(其天然配体)和皮质醇结合，设定与11βHSD1(与可的松/皮质醇结合)的活性位点相互反应的化合物也可能与MR相互作用，成为拮抗剂。因为MR涉及心衰、高血压以及包括动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、血管壁损伤和中风在内的相关疾病，所以MR拮抗剂是需要的并且也可用于治疗复杂的心血管、肾和炎性疾病包括脂类代谢疾病(包括血脂障碍或高脂蛋白血症、糖尿病血脂障碍、混合型血脂障碍、高胆固醇血症、高甘油三酯血症)以及与1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和胰岛素抵抗有关的疾病，和醛固酮相关的全身性靶器官损害。
正如本文所示，不断需要新的和改善的针对11βHSD1和/或MR的药物。本文描述的化合物、组合物和方法有助于满足这种及其它需求。
发明简述本发明特别提供式Ia的化合物 或其药学上可接受的盐或前体药物，其中的组成成员在本文中定义。
本发明还提供式I的化合物 或其药学上可接受的盐或前体药物，其中的组成成员在本文中定义。
本发明还提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。
本发明还提供通过使本发明化合物与11βHSD1或MR接触调节11βHSD1或MR的方法。
本发明还提供通过使本发明化合物与11βHSD1或MR接触抑制11βHSD1或MR的方法。
本发明还提供通过使本发明化合物与细胞接触抑制细胞内可的松转化为皮质醇的方法。
本发明还提供通过使本发明化合物与细胞接触抑制细胞产生皮质醇的方法。
本发明还提供治疗与11βHSD1或MR的活性或表达有关的疾病的方法。
本发明还提供用于治疗的本发明化合物。
本发明还提供用于制备用于治疗的药物的本发明化合物。
发明详述本发明特别提供式Ia的化合物 或其药学上可接受的盐或前体药物，其中L不存在，或为S(O)2、S(O)、S、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3亚烷基)或C(O)NRL；Ar为芳基或杂芳基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代；RL为H或C1-6烷基；R1为H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代；R2为H、C1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，各自被1、2或3个R14任选取代；R3为H、C1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；或R3为NR3aR3b；R3a和R3b各自独立地为H、C1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；或R3a和R3b与它们连接的N原子一起形成4-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个-W’-X’-Y-Z’任选取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代；或R1和R2与它们连接的碳和氮原子一起形成3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R1和R3与它们连接的碳原子和插入的-NR2CO-部分一起形成4-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R2和R3与它们连接的碳和氮原子一起形成3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R6和R7与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R8和R9与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R10和R11与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R4和R6与它们连接的碳原子一起形成3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R6和R8与它们连接的碳原子一起形成3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；R14为卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W’和W”各自独立不存在，或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基各自被1、2或3个卤代、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；X、X’和X”各自独立不存在，或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被1个或多个卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；Y、Y’和Y”各自独立不存在，或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基各自被1、2或3个卤代、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；Z、Z’和Z”各自独立地为H、卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被1、2或3个卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd任选取代；其中与同一原子连接的两个-W-X-Y-Z任选形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”任选取代；其中与同一原子连接的两个-W’-X’-Y’-Z’任选形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”任选取代；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；Ra和Ra’各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；Rb和Rb’各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；Rc和Rd各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Rc和Rd与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Rc’和Rd’各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Rc’和Rd’与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Re和Rf各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Re和Rf与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；且q为1或2。
在一些实施方案中，当L不存在且R2为甲基时，则R3不是被S(O)2Rb取代的C2-3烷基。
在一些实施方案中，当L不存在且R3为甲基时，则R2不是被NRc’Rd’取代的乙基。
在一些实施方案中，当L为S(O)2且Ar为4-甲基苯基时，则R3不是被芳基4位-取代的哌嗪-1-基。
在一些实施方案中，当L为S(O)2且q为2时，则Ar不是被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的芳基。
在一些实施方案中，当L为C(O)NH且Ar为被COOH取代的苯基时，则R3不是被2个-W’-X’-Y’-Z’取代的杂芳基，或被2个-W’-X’-Y’-Z’取代的乙基。
在一些实施方案中，当L为C(O)、C(O)O或C(O)O-(C1-3亚烷基)时，则R3不是被取代或未取代的哌啶-3-基。
在一些实施方案中，当L为C(O)、C(O)O或C(O)O-(C1-3亚烷基)时，则R3不是被取代或未取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R3不是被1个-C(O)-(C1-4烷基)或1个-C(O)O(C1-4烷基)N-取代的哌啶-3-基。
在一些实施方案中，R3不是N-取代的哌啶-3-基。
在一些实施方案中，R3不是N-取代的吡咯烷-3-基。
在一些实施方案中，R3不是取代的哌啶-3-基。
在一些实施方案中，R3不是取代的吡咯烷-3-基。
在一些实施方案中，R3不是取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R3不是取代的吡咯烷基。
在一些实施方案中，R3不是取代的6-元杂环烷基。
在一些实施方案中，L不存在或为S(O)2、C(O)NRL或C(O)O-(C1-3亚烷基)。
在一些实施方案中，L不存在或为S(O)2或C(O)NRL。
在一些实施方案中，L不存在或为S(O)2。
在一些实施方案中，L为S(O)2。
在一些实施方案中，L不存在。
在一些实施方案中，L为C(O)。
在一些实施方案中，L为C(O)NRL。
在一些实施方案中，L为C(O)NH。
在一些实施方案中，L为C(O)O-(C1-3亚烷基)。
在一些实施方案中，L为C(O)O-CH2。
在一些实施方案中，化合物具有式IIa 在一些实施方案中，化合物具有式IIa且Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基，各自被1或2个-W-X-Y-Z任选取代。
在一些实施方案中，化合物具有式IIa且Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基，各自被1或2个卤代、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、环烷基羰基氨基、环烷基羰基(烷基)氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、酰基(烷基)氨基、被烷氧基羰基取代的1，2，3，6-四氢吡啶基、2-氧代哌啶基或2-氧代吡咯烷基任选取代；其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和杂环烷基氧基各自被一个或多个卤代、氰基、C1-4烷氧基、酰基、酰氨基、烷基磺酰基、环烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氨基羰基任选取代。
在一些实施方案中，化合物具有式IIa且R3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、二环[3.2.1]辛烷基、降冰片基、1，2，3，4-四氢萘基、氮杂环庚烷-7-酮-基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、吲哚基、喹啉基、吲哚-3-基甲基或苯基，各自被1或2个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
在一些实施方案中，化合物具有式IIa且R3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、二环[3.2.1]辛烷基、降冰片基、1，2，3，4-四氢萘基、氮杂环庚烷-7-酮-基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基或苯基，各自被1或2个卤代、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基或烷基羰基氧基任选取代；其中所述芳基、杂芳基、杂芳基烷基被1或2个C1-4烷基或被烷氧基羰基任选取代的杂环烷基任选取代。
在一些实施方案中，所述化合物具有式IIIa 在一些实施方案中，所述化合物具有式IVa
在一些实施方案中，所述化合物具有式Va 在一些实施方案中，所述化合物具有式Va。在式IV化合物的一些实施方案中，当Ar为被COOH取代的苯基时，则R3不是被2个-W’-X’-Y’-Z’取代的杂芳基或被2个-W’-X’-Y’-Z’取代的乙基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I 或其药学上可接受的盐或前体药物，其中Ar为芳基或杂芳基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代；R1为H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代；R2为H、C1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，各自被1、2或3个R14任选取代；R3为H、C1-6烷基、芳基、环烷基或杂芳基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代；或R1和R2与它们连接的碳和氮原子一起形成3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R1和R3与它们连接的碳原子和插入的-NR2CO-部分一起形成4-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R2和R3与它们连接的碳和氮原子一起形成3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R6和R7与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R8和R9与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R10和R11与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R4和R6与它们连接的碳原子一起形成3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R6和R8与它们连接的碳原子一起形成3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；R14为卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W’和W”各自独立不存在或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基各自被1、2或3个卤代、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；X、X’和X”各自独立不存在或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被一个或多个卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；Y、Y’和Y”各自独立不存在或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基各自被1、2或3个卤代、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；Z、Z’和Z”各自独立地为H、卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被1、2或3个卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd任选取代；其中与同一原子连接的两个-W-X-Y-Z任选形成被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”任选取代的3-14元环烷基或杂环烷基；其中与同一原子连接的两个-W’-X’-Y’-Z’任选形成被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”任选取代的3-14元环烷基或杂环烷基；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；Ra和Ra’各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；Rb和Rb’各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；Rc和Rd各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Rc和Rd与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Rc’和Rd’各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Rc’和Rd’与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Re和Rf各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Re和Rf与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；且q为1或2。
在一些实施方案中，Ar为被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的芳基。
在一些实施方案中，Ar为被1、2或3个-Z任选取代的芳基。
在一些实施方案中，Ar为苯基或萘基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代。
在一些实施方案中，Ar为苯基或萘基，各自被1、2或3个-Z任选取代。
在一些实施方案中，Ar为苯基或萘基，各自被1、2或3个选自以下的取代基任选取代卤代；硝基；氰基；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；二烷基氨基；二烷基氨基羰基；烷基磺酰基；环烷基氧基；杂芳基氧基；芳基氧基；环烷基；杂环烷基；被一个或多个卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(O)-(C1-4烷基)任选取代的苯基；或被一个或多个卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(O)-(C1-4烷基)任选取代的吡啶基；在一些实施方案中，Ar为苯基或萘基，各自被1、2或3个卤代、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、NHC(O)-(C1-4烷基)或SO2-(C1-4烷基)任选取代。
在一些实施方案中，Ar为苯基或萘基，各自被1、2或3个C1-4烷基或芳基氧基任选取代。
在一些实施方案中，Ar为被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Ar为被1、2或3个-Z任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Ar为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、2，1，3-苯并二唑基、异喹啉基或异唑基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代。
在一些实施方案中，Ar为吡啶基、噻吩基或异唑基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代。
在一些实施方案中，Ar为吡啶基、喹啉基、2，1，3-苯并二唑基、异喹啉基、噻吩基或异唑基，各自被1、2或3个-Z任选取代。
在一些实施方案中，Ar为吡啶基、噻吩基或异唑基，各自被1、2或3个-Z任选取代。
在一些实施方案中，Ar为吡啶基、喹啉基、2，1，3-苯并二唑基、异喹啉基、噻吩基或异唑基，各自被1、2或3个卤代、C1-4烷基或芳基氧基任选取代。
在一些实施方案中，q为1。
在一些实施方案中，-W-X-Y-Z为卤代、硝基、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷氧基、环烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、酰基(烷基)氨基、烷基氨基，二烷基氨基、二烷基氨基磺酰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、烷基羰基(烷基)氨基、环烷基羰基(烷基)氨基、烷氧基羰基(烷基)氨基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基氧基、杂环烷基氧基、芳基烷氧基、酰基氨基、被烷氧基羰基取代的1，2，3，6-四氢吡啶基、2-氧代哌啶基或2-氧代吡咯烷基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷氧基或杂环烷基氧基被一个或多个卤代、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、环烷基氨基羰基、烷氧基羰基、氰基、酰基、酰基氨基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基羰基任选取代。
在一些实施方案中，-W’-X’-Y’-Z’为卤代、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；其中所述芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基被1或2个卤代、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基或烷氧基羰基任选取代。
在一些实施方案中，-W”-X”-Y”-Z”为卤代、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；在一些实施方案中，q为1。
在一些实施方案中，R3为被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3为被1或2个芳基任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R3为芳基、环烷基或杂芳基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R3为C1-4烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被1、2或3个卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、苯基、被卤代取代的苯基、苯基氧基、吡啶基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或被1或2个卤代或C1-4烷基任选取代的芳基磺酰基任选取代。
在一些实施方案中，R3为芳基、环烷基或杂芳基，各自被1、2或3个卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-8烷氧基烷基、苯基、苯基氧基、吡啶基或氮杂环庚烷-2-酮-基任选取代。
在一些实施方案中，R3为芳基或环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R3为环庚基、环己基、环戊基、环丙基、1，2，3，4-四氢萘基、降冰片基或金刚烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R3为环庚基、环己基、环戊基、环丙基或金刚烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R3为环庚基、环己基、环戊基、环丙基或金刚烷基，各自被1、2或3个-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R3为环庚基、环己基、环戊基、环丙基或金刚烷基，各自被1、2或3个CN、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、芳基或被卤代取代的芳基任选取代。
在一些实施方案中，R3为环庚基、环己基、环戊基、环丙基或金刚烷基，各自被1、2或3个OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、芳基或被卤代取代的芳基任选取代。
在一些实施方案中，R3为被OH任选取代的金刚烷基。
在一些实施方案中，R3为苯基或萘基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R3为苯基或萘基，各自被1、2或3个-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R3为苯基或萘基，各自被1、2或3个卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-8烷氧基烷基、芳基、芳基氧基、吡啶基或氮杂环庚烷-2-酮-基任选取代。
在一些实施方案中，R3为苯基或萘基，各自被1、2或3个卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、芳基或芳基氧基任选取代。
在一些实施方案中，R3为杂芳基或杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R3为被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R3为被1、2或3个-Z’任选取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R3为被1、2或3个CO-(C1-4烷基)、C(O)O-(C1-4烷基)、SO2-(C1-4烷基)、SO2-芳基或SO2-(被1或2个卤代或C1-4烷基取代的芳基)任选取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R3为被1、2或3个SO2-(C1-4烷基)、SO2-芳基或SO2-(被1或2个卤代或C1-4烷基取代的芳基)任选取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R3为被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R3为被1、2或3个-Z’任选取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R3为吡啶基。
在一些实施方案中，R3为8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、吲哚基、吗啉代、S-氧代-硫吗啉代、S，S-二氧代-硫吗啉代或硫吗啉代，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R3为8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、吲哚基、吗啉代、S-氧代-硫吗啉代、S，S-二氧代-硫吗啉代或硫吗啉代，各自被1、2或3个-Z’任选取代。
在一些实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自为H。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R2为H。
在一些实施方案中，所述化合物具有式II 在一些实施方案中，所述化合物具有式II且Ar为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、异唑基、喹啉基、异喹啉基或2，1，3-苯并二唑基，各自被1或2个卤代、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰基氨基、烷基磺酰基或二烷基氨基任选取代。
在一些实施方案中，所述化合物具有式II且R3为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基、萘基、吡啶基、哌啶基、吗啉代、S-氧代-硫吗啉代、S，S-二氧代-硫吗啉代、硫吗啉代或8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基，各自被1或2个OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、苯基、苯基氧基、被1或2个卤代或C1-4烷基任选取代的芳基磺酰基、氯苯基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基任选取代。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I；Ar为芳基或杂芳基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代；R1为H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代；R2为H或C1-6烷基；R3为H、C1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I；Ar为芳基或杂芳基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代；R1为H；R2为H；R3为C1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自为H。
在本说明书全文中，以分类或范围的形式公开本发明化合物的取代基。特别预期本发明包括各种和每种这样的类别和范围成员的具体再组合。例如，术语“C1-6烷基”特别是指分别公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
为清楚地理解，还可将本文的单独实施方案中描述的本发明的某些特征组合在单一实施方案中。相反，为简短起见，也可将本文的单一实施方案中描述的本发明的各种特征单独提供或以任何合适的亚组合形式提供。
术语“n-元”中n为整数，通常描述其中成环原子数为n的部分中成环原子的数目。例如，哌啶基为6-元杂环烷基环的实例和1，2，3，4-四氢-萘为10-元环烷基的实例。
本文中所用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基基团可包含1至约20、2至约20、1至约10、1至约8、1至约6、1至约4或1至约3个碳原子。术语“亚烷基”是指二价烷基连接基。
本文中所用的“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基基团。链烯基实例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等。术语“亚烯基”是指二价连接的链烯基。
本文中所用的“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基基团。炔基实例包括乙炔基、丙炔基等。术语“亚炔基”是指二价连接的炔基。
本文中所用的“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基基团。卤代烷基实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
本文中所用的“芳基”是指单环或多环的(例如包含2、3或4个稠环)芳族烃，例如苯基、萘基、蒽基、phenanthrenyl、茚满基、茚基等。在一些实施方案中，芳基包含6至约20个碳原子。
本文中所用的“环烷基”是指包括环化烷基、链烯基和炔基在内的非芳环烃。环烷基可包括单-或多环(例如含2、3或4个稠环)的环系统以及螺环系统。环烷基的成环碳原子可被氧代或硫代任选取代。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基等。环烷基的定义还包括含一个或多个与环烷基环稠合(即具有共同的键)的芳环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物。
本文中所用的“杂芳基”基团是指含至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的芳族杂环。杂芳基包括单环和多环(例如含2、3或4个稠环)的系统。杂芳基实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基(pyrryl)、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在更多实施方案中具有约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至约14、3至约7或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。
本文中所用的“杂环烷基”是指包括环化烷基、链烯基和炔基在内的非芳族杂环，其中一个或多个成环碳原子被例如O、N或S原子的杂原子代替。杂环烷基可以是单或多环(例如稠合和螺系统)。“杂环烷基”实例包括吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧戊环、苯并-1，4-二氧六环、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可被氧代或硫代任选取代。杂环烷基的定义也包括具有与非芳族杂环稠合(即具有共同的键)的一个或多个芳环的部分，例如杂环(例如二氢吲哚(indolene)和异二氢吲哚(isoindolene)基)的邻苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基和苯并衍生物。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至约20个碳原子，在更多实施方案中具有约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含3至约14、3至约7或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基包含0至2个三键。
本文中所用的“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
本文中所用的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
本文中所用的“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。卤代烷氧基实例是OCF3。
本文中所用的“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基和“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。芳基烷基实例是苄基。
本文中所用的“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
本文中所用的“氨基”是指NH2。
本文中所用的“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基。
本文中所用的“二烷基氨基”是指被两个烷基取代的氨基。
本文中所用的“二烷基氨基羰基”是指被二烷基氨基取代的羰基。
本文中所用的“二烷基氨基羰基烷基氧基”是指被羰基取代的烷基氧基(烷氧基)，然后其被二烷基氨基取代。
本文中所用的“环烷基羰基(烷基)氨基”是指被羰基(在烷基氨基的N原子上)取代的烷基氨基，然后其被环烷基取代。术语“环烷基羰基氨基”是指被羰基(在氨基的N原子上)取代的氨基，然后其被环烷基取代。术语“环烷基烷基羰基氨基”是指被羰基(在氨基的N原子上)取代的氨基，然后其被环烷基烷基取代。
本文中所用的“烷氧基羰基(烷基)氨基”是指在烷基氨基的N原子上被烷氧基羰基取代的烷基氨基。术语“烷氧基羰基氨基”是指在氨基的N原子上被烷氧基羰基取代的氨基。
本文中所用的“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基。
本文中所用的“烷基磺酰基”是指被烷基取代的磺酰基。术语“烷基磺酰基氨基”是指被烷基磺酰基取代的氨基。
本文中所用的“芳基磺酰基”是指被芳基取代的磺酰基。
本文中所用的“二烷基氨基磺酰基”是指被二烷基氨基取代的磺酰基。
本文中所用的“芳基烷基氧基”是指-O-芳基烷基。芳基烷基氧基实例为苄氧基。
本文中所用的“环烷基氧基”是指-O-环烷基。环烷基氧基实例为环戊基氧基。
本文中所用的“杂环烷基氧基”是指-O-杂环烷基。
本文中所用的“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基。实例为吡啶基氧基。
本文中所用的“酰基氨基”是指被烷基羰基(酰基)取代的氨基。术语“酰基(烷基)氨基”是指被烷基羰基(酰基)和烷基取代的氨基。
本文中所用的“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基。
本文中所用的“环烷基氨基羰基”是指被氨基取代的羰基，然后其被环烷基取代。
本文中所用的“氨基羰基”是指被氨基取代的羰基(即CONH2)。
本文中所用的“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。实例为-CH2OH。
本文中所用的“烷基羰基氧基”是指被羰基取代的氧基，然后其被烷基取代。
在本文中，“N-取代的哌啶-3-基”是指具有下式的部分 其中R为除H之外的任何部分。
在本文中，“4-取代的哌嗪-1-基”是指具有下式的部分 其中R为除H之外的任何部分。通常，术语“取代”或“取代”是指用非氢部分代替氢。
本文描述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指明，否则包括全部立体异构体，例如对映体和非对映体。可将包含不对称取代的碳原子的本发明化合物离析为旋光性或外消旋形式。本领域已知如何用旋光性原料制备旋光形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。许多烯烃几何异构体、C＝N双键等也可出现在本文描述的化合物中，所有这样的稳定的异构体都在本发明考虑范围内。描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体，可将其离析为异构体混合物或单独的异构形式。
可通过任何本领域已知的诸多方法中的任一种拆分化合物的外消旋混合物。示例方法包括用手性拆分酸(旋光性成盐有机酸)分级再结晶。适合用于分级再结晶法的拆分剂是例如旋光性酸，例如D和L形酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光性樟脑磺酸例如β-樟脑磺酸。其它适合用于分级结晶法的拆分剂包括立体异构纯形的α-甲基苄胺(例如S和R形或非对映体纯形式)、2-苯基glycinol、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。
也可通过在填充有旋光性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱拆分外消旋混合物。本领域技术人员可确定合适的洗脱溶剂组合物。
本发明化合物也可包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体。
本发明化合物也可包括存在于中间体或终化合物中的全部原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子数但质量数不同的原子。例如氢的同位素包括氚和氘。
短语“药学上可接受的”用于本文是指那些化合物、原料、组合物和/和剂型，其在合理医学判断范围内，适用于接触人和动物的组织，无过量毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，同时具有合理的利益/危险比率。
本发明也包括本文描述的化合物的药学上可接受的盐。在本文中，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐等。本发明药学上可接受的盐包括例如用无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明药学上可接受的盐可通过常规化学方法用含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可用这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适碱或酸在水或在有机溶剂、或在两者混合物中制备；通常，优选非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适合的盐可参阅Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，1418页和Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)，其全部内容各自通过引用结合到本文中。
本发明也包括本文描述的化合物的前体药物。在本文中，“前体药物”是指当给予哺乳动物患者时，释放活性母体药物的任何共价结合载体。前体药物可通过修饰化合物中存在的官能基制备，按这样的常规操作或在体内将变体裂解成母体化合物。前体药物包括当将化合物给药于哺乳动物患者时，其中羟基、氨基、巯基或羧基各自可与任何基团键合裂解形成游离羟基、氨基、巯基或羧基的化合物。前体药物的实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能基的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前体药物的制备和用途在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”A.C.S.Symposium Series 14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，EdwardB.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中讨论，其两者都通过引用全部结合到本文中。
合成本发明的新化合物可用有机合成领域技术人员已知的各种方法制备。结合有机化学合成领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的对其所作的变更，本发明化合物可用下文描述的方法合成。
本发明化合物可用很容易获得的原料用以下通用方法和操作制备。将理解的是除非另外指明，否则给出的是经典或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比值、溶剂、压力等)；也可用其它工艺条件。虽然最佳反应条件可根据所用具体反应物或溶剂而变化，但这样的条件可由本领域技术人员通过最佳方法确定。
可根据本领域已知的任何合适方法监测本文描述的方法。例如，可用波谱法(例如核磁共振波谱(例如1H或13C)红外波谱、分光光度(例如UV-可见光)或质谱)或层析法(例如高效液相层析(HPLC)或薄层层析)监测产物形成。
制备化合物可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员很容易确定对保护和脱保护的需要并选择合适保护基。保护基的化学作用可参阅例如Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，Wiley & Sons，1991，其通过引用全部结合到本文中。
本文描述的工艺反应可在合适溶剂中进行，有机合成领域技术人员很容易确定合适的溶剂。合适的溶剂在反应进行的温度下与原料(反应物)、中间体或产物可基本上不反应，该温度范围可从溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度。指定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，可选择合适的溶剂用于具体反应步骤。
例如，可用下文描述的反应途径和技术制备本发明的化合物。
可用方案1概述的方法制备一系列式4的N-(哌啶-3-基)甲酰胺。可在碱例如Hunig’s碱或碳酸钾存在下使1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基-哌啶1与酰基氯R3COCl偶合，得到所需产物2。在1，4-二氧六环中用HCl处理2除去Boc保护基，可得到氨基盐3，可直接将其与合适的氯化物ArLCl偶合，得到式4的终化合物。或者，可通过活化的对硝基氨基甲酸酯3’或通过哌啶3与合适的异氰酸酯反应制备具有通式结构4’的脲。
或者，可用上文描述的相似方法，但如方案2所示改变偶合次序制备相同系列式4的N-(哌啶-3-基)甲酰胺。
方案2 或者，可用方案3概述的方法制备相同系列式4的N-(哌啶-3-基)甲酰胺。根据方案3，在合适的碱(例如N-甲基吗啉)存在下和合适的溶剂(例如DMF)中，用偶合剂(例如BOP)使3-氨基-哌啶衍生物5与羧酸偶合，得到所需终产物4。
方案3 可用方案4概述的方法制备一系列式6的N-(哌啶-3-基)甲酰胺。在合适的碱(例如N-甲基吗啉)存在下，可用偶合剂(例如BOP)使化合物5与N-Boc-哌啶基羧酸7偶合，得到式8的酰氨基化合物。在1，4-二氧六环中用HCl处理化合物8除去Boc基，得到式9的胺化合物。使式9的胺化合物与化合物RX偶合，得到式6的所需产物，其中X为离去基团例如卤化物，RX可以是磺酰氯、酰基氯、烷基氯甲酸酯或烷基溴化物。
方案4 可根据方案5概述的方法制备一系列式10的5-取代的3-氨基哌啶。Boc-保护的L-谷氨酸二甲酯11与二碳酸二叔丁酯得到N-Boc化合物12。在合适的碱(例如氢化钠、LDA或LiHMDS)存在下和在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，用化合物RX(例如烷基溴化物或烷基碘化物)处理化合物12，得到4-烷基二甲酯13。用合适的还原剂(例如NaBH4/CaCl2)还原酯基，得到-OH化合物14。在碱性条件下使化合物14的羟基与MsCl反应而转化为更好的离去基团(例如OMs)，得到化合物15。用苄胺处理化合物15接着用钯催化氢化可制备所需的5-取代的3-氨基哌啶10。
方案5 可用方案6显示的类似方法制备一系列式17的螺-3-氨基哌啶，其中r可为1-5。可在合适的碱(例如LiHMDS)存在下和在合适的溶剂(例如THF)中，使二酯化合物12与二卤化物化合物(例如二溴代烷基化合物)反应，得到环烷基化合物18。可在合适的溶剂(例如EtOH/THF)中用合适的还原剂(例如NaBH4/CaCl2组合)还原化合物18的酯基，得到二-OH化合物19。用方案5概述的那些类似方法用化合物19获得螺化合物17。
方案6
可根据方案7概述的方法制备一系列式22的3-取代的-3-氨基哌啶，其中R可以是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或环烷基烷基。可用TsNH2处理酮化合物23得到亚氨基化合物24。然后用格氏试剂(例如RMgBr)与化合物24反应得到Ts-保护的-胺化合物25。可用PhSH除去化合物25的Ts基团，得到化合物26。然后在合适的碱(例如三乙胺)存在下用(Boc)2O的Boc基保护氨基团，得到被Boc保护的化合物27。用钯为催化剂加氢除去化合物27的Bn基团，得到所需哌啶化合物22。
方案7 可按方案8所示制备式28的叔酰胺。用合适的醛(R’为例如烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基等)将3-氨基哌啶5还原性胺化，得到仲胺29，用BOP剂或任何其它合适的偶合剂使其与合适的酸偶合，得到所需酰胺28。
方案8 或者，可用方案9概述的方法制备相同系列式30的N-(哌啶-3-基)甲酰胺，其中X为离去基团例如卤代。可在相转移催化条件下用合适的催化剂(例如溴化三丁铵)直接将烷基R2引入至酰胺4的N-原子上形成所需酰胺30。
方案9 可根据方案10概述的方法制备一系列式31的甲酰胺(其中A为S、O、CH2或NR(R为烷基、环烷基、芳基烷基等))，其中R可以是烷基、芳基、芳基烷基等且X是例如卤代的离去基团。在合适的碱(例如氢化钠或LDA)存在下和在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，用过量烷基的溴化物或碘化物处理酯化合物32，得到R-取代的酯33，将其经碱水解得到羧酸34。将羧酸34与3-氨基哌啶5偶合得到所需产物31。
方案10
可根据方案11概述的方法制备一系列式38的羧酸(其中X为S或O)，其中R可以是烷基或芳基烷基且Cy可以是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。在合适的碱(例如碳酸钾或碳酸钠、三乙胺或氢化钠)存在下和在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷)中，适当的硫醇或醇35与硼乙酸甲酯反应得到硫醚或醚化合物36。在合适的碱(例如氢化钠或LDA)存在下和在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，用过量烷基的溴化物或碘化物处理化合物36，得到取代的酯化合物37，将其经碱水解得到所需羧酸38。
方案11 如方案12所示，在合适的碱(例如NaH、LDA或LiHMDS)存在下和在合适的溶剂(例如DMF或THF)中用1当量适当的烷基的溴化物或碘化物R’Br(I)将醚或硫醚36烷化，接着在合适的碱(例如NaH)存在下和在合适的溶剂(例如DMSO)中用R”Br(I)第二次烷化，得到酯化合物39，将其经碱水解得到所需羧酸40。
方案12 或者，按照方案13用适当的环酮或硫酮41开始制备一系列式44的羧酸，其中44中的环可以是非芳族、芳族或杂芳族的。
方案13 可用方案14概述的方法制备一系列式49的羧酸(其中X＝O、S)。用合适的烷基氯化物或烷基溴化物将化合物45进行O-或S-烷基化得到甲酯46。在合适的碱(例如LDA)存在下和在合适的溶剂(例如THF)中，用适当的烷基的溴化物或碘化物将46烷化，得到甲酯47，在合适的碱(例如NaH)存在下和在合适的溶剂(例如DMSO)中将其经历第二次烷化，得到对应的酯48。最终，将酯48碱水解得到所需羧酸49。
方案14
或者，可根据方案15制备一系列式53的羧酸(其中X为O、S且u为1或2)。在存在合适的碱(例如乙醇钠)和合适条件(例如回流)下，适当的醇或硫醇50与氯乙腈反应得到腈51。用方案15描述的标准方法将51烷化得到腈52，将其经碱水解，得到所需羧酸53，其中Cy可以是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基等。
方案15 或者，可在合适条件(例如回流)下，在路易斯酸(例如三氟甲磺酸锌)存在下，使适当的醇CyCH2OH与硫乙醇酸54反应，制备羧酸59(其中Cy可以是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基)，得到酸化合物55。然后按方案16所示的方法处理55得到所需羧酸59。
方案16
根据方案17，可用合适的氧化剂(例如3-氯过氧苯甲酸)将硫醚化合物60氧化为对应的砜61。如前所述，可按照方案17制备一系列式63的羧酸。可将相同顺序(将硫醚转化为砜)应用在先前描述的任何方案中。
方案17 可用方案18概述的方法制备一系列式68的羧酸。可按照上文显示的方式对N-Boc甘氨酸甲酯64进行Cα烷化得到烷化的化合物65。用TFA除去Boc基团，接着用适当的烷基的溴化物或碘化物CyCH2Br(或I)进行N-烷基化形成酯67，将其经碱水解得到所需羧酸68。
方案18
或者，可根据方案19用上文描述的类似方式制备相同系列式68的羧酸，除了在合适条件下用对应的醛CyCHO与化合物66进行还原性胺化得到化合物67。
方案19 可用方案20概述的方法制备一系列式72的羧酸。Cbz-保护的胺69与2-溴代乙酸甲酯反应得到甲酯70。按照下文显示的方式烷化得到二烷基化的甲酯71。然后，将酯71经碱水解得到所需羧酸72。稍后可在加氢分解条件下除去化合物72的Cbz基团。
方案20 可用方案21概述的方法制备一系列式76的酰氨基化合物。可在碱(例如叔丁醇钾)存在下和在溶剂(例如二甲基亚砜)中，使哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯69与芳基卤化物或杂芳基卤化物ArX(其中Ar可被一个或多个例如卤代或烷基的取代基任选取代)例如溴苯偶合，得到式74的化合物。可在1，4-二氧六环中用HCl除去74的Boc保护基，得到为盐酸盐的胺化合物75。可在合适的碱(例如4-甲基吗啉)和合适的偶合剂(例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸)存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中使胺化合物75与合适的羧酸R3COOH偶合，得到最终的式76的酰氨基化合物。
方案21 方法本发明的化合物可调节11βHSD1和/或MR的活性。术语“调节”是指增加或降低酶或受体活性的能力。因此，通过使任何一种或多种本文描述的化合物或组合物与酶或受体接触，可将本发明化合物用于调节11βHSD1和/或MR的方法中。在一些实施方案中，本发明化合物可充当11βHSD1和/或MR的抑制剂。在更多实施方案中，通过给予调节量的本发明化合物，可将本发明化合物用于调节需要调节酶或受体的患者中11βHSD1和/或MR的活性。
本发明还提供抑制细胞内可的松向皮质醇转化或抑制细胞内产生皮质醇的方法，其中向皮质醇的转化或产生至少部分由11βHSD1活性介导。测定可的松与皮质醇相互之间的转化率以及测定细胞内可的松和皮质醇水平的方法是本领域的常规操作。
本发明还提供用本发明化合物接触细胞增加细胞的胰岛素敏感性的方法。测定胰岛素敏感性的方法是本领域的常规操作。
本发明还提供通过将治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药用组合物给药于需要这样的治疗的个体，治疗个体(例如患者)中11βHSD1和/或MR的活性或表达(包括异常活性或过度表达)相关性疾病的方法。示例性疾病可包括直接或间接与酶或受体的表达或活性有关的任何疾病、病症或紊乱。11βHSD1相关性疾病也可包括可通过调节酶活性预防、缓解或治愈的任何疾病、病症或紊乱。
11βHSD1相关性疾病的实例包括肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血压、高脂血症、认知缺损、痴呆、青光眼、心血管疾病、骨质疏松症和炎症。11βHSD1相关性疾病的实例还包括代谢综合征、2型糖尿病、雄激素过量(多毛症、月经紊乱、雄激素过多症)和多囊卵巢综合征(PCOS)。
本发明还提供用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物或组合物接触MR而调节MR活性的方法。在一些实施方案中，调节作用可能是抑制。在更多实施方案中，提供抑制醛固酮与MR(任选在细胞内)结合的方法。测定MR活性和对醛固酮结合的抑制的方法是本领域的常规操作。
本发明还提供治疗与MR活性或表达有关的疾病的方法。与MR活性或表达有关的疾病的实例包括但不限于高血压以及心血管、肾和炎性疾病(例如心衰、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、血管壁损害、中风、血脂障碍、高脂蛋白血症、糖尿病血脂障碍、混合型血脂障碍、高胆固醇血症、高甘油三酯血症)和那些与1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖代谢综合征、胰岛素抵抗有关的疾病以及醛固酮相关的全身性靶器官损害。
本文中所用的术语“细胞”是指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可能是从生物体例如哺乳动物切离的部分组织样品。在一些实施方案中，体外细胞可能是细胞培养液中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是在生物体例如哺乳动物内生存的细胞。在一些实施方案中，细胞为脂肪细胞、胰岛细胞、肝细胞、神经元或包含眼细胞。
本文中所用的术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将所指部分集中一起。例如，使本发明化合物与11βHSD1酶“接触”包括将本发明化合物给药于具有11βHSD1的个体或患者(例如人)，以及将本发明化合物引入包含含11βHSD1酶的细胞或纯化制剂的样品内。
本文中所用的术语“个体”或“患者”可互换使用，是指包括哺乳动物的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，最优选人。
在本文中，短语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中表现生物学或医学效应的活性化合物或药物的量，该效应正为研究者、兽医、医学博士或其它临床医生所寻求，包括以下一项或多项(1)预防疾病；例如预防可能对疾病、紊乱或病症易感但尚未经历或表现该疾病的病状或症状的个体出现疾病、紊乱或病症(非限制性实例是预防代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过量(多毛症、月经紊乱、雄激素过多症)和多囊卵巢综合征(PCOS))；(2)抑制疾病；例如抑制正经历或表现疾病、紊乱或病症的病状或症状的个体的疾病、紊乱或病症(即阻止病状和/或症状进一步发展)，例如抑制代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过量(多毛症、月经紊乱、雄激素过多症)或多囊卵巢综合征(PCOS)的发展，使病毒感染病例的病毒负荷稳定；和(3)缓解疾病；例如缓解正经历或表现疾病、紊乱或病症的病状或症状的个体的疾病、紊乱或病症(即逆转病状和/或症状)，例如降低代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过量(多毛症、月经紊乱、雄激素过多症)和多囊卵巢综合征(PCOS)的严重度，或降低病毒感染病例的病毒负荷。
药用制剂和剂型当用作药物时，式I的化合物可采用药用组合物形式给药。这些组合物可用制药领域众所周知的方法制备并可通过各种途径给药，取决于所需的是局部或是全身性治疗以及受治疗的区域。给药途径可以是局部(包括眼的和粘膜(包括鼻内、阴道和直肠)给药)、肺的(例如吸入或吹入粉剂或气雾剂，包括用喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮)、眼的、口服或胃肠外。眼的给药方法可包括局部给药(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过气囊式导管或手术放入结膜囊内的眼插入物引入。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可采用快速灌注方式或用例如连续输注泵形式。用于局部给药的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。可能必需或需要用常规药用载体、水的、粉状或油性碱、增稠剂等。
本发明也包括包含与一种或多种药学上可接受的载体组合的一种或多种上述本发明化合物(为活性成分)的药用组合物。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混和、用赋形剂稀释或封闭在采用例如胶囊、囊剂、纸或其它容器形式的这样的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体原料，充当活性成分的溶媒、载体或介质。因此，组合物可采用片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(为固体或在液体介质中)、包含例如至多10％活性化合物重量的软膏剂、软和硬胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉剂形式。
在制备制剂时，可在活性化合物与其它成分合并之前将其研磨以得到适当的粒度。如果活性化合物基本不溶，可将其研磨成小于200目的粒度。如果活性化合物基本溶于水，可通过研磨将粒度调整至例如约40目，以得到基本均匀分布的制剂。
一些合适的赋形剂实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和液状石蜡；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如甲基-和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。通过运用本领域已知的方法配制的本发明组合物在给药于患者后可快速、持续或延缓释放活性成分。
组合物可配制成单位剂型，各剂量包含约5至约100mg、更通常约10至约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人及其它哺乳动物的物理分离单位，各单位包含计算可产生所需治疗作用的预定量活性原料以及合适的药用赋形剂。
活性化合物在广泛剂量范围内都可有效，通常以药学有效量给药。然而，要理解化合物的实际给药量将通常由医生根据有关情况决定，包括受治疗的疾病、所选的给药方式、实际给药的化合物、具体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重度等。
为制备例如片剂的固体组合物，可将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成含本发明化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，活性成分通常均匀地分布在组合物各处，以便组合物可很容易再分成相等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后可将该固体预制剂再分成包含例如0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型单位剂型。
可将本发明的片剂或丸剂包衣，或另外混和得到具有长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包括内剂量和外剂量成分，后者采用包膜的形式覆盖前者。可用肠溶层将两种成分分开，该层的作用是在胃内耐受崩解并允许内成分完整进入十二指肠或延缓释放。这样的肠溶层或包衣可使用各种原料，这样的原料包括大量聚合体酸以及聚合体酸与这样的原料(例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素)的混合物。
可加入本发明的化合物和组合物用于口服给药或注射的液体形式包括水溶液、味道合适的糖浆剂、水或油悬浮液和用食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液和粉剂。液体或固体组合物可包含上述合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物可通过口服或鼻吸途径给药发挥局部或全身性作用。可用惰性气体将组合物喷雾。可直接从喷雾装置吸入喷雾溶液，或喷雾装置可与面罩(face mask tent)或间歇正压呼吸机连接。溶液、悬浮液或粉剂组合物可口服给药或从以适当方式传递制剂的装置经鼻给药。
给予患者的化合物或组合物的量将变化，取决于给药物质、给药目的(例如预防或治疗)、患者状态、给药方法等。在治疗应用时，可将足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物给药于已患病的患者。有效剂量将取决于受治疗的疾病状态以及主治医生根据例如疾病严重度、患者年龄、体重和一般情况等因素做出的判断。
给予患者的组合物可采用上述药用组合物形式。可用常规灭菌方法或过滤灭菌将这些组合物灭菌。可将水溶液包装使用或低压冻干，在给药前将低压冻干制剂与灭菌水载体合并。化合物制剂的pH通常为3至11，更优选5至9且最优选7至8。要理解使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致药用盐的形成。
本发明化合物的治疗剂量可变化，取决于例如治疗的具体用途、化合物的给药方式、患者健康和病症以及开处方医生的判断。本发明化合物在药用组合物中的比例或浓度可变化，取决于许多因素(包括剂量、化学性质(例如疏水性)和给药途径)。例如，可将本发明化合物包含在生理学缓冲水溶液中(该溶液包含约0.1至约10％w/v化合物)胃肠外给药。一些代表性剂量范围为每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为约每天0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于这样的变量，例如疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的全身健康状态、所选化合物的有关生物效能、赋形剂的成分及其给药途径。有效剂量可从用体外或动物模型测试系统衍生的剂量-效应曲线中推断。
本发明化合物也可与一种或多种另外的活性剂组合配制，活性剂可包括任何药物例如抗病毒剂、抗体、免疫抑制剂、抗炎剂等。
标记化合物和分析方法本发明另一方面涉及放射标记的本发明化合物，不仅可用于放射成像，也可用于分析(体外和体内)，通过抑制放射标记化合物的结合将组织样品(包括人)中的酶定位和定量以及鉴别配体。因此，本发明包括含这样的放射标记化合物的酶分析。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素的”或“放射标记的”化合物是其中一个或多个原子被具有不同于自然中发现(即天然存在)的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明化合物。可加入本发明化合物的合适的放射性核素包括但不限于2H(也写成D代表氘)、3H(也写成T代表氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。加入即时放射标记化合物的放射性核素将取决于该放射标记化合物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争分析，一般最常用加入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物。对于放射成像应用，一般最常用11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br。
将理解的是“放射标记的”或“标记化合物”是加入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
将放射同位素加入有机化合物内的合成方法适用于本发明化合物，且为本领域众所周知的。
可将放射标记的本发明化合物用于筛选分析以鉴定/评估化合物。一般来说，可通过测定新合成或鉴定的化合物(即测试化合物)减少放射标记的本发明化合物与酶结合的能力评估该化合物。因此，测试化合物与放射标记化合物竞争与酶结合的能力直接与其结合亲合力相关。
药剂盒本发明也包括用于例如治疗或预防11βHSD1-或MR-相关性疾病或病症、肥胖症、糖尿病及其它本文提及的疾病的药剂盒，该药剂盒包括一种或多种含药用组合物的容器，药用组合物包含治疗有效量的本发明化合物。本领域技术人员将很清楚如果需要，这样的药剂盒还可包括一种或多种不同常规药剂盒成分，例如含一种或多种药学上可接受的载体的容器、附加容器等。药剂盒中也可包括标明给药成分量的说明书(插页或标签)、给药指南和/或混和各成分的指南。
通过具体实施例将更详细地描述本发明。提供以下实施例是出于说明的目的，无论如何不应将其视为限制本发明。本领域技术人员将很容易认识到可对各种非关键参数进行改变或修饰以获得基本相同的结果。根据一项或多项本文提供的分析发现实施例的化合物是11βHSD1和/或MR的抑制剂。
实施例实施例1 N-(3R)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺步骤1N-[(3R)-哌啶-3-基]环己烷甲酰胺盐酸盐在室温将环己烷碳酰氯(70.0μL，0.515mmol)加入(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，0.499mmol)和碳酸钾(150mg，2.1eq.)在乙腈(3.0mL)中的混合物内。在室温将反应混合物搅拌1小时并过滤。减压浓缩滤液。残留物在室温用1，4-二氧六环(2.0mL)中的4.0M盐酸处理1小时。减压蒸发溶剂得到无需进一步纯化直接用于下一步反应的产物。
步骤2N-(3R)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺用二异丙基乙胺(20.0μL)处理乙腈(0.8mL)中的N-[(3R)-哌啶-3-基]环己烷甲酰胺盐酸盐(12.3mg，50.0mol)。向溶液内加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(11.3mg，50.0mol)。在室温将所得混合物搅拌过夜，然后用TFA调节至PH＝2.0。将混合物用DMSO(1.0mL)稀释并用制备HPLC纯化，得到所需产物N-(3R)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基-环己烷甲酰胺。LCMS(M+H)+＝399.0/401.0。
实施例2
N-(3R)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺用对实施例1的那些类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝396.0。
实施例3 N-[(3R)-1-(2-萘磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用对实施例1的那些类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝401.1。
实施例4 N-(3R)-1-[(3-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺用对实施例1的那些类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝385.1/387.1。
实施例5 N-(3R)-1-[(4-丙基苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺用对实施例1的那些类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝393.1。
实施例6 N-{(3R)-1-[(4-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用对实施例1的那些类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝369.1。
实施例7 N-{(3R)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用对实施例1的那些类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝381.1。
实施例8 N-(3R)-1-[(3-氯-4-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺用对实施例1的那些类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝403.0/405.0。
实施例9 1-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺步骤1(3R)-3-([1-(4-氯代苯基)环己基]羰基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯向1-(4-氯代苯基)环己烷羧酸(24.6mg，103μmol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0mg，99.7μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物内先后加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸(44.2mg，99.9μmol)和4-甲基吗啉(50.0μL)。在室温将混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释并用NaHCO3(7.5％，3×1mL)和盐水(1mL)冲洗。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到不需进一步纯化而直接用于下一步反应的产物。
步骤21-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]环己烷甲酰胺盐酸盐在室温用1，4-二氧六环(0.5mL)中的4.0M盐酸处理(3R)-3-([1-(4-氯代苯基)环己基]羰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯1小时。蒸发溶剂得到不需进一步纯化而直接用于下一步反应的对应产物。
步骤31-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺在室温用N，N-二异丙基乙胺(20.0μL)处理乙腈(1.0mL)中的1-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-环己烷甲酰胺盐酸盐(50μmol)，然后加入苯磺酰氯(9.27mg，52.5μmol)。在室温将反应混合物搅拌过夜，用DMSO(0.8mL)稀释并调节至pH＝2.0。用制备HPLC纯化所得溶液，得到对应的所需产物1-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺。LCMS(M+H)+＝461.1/463.1。
实施例10 1-甲基-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例9的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝365.2。
实施例11 4-羟基-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例9的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝367.0。
实施例12 4-甲氧基-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例9的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝381.0。
实施例13 N-[(3S)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝351.1。
实施例14 N-{(3S)-1-[(2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝369.1。
实施例15 N-{(3S)-1-[(2-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝385.1/387.1。
实施例16 N-{(3S)-1-[(2-溴代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝429.0/431.0。
实施例17 N-{(3S)-1-[(2-氰基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝376.1。
实施例18 N-{(3S)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝396.1。
实施例19 N-{(3S)-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝365.1。
实施例20 N-((3S)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝419.1。
实施例21
N-((3S)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝435.1。
实施例22 N-{(3S)-1-[(2-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝443.1。
实施例23 N-{(3S)-1-[(3-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝385.1/387.0。
实施例24
N-{(3S)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝376.1。
实施例25 N-{(3S)-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝365.1。
实施例26 N-((3S)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝419.1。
实施例27
N-{(3S)-1-[(3-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝443.1。
实施例28 N-{(3S)-1-[(4-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝369.1。
实施例29 N-{(3S)-1-[(4-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝385.1/387.1。
实施例30 N-{(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝381.1。
实施例31 N-((3S)-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)-环己烷-甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝435.1。
实施例32 N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝399.1/401.1。
实施例33 N-((3S)-1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝408.1。
实施例34 N-{(3S)-1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝393.2。
实施例35
N-{(3S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝365.1。
实施例36 N-((3S)-1-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝429.1。
实施例37 N-((3S)-1-{[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝444.1。
实施例38
N-((3S)-1-{[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝444.1。
实施例39 N-{(3S)-1-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝407.2。
实施例40 N-{(3S)-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝383.1。
实施例41 N-{(3S)-1-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝419.0/421.0。
实施例42 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝419.0/421.1。
实施例43 N-{(3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝419.1/421.0。
实施例44 N-{(3S)-1-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝419.0/421.0。
实施例45 N-{(3S)-1-[(3-氯-4-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝403.1/405.1。
实施例46 N-{(3S)-1-[(5-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝403.1/405.1。
实施例47 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝403.0/405.1。
实施例48 N-{(3S)-1-[(2，6-二氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝387.1。
实施例49 N-{(3S)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝411.1。
实施例50
N-{(3S)-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝411.1。
实施例51 N-[(3S)-1-(1-萘磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝401.1。
实施例52 N-[(3S)-1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝352.1。
实施例53
N-[(3S)-1-(2-噻吩基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例7的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝357.1。
实施例54 N-{(3S)-1-[(3，5-二甲基异唑-4-基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝370.1。
实施例55 N-{(3S)-1-[(4-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺用类似于实施例1的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝444.1。
实施例56
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环戊烷甲酰胺步骤1(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-胺盐酸盐在0℃将3-氯-2-甲基苯磺酰氯(455mg，2.02mmol)加入(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(400.0mg，2.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(355μL，204mmol)在乙腈(5.0mL)中的混合物内。10分钟后撤除冰水浴，在室温将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。残留物在室温用1，4-二氧六环(3.0mL)中的4.0M盐酸处理1小时。减压除去溶剂，得到不需进一步纯化而直接用于下一步反应的产物。
步骤2N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环戊烷甲酰胺用N，N-二异丙基乙胺(20.0μL，115umol)处理乙腈(1.00mL)中的(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-胺盐酸盐(50umol)。在室温向所得溶液内加入环戊烷羰酰氯(7.0mg，52.5umol)。在室温将混合物搅拌1小时，用DMSO(0.8mL)稀释并用TFA调节至pH＝2.0。用制备HPLC纯化所得溶液，得到所需产物N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环戊烷甲酰胺。LCMS(M+H)+＝385.1/387.1。
实施例57 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝451.1/453.1。
实施例58 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-甲基丙酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝359.1/361.0。
实施例59 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝373.1/375.1。
实施例60 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝483.1/485.1。
实施例61 1-乙酰基-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-4-甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝442.1/444.1。
实施例62 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-(4-氯代苯基)环戊烷甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝495.1/497.1。
实施例63
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-甲基环己烷甲酰胺在室温将N-甲基吗啉(40.0μL)加入BOP(22.3mg，50μmol)、1-甲基环己烷羧酸(7.1mg，50μmol)和(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-哌啶-3-胺盐酸盐(50μmol)在DMF(700μL)中的混合物内。在室温将混合物搅拌3小时，然后用TFA调节至PH＝2.0并用DMSO(1100μl)稀释。用制备HPLC纯化所得溶液，得到所需产物N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-甲基环己烷甲酰胺。LCMS(M+H)+＝413.1/415.1。
实施例64 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-甲氧基环己烷甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝429.1/431.1。
实施例65 反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-甲氧基环己烷甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝429.1/431.1。
实施例66 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-甲氧基环己烷甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝429.1/431.1。
实施例67 反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-甲氧基环己烷甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝429.1/431.1。
实施例68 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基环己烷甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝415.1/417.1。
实施例69 反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基环己烷甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝415.1/417.1。
实施例70 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-苯基环丙烷甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝433.1/435.1。
实施例71 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}联苯基-2-甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝469.0/471.1。
实施例72 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环庚烷甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝413.1/415.1。
实施例73 (3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基氨基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+Na)+＝522.1/524.1；(M-56)+＝444.1/446.1。
实施例74 (3S)-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺在室温用1，4-二氧六环(0.5mL)中的4.0M盐酸处理(3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基氨基)-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0mg，200μmol，如实施例73制备)1小时。真空蒸发溶剂，使残留物溶于乙腈(0.8mL)并用二异丙基乙胺(20.0μL)和甲磺酰氯(5.0μL)处理。在室温将所得混合物搅拌30分钟。将粗反应混合物用MeOH(1.3mL)稀释并用TFA调节pH为2，用制备HPLC纯化得到所需产物。LCMS(M+H)+＝478.0/480.0。
实施例75 (3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基氨基)羰基]哌啶-1-羧基甲酯用类似于实施例74的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝458.1/460.1。
实施例76 (3S)-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺用类似于实施例74的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝478.0/480.0。
实施例77
(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基哌啶-3-甲酰胺用类似于实施例74的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝588.1/590.1。
实施例78 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝393.1/395.0。
实施例79 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝407.1/409.1。
实施例80
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-氯代苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝427.0/429.0。
实施例81 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-氟代苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝411.0/413.0。
实施例82 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝423.1/425.1。
实施例83
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝461.0/463.1。
实施例84 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吡啶-2-甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝394.0/396.0。
实施例85 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吡啶-3-甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝394.0/396.0。
实施例86
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吡啶-4-甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝394.0/396.0。
实施例87 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-甲氧基苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝423.1/425.1。
实施例88 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-苯氧基苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝485.1/487.1。
实施例89
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-萘甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝443.1/445.0。
实施例90 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝423.1/425.0。
实施例91 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2，5-二氟代苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝429.0/431.0。
实施例92
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝479.0/481.0。
实施例93 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝479.0/481.0。
实施例94 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝479.0/481.0。
实施例95 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3，5-二氟代苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝429.0/431.0。
实施例96 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2，6-二氟代苯甲酰胺用类似于实施例56的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝429.0/431.0。
实施例97 4-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺步骤1[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯用微波照射(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.00100mol)、溴苯(211μL，0.00200mol)和叔丁醇钠(192mg，0.00200mol)在二甲基亚砜(4.0mL，0.056mol)中的混合物，将溶液加热至200℃5分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(5×5mL)提取溶液。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到不需进一步纯化而直接用于下一步反应的所需化合物。LCMS(M+H)+＝177.2。
步骤2(3S)-1-苯基哌啶-3-胺二盐酸盐使[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.00017mol)溶于2mL二氧六环中的4.0M HCl内，在室温将所得溶液搅拌过夜。真空除去挥发物，得到的残留物为不需进一步纯化而直接用于下一步骤所需产物。
步骤34-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺将4-甲基吗啉(23μL，0.00021mol)加入(3S)-1-苯基哌啶-3-胺二盐酸盐(0.042mmol，0.000042mol)、4-羟基环己烷羧酸(6.7mg，0.000046mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸(0.020g，0.000046mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)中的混合物内。在室温将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用甲醇(0.8mL)稀释并用TFA调节至pH＝2.0。粗产物用制备LCMS纯化。LCMS(M+H)+＝303.2。
实施例98 4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝317.3。
实施例99
4-(羟甲基)-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝317.3。
实施例100 2-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]二环[3.2.1]辛烷-6-甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝329.3。
实施例101 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝339.3。
实施例102 3-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝355.3。
实施例103 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝287.3。
实施例104 1-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝301.3。
实施例105 4-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝301.3。
实施例106
4-乙基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝315.3。
实施例107 3-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝317.3。
实施例108 4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝317.3。
实施例109 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝299.3。
实施例110
N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环庚烷甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝301.3。
实施例111 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝335.2。
实施例112 2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝295.2。
实施例113
5-氯-2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝329.2/331.2。
实施例114 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]联苯基-4-甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝357.2。
实施例115 3-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝311.2。
实施例116
4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝311.2。
实施例117 4-苯氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝373.2。
实施例118 2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]乙酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝348.2。
实施例119
N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝320.2。
实施例120 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝320.2。
实施例121 1-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝334.2。
实施例122
2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]喹啉-3-甲酰胺用类似于实施例97的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝346.2。
实施例123 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺步骤1{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯将(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(499mg，0.00249mol；CNHTechnologies)和三乙胺(0.52mL，0.0037mol)溶于二氯甲烷(5.0mL，0.078mol)的溶液冷却至0℃，向其内加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.62g，0.0027mol)(6∶56)。搅拌10分钟后，边搅拌边让反应混合物逐渐升温至室温24小时。用水(1∶09)猝灭反应，用EtOAc稀释并加入0.1N HCl和盐水。分离各层，将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水冲洗、干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩，得到1.03g所需产物，为白色固体。1HNMR证实所需产物离析。
步骤2(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-胺将三氟乙酸(1.0mL，0.013mol)加入{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.03g，0.00265mol)溶于二氯甲烷(3.0mL，0.047mol)中的溶液内。搅拌2小时后真空除去挥发物，使残留物溶于二氯甲烷并用1N NaOH冲洗，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到828mg所需产物，为白色固体。1H NMR证实所需产物离析。
步骤3{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸4-硝基苯基酯使(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-胺(404mg，0.00140mol)溶于二氯甲烷(1.0E1mL，0.16mol)中，向其内加入三乙胺(0.39mL，0.0028mol)和氯甲酸对硝基苯基酯(342mg，0.00170mol)。在室温搅拌4小时后，用0.1N HCl(2×2mL)冲洗反应混合物，将合并的水层用DCM冲洗。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并真空除去挥发物，得到691mg所需产物，为黄色固体。1H NMR证实所需产物离析。LCMSM+H＝454.1/456.1。该产物不需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺将哌啶(11μL，0.00011mol)加入{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸4-硝基苯基酯(25mg，0.000055mol)溶于四氢呋喃(0.5mL，0.006mol)中的溶液内。18小时后真空除去挥发物，使残留物溶于MeCN/H2O并用制备HPLC纯化，得到19mg所需产物，为白色粉末状物。1H NMR证实所需产物离析。LCMSM+H＝400.2/402.2。
实施例124 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝416.2/418.1。
实施例125 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吗啉-4-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝402.1/404.1。
实施例126 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝418.1/420.1。
实施例127 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝404.1/406.1。
实施例128 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝420.1/422.1。
实施例129 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吗啉-4-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝406.1/408.1。
实施例130 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝422.1/424.1。
实施例131 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝420.1/422.1。
实施例132 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝436.1/438.1。
实施例133 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吗啉-4-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝422.1/424.1。
实施例134
N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺用类似于实施例123的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝438.1/440.0。
实施例135 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1-氧化物将间氯苯甲酸(61mg，0.00027mol)加入N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺(75mg，0.00018mol)溶于二氯甲烷(5.0mL，0.078mol)中的溶液内，在室温将溶液搅拌16小时。加入饱和亚硫酸氢钠猝灭反应，让反应混合物继续搅拌2小时。用1NNaOH彻底冲洗溶液，将所得有机层用盐水冲洗、干燥(Na2SO4)、过滤并真空除去挥发物，用制备HPLC纯化得到62mg所需产物，为白色固体。LCMS(M+H)+＝438.1/440.1。
实施例136
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物用类似于实施例135的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝454.1/456.1。
实施例137 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物用类似于实施例135的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝450.1/452.1。
实施例138 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1-氧化物用类似于实施例135的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝434.1/436.0。
实施例139 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1-氧化物用类似于实施例135的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝454.0/456.1。
实施例140 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物用类似于实施例135的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝470.0/472.0。
实施例141 4-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺步骤1(3S)-3-{[(4-氧代-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯在室温将草酰氯(233μL，0.00275mol)加入二氯甲烷(10mL)中的4-氧代金刚烷-1-羧酸(97.08mg，0.0004998mol)内，然后加入2滴DMF。在室温将混合物搅拌2小时后，减压蒸发挥发物。使残留物与甲苯共沸蒸发2次，所得残留物溶于DCM(10mL)中。向溶液内加入(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100.1mg，0.0004998mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，0.0010mol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释和用水、1N HCl和盐水冲洗。将有机相用Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，得到所需产物。LCMS(M-t-Bu+H)+＝321.2。
步骤2(3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃将四氢呋喃(0.50mL)中的1.0M L-selectride加入(3S)-3-{[(4-氧代-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.00020mol)在四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)中的溶液内。在-78℃将混合物搅拌30分钟，然后用冰水猝灭。用乙酸乙酯(3×2mL)提取混合物。将合并的有机相用盐水(2mL)冲洗、Na2SO4干燥、过滤和减压浓缩。以乙酸乙酯/己烷洗脱，用Combiflash纯化残留物，得到所需产物。LCMS(M-t-Bu+H)+＝323.2。
步骤34-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺盐酸盐在室温用1，4-二氧六环(0.30mL)中的4.0M盐酸处理(3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.00020mol)30分钟。蒸发挥发物并将残留物减压干燥，得到所需产物。LCMS(M+H)+＝315.4。
步骤44-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用200℃微波将4-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺盐酸盐(15.7mg，0.0000500mol)、溴苯(10.5μL，0.000100mol)和叔丁醇钠(9.61mg，0.000100mol)在二甲基亚砜(0.50mL，0.0070mol)中的混合物照射5分钟。将混合物用甲醇(1.3mL)稀释并用TFA调节至pH＝2.0。用制备HPLC纯化所得溶液，得到平伏键(equatorial)和直立键(axial)羟基产物。LCMS(M+H)+＝355.2。
实施例142 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1-吡啶-4-基环丁烷甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝336.0。
实施例143 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1-吡啶-3-基环丁烷甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝336.0。
实施例144 1-苯基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环丙烷甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝321.1。
实施例145
4-{3-氟-4-[1-({[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基}羰基)环丙基]苯基}哌嗪-1-羧酸甲酯步骤1.1-(4-溴-2-氟代苯基)环丙烷羧酸在50℃将50％氢氧化钠水溶液(21.00mL，0.5484mol)滴加入(4-溴-2-氟代苯基)乙腈(12.53g，0.05854mol)、苄基三乙基氯化铵(0.9g，0.004mol)和1-溴-2-氯-乙烷(9.70mL，0.117mol)的搅拌混合物内。搅拌16小时后，将反应混合物用水、1，2-乙二醇(65.00mL，1.166mol)和50％氢氧化钠水溶液(5mL)稀释。在100℃将所得混合物加热16小时。用乙醚提取反应混合物，使水层酸化至pH～2，将沉淀出的产物过滤收集，不需进一步纯化即用于下一反应。
步骤2.1-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-2-氟代苯基}环丙烷羧酸使1-(4-溴-2-氟代苯基)环丙烷羧酸(2.390g，0.009225mol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.126g，0.01107mol)、叔丁醇钠(2.194g，0.02214mol)、乙酸钯(62mg，0.00028mol)和2-(二叔丁基膦基)联苯(165mg，0.000554mol)在无水1，4-二氧六环(30.0mL，0.384mol)中的混合物回流(油浴温度110℃)过夜。将反应混合物倾入冷的饱和NH4Cl(60mL)内，用1N HCl酸化至pH＝6，用乙酸乙酯提取2次。将合并的有机层用盐水冲洗，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过CombiFlash纯化残留物，用0-10％二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到产物(1.762g，52％产率)。LCMS(M-t-Bu+H)+＝309.1。
步骤3.4-{3-氟-4-[1-({[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基}羰基)环丙基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M-t-Bu+2H)+＝467.1。
步骤4.4-{3-氟-4-[1-({[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基}羰基)环丙基]苯基}哌嗪-1-羧酸甲酯用类似于对合成实施例9的步骤2和3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝481.1。
实施例146 (3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯用类似于对合成实施例9的步骤1-3所述的那些方法，用适当的碳酰氯制备该化合物。LCMS(M+H)+＝413.2。
实施例147 4-羟基-N-{(3S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝424.2。
实施例148 4-羟基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝424.2。
实施例149 4-羟基-N-[(3S)-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝401.2。
实施例150 和 N-[(3S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝381.1。
实施例151 6-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N，N-二甲基烟酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝427.3。
实施例152 和 6-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)烟酸甲酯用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝414.2。
实施例153 和 4-羟基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺将4-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺(20.9mg，0.0000750mol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(25.3mg，0.000112mol)、叔丁醇钠(10.8mg，0.000112mol)、乙酸钯(0.50mg，0.0000022mol)和2-(二丁基膦基)联苯(1.3mg，0.0000045mol)的混合物抽真空并加入氮。向混合物内加入1，4-二氧六环(0.75mL，0.0096mol)，使所得混合物回流16小时。冷却至环境温度后，过滤反应混合物，将滤液用TFA调节至pH＝2.0并用制备HPLC纯化，得到所需产物。LCMS(M+H)+＝423.2。
实施例154
和 4-羟基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例153所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝439.2。
实施例155 和 N-{(3S)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例153所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝461.3。
实施例156 N-[(3S)-1-(3-氟代吡啶-4-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝374.2。
实施例157
4-羟基-N-[(3S)-1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝362.2。
实施例158 和 (3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}-N-苯基哌啶-1-甲酰胺用类似于对于合成实施例9的步骤1-3所述的那些方法，用适当的碳酰氯试剂制备该化合物。LCMS(M+H)+＝398.2。
实施例159 N-[(3S)-1-苯甲酰基哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对于合成实施例9的步骤1-3所述的那些方法，用适当的碳酰氯剂制备该化合物。LCMS(M+H)+＝383.2。
实施例160
4-羟基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝432.2。
实施例161 N-{(3S)-1-[5-(4-氯代苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝466.2/468.2。
实施例162 4-羟基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-2-基苯基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例97的步骤1-3所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝432.2。
实施例163 (1S，5S)-3-羟基-N-[(3S)-1-(1-萘磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺步骤1.(3S)-3-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯用对合成实施例123，步骤3所述的类似方法，由(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯起始制备该化合物。LCMS(M+Na)+＝388.1；(M+H-Boc)+＝266.1。
步骤2.(3S)-3-({[(1S，5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用对合成实施例123，步骤4所述的类似方法，由(3S)-3-{[(4-硝基苯氧基)-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯和(1S，5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐起始制备该化合物。LCMS(M+Na)+＝376.2。
步骤3.(1S，5S)-3-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺盐酸盐用对合成实施例97的步骤2所述的类似方法制备该化合物。
LCMS(M+H)+＝290.3。
步骤4.(1S，5S)-3-羟基-N-[(3S)-1-(1-萘磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用对合成实施例123的步骤1所述的类似方法制备该化合物。
LCMS(M+H)+＝444.2。
实施例164
(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝462.1/464.1。
实施例165 (1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝446.1/448.1。
实施例166 (1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝442.1/444.1。
实施例167
(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝428.1/430.1。
实施例168 (1S，5S)-3-羟基-N-{(3S)-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝408.2。
实施例169 (1S，5S)-N-{(3S)-1-[(2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝412.2。
实施例170
(1S，5S)-3-羟基-N-{(3S)-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝408.1。
实施例171 N-((3S)-1-{4-[2-(二乙氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺步骤1.(3S)-3-{[(4-氧代-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯在室温将草酰氯(1.50mL，0.0177mol)加入二氯甲烷(10mL)中的4-氧代金刚烷-1-羧酸(583mg，0.00300mol)内，接着加入2滴DMF。在室温将混合物搅拌2小时。减压蒸发挥发物，使残留物与甲苯共沸蒸发2次。使残留物溶于DCM(10mL)，向溶液内加入(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐(812.6mg，0.003001mol)和N，N-二异丙基乙胺(1.20mL，0.00689mol)。在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用水、1N HCl和和盐水冲洗。将有机相用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到所需产物。
步骤2.(3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯在室温将硼氢化钠(20.0mg，0.000529mol)加入(3S)-3-{[(4-氧代-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯(102.8mg，0.0002504mol)在甲醇(2.0mL，0.049mol)中的溶液内。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用1N NaOH、水和盐水冲洗，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。残留物经用乙酸乙酯/己烷的Combiflash纯化，得到比率为1∶1的两种异构体的混合物。
步骤3.4-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用气囊在氢气气氛下用载于硫酸钡上的钯(25mg，0.00023mol)使甲醇(15mL)中的(3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯(0.900g，0.00218mol)氢化2小时。过滤混合物，浓缩滤液。将残留物在高真空下干燥，得到所需产物。LCMS(M+H)+＝279.1。
步骤4.N-((3S)-1-{4-[2-(二乙氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺将4-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺(18.1mg，0.0000650mol)、2-(4-氯代苯氧基)-N，N-二乙基乙酰胺(23.6mg，0.0000975mol)、叔丁醇钠(9.37mg，0.0000975mol)、乙酸钯(0.44mg，0.0000020mol)和2-(二叔丁基膦基)联苯(1.2mg，0.0000039mol)的混合物放入10-mL圆底烧瓶内，该烧瓶装配有搅棒和回流冷凝器并抽成真空和充满氮气。向混合物内加入1，4-二氧六环(0.65mL，0.0083mol)，使所得混合物回流过夜。冷却后过滤混合物，将滤液用TFA调节至pH＝2.0，用制备HPLC纯化得到所需产物。LCMS(M+H)+＝484.2。
实施例172
N-((3S)-1-{4-[(环丙基羰基)(甲基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝452.3。
实施例173 7-氧代-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}氮杂环庚烷-4-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。两种纯非对映体用制备HPLC分离。LCMS(M+H)+＝400.1。
实施例174 7-氧代-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}氮杂环庚烷-4-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。两种纯非对映体用制备HPLC分离。LCMS(M+H)+＝385.2。
实施例175
7-氧代-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氮杂环庚烷-4-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。两种纯非对映体用制备HPLC分离。LCMS(M+H)+＝316.2。
实施例176 N-[(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝450.2。
实施例177 4-羟基-N-[(3S)-1-(1-萘磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺步骤1.(3S)-3-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯用类似于对合成实施例123的步骤3和4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝328.2；(M+H-Boc)+＝228.2。
步骤2.4-羟基-N-[(3S)-1-(1-萘磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺用所述合成实施例9的步骤2和3的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝418.1。
实施例178 N-{(3S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝421.2。
实施例179 N-{(3S)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝441.2。
实施例180 N-{(3S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝421.2。
实施例181 4-羟基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝424.2。
实施例182 N-{(3S)-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝458.1/460.1。
实施例183 4-羟基-N-{(3S)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝438.1。
实施例184 4-羟基-N-[(3S)-1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝370.2。
实施例185 N-[(3S)-1-(6-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝374.1。
实施例186 4-羟基-N-[(3S)-1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝370.2。
实施例187
4-羟基-N-[(3S)-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝386.1。
实施例188 4-羟基-N-[(3S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝386.1。
实施例189 N-[(3S)-1-(5-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝374.1。
实施例190
4-羟基-N-[(3S)-1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝370.1。
实施例191 N-[(3S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝390.1/392.1。
实施例192 N-[(3S)-1-(2，5-二氟代吡啶-3-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝392.1。
实施例193
N-[(3S)-1-(3，5-二氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝392.1。
实施例194 N-{(3S)-1-[4-(环己基氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝453.2。
实施例195 N-{(3S)-1-[4-(环戊基氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝439.3。
实施例196
4-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺步骤1.4-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺盐酸盐用对合成实施例163的步骤1-3所述的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝228.2。
步骤2.4-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺将三乙胺(6.0E1μL，0.00043mol)加入4-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺盐酸盐(26.7mg，0.000101mol)、苯基硼酸(35.7mg，0.000293mol)、乙酸铜(45.6mg，0.000251mol)和4A分子筛(99.3mg，0.000443mol)在四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)中的混合物内。在室温将所得溶液搅拌7小时。用制备HPLC直接纯化粗反应混合物，得到所需产物。LCMS(M+H)+＝304.2。
实施例197 (1S，5S)-3-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用对合成实施例196的步骤1-2所述的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝330.2。
实施例198
N-[(3S)-1-(3，4′-联吡啶-6-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺将水(0.10mL)中的碳酸钠(10.6mg，0.000100mol)加入NMP(0.25mL)中的N-[(3S)-1-(5-溴代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺(21.7mg，0.0000500mol，用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备)、4-吡啶基硼酸(7.38mg，0.0000600mol)和四(三苯膦)钯(0)(1.7mg，0.0000015mol)在甲苯(100.0μL，0.0009388mol)和乙醇(50.000μL，8.5633E-4mol)中的混合物内。在130℃将所得混合物加热20分钟。加入乙酸乙酯(5mL)，用水和盐水冲洗混合物。将有机层用Na2SO4干燥、过滤和减压浓缩。使残留物溶于DMF并用制备HPLC纯化，得到所需产物。LCMS(M+H)+＝433.2。
实施例199 N-((3S)-1-{5-[4-(乙酰基氨基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例198所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝489.3。
实施例200 N-{(3S)-1-[5-(4-氰基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例198所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝457.2。
实施例201 4-羟基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺在氮气气氛下，将碘化铜(I)(0.95g，0.0050mol)、2-吡咯烷酮(570μL，0.0075mol)、碳酸钾(1.4g，0.010mol)、N-[(3S)-1-(4-溴代苯基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺(0.4g，0.001mol，用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备)和甲苯(5.0mL，0.047mol)加入20-ml管形瓶内。在110℃将反应混合物搅拌24小时。用制备HPLC纯化反应物，得到所需产物。LCMS(M+H)+＝439.2。
实施例202
4-羟基-N-{(3S)-1-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例198所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝462.3。
实施例203 [4-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯基]甲基氨基甲酸乙酯用类似于对合成实施例201所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝456.3。
实施例204
N-[(3S)-1-(5-{4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例198所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝515.3。
实施例205 N-[(3S)-1-(6′-氟-3，3′-联吡啶-6-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例198所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝451.3。
实施例206
4-[4-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯用所述合成实施例141的步骤1-4的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝554.3。
实施例207 4-羟基-N-[(3S)-1-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例198所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝463.3。
实施例208
6′-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-3，3′-联吡啶-6-甲酰胺用类似于对合成实施例198所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝476.2。
实施例209 4-羟基-N-[(3S)-1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝419.2。
实施例210 N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺酰基}哌啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝461.2。
实施例211 (3-外向)-N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺酰基}哌啶-3-基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝487.3。
实施例212 (3-内向)-N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺酰基}哌啶-3-基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝487.3。
实施例213
3-羟基-N-[(3S)-1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝445.2。
实施例214 N-[(3S)-1-(2-氟代苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成实施例196的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝348.2。
实施例215 N-[(3S)-1-(4-氟代苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成实施例196的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝348.2。
实施例216
(3-内向)-N-[(3S)-1-(4-氰基苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成实施例196的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝355.3。
实施例217 (3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成实施例196的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝408.2。
实施例218 (3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成实施例196的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝414.2。
实施例219
N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺用类似于对合成实施例123的步骤3和4所述的那些方法，接着用对合成实施例9的步骤2和3所述的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝452.2。
实施例220 N-[(3S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例141的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝385.3。
实施例221 4-羟基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例141的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝425.2。
实施例222
N-[(3S)-1-(2-氯代嘧啶-4-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例141的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝391.2/393.2。
实施例223 N-[(3S)-1-(4-氯代嘧啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例141的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝391.2/393.2。
实施例224 4-羟基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝432.3。
实施例225
N-{(3S)-1-[4-(3-氟代吡啶-4-基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝450.3。
实施例226 4-羟基-N-[(3S)-1-(异喹啉-5-基磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝419.2。
实施例227 (3-内向)-3-羟基-N-[(3S)-1-(异喹啉-5-基磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝445.2。
实施例228 (3-内向)-3-羟基-N-[(3S)-1-(2-萘磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝444.2。
实施例229 (3-外向)-3-羟基-N-[(3S)-1-(2-萘磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝444.2。
实施例230 (3-外向)-N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝478.1/480.2。
实施例231 (3-内向)-N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝478.1/480.2。
实施例232 4-羟基-N-[(3S)-1-(2-萘磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝418.2。
实施例233
N-[(3S)-1-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺酰基)哌啶-3-基]-4-羟基哌啶-1-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝410.2。
实施例234 (3-内向)-N-[(3S)-1-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺酰基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例163的步骤1-4所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝436.2。
实施例235 6-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N，N-二甲基烟酰胺在120℃微波下将4-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺(13.9mg，0.0000500mol，用对合成实施例141的步骤1-3所述的类似方法制备)、6-氯-N，N-二甲基烟酰胺(13.8mg，0.0000750mol)和N，N-二异丙基乙胺(19.4mg，0.000150mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.500mL，0.00646mol)中的混合物照射10分钟。用TFA将混合物调节至pH＝2.0并用甲醇(0.8mL)稀释。用制备HPLC纯化所得溶液，得到所需产物。LCMS(M+H)+＝427.2。
实施例236 6-[(3S)-3-({[4-(乙酰基氧基)-1-金刚烷基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-3′，6′-二氢-3，4′-联吡啶-1′(2′H)-羧酸叔丁酯用类似于对合成实施例198所述的那些方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝579.3。
实施例237 (3S)-3-{[(5-氧代-4-氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一烷-1-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯步骤1.(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯用对合成实施例123的步骤1所述的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝335.2。
步骤2.(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐用对合成实施例141的步骤3所述的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝271.3。
步骤3.(3S)-3-{[(4-氧代-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯用对合成实施例141的步骤1所述的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝411.2。
步骤4.(3S)-3-({[4-(羟基亚氨基)-1-金刚烷基]羰基]氨基)哌啶-1-羧酸苄酯用羟胺(50.0μL，0.000817mol)处理甲醇(1.0mL)中的(3S)-3-{[(4-氧代-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯(82.1mg，0.000200mol)，在室温将混合物搅拌过夜。真空蒸发溶剂得到所需产物，不需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤5.(3S)-3-{[(5-氧代-4-氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一烷-1-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯在室温用浓盐酸(0.3mL)处理(3S)-3-({[4-(羟基亚氨基)-1-金刚烷基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.083g，0.00020mol)1小时。用1NNaOH将混合物中和至pH＝3并用DMF(3.0mL)稀释。用制备HPLC纯化所得混合物得到所需产物。LCMS(M+H)+＝426.2。
实施例238 (3-内向)-3-羟基-N-[(3S)-1-(4-硝基苯基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺步骤1(3S)-1-(4-硝基苯基)哌啶-3-胺将4-氟代硝基苯(2.29g，0.0162mol)、碳酸钾(2.59g，0.0187mol)加入(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.50g，0.0125mol)在N，N-二甲基甲酰胺(15.00mL，0.1937mol)中的搅拌溶液内。在90℃将反应混合物搅拌13小时，冷却反应混合物至环境温度，将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水冲洗。将有机层干燥和真空浓缩，所得残留物不需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(M+H)+322.2。在室温用50mLTFA将上文制备的粗制原料处理1小时。真空除去挥发物，将残留物用二氯甲烷稀释并用1N NaOH冲洗。将有机层合并，用水和盐水冲洗，干燥并蒸发干燥。LCMS(M+H)+222.2。
步骤2(3-内向)-3-羟基-N-[(3S)-1-(4-硝基苯基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用类似于对合成实施例123的步骤3和4所述的那些方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝375.2。
实施例239 N-((3S)-1-{4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备标题化合物，从4-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺和4-(4-氯代苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯起始，得到4-[4-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，接着用实施例1步骤2概述的方案进行脱保护和酰化。LCMS(M+H)+＝496.3。
实施例240
4-[4-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸甲酯用对合成实施例239所述的类似方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝512.3。
实施例241 4-羟基-N-[(3S)-1-(4-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}苯基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用对合成实施例239所述的类似方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝532.3。
实施例242
N-((3S)-1-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝426.3。
实施例243 (3-内向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺在氢气气囊压力下，在10％Pd/C存在下，使(3-内向)-3-羟基-N-[(3S)-1-(4-硝基苯基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(1.86g，0.00497mol，如实施例238制备)在50mL MeOH中的混合物氢化过夜。滤除催化剂并真空浓缩滤液。LCMS(M+H)+＝345.3。
实施例244 (3-内向)-3-羟基-N-((3S)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺将甲磺酰氯(0.00843mL，0.000109mol)加入(3-内向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(30.0mg，0.0000871mol，如实施例243制备)和4-二甲氨基吡啶(16.0mg，0.000131mol)在二氯甲烷(0.30mL，0.0047mol)中的混合物内。在室温将混合物搅拌1小时。真空除去挥发物后，将残留物用水和ACN稀释，用反相HPLC纯化得到产物。LCMS(M+H)+423.2。
实施例245 {4-[(3S)-3-({[(3-内向)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基甲酸乙酯向(3-内向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(30.0mg，0.0000871mol，如实施例243制备)在二氯甲烷(0.30mL，0.0047mol)中的混合物内加入1.0M氢氧化钠水溶液(0.1306mL)，接着加入氯甲酸乙酯(0.0104mL，0.000109mol)。在室温将反应物搅拌1小时。真空除去挥发物后，将残留物用稀释的TFA中和，用反相HPLC纯化得到所需产物。LCMS(M+H)417.3。
实施例246 (3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺将5-溴戊酰氯(0.0146mL，0.000109mol)加入(3-内向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(30.0mg，0.0000871mol，如实施例243制备)和4-二甲氨基吡啶(15.96mg，0.0001306mol)在四氢呋喃(0.80mL，0.0099mol)中的混合物内。在室温将反应物搅拌1小时得到酰化产物，检测其LCMS(M+H)+507.2。向反应混合物内加入1.0M四氢呋喃中的叔丁醇钾(0.261mL)。搅拌2小时后真空除去挥发物，将残留物用稀释的TFA中和并用反相HPLC纯化，得到所需产物。LCMS(M+H)+427.3。
实施例247 N-{(3S)-1-[4-(乙酰基氨基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝412.2。
实施例248 N-{(3S)-1-[4-(乙酰基氨基)苯基]哌啶-3-基}-4-氧代金刚烷-1-甲酰胺用所述合成实施例171的步骤1、3和4的类似方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝410.2。
实施例249
N-((3S)-1-{4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝438.3。
实施例250 4-羟基-4-甲基-N-[(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺步骤1(3S)-3-{[(4-羟基-4-甲基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯用干冰浴将THF(2.0mL)中的(3S)-3-{[(4-氧代-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯(41.0mg，0.0000999mol，如合成实施例171中的步骤1制备的产物)冷却至-78℃。向冷却溶液内加入甲基锂(0.15mL，0.0050mol)。搅拌30分钟后，将反应物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯提取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。
步骤24-羟基-4-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺用对合成实施例171的步骤3所述的类似方法制备该化合物。LCMS(M+H)+＝293.3。
步骤34-羟基-4-甲基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺在150℃微波下将4-羟基-4-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺(20.6mg，0.0000704mol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(19.2mg，0.000106mol)和N，N-二异丙基乙胺(35uL，0.00020mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.705mL，0.00911mol)中的混合物照射20分钟。将混合物用TFA调节至pH＝2.0并用甲醇(0.8mL)稀释。所得溶液用制备HPLC纯化得到所需产物。LCMS(M+H)+＝438.3。
实施例251 [4-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌-1-基)苯基]氨基甲酸甲酯用类似于对合成实施例171的步骤1-4所述的那些方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝428.3。
实施例252 (3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用对合成实施例196的步骤1和2所述的类似方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝398.2。
实施例253 (3-内向)-N-[(3S)-1-联苯-4-基哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成实施例196的步骤1和2的类似方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝406.3。
实施例254 (3-内向)-N-((3S)-1-{4-[(环丙基乙酰基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺将苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸(57.8mg，0.000131mol)加入(3-内向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(30.0mg，0.0000871mol，如实施例243制备)和环丙烷乙酸(10.9mg，0.000109mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.30mL，0.0039mol)中的混合物内。在室温搅拌10分钟后，加入N，N-二异丙基乙胺(0.0303mL，0.000174mol)，在室温将反应混合物另外搅拌1小时。将粗制混合物用ACN和水稀释并用反相HPLC纯化，得到所需产物。LCMS(M+H)+427.3。
实施例255 (3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺将4-溴丁酰氯(0.0126mL，0.000109mol)加入(3-内向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(30.0mg，0.0000871mol，如实施例243制备)和4-二甲氨基吡啶(15.96mg，0.0001306mol)在四氢呋喃(0.80mL，0.0099mol)中的混合物内。在室温将反应混合物搅拌1小时后，加入1.0M四氢呋喃(0.348mL)中的叔丁醇钾，在室温继续搅拌2小时。真空除去挥发物，将残留物用稀释的TFA中和并在反相HPLC上纯化，得到产物。LCMS(M+H)+427.3。
实施例256 (3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用150℃微波将(3-内向)-3-羟基-N-[(3S)-哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺盐酸盐(15.3mg，0.0000528mol；如实施例163的步骤1-3制备)、N，N-二异丙基乙胺(55μL，0.00032mol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(15.0mg，0.0000826mol)在N-甲基吡咯烷酮(0.75mL，0.0078mol)中的混合物照射15分钟。LCMS(M+H)+399.2。
实施例257 (3-内向)-N-[(3S)-1-(6-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用对合成实施例256所述的类似方法制备标题化合物。LCMS(M+H)+＝349.3。
实施例A11βHSD1的酶分析全部体外分析都用作为11βHSD1活性来源的澄清的溶胞产物进行。将表达已附加表位的人全长11βHSD1变型的HEK-293即时转染子通过离心收集。使大约2×107个细胞悬浮于40mL溶解缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2和250mM蔗糖)中并溶解在微流器(microfluidizer)内。离心使溶胞产物澄清，将上清液分成等份并冰冻。
用闪烁迫近分析法(SPA)在体外评估测试化合物对11βHSD1的抑制。使干燥测试化合物以5mM溶于DMSO中。用DMSO将这些化合物稀释至SPA分析的合适浓度。将0.8μL化合物的2倍系列稀释液点在DMSO中的384孔板上，以便覆盖3种对数的化合物浓度。将20μL澄清的溶胞产物加入各孔内。加入20μL分析缓冲液中的底物-辅因子混合物(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2)至终浓度为400μM NADPH，25nM3H-可的松和0.007％Triton X-100以启动反应。使板在37℃培养1小时。加入40μL抗鼠包衣的SPA珠猝灭反应，该SPA珠预先与10μM甘珀酸和皮质醇特异性单克隆抗体培养。在用Topcount闪烁计数器读数之前将猝灭的培养板在室温下培养至少30分钟。常规使用无溶胞产物、抑制的溶胞产物和无mAb的对照。在这些条件下在无抑制的反应中11βHSD1大约减少30％输入的可的松。
根据该分析法将IC50值小于约20μM的测试化合物视为有活性。
实施例B以细胞为基础对HSD活性的分析用Ficoll密度离心从正常人志愿者中分离外周血单核细胞(PBMCs)。将细胞以4×105个细胞/孔平铺在96孔板中的200μL AIMV(Gibco-BRL)培养基内。用50ng/ml重组人IL-4(R&D Systems)将细胞刺激过夜。次日早晨，加入有或无各种浓度化合物的200nM可的松(Sigma)。将细胞培养48小时，然后收集上清液。用市场购买的ELISA(Assay Design)测定可的松向皮质醇的转化。
根据该分析法将IC50值小于约20μM的测试化合物视为有活性。
实施例C评估MR拮抗作用的细胞分析对MR拮抗作用的分析基本上如文献所述进行(Jausons-Loffreda等，J Biolumin and Chemilumin，1994，9217-221)。简单地说，将HEK293/MSR细胞(Invitrogen Corp.)与3种质粒共转染1)1种质粒被设计用于表达GAL4 DNA结合域和盐皮质激素受体配体结合域的融合蛋白，2)1种质粒含位于萤火虫荧光素酶受体基因上游的GAL4上游激活序列(pFR-LUC，Stratagene，Inc.)和3)1种质粒含克隆胸苷激酶启动子下游的Renilla萤火素酶报告基因(Promega)。用FuGENE6试剂(Roche)进行转染。转染细胞准备用于转染后24小时的后续分析。
为评估化合物拮抗MR的能力，将测试化合物在补充有1nM醛固酮的细胞培养基(E-MEM，10％活性炭汽提的FBS，2mM L-谷氨酰胺)内稀释并用于转染的细胞16-18小时。将细胞与测试化合物和醛固酮培养后，用Dual-Glo Luciferae Assay System(Promega)测定萤火虫荧光素酶(指示醛固酮对MR的激动作用)和Renilla荧光素酶(正常对照)的活性。通过监测测试化合物减弱醛固酮诱发的萤火虫荧光素酶的能力确定对盐皮质激素受体的拮抗作用。
将IC50为200μM或200μM以下的化合物视为有活性。
从以上说明书中，本领域技术人员将清楚除本文所描述之外对本发明的各种修饰。这样的修饰也预期落在附加的权利要求范围内。本申请书引用的各项参考文献，包括全部专利、专利申请书和出版物都通过引用全部结合到本文中。
权利要求
1.式Ia的化合物 或其药学上可接受的盐或前体药物，其中L不存在或为S(O)2、S(O)、S、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3亚烷基)或C(O)NRL；Ar为芳基或杂芳基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代；RL为H或C1-6烷基；R1为H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代；R2为H、C1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，各自被1、2或3个R14任选取代；R3为H、C1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；或R3为NR3aR3b；R3a和R3b各自独立地为H、C1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；或R3a和R3b与它们连接的N原子一起形成4-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代；或R1和R2与它们连接的碳和氮原子一起形成3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R1和R3与它们连接的碳原子和插入的-NR2CO-部分一起形成4-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R2和R3与它们连接的碳和氮原子一起形成3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R6和R7与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R8和R9与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R10和R11与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R4和R6与它们连接的碳原子一起形成3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R6和R8与它们连接的碳原子一起形成3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；R14为卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W’和W”各自独立不存在或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基各自被1、2或3个卤代、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；X、X’和X”各自独立不存在或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被一个或多个卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；Y、Y’和Y”各自独立不存在或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基各自被1、2或3个卤代、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；Z、Z’和Z”各自独立地为H、卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被1、2或3个卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd任选取代；其中连接于同一原子的2个-W-X-Y-Z任选形成被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”任选取代的3-14元环烷基或3-14元杂环烷基；其中连接于同一原子的2个-W’-X’-Y’-Z’任选形成被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”任选取代的3-14元环烷基或3-14元杂环烷基；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；Ra和Ra’各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；Rb和Rb’各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；Rc和Rd各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Rc和Rd与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Rc’和Rd’各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Rc’和Rd’与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Re和Rf各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Re和Rf与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；且q为1或2；前提是(a)当L不存在且R2为甲基时，则R3不是被S(O)2Rb取代的C2-3烷基；(b)当L不存在且R3为甲基时，则R2不是被NRc’Rd’取代的乙基；(c)当L为S(O)2且Ar为4-甲基苯基时，则R3不是被芳基4位-取代的哌嗪-1-基；(d)当L为S(O)2且q为2时，则Ar不是被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的芳基；(e)当L为C(O)NH且Ar为被COOH取代的苯基时，则R3不是被2个-W’-X’-Y’-Z’取代的杂芳基或被2个-W’-X’-Y’-Z’取代的乙基；且(f)R3不是被1个-C(O)-(C1-4烷基)或1个-C(O)O(C1-4烷基)N-取代的哌啶-3-基。
2.权利要求1的化合物，其中L为S(O)2。
3.权利要求1的化合物，其中L不存在。
4.权利要求1的化合物，其中L为C(O)。
5.权利要求1的化合物，其中L为C(O)NRL。
6.权利要求1的化合物，其中L为C(O)O-(C1-3亚烷基)。
7.权利要求1的化合物，它具有式IIa
8.权利要求7的化合物，其中Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基，各自被1或2个-W-X-Y-Z任选取代。
9.权利要求7的化合物，其中Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基，各自被1或2个卤代、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、环烷基羰基氨基、环烷基羰基(烷基)氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、酰基氨基、酰基(烷基)氨基、被烷氧基羰基取代的1，2，3，6-四氢吡啶基、2-氧代哌啶基或2-氧代吡咯烷基任选取代；其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和杂环烷基氧基各自被一个或多个卤代、氰基、C1-4烷氧基、酰基、酰基氨基、烷基磺酰基、环烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氨基羰基任选取代。
10.权利要求7的化合物，其中R3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、二环[3.2.1]辛烷基、降冰片基、1，2，3，4-四氢萘基、氮杂环庚烷-7-酮-基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、吲哚基、喹啉基、吲哚-3-基甲基或苯基，各自被1或2个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
11.权利要求7的化合物，其中R3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、二环[3.2.1]辛烷基、降冰片基、1，2，3，4-四氢萘基、氮杂环庚烷-7-酮-基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基或苯基，各自被1或2个卤代、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基或烷基羰基氧基任选取代；其中所述芳基、杂芳基、杂芳基烷基被1或2个C1-4烷基或被烷氧基羰基任选取代的杂环烷基任选取代。
12.权利要求1的化合物，它具有式IIIa
13.权利要求1的化合物，它具有式IVa
14.权利要求1的化合物，它具有式Va
15.权利要求1的化合物，它具有式I 或其药学上可接受的盐或前体药物，其中Ar为芳基或杂芳基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代；R1为H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代；R2为H、C1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，各自被1、2或3个R14任选取代；R3为H、C1-6烷基、芳基、环烷基或杂芳基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代；或R1和R2与它们连接的碳和氮原子一起形成3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R1和R3与它们连接的碳原子和插入的-NR2CO-部分一起形成4-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R2和R3与它们连接的碳和氮原子一起形成3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R6和R7与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R8和R9与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R10和R11与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R4和R6与它们连接的碳原子一起形成3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；或R6和R8与它们连接的碳原子一起形成3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基，该基团被1、2或3个R14任选取代；R14为卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W’和W”各自独立不存在或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基各自被1、2或3个卤代、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；X、X’和X”各自独立不存在或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被一个或多个卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；Y、Y’和Y”各自独立不存在或为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基各自被1、2或3个卤代、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任选取代；Z、Z’和Z”各自独立地为H、卤代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被1、2或3个卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd任选取代；其中连接于同一原子的2个-W-X-Y-Z任选形成被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”任选取代的3-14元环烷基或杂环烷基；其中连接于同一原子的2个-W’-X’-Y’-Z’任选形成被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”任选取代的3-14元环烷基或杂环烷基；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；Ra和Ra’各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；Rb和Rb’各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；Rc和Rd各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Rc和Rd与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Rc’和Rd’各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Rc’和Rd’与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Re和Rf各自独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或Re和Rf与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；且q为1或2。
16.权利要求15的化合物，其中Ar为被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的芳基。
17.权利要求15的化合物，其中Ar为各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的苯基或萘基。
18.权利要求15的化合物，其中Ar为苯基或萘基，各自被1、2或3个以下基团任选取代卤代；硝基；氰基；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；二烷基氨基；二烷基氨基羰基；烷基磺酰基；环烷基氧基；杂芳基氧基；芳基氧基；环烷基；杂环烷基；被一个或多个卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(O)-(C1-4烷基)任选取代的苯基；或被一个或多个卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(O)-(C1-4烷基)任选取代的吡啶基。
19.权利要求15的化合物，其中Ar为被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的杂芳基。
20.权利要求15的化合物，其中Ar为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、2，1，3-苯并二唑基、异喹啉基或异唑基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代。
21.权利要求15的化合物，其中Ar为吡啶基、噻吩基或异唑基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代。
22.权利要求15的化合物，其中Ar为吡啶基、喹啉基、2，1，3-苯并二唑基、异喹啉基、噻吩基或异唑基，各自被1、2或3个卤代、C1-4烷基或芳基氧基任选取代。
23.权利要求15的化合物，其中q为1。
24.权利要求15的化合物，其中R3为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
25.权利要求15的化合物，其中R3为C1-4烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被1、2或3个卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、苯基、被卤代取代的苯基、苯基氧基、吡啶基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或被1或2个卤代或C1-4烷基任选取代的芳基磺酰基任选取代。
26.权利要求15的化合物，其中R3为芳基或环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
27.权利要求15的化合物，其中R3为环庚基、环己基、环戊基、环丙基、1，2，3，4-四氢萘基、降冰片基或金刚烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
28.权利要求15的化合物，其中R3为苯基或萘基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
29.权利要求15的化合物，其中R3为苯基或萘基，各自被1、2或3个卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-8烷氧基烷基、芳基、芳基氧基、吡啶基或氮杂环庚烷-2-酮-基任选取代。
30.权利要求15的化合物，其中R3为苯基或萘基，各自被1、2或3个卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、芳基或芳基氧基任选取代。
31.权利要求15的化合物，其中R3为杂芳基或杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
32.权利要求15的化合物，其中R3为被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代的哌啶基。
33.权利要求15的化合物，其中R3为被1、2或3个CO-(C1-4烷基)、C(O)O-(C1-4烷基)、SO2-(C1-4烷基)、SO2-芳基或SO2-(被1或2个卤代或C1-4烷基取代的芳基)任选取代的哌啶基。
34.权利要求15的化合物，其中R3为被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代的吡啶基。
35.权利要求15的化合物，其中R3为吡啶基。
36.权利要求15的化合物，其中R3为8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、吲哚基、吗啉代、S-氧代-硫吗啉代、S，S-二氧代-硫吗啉代或硫吗啉代，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代。
37.权利要求15的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自为H。
38.权利要求15的化合物，其中R1为H。
39.权利要求15的化合物，其中R2为H。
40.权利要求15的化合物，它具有式II
41.权利要求40的化合物，其中Ar为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、异唑基、喹啉基、异喹啉基或2，1，3-苯并二唑基，各自被1或2个卤代、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰基氨基、烷基磺酰基或二烷基氨基任选取代。
42.权利要求40的化合物，其中R3为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基、萘基、吡啶基、哌啶基，吗啉代、S-氧代-硫吗啉代、S，S-二氧代-硫吗啉代、硫吗啉代或8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基，各自被1或2个以下基团任选取代OH；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷基；苯基；苯基氧基；被1或2个卤代或C1-4烷基任选取代的芳基磺酰基；氯苯基；烷基羰基；烷氧基羰基；或烷基磺酰基。
43.权利要求15的化合物，其中Ar为芳基或杂芳基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代；R1为H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代；R2为H或C1-6烷基；R3为H、C1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R14任选取代。
44.权利要求15的化合物，其中Ar为芳基或杂芳基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代；R1为H；R2为H；R3为C1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自为H。
45.权利要求15的化合物，其中R3不是取代的哌啶基。
46.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐1)N-(3R)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺；2)N-(3R)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺；3)N-[(3R)-1-(2-萘磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；4)N-(3R)-1-[(3-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺；5)N-(3R)-1-[(4-丙基苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺；6)N-{(3R)-1-[(4-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；7)N-{(3R)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；8)N-(3R)-1-[(3-氯-4-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺；9)1-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；10)1-甲基-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；11)4-羟基-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；12)4-甲氧基-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；13)N-[(3S)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；14)N-{(3S)-1-[(2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；15)N-{(3S)-1-[(2-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；16)N-{(3S)-1-[(2-溴代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；17)N-{(3S)-1-[(2-氰基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；18)N-{(3S)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；19)N-{(3S)-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；20)N-((3S)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺；21)N-((3S)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺；22)N-{(3S)-1-[(2-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；23)N-{(3S)-1-[(3-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；24)N-{(3S)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；25)N-{(3S)-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；26)N-((3S)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺；27)N-{(3S)-1-[(3-苯氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；28)N-{(3S)-1-[(4-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；29)N-{(3S)-1-[(4-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；30)N-{(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；31)N-((3S)-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)-环己烷-甲酰胺；32)N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基环己烷甲酰胺；33)N-((3S)-1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺；34)N-{(3S)-1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；35)N-{(3S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；36)N-((3S)-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺；37)N-((3S)-1-{[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺；38)N-((3S)-1-{[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)环己烷甲酰胺；39)N-{(3S)-1-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；40)N-{(3S)-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；41)N-{(3S)-1-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；42)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；43)N-{(3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；44)N-{(3S)-1-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；45)N-{(3S)-1-[(3-氯-4-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；46)N-{(3S)-1-[(5-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；47)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；48)N-{(3S)-1-[(2，6-二氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；49)N-{(3S)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；50)N-{(3S)-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；51)N-[(3S)-1-(1-萘磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；52)N-[(3S)-1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；53)N-[(3S)-1-(2-噻吩基磺酰基)哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；54)N-{(3S)-1-[(3，5-二甲基异唑-4-基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；55)N-{(3S)-1-[(4-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]哌啶-3-基}环己烷甲酰胺；56)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环戊烷甲酰胺；57)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；58)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-甲基丙酰胺；59)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺；60)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；61)1-乙酰基-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-4-甲酰胺；62)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-(4-氯代苯基)环戊烷甲酰胺；63)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-甲基环己烷甲酰胺；64)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-甲氧基环己烷甲酰胺；65)反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-甲氧基环己烷甲酰胺；66)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-甲氧基环己烷甲酰胺；67)反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-甲氧基环己烷甲酰胺；68)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基环己烷甲酰胺；69)反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基环己烷甲酰胺；70)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-苯基环丙烷甲酰胺；71)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}联苯基-2-甲酰胺；72)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}环庚烷甲酰胺；73)(3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基氨基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；74)(3S)-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺；75)(3S)-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺；76)(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基哌啶-3-甲酰胺；77)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}苯甲酰胺；78)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺；79)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-氯代苯甲酰胺；80)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-氟代苯甲酰胺；81)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺；82)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；83)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吡啶-2-甲酰胺；84)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吡啶-3-甲酰胺；85)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吡啶-4-甲酰胺；86)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-甲氧基苯甲酰胺；87)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-苯氧基苯甲酰胺；88)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-萘甲酰胺；89)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺；90)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2，5-二氟代苯甲酰胺；91)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；92)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；93)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；94)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3，5-二氟代苯甲酰胺；95)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2，6-二氟代苯甲酰胺；96)4-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；97)4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；98)4-(羟基甲基)-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；99)2-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]二环[3.2.1]辛烷-6-甲酰胺；100)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；101)3-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；102)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；103)1-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；104)4-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；105)4-乙基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；106)3-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；107)4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环己烷甲酰胺；108)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；109)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环庚烷甲酰胺；110)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺；111)2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺；112)5-氯代-2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺；113)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]联苯基-4-甲酰胺；114)3-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺；115)4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺；116)4-苯氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺；117)2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]乙酰胺；118)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；119)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；120)1-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；121)2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]喹啉-3-甲酰胺；122)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺；123)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；124)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吗啉-4-甲酰胺；125)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺；126)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺；127)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；128)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吗啉-4-甲酰胺；129)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺；130)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺；131)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；132)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吗啉-4-甲酰胺；133)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺；134)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1-氧化物；135)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物；136)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物；137)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1-氧化物；138)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1-氧化物；139)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫吗啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物；140)4-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；141)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1-吡啶-4-基环丁烷甲酰胺；142)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1-吡啶-3-基环丁烷甲酰胺；143)1-苯基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]环丙烷甲酰胺；144)4-{3-氟-4-[1-({[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基}-羰基)-环丙基]苯基}哌嗪-1-羧酸甲酯；145)(3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯；146)4-羟基-N-{(3S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；147)4-羟基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；148)4-羟基-N-[(3S)-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；149)N-[(3S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；150)6-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N，N-二甲基烟酰胺；151)6-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)盐酸甲酯；152)4-羟基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；153)4-羟基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；154)N-{(3S)-1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；155)N-[(3S)-1-(3-氟代吡啶-4-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；156)4-羟基-N-[(3S)-1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；157)(3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}-N-苯基哌啶-1-甲酰胺；158)N-[(3S)-1-苯甲酰基哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；159)4-羟基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；160)N-{(3S)-1-[5-(4-氯代苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；161)4-羟基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-2-基苯基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；162)(1S，5S)-3-羟基-N-[(3S)-1-(1-萘磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；163)(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；164)(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；165)(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；166)(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；167)(1S，5S)-3-羟基-N-{(3S)-1-[(3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；168)(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；169)(1S，5S)-3-羟基-N-{(3S)-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；170)N-((3S)-1-{4-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；171)N-((3S)-1-{4-[(环丙基羰基)(甲基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；172)7-氧代-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}氮杂环庚烷-4-甲酰胺；173)7-氧代-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}氮杂环庚烷-4-甲酰胺；174)7-氧代-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氮杂环庚烷-4-甲酰胺；175)N-[(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；176)4-羟基-N-[(3S)-1-(1-萘磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；177)N-{(3S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；178)N-{(3S)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；179)N-{(3S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；180)4-羟基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；181)N-{(3S)-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；182)4-羟基-N-{(3S)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；183)4-羟基-N-[(3S)-1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；184)N-[(3S)-1-(6-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；185)4-羟基-N-[(3S)-1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；186)4-羟基-N-[(3S)-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；187)4-羟基-N-[(3S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；188)N-[(3S)-1-(5-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；189)4-羟基-N-[(3S)-1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；190)N-[(3S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；191)N-[(3S)-1-(2，5-二氟代吡啶-3-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；192)N-[(3S)-1-(3，5-二氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；193)N-{(3S)-1-[4-(环己基氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；194)N-{(3S)-1-[4-(环戊基氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；195)4-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；196)(1S，5S)-3-羟基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；197)N-[(3S)-1-(3，4′-联吡啶-6-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；198)N-((3S)-1-{5-[4-(乙酰基氨基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；199)N-{(3S)-1-[5-(4-氰基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；200)4-羟基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；201)4-羟基-N-{(3S)-1-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；202)[4-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯基]甲基氨基甲酸乙酯；203)N-[(3S)-1-(5-{4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；204)N-[(3S)-1-(6′-氟-3，3′-联吡啶-6-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；205)4-[4-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；206)4-羟基-N-[(3S)-1-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；207)6′-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-3，3′-联吡啶-6-甲酰胺；208)4-羟基-N-[(3S)-1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；209)N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺酰基}哌啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；210)(3-外向)-N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺酰基}哌啶-3-基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；211)(3-内向)-N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺酰基}哌啶-3-基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；212)3-羟基-N-[(3S)-1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；213)N-[(3S)-1-(2-氟代苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；214)N-[(3S)-1-(4-氟代苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；215)(3-内向)-N-[(3S)-1-(4-氰基苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；216)(3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；217)(3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；218)N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；219)N-[(3S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；220)4-羟基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；221)N-[(3S)-1-(2-氯代嘧啶-4-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；222)N-[(3S)-1-(4-氯代嘧啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；223)4-羟基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；224)N-{(3S)-1-[4-(3-氟代吡啶-4-基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；225)4-羟基-N-[(3S)-1-(异喹啉-5-基磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；226)(3-内向)-3-羟基-N-[(3S)-1-(异喹啉-5-基磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；227)(3-内向)-3-羟基-N-[(3S)-1-(2-萘磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；228)(3-外向)-3-羟基-N-[(3S)-1-(2-萘磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；229)(3-外向)-N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；230)(3-内向)-N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；231)4-羟基-N-[(3S)-1-(2-萘磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；232)N-[(3S)-1-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺酰基)哌啶-3-基]-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；233)(3-内向)-N-[(3S)-1-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺酰基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；234)6-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N，N-二甲基烟酰胺；235)6-[(3S)-3-({[4-(乙酰基氧基)-1-金刚烷基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-3′，6′-二氢-3，4′-联吡啶-1′(2′H)-羧酸叔丁酯；236)(3S)-3-{[(5-氧代-4-氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一-1-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯；237)(3-内向)-3-羟基-N-[(3S)-1-(4-硝基苯基)哌啶-3-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；238)N-((3S)-1-{4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；239)4-[4-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸甲酯；240)4-羟基-N-[(3S)-1-(4-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}苯基)哌啶-3-基]金刚烷-1-甲酰胺；241)N-((3S)-1-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；242)(3-内向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；243)(3-内向)-3-羟基-N-((3S)-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；244){4-[(3S)-3-({[(3-内向)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基甲酸乙酯；245)(3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；246)N-{(3S)-1-[4-(乙酰基氨基)苯基]哌啶-3-基}-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；247)N-{(3S)-1-[4-(乙酰基氨基)苯基]哌啶-3-基}-4-氧代金刚烷-1-甲酰胺；248)N-((3S)-1-{4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羟基金刚烷-1-甲酰胺；249)4-羟基-4-甲基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金刚烷-1-甲酰胺；250)[4-((3S)-3-{[(4-羟基-1-金刚烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸甲酯；251)(3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；252)(3-内向)-N-[(3S)-1-联苯-4-基哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；253)(3-内向)-N-((3S)-1-{4-[(环丙基乙酰基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；254)(3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；255)(3-内向)-3-羟基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；256)(3-内向)-N-[(3S)-1-(6-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
47.一种组合物，它包含权利要求1至46中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
48.一种调节11βHSD1或MR的方法，它包括使所述11βHSD1或MR与权利要求1至46中任一项的化合物接触。
49.权利要求48的方法，其中所述调节为抑制。
50.一种治疗患者疾病的方法，其中所述疾病与11βHSD1或MR的表达或活性有关，该方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药于所述患者。
51.权利要求50的方法，其中所述疾病是肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血压、高脂血症、认知缺损、抑郁、痴呆、青光眼、心血管疾病、骨质疏松症、炎症、心血管、肾或炎性疾病、心衰、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、血管壁损伤、中风、血脂障碍、高脂蛋白血症、糖尿病血脂障碍、混合型血脂障碍、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、代谢综合征或醛固酮相关的全身性靶器官损害。
52.权利要求1至46中任一项化合物用于治疗患者疾病的用途，其中所述疾病与11βHSD1或MR的表达或活性有关。
53.权利要求52的用途，其中所述疾病是肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血压、高脂血症、认知缺损、抑郁、痴呆、青光眼、心血管疾病、骨质疏松症、炎症、心血管、肾或炎性疾病、心衰、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、血管壁损伤、中风、血脂障碍、高脂蛋白血症、糖尿病血脂障碍、混合型血脂障碍、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、代谢综合征或醛固酮相关的全身性靶器官损害。
54.权利要求1至46中任一项化合物在制备用于治疗患者疾病的药物中的用途，其中所述疾病与11βHSD1或MR的表达或活性有关。
55.权利要求54的化合物，其中所述疾病是肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血压、高脂血症、认知缺损、抑郁、痴呆、青光眼、心血管疾病、骨质疏松症、炎症、心血管、肾或炎性疾病、心衰、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓形成、心绞痛、外周血管疾病、血管壁损伤、中风、血脂障碍、高脂蛋白血症、糖尿病血脂障碍、混合型血脂障碍、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、代谢综合征或醛固酮相关的全身性靶器官损害。
全文摘要
本发明涉及1型11－β羟基类固醇脱氢酶的抑制剂、盐皮质激素受体(MR)的拮抗剂及其药用组合物。本发明的化合物可用于治疗各种与1型11－β羟基类固醇脱氢酶的表达或活性有关的疾病和/或与醛固酮过量有关的疾病。
文档编号A61K31/445GK101080226SQ200580034428
公开日2007年11月28日 申请日期2005年8月9日 优先权日2004年8月10日
发明者W·姚, J·卓, B·W·梅特卡夫, D·-Q·钱, Y·李 申请人:因塞特公司