作为大麻素受体调节剂的非环状酰肼的制作方法

专利名称：作为大麻素受体调节剂的非环状酰肼的制作方法
背景技术：
大麻(Cannabis sativa L.)及其衍生物已被使用几百年，用于医药和休养的目的。大麻和印度大麻的主要活性成分已被确认是Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)。详细的研究已经揭示出，Δ9-THC及大麻素(cannabinoid)家族其它成员的生物活性通过两个称为CB1和CB2的G-蛋白偶联受体而发生。CB1受体主要被发现于中枢和外周神经系统中，在一些外周器官中含量较少。CB2受体主要在淋巴组织和细胞中。来自花生四烯酸的大麻素受体的三个内源性配体已经得到确认(anandamide、2-花生四烯基(arachidonoyl)甘油和2-花生四烯基(arachidonyl)甘油醚)。它们都是激动剂，与Δ9-THC具有类似活性，包括镇静、降低体温、肠固定、抗伤害感受、止痛、僵住症、抗呕吐和食欲刺激。
至少有两个特征为反相激动剂或拮抗剂的CB1调节剂，N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-氨甲酰(SR141716A)和3-(4-氯苯基-N′-(4-氯苯基)磺酰基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-氨甲酰(SLV-319)，在临床试验中用于治疗进食障碍和/或同时戒烟(smoking cessation)。在此仍然需要有效的低分子量CB1调节剂，其具有适于用作人类药物的药动学和药效学性质。
美国专利US 5,624,941、6,028,084和6,509,367，PCT公开WO98/31227、WO98/41519、WO98/43636和WO98/43635，以及EP-658546公开了具有对抗大麻素受体活性的取代吡唑。
其它的大麻素受体调节性化合物公开在美国专利US 4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、6,355,631、6,479,479和PCT公开WO 97/29079、98/37061、99/02499、00/10967、00/10968、01/58869、01/64632、01/64633、01/64634、01/70700、02/076949、03/026647、03/026648、03/027069、03/027076、03/027114和03/077847中。
本发明的化合物是大麻素-1(CB1)受体的调节剂并能用于治疗、预防和抑制由大麻素-1(CB1)受体介导的疾病。本发明的化合物是CB1的拮抗剂或反相激动剂。本发明涉及这些化合物调节大麻素-1(CB1)受体的用途。这样，本发明的化合物就能在以下疾病的治疗中用作主要活性药物精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病包括多发性硬化和吉兰-巴雷综合征(Guillain-BarreSyndrome)以及病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、应激、癫痫、帕金森氏症、运动失调和精神分裂症。该化合物也能用于治疗物质滥用疾病，例如与阿片制剂、酒精、大麻和烟碱有关的疾病。该化合物还能通过抑制过度摄取食物而治疗进食障碍以及由此产生的肥胖和与之相关的并发症，包括左心室肥大。该化合物还能用于治疗便秘和慢性假性肠梗阻，以及用于治疗哮喘和肝硬化。
发明简述本发明涉及通式I所示的取代芳烷基胺衍生物 其立体异构体和药学上可接受的盐，它们是大麻素-1(CB1)受体的调节剂，尤其是拮抗剂和/或反相激动剂，用于治疗、预防或抑制由大麻素-1(CB1)受体介导的疾病。本发明涉及这些新化合物选择性拮抗大麻素-1(CB1)受体的用途。这样，本发明的化合物就能在以下疾病的治疗中用作主要活性药物精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病包括多发性硬化和吉兰-巴雷综合征以及病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、应激、癫痫、帕金森氏症、运动失调和精神分裂症。该化合物还能用于治疗物质滥用疾病，例如与阿片制剂、酒精、大麻和烟碱有关的疾病，包括戒烟。该化合物还能治疗肥胖或与过度摄取食物有关的进食障碍和与之相关的并发症，包括左心室肥大。该化合物还能用于治疗便秘和慢性假性肠梗阻。该化合物还能用于治疗肝硬化。该化合物还能用于治疗哮喘。
本发明还涉及对这些疾病的治疗以及本发明化合物用于制造治疗这些疾病的药物的用途。本发明还涉及式I化合物和其它目前可得药物的组合对这些疾病的治疗。
本发明也涉及含有一个化合物作为活性成分的药物制剂。
本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
发明详述本发明方法中所用化合物由通式I表示 或是其药学上可接受的盐，其中R1选自(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)C3-6环烷基，(4)C2-4烯基，和(5)C2-4炔基；R2选自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10环烷基，(5)C3-10环烷基C1-4烷基，(6)环杂烷基，(7)环杂烷基C1-4烷基(8)芳基，(9)芳基C1-10烷基，(10)芳基C2-8烯基，(11)二芳基C1-4烷基，(12)杂芳基，
(13)杂芳基C1-10烷基，(14)NRCRd，其中每个烷基、烯基和炔基都是直链或支链并且是未被取代的或被一到四个独立选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基都是未被取代的或被一到四个独立选自Rb的取代基取代；Ar1和Ar2独立地选自(1)芳基和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被一到四个独立选自Rb的取代基取代每个Ra均独立地选自(1)-ORd，(2)-NRCS(O)mRd，(3)卤素，(4)-SRd，(5)-S(O)mRd，(6)-S(O)mNRCRd，(7)-NRCRd，(8)-C(O)Rd，(9)-CO2Rd，(10)-CN，(11)-C(O)NRCRd，(12)-NRCC(O)Rd，(13)-NRCC(O)ORd，(14)-NRCC(O)NRCRd，(15)-CF3，和(16)-OCF3；每个Rb均独立地选自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代，(4)芳基，
(5)芳基C1-4烷基，(6)杂芳基，和(7)杂芳基C1-4烷基，每个Rc和Rd均独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)环烷基，(5)环烷基-C1-10烷基；(6)环杂烷基，(7)环杂烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)杂芳基，(10)吡啶基，(11)嘧啶基(pyrimidyl)，(12)芳基-C1-10烷基，和(13)杂芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd与和它们相连的原子一起形成包含0-2个另外的杂原子的4到7元环，其中杂原子独立地选自氧、硫和N-Rg，每个Rc和Rd都可以是未被取代的或被一到三个选自Rh的取代基取代；每个Rg都独立地选自(1)氢，(2)C1-4烷基，和(3)-C(O)C1-4烷基，(4)-C(O)ORd，(5)-C(O)NRCRd，(6)-S(O)mRd，和(7)-S(O)mNRCRd；每个Rh均独立地选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，
(4)-S-C1-4烷基，(5)-S(O)m-C1-4烷基，(6)-CN，(7)-NO2，(8)-CF3，(9)-CHF2和(10)-OCF3；且m选自1和2。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基。
在这个实施方案的一类中，R1选自氢、C1-4烷基和C2-4烯基。
在这个类的亚类中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基和烯丙基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、环杂烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基和杂芳基C1-10烷基，其中每个烷基、烯基和炔基都是直链或支链，并且是未被取代的或被一个、两个、三个或四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基都是未被取代的或被一个、两个、三个或四个独立地选自Rb的取代基取代。
在这个实施方案的一类中，R2选自C1-8烷基、C2-8烯基、C3-8环烷基、环杂烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基，其中每个烷基和烯基都是直链或支链，并且是未被取代的或被一个、两个、或三个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基都是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自Rb的取代基取代。
在这类的一个亚类中，R2选自C1-8烷基、C3-6环烷基、环杂烷基、苯基、苯基C1-3烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基C1-3烷基和嘧啶基C1-3烷基，其中每个烷基部分都是直链或支链，并且是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、苯基和杂芳基部分都是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自Rb的取代基取代。
在另一个亚类中，R2选自异丙基、正丙基、仲丁基、环戊基、环丁基、氮杂环丁烷基、1-苯基-丙基，其中每个烷基部分都是未被取代的或被一个或两个Ra取代基取代，每个环烷基、环杂烷基或苯基部分都是未被取代的或被一个或两个Rb取代基取代。
在另一个亚类中，R2选自 在本发明的另一个实施方案中，Ar1选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被一个、两个、三个或四个独立地选自Rb的取代基取代。
在这个实施方案的一类中，Ar1选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被一到三个Rb取代基取代。
在这类的亚类中，Ar1选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被一到三个选自卤素和氰基的取代基取代。
在这类的另一个亚类中，Ar1是苯基，其未被取代或被一个或两个Rb取代基取代。
在另一个亚类中，Ar1是未被取代的或被Rb取代基对位取代的苯基。
在另一个亚类中，Ar1是被卤素或氰基对位取代的苯基。
在又一个亚类中，Ar1是对-氯苯基。
在本发明的另一个实施方案中，Ar2选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被一到四个独立地选自Rb的取代基取代。
在这个实施方案的一类中，Ar2选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被一到三个Rb取代基取代。
在这类的亚类中，Ar2选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被一到三个选自卤素和氰基的取代基取代。
在这类的另一个亚类中，Ar2选自苯基，其未被取代或被一个或两个Rb取代基取代。
在另一个亚类中，Ar2是未被取代的或被Rb取代基间位取代的苯基。
在另一个亚类中，Ar2是被卤素或氰基间位取代的苯基。
在又一个亚类中，Ar2是间-氯苯基。
在又一个亚类中，Ar2选自间氯苯基、间溴苯基和间氰基苯基。
在本发明的一类中，每个Ra都独立地选自-ORd、卤素、氰基和CO2Rd。
在这类的亚类中，每个Ra都独立地选自-ORd、-Br、-Cl、-CN和-CO2C(CH3)3。
在本发明的一个实施方案中，每个Rb都独立地选自-ORd、-NHS(O)mRd、卤素、-SRd、-S(O)mRd、-S(O)mNHRd、-NHRd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CN、-C(O)NRCRd、-NHC(O)Rd、-NHC(O)ORd、-NHC(O)NRcRd、-CF3、-OCF3、环杂烷基、C1-10烷基、氧代、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基和杂芳基C1-4烷基。
在这个实施方案的一类中，每个Rb都独立地选自-ORd、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、环杂烷基、C1-4烷基、氧代、苯基、苄基和杂芳基。
在一个亚类中，每个Rb都独立地选自-ORd、-F、-Cl、-Br、氰基、苯基、苄基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CO2H和CO2C(CH3)3。
在本发明的一个实施方案中，每个Rc都独立地选自(1)氢、和(2)C1-4烷基，每个Rd都独立地选自(1)氢、(2)C1-4烷基，(3)C2-6烯基，
(4)环烷基，(5)环烷基-C1-4烷基，(6)环杂烷基，(7)环杂烷基-C1-4烷基，(8)苯基，(9)杂芳基，(10)苯基-C1-4烷基和(11)杂芳基-C1-4烷基，或Rc和Rd与和它们相连的原子一起形成包含0-2个额外杂原子的4到7元环，其中杂原子独立地选自氧、硫和N-Rg，每个Rc和Rd都可以是未被取代的或被一到三个选自Rh的取代基取代。
在这个实施方案的一类中，每个Rc均独立地选自氢和C1-4烷基，以及每个Rd均独立地选自(1)氢，(2)C1-5烷基，(3)-CH2CH＝CH2，(4)环己基，(5)环戊基，(6)环丙基，(7)环丁基甲基，(8)环戊基甲基，(9)环己基甲基，(10)吡咯烷基，(11)苯基，(12)噻唑基，(13)吡啶基，(14)嘧啶基，(15)苯并噻唑基，(16)苯并唑基，(17)三唑基，(18)苄基，和
(19)吡啶基-甲基-，或Rc和Rd与和它们相连的原子一起形成哌啶环，每个Rc和Rd都可以是未被取代的或被一到三个选自Rh的取代基取代。
在这类的亚类中，每个Rc均选自(1)氢，和(2)C1-4烷基，并且每个Rd都独立地选自(1)氢，(2)苯基，(3)吡啶基，和(4)嘧啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基是未被取代的或被一或两个Rh取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，每个Rg均独立地选自氢、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)ORd、-C(O)NRcRd、-S(O)mRd和-S(O)mNRcRd。
在这个实施方案的一类中，每个Rg均独立地选自氢、C1-4烷基和-C(O)C1-4烷基。
在这个实施方案的另一类中，每个Rg均为氢、甲基或甲基羰基。
在这类的一个亚类中，每个Rg均为氢或甲基。
在本发明的一个实施方案中，每个Rh均独立地选自卤素、C1-10烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)m-C1-4烷基、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2和-OCF3。
在这个实施方案的一类中，每个Rh均独立地选自卤素、甲基甲氧基、-CN、-CF3、-CHF2和-OCF3。
在另一类中，每个Rh均独立地选自卤素、C1-10烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2和-OCF3。
在这个实施方案的另一类中，每个Rh均独立地选自卤素、甲基、甲氧基、-S(O)m-CH3、-CN、-CF3、-CHF2和-OCF3。
在这类的亚类中，每个Rh均选自-Cl、-F、CH3、-CF3和-CHF2。
在本发明的一个实施方案中，m是一或二。
在这个实施方案的一类中，m是二。在另一类中，m是一。
在本发明的另一个实施方案中涉及结构式II的化合物
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基，表示碳链，其可以是直链或支链或它们的组合。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基，异丙基，丁基、异丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烯基”表示包含至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链或支链或它们的组合。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”表示包含至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链或支链或它们的组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”表示单-或二环或桥连的饱和碳环，每种均具有3到10个碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环壬基、四氢萘基、十氢萘基等。
“芳基”表示仅包含碳原子的单-或二环芳香环。芳基的实例包括苯基、萘基等。
“杂芳基”表示包含至少一个杂原子的单-或二环芳香环，其中杂原子选自N、O和S，每个环都包含5到6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃(furo)(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、唑烷基等。杂芳环可以在一个或多个碳原子上被取代。在本发明的一个实施方案中，杂芳基是吡啶基、嘧啶基、咪唑基和噻吩基。在这个实施方案的一类中，杂芳基是吡啶基。
“环杂烷基”表示包含至少一个杂原子的单-或二环或桥联的饱和环，其中杂原子选自N、O和S，每个所述环都包含3到10个原子，其连接位点可以是碳或氮。“环杂烷基”的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、二烷基、烷基、氮杂环丁烷基、全氢氮杂基、四氢呋喃基、1-硫代-4-氮杂-环己烷(硫吗啉基)、六氢噻吩并吡啶基、噻吩并吡啶基、氮杂环庚基等。该术语还包括部分不饱和非芳香单环，例如2-或4-吡啶酮，其与氮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)相连。环杂烷基环可以在环碳和/或环氮原子上被取代。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
当任何变量(例如R1、Rd等)在任何部分或式I中出现不止一次时，其每次出现时的定义都独立于在所有其他地方出现时的定义。同样，取代基和/或变量的组合也是允许的，但只有当这种组合能形成稳定的化合物时才允许。
根据本文普遍公开使用的标准命名法，首先描述的是特定侧链的末端部分，然后是与之相连的相邻官能度。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等于 在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将能意识到，各种取代基，即R1、R2等，将根据公知的化学结构连接性和稳定性原则而被选择。
术语“取代的”将被认为包括被指定的取代基进行多重取代。当多重取代基部分被公开或被主张时，被取代的化合物能够独立地被一个或多个公开或主张的取代基部分单一或多次取代。独立取代表示(两个或多个)取代基是相同或不同的。
式I化合物可以包含一个或多个不对称中心并能由此出现外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体。本发明意图包含式I化合物的所有这些异构体形式。
在此记载的包含烯族双键的一些化合物，除非具体说明，将包括E和Z几何异构体。
互变异构体的定义是，质子快速从化合物的一个原子移动到化合物的另一个原子这样的化合物。在此记载的一些化合物可以以互变异构体的形式存在，其具有不同连接位点的氢。这种实例可以是酮及其烯醇式，已知为酮-烯醇互变异构体。单个的互变异构体及其混合物也包含在式I化合物内。
式I化合物可以通过例如从适宜的溶剂，如MeOH或乙酸乙酯或其混合物中，分步结晶而被分成对映体的非对映异构体对。这样就可以将一对对映体通过常规方法，例如使用旋光活性胺作为溶解剂或在手性HPLC柱上，分成单一的立体异构体。
或者是，通式I化合物的任何对映体都可以由立体特异性合成而获得，其中合成使用了光学纯原料或已知构型的试剂。
此外，本发明化合物的一些结晶形式可以以多晶型物的形式存在，由此用于包括在本发明内。另外，本发明的一些化合物可以是水或常规有机溶剂的溶剂化物。这种溶剂化物包含在本发明的范围内。
通常优选以对映体纯制剂的形式给予本发明的化合物。外消旋混合物能通过任何一种常规方法分成其单一的对映体。这些包括手性色谱、用手性辅助物进行衍生然后用色谱或结晶法分离，以及非对映异构体盐的分步结晶。
术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒碱或酸制成的盐，其中碱或酸包括无机或有机碱以及无机或有机酸。来自无机碱的盐选自铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠和锌等。例如铵、钙、镁、钾和钠盐。来自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺盐，取代的胺其包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙撑二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙撑二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚氨树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。术语“药学上可接受的盐”还包括所有药学上可接受的盐，例如乙酸盐、乳糖醛酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、依地酸钙(calcium edetate)、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、依地酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、延胡索酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙二醇阿散酸盐(glycollylarsanilate)、硫酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、次醋酸盐、哈胺、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟萘酸盐、8-氯茶碱盐、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐、三乙基碘化物、乳酸盐、panoate、戊酸盐等，其能以剂量形式被使用，用于修饰溶解性或水解特征或能被用在缓释或前药制剂中。
应理解的是，如在此使用的一样，提及式I化合物就表示也包括药学上可接受的盐。
本发明的化合物是CB1受体的调节剂。特别地，结构式I的化合物是CB1受体的拮抗剂或反相激动剂。
“激动剂”是连接到受体的化合物(激素、神经递质或合成化合物)并能模仿内源性调节化合物的作用，例如收缩、舒张、分泌、改变酶活性等。“拮抗剂”是缺乏内在调节活性的化合物，其通过干扰内源性激动剂的结合或抑制激动剂的作用而产生作用。“反相激动剂”是作用于受体但产生与特定受体激动剂产生的作用相反的化合物。
本发明化合物是CB1受体的调节剂，由此能用作治疗以下疾病的主要活性药物精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病包括多发性硬化和吉兰-巴雷综合征以及病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、应激、癫痫、帕金森氏症、运动失调和精神分裂症。该化合物还能用于治疗物质滥用疾病，例如阿片制剂、酒精、大麻和烟碱。该化合物还能用于治疗肥胖或与过度摄取食物有关的进食障碍和与之相关的并发症，包括左心室肥大。该化合物还能用于治疗便秘和慢性假性肠梗阻。该化合物还能用于肝硬化。该化合物还能用于治疗哮喘。
术语化合物的“给药(administration of)”或“给药(administeringa)”化合物将被理解为将本发明化合物或本发明化合物的前药提供到需要治疗的个体中。
将有效量的结构式I化合物给予需要这种治疗或预防的患者，由此给予结构式I化合物以便实践本治疗方法。根据本发明的方法，预防性给予的需要通过使用公知的危险系数确定。单个化合物的有效量，在最终的分析中，通过负责病例的医师确定，但是依赖于一些因素，例如确切的受治疾病、疾病的严重程度和患者患有的其它疾病或病症、给药其它药物所选的给药途径和患者可能伴随的治疗需要以及医师判断中的其它因素。
本化合物在这些疾病或病症中的有用性可以在文献中已报道的动物疾病模型中被说明。以下是这种动物疾病模型的实例a)在大鼠中抑制进食和由此产生的体重减轻(Life Sciences 1998，63，113-117)；b)在狨猴中减少甜食的摄取(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；c)在小鼠中减少蔗糖和乙醇的摄取(Psychopharm.1997，132，104-106)；d)在大鼠中增加运动活性并进行训练(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，15125-30)；e)小鼠中的自发活动能力(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)在小鼠中减少阿片制剂的自我给药(Sci.1999，283，401-404)；g)绵羊和豚鼠模型中的支气管高反应性，用于哮喘的各个阶段(例如参见W.M.Abraham等，″α4-整联蛋白在绵羊中调节抗原诱导的晚期支气管应答并延长气道的高反应性″J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne和P.P.Piper，″豚鼠中VLA-4整联蛋白在白细胞补充和支气管高反应性中的作用″Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；h)在由四氯化碳引起的晚期肝硬化中调节血管舒张的状态(NatureMedicine，2001，7(7)，827-832)；i)猕猴中由阿米替林诱导的便秘对泻药的评价是有益的(Biol.Pharm.Bulletin(Japan)，2000，23(5)，657-9)；j)儿科慢性小肠假性梗阻的神经病理学和涉及儿科慢性小肠假性梗阻神经病理学的动物模型(Journal of Pathology(England)，2001，194(3)，277-88)。
式I化合物的预防性或治疗性剂量的大小将当然随受治疾病的严重性和特定的式I化合物及其给药途径而变化。其还将根据个体患者的年龄、体重和应答而变化。通常，日剂量范围是约0.001mg到约100mg每公斤体重哺乳动物，例如0.01mg到约50mg每公斤，进而是0.1到10mg每公斤，分为一个剂量或多个剂量。另一方面，在一些病例中需要使用超出上述限量的剂量。
对于静脉内给予的组合物来说，适宜的剂量范围是每天每公斤体重约0.001mg到约100mg的式I化合物(例如0.01mg到约50mg，进而是0.1mg到10mg)。
在口服给予组合物的情况下，适宜的剂量范围是，例如每天约0.01mg到约1000mg式I化合物，优选每天0.1mg到约10mg。对口服给药来说，组合物任选以片剂的形式被提供，片剂中包含0.01到1,000mg，例如0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或1000毫克的活性成分，用于对受治患者的剂量症状性调节。
本发明的另一方面提供了含有式I化合物和药学上可接受载体的药物组合物。术语“组合物”，如在药物组合物中，将包含含有活性成分以及组成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及由此直接或间接得到的，对任何两种或多种成分进行组合、复合或排列得到的，或分离一种或多种成分得到的，或者是由一种或多种成分的其它反应或作用类型得到的任何产品。因此，本发明的药物组合物包含通过混合式I化合物、附加的活性成分和药学上可接受的赋形剂得到的任何组合物。
任何适宜的给药途径都可用于提供给哺乳动物，尤其是人类或伴侣动物例如狗和猫，其中有有效量的本发明化合物。例如可以使用口服、直肠、局部、肠胃外、眼部、肺部、鼻部给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐，还可以包含药学上可接受的载体并任选包含其它的治疗成分。“药学上可接受”表示载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无毒。组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外(皮下、肌内和静脉内)、眼部(眼药)、肺部(气雾吸入)或鼻部给药的组合物，尽管在给予的任何病例中，最适宜的途径将取决于受治疾病的性质和严重性以及活性成分的性质。它们可以方便地存在于单位剂型中并通过制药领域已知的任何方法制备。
对吸入给药来说，本发明的化合物能在喷雾剂中通过对包装或喷雾器进行加压而被输送。化合物还可以以粉末形式被输送，其中粉末可以被配制并且该粉末组合物可以在喷射干粉的吸入装置的帮助下被吸入。优选的吸入给药系统是计量剂量的吸入(MDI)喷雾剂，其可以被配制成在适宜推进剂中，例如碳氟化合物或烃中的式I化合物的混悬液或溶液，以及干粉吸入(DPI)气雾剂，其可以被配制成含有或没有其它赋形剂的式I化合物的干粉。
式I化合物的适宜的局部给药制剂包括经皮装置、气雾剂、霜剂、溶液、膏剂、凝胶、洗液、散粉等。包含本发明化合物的局部药物组合物包括约0.005％到5％重量的与药学上可接受的辅料混合物的活性成分。适于给予本发明化合物的经皮贴剂包括本领域普通技术人员已知的那些剂型。为了以经皮给药系统的形式给药，在这个给药方案中，剂量的给药将当然是连续的而不是间断的。
在实际使用中，式I化合物能作为活性成分，依照常规的药物混合技术与药学上可接受的载体充分混合。载体可以是各种形式的，这取决于打算给予的制剂，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，例如在制备口服液态制剂时，可使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等，所述液态制剂为例如混悬剂，酏剂和溶液；或者是口服固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂中使用的载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，其中口服固体制剂优于液体制剂。鉴于给药的简易性，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这些情况下能显而易见地使用固体药学载体。如果希望的话，片剂可以被标准含水或无水技术包衣。
除了上述普通剂型外，式I化合物还可以通过控释方法和/或给药装置给予，例如美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719记载的那些。
适于口服给予的本发明药物组合物可以以不连续的形式存在，例如胶囊(包括定时释放和缓释制剂)、丸剂、扁囊剂、粉末、颗粒或片剂，其中每种都包含预定量的活性成分，可以以粉末或颗粒或位于含水液体、非水液体、水包油乳液或油包水液态乳液的溶液或混悬液的形式存在，其中包括酏剂、酊剂、溶液、混悬液、糖浆和乳液。这种组合物可以通过任何已知的药学方法制备，但是所有的方法都包括将活性成分与载体联合的步骤，其中载体构成了一个或多个必要的成分。通常，组合物通过将活性成分与液态载体或细分的固体载体或它们两者均匀且充分地混合，然后，如果需要的话，将产品塑造成预期的外型来制备。例如，片剂可以通过挤压或模塑而制备，任选加入一个或多个助剂。压制片可以通过在适宜的机器中挤压不流动形式例如粉末或颗粒的活性成分来制备，其中任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的本发明粉末化合物的混合物塑型来制备。希望的是，每片扁囊剂或胶囊中都包含约0.01到1,000mg，特别是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3、5、6、10、15、25、30、40、50、75、100、125、150、175、180、200、225、250、500、750和1,000毫克的活性成分，用于受治患者剂量的症状性调节。
给予本发明化合物的其它适宜的方法包括注射、静脉内浓注或输注、腹膜内、皮下、肌内和局部给药，有或没有阻塞(occlusion)。
本发明的实例是含有任何上述化合物和药学上可接受载体的药物组合物。本发明的其它实例是通过将任何上述化合物与药学上可接受的载体组合制成的药物组合物。本发明的一个图解是制备药物组合物的方法，其中包含将任何上述化合物与药学上可接受的载体组合。
剂量可以以单一日剂量的形式被给予或者总日剂量可以分成每日两次、三次或四次的剂量形式被给予。此外，基于被给予的所选单个化合物的性质，剂量可以不很频繁地给予，例如每周、每周二次、每月等。对不很频繁的给药来说，单位剂量将当然相对地大。
当通过鼻内途径、经皮途径，通过直肠或阴道栓，或通过连续的静脉溶液给药时，给予的剂量在整个剂量方案中将当然比间隔给药要连续。
以下是式I化合物的代表性药物剂型的实例
式I化合物可以与其它药物组合使用，其中其它的药物用于治疗/预防/抑制或改善使用式I化合物能够治疗的疾病或病症。这样的其它药物可以通过与式I化合物同时或连续给予的途径给予且用量是其常规的使用量。当式I化合物与一个或多个其它药物同时使用时，优选除了式I化合物外还包含这种其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包含那些除了式I化合物外也含有一个或多个其它活性成分的组合物。可以与式I化合物联合的其它活性成分的实例包括但不限于抗精神病药、促进认知的药物、抗偏头痛药、止喘药、抗炎剂、抗焦虑药、抗帕金森氏症药、抗癫痫剂、厌食药、5-羟色胺再摄取抑制剂、其它的抗肥胖药、以及抗糖尿病药、降脂药和抗高血压药，它们可以分别被给予或在同一个药物组合物中。
本发明还提供了治疗或预防CB1受体调节剂介导的疾病的方法，该方法包含给予需要这种治疗或具有发展为CB1受体调节剂介导的疾病风险的患者一定量的CB1受体家调节剂和一定量的一种或多种活性成分，这样它们能一起发挥有效的缓解作用。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其含有CB1受体调节剂和一种或多种活性成分，还有至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
这样，根据本发明的另一方面，在此提供了CB1受体调节剂和一种或多种活性成分在制备治疗或预防CB1受体介导的疾病的药物中的用途。因此，本发明另一或再一方面提供了一种产品，其含有CB1受体调节剂和一种或多种活性成分作为组合制剂用于同时、分别或连续治疗或预防CB1受体介导的疾病。这种组合制剂可以是，例如成对包装的形式。
应当理解的是，为了治疗或预防进食障碍，其包括肥胖、神经性贪食症和强迫性进食障碍，本发明化合物可以与其它厌食药联合使用。
本发明还提供了治疗或预防进食障碍的方法，该方法包含给予需要这种治疗的患者一定量的本发明化合物和一定量的厌食药，这样它们能一起发挥有效的缓解作用。
用于与本发明化合物组合的适宜的厌食药包括但不限于阿米雷司、胺非氯醛(amphechloral)、安非他命、苄非他明、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、环己异丙甲胺(cyclexedrine)、右芬氟拉明、右旋安非他命、安非拉酮、二苯甲哌啶乙醇(diphernethoxidine)、N-乙基苯丙胺、芬布酯、芬氟拉明、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、糠甲苯丙胺、左苯丙胺、左法哌酯、马吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、去氧麻黄碱、去甲伪麻黄碱、喷托雷司、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、苯丙醇胺、匹西雷司和西布曲明，及其药学上可接受的盐。
一类非限制性厌食药包括卤代安非他命衍生物，例如对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、右芬氟拉明、芬氟拉明、匹西雷司和西布曲明，及其药学上可接受的盐。
一个实施方案包括根据本发明的化合物与卤代安非他命衍生物的组合物，其中衍生物选自，芬氟拉明、右芬氟拉明及其药学上可接受的盐。
本发明还包括治疗或预防肥胖的方法，该方法包含给予需要这种治疗的患者一定量的本发明化合物和一定量的用于治疗肥胖和与肥胖有关的疾病的其它药剂，这样它们能一起发挥有效的缓解作用。
用于与本发明化合物组合的适宜的抗肥胖剂包括但不限于
(a)抗糖尿病药，例如(1)PPARγ拮抗剂如格列酮类(如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、isaglitazone(MCC-555)、吡格列酮(ACTOS)、罗格列酮(AVANDIA)、曲格列酮、rivoglitazone、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、R483和LY-300512等，以及WO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685和03/027112公开的化合物以及SPPARMS(选择性PPARγ调节剂如T131(Amgen)、FK614(Fujisawa)、netoglitazone和metaglidasen；(2)双胍类例如丁福明、二甲双胍和苯乙双胍等；(3)蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂例如ISIS 113715、A-401674、A-364504、EDD-3、IDD 2846、KP-40046、KR61639、MC52445、MC52453、C7、OC-060062、OC-86839、OC29796、TTP-277BC1，以及WO 04/041799、04/050646、02/26707、02/26743、04/092146、03/048140、04/089918、03/002569、04/065387、04/127570和US 2004/167183公开的化合物；(4)磺酰脲类例如醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲等；(5)氯茴苯酸类例如瑞格列奈、metiglinide(GLUFAST)和那格列奈等；(6)α糖苷水解酶抑制剂例如阿卡波糖、脂解素(adiposine)、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25，637、MDL-73，945和MOR 14等；(7)α-淀粉酶抑制剂例如淀粉酶抑肽、trestatin和A1-3688等；(8)胰岛素促泌剂(secreatagogues)例如利诺格列、那格列奈、mitiglinide(GLUFAST)、IDIIOI A-4166等；(9)脂肪酸氧化抑制剂，例如氯莫克舍和乙莫克舍等；(10)A2拮抗剂，例如咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、earoxan和氟洛克生等；(11)胰岛素或胰岛素模拟物，例如biota、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液(缓慢的和超缓慢作用的)、Lys-Pro胰岛素、GLP-1(17-36)、GLP-1(73-7)(insulintropin)、GLP-1(7-36)-NH2)exenatide/Exendin-4、Exenatide LAR、Linaglutide、AVEOOIO、CJC 1131、BM51077、CS 872、THO318、BAY-694326、GPOIO、ALBUGON(GLP-I融合到白蛋白上)、HGX-007(Epac激动剂)、S-23521，和WO 04/022004、WO 04/37859公开的化合物等；(12)非-噻唑烷二酮类例如JT-501和法格立他扎(GW-2570/GI-262579)等；(13)PPARα/γ二元激动剂例如AVE 0847、CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LBM 642、LR-90、LY510919、MK-0767、ONO 5129、SB 219994、TAK-559、TAK-654、677954(GlaxoSmithkline)、E-3030(Eisai)、LY510929(Lilly)、AK109(Asahi)、DRF2655(Dr.Reddy)、DRF8351(Dr.Reddy)、MC3002(Maxocore)、TY51501(ToaEiyo)、naveglitazar、muraglitizar、peliglitazar、tesaglitazar(GALIDA)、reglitazar(JTT-501)、chiglitazar，和WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO 99/38850、WO00/23415、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、WO 01/00579、WO 01/79150、WO 02/062799、WO 03/033481、WO 03/033450、WO03/033453公开的物质；以及(14)其它的胰岛素敏化药；(15)VPAC2受体激动剂；(16)GLK调节剂，例如PSN105、RO 281675、RO 274375和WO 03/015774、WO 03/000262、WO 03/055482、WO 04/046139、WO 04/045614、WO 04/063179、WO 04/063194、WO 04/050645公开的物质等；(17)类维生素A调节剂例如WO 03/000249公开的物质；(18)GSK 3β/GSK 3抑制剂例如4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-1H-咪唑-5-基]吡啶、CT21022、CT20026、CT-98023、SB-216763、SB410111、SB-675236、CP-70949、XD4241和WO 03/037869、03/03877、03/037891、03/024447、05/000192、05/019218公开的化合物等；(19)肝糖磷酸化酶(HGLPa)抑制剂，例如AVE 5688、PSN 357、GPi-879、WO 03/037864、WO 03/091213、WO 04/092158、WO 05/013975、WO05/013981、US 2004/0220229和JP 2004-196702公开的化合物等；(20)ATP消耗促进剂例如WO 03/007990公开的物质；(21)PPARγ激动剂和二甲双胍的固定组合例如AVANDAMET；(22)PPAR全(pan)激动剂例如GSK 677954；(23)GPR40(G-蛋白偶联受体40)也称为SNORF55例如BG 700和WO 04/041266、04/022551、03/099793公开的物质；(24)GPRI 19(也称为RUP3；SNORF 25)例如RUP3、HGPRBMY26、PFI 007、SNORF 25；(25)腺苷受体2B拮抗剂例如ATL-618、AT1-802、E3080等；(26)肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂例如ST 1327和ST 1326等；(27)果糖1，6-二磷酸酯酶抑制剂例如CS-917、MB7803等；(28)高血糖素拮抗剂例如AT77077、BAY 694326、GW 4123X、NN2501，以及WO 03/064404、WO 05/00781、US 2004/0209928、US 2004/029943公开的物质等；(30)葡萄糖-6-磷酸酶(phosphase)抑制剂；(31)磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)抑制剂；(32)丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)活化剂；(33)RXR激动剂例如MC1036、CS00018、JNJ 10166806，以及WO 04/089916、US 6759546公开的物质等；(34)SGLT抑制剂例如AVE 2268、KGT 1251、T1095/RWJ 394718；(35)BLX-1002；(b)脂质降低剂例如(1)胆汁酸多价螯合剂例如考来烯胺、colesevelem、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid、LoCholest以及Questran等；(2)HMG-CoA还原酶抑制剂例如阿托伐他汀、伊伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀(ZD-4522)等，尤其是辛伐他汀；(3)HMG-CoA合酶抑制剂；(4)胆固醇吸收抑制剂例如FMVP4(Forbes Medi-Tech)、KT6-971(Kotobuki Pharmaceutical)、FM-VA 12(Forbes Medi-Tech)、FM-VP-24(Forbes Medi-Tech)、stanol酯、β-谷固醇、甾醇苷例如替奎安以及β-丙内酰胺例如依泽替米贝，以及WO04/005247公开的物质等；(5)脂酰辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂例如阿伐麦布、eflucimibe、pactimibe(KY505)、SMP 797(Sumitomo)、SM32504(Sumitomo)，以及WO 03/091216公开的物质等；(6)CETP抑制剂例如JTT 705(Japan Tobacco)、torcetrapib、CP 532,632、BAY63-2149(Bayer)、SC 591、SC 795等；(7)角鲨烯合成酶抑制剂；(8)抗氧化剂例如普罗布考等；(9)PPARα激动剂例如苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、gemcabene以及吉非贝齐、GW 7647、BM 170744(Kowa)、LY518674(Lilly)、GW590735(GlaxoSmithkline)、KRP-101(Kyorin)、DRF10945(Dr.Reddy)、NS-220/R1593(Nippon Shinyaku/Roche、ST1929(Sigma Tau)MC3001/MC3004(MaxoCore Pharmaceuticals、gemcabene calcium、其它的纤维酸(fibric acid)衍生物例如Atromid、Lopid和Tricor，以及US 6,548,538公开的物质等；(10)FXR受体调节剂例如GW 4064(GlaxoSmithkline)、SR 103912、QRX401、LN-6691(LionBioscience)，以及WO 02/064125、WO 04/045511公开的物质等；(11)LXR受体调节剂例如GW 3965(GlaxoSmithkline)、T9013137和XTCO179628 (X-Ceptor Therapeutics/Sanyo)，以及WO 03/031408、WO 03/063796、WO 04/072041公开的物质等；(12)脂蛋白合成抑制剂例如烟酸；(13)血管紧张素系统抑制剂；(14)PPARδ部分激动剂，例如WO 03/024395公开的物质；(15)胆汁酸重吸收抑制剂，例如BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等；胆汁酸螯合物例如考来维仑(WELCHOL/CHOLESTAGEL)，(16)PPARδ激动剂例如GW 501516(Ligand，GSK)、GW 590735、GW-0742(GlaxoSmithkline)、T659(Amgen/Tularik)、LY934(Lilly)、NNC610050(NoVo Nordisk)以及WO 97/28149、WO 01/79197、WO 02/14291、WO 02/46154、WO02/46176、WO 02/076957、WO 03/016291、WO 03/033493、WO03/035603、WO 03/072100、WO 03/097607、WO 04/005253、WO04/007439和JP10237049公开的物质等；(17)甘油三酯合成抑制剂；(18)微粒体甘油三酯转运(MTTP)抑制剂，例如英普他派、LAB687、JTT130(Japan Tobacco)、CP346086，以及WO 03/072532公开的物质等；(19)转录调节剂；(20)[角]鲨烯环氧酶抑制剂；(21)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导剂；(22)血小板聚集抑制剂；(23)5-LO或FLAP抑制剂；以及(24)烟酸受体激动剂包括HM74A受体激动剂；(25)PPAR调节剂例如WO 01/25181、WO 01/79150、WO 02/79162、WO02/081428、WO 03/016265、WO 03/033453公开的物质；(26)烟酸-连接的铬，如WO 03/039535的公开；(27)WO 03/040114公开的取代的酸衍生物；(28)注入的HDL例如LUV/ETC-588(Pfizer)、APO-AlMilano/ETC216(Pfizer)、ETC-642(Pfizer)、ISIS301012、D4F(BruinPharma)、合成的三聚ApoAl、定向于泡沫细胞的Bioral Apo Al等；(29)EBAT抑制剂，例如BARI143/HMR145A/HMR1453(Sanofi-Aventis、PHA384640E(Pfizer)、S8921(Shionogi)AZD7806(AstrZeneca)、AK105(Asah Kasei)等；(30)Lp-PLA2抑制剂例如SB480848(GlaxoSmithkline)、659032(GlaxoSmithkline)、677116(GlaxoSmithkline)等；(31)影响脂质组份的其它药剂包括ETC1001/ESP31015(Pfizer)、ESP-55016(Pfizer)、AGI1067(AtheroGenics)、AC3056(Amylin)、AZD4619(AstrZeneca)；和(c)抗高血压药例如(1)利尿剂，例如噻嗪类包括氯噻酮、克尿塞、双氯非那胺、氢氟噻嗪、吲达帕胺和氢氯噻嗪；髓袢利尿剂例如布美他尼、依他尼酸、呋塞米和托塞米；钾贫乏剂(potassium sparing agents)例如阿米洛利和氨苯蝶啶；以及醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、epirenone等；(2)β-肾上腺素阻断剂例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、metaprolol、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、心得安、索他洛尔、特他洛尔、替利洛尔和噻吗洛尔等；(3)钙通道阻断剂例如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、cinaldipine、氯维地平、地尔硫、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平和维拉帕米等；(4)血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、losinopril、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、perindropril、quanipril、螺普利、tenocapril、群多普利和佐芬普利等；(5)中性肽链内切酶抑制剂例如奥马曲拉、cadoxatril和依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等；(6)内皮素拮抗剂例如替唑生坦、A308165和YM62899等；(7)血管扩张剂例如肼屈嗪、可乐定、米诺地尔和烟醇等；(8)血管紧张素II受体拮抗剂例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦和EXP-3137、FI6828K和RNH6270等；(9)α/β肾上腺素阻断剂如尼普地洛、阿罗洛尔和氨磺洛尔等；(10)α1阻断剂，例如特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP 164和XENOIO等；(11)α2激动剂例如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定和guanobenz等；以及(12)醛固酮抑制剂等；和(d)减肥药，例如(1)5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂，例如帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和舍曲林，以及WO 03/00663公开的物质，还有5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂例如西布曲明(MERIDIA/REDUCTEL)和多巴胺摄取抑制剂/去甲肾上腺素(Norepenephrine)摄取抑制剂例如radafaxine盐酸盐、353162(GlaxoSmithkline)等；(2)NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂，例如GW320659、despiramine、他舒普仑和诺米芬辛；(3)CB1(大麻素-1受体)拮抗剂/反相激动剂，例如利莫那班(ACCOMPLIA SanofiSynthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、AVE1625(Sanofi-Aventis)、BAY 65-2520(Bayer)、SLV 319(Solvay)、SLV326(Solvay)、CP945598(Pfizer)、E-6776(Esteve)、01691(Organix)、ORG14481(Organon)、VER24343(Vernalis)、NESS0327(Univ of Sassari/Univ ofCagliari)，以及美国专利US 4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、5,624,941、6,028,084和6,509,367；和WO 96/33159、WO 97/29079、WO 98/31227、WO 98/33765、WO 98/37061、WO 98/41519、WO 98/43635、WO 98/43636、WO 99/02499、WO 00/10967、WO 00/10968、WO 01/09120、WO01/58869、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、WO 01/70700、WO 01/96330、WO 02/076949、WO 03/006007、WO 03/007887、WO03/020217、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027069、WO03/027076、WO 03/027114、WO 03/037332、WO 03/040107、WO04/096763、WO 04/111039、WO 04/111033、WO 04/111034、WO04/111038、WO 04/013120、WO 05/000301、WO 05/016286、WO05/066126和EP-658546公开的物质等；(4)ghrelin激动剂/拮抗剂，例如BVT81-97(BioVitrum)、RC1291(Rejuvenon)、SRD-04677(Sumitomo)、未酰化的ghrelin(TheraTechnologies)，和WO 01/87335、WO 02/08250、WO 05/012331公开的物质等；(5)H3(组胺H3)拮抗剂/反相激动剂，例如噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯)、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和A331440，以及WO 02/15905公开的物质；和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55349-55(2000))，包含哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001)，苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，5583-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem..433335-43(2000))以及组胺H3受体调节剂例如WO 03/024928和WO 03/024929公开的物质；(6)黑色素浓集激素1受体(MCHIR)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)、T71(Takeda/Amgen)、AMGN-608450、AMGN-503796(Amgen)、856464(GlaxoSmithkline)、A224940(Abbott)、A798(Abbott)、ATC0175/AR224349(Arena Pharmaceuticals)、GW803430(GlaxoSmithkine)、NBI-IA(Neurocrine Biosciences)、NGX-I(Neurogen)、SNP-7941(Synaptic)、SNAP9847(Synaptic)、T-226293(Schering Plough)、TPI-1361-17(Saitama Medical School/University ofCalifornia Irvine)，和WO 01/21169、WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、WO02/04433、WO 02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、WO03/004027、WO 03/13574、WO 03/15769、WO 03/028641、WO03/035624、WO 03/033476、WO 03/033480、WO 04/004611、WO04/004726、WO 04/011438、WO 04/028459、WO 04/034702、WO04/039764、WO 04/052848、WO 04/087680公开的物质；和日本专利申请JP 13226269、JP 1437059、JP 2004315511公开的物质等；(7)MCH2R(黑色素浓集激素2R)激动剂/拮抗剂；(8)NPY1(神经肽YY1)拮抗剂，例如BMS205749、BIBP3226、J-115814、BBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；以及美国专利6,001,836；和WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO01/85098、WO 01/85173和WO 01/89528公开的物质；(9)NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂例如152,804、S2367(Shionogi)、E-6999(Esteve)、GW-569180A、GW-594884A(GlaxoSmithkline)、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、C-75(Fasgen) LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、S2367(Shionogi)、JCF-104和H409/22；以及美国专利6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,326,375、6,329,395、6,335,345、6,337,332、6,329,395和6,340,683；和EP-01010691、EP-01044970和FR252384；以及PCT公开WO97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/107409、WO 00/185714、WO 00/185730、WO00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO01/02379、WO 01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/20488、WO 02/22592、WO02/48152、WO 02/49648、WO 02/051806、WO 02/094789、WO03/009845、WO 03/014083、WO 03/022849、WO 03/028726、WO05/014592、WO 05/01493；和Norman等，J.Med.Chem.434288-4312(2000)公开的化合物；(10)来普汀例如重组人来普汀(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组甲二磺酰人来普汀(Amgen)；(11)来普汀衍生物，例如专利号5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283，和WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519和WO 96/23520公开的物质；(12)阿片样物质拮抗剂，例如纳美芬(Revex)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮，以及WO 00/21509公开的物质；(13)阿立新拮抗剂，例如SB-334867-A(GlaxoSmithkline)，和WO 01/96302、01/68609、02/44172、02/51232、02/51838、02/089800、02/090355、03/023561、03/032991、03/037847、04/004733、04/026866、04/041791、04/085403公开的物质等；(14)BRS3(蛙皮素受体亚型3)激动剂；(15)CCK-A(促胰酶素-A)激动剂，例如AR-R 15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623、PD170292、PD149164、SR146131、SR125180、butabindide，和US 5,739,106公开的物质等；(16)CNTF(纤毛神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide，和PD170,292、PD 149164(Pfizer)；(17)CNTF衍生物，例如axokine(Regeneron)，以及WO 94/09134、WO 98/22128和WO99/43813公开的物质；(18)GHS(生长激素促分泌受体)激动剂，例如NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255，以及美国专利号6358951、美国专利申请号2002/049196和2002/022637，以及WO 01/56592和WO 02/32888公开的物质；(19)5HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂，例如APD3546/AR10A(ArenaPharmaceuticals)、ATH88651(Athersys)、ATH88740(Athersys)、BVT933(Biovitrum/GSK)、DPCA37215(BMS)、IK264、LY448100(Lilly)、PNU 22394、WAY 470(Wyeth)、WAY629(Wyeth)、WAY161503(Biovitrum)、R-1065、VR1065(Vernalis/Roche)YM 348，以及美国专利号3,914,250，和PCT公开文件01/66548、02/36596、02/48124、02/10169、02/44152、02/51844、02/40456、02/40457、03/057698、05/000849公开的物质等；(20)Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂；(21)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)、CHIR915(Chiron)、ME-10142(Melacure)、ME-10145(Melacure)、HS-131(Melacure)、NBI72432(Neurocrine Biosciences)、NNC 70-619(Novo Nordisk)、TTP2435(Transtech)和PCT公开文件WO99/64002、00/74679、01/991752、01/0125192、01/52880、01/74844、01/70708、01/70337、01/91752、01/010842、02/059095、02/059107、02/059108、02/059117、02/062766、02/069095、02/12166、02/11715、02/12178、02/15909、02/38544、02/068387、02/068388、02/067869、02/081430、03/06604、03/007949、03/009847、03/009850、03/013509、03/031410、03/094918、04/028453、04/048345、04/050610、04/075823、04/083208、04/089951、05/000339和EP 1460069和US 2005049269和JP2005042839公开的物质等；(22)单胺再摄取抑制剂，例如sibutratmine(Meridia(R)/Reductil(R))及其盐，和美国专利号4,746,680、4,806,570和5,436,272，以及美国专利公开号2002/0006964，以及WO 01/27068和WO 01/62341公开的化合物；(23)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如右芬氟拉明、氟西汀和美国专利号6,365,633，以及WO 01/27060和WO 01/162341公开的物质；(24)GLP-I(胰高血糖素样肽1)激动剂；(25)托吡酯(Topimax)；(26)phytopharm化合物57(CP644,673)；(27)ACC2(乙酰-CoA羧化酶-2)抑制剂；(28)β3(β肾上腺素能受体3)激动剂，例如rafebergron/AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GRC1087(GlenmarkPharmaceuticals)GW 427353(solabegron盐酸化物)、曲卡君、ZenecaD7114、N-5984(Nisshin Kyorin)、LY-377604(Lilly)、KT07924(Kissei)、SR 59119A，和美国专利号5,705,515、US 5,451,677，以及WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、WO98/32753、WO 01/74782、WO 02/32897、WO 03/014113、WO03/016276、WO 03/016307、WO 03/024948、WO 03/024953、WO03/037881、WO 04/108674公开的物质等；(29)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂；(30)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂；(31)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝菌素和C75；(32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、昔多芬、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特，以及WO 03/037432、WO03/037899记载的物质；(33)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)，以及WO 02/15845和日本专利申请号JP 2000256190公开的物质；(34)UCP-I(解偶联蛋白1)、2或3活化剂，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基(napthalenyl))-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和维甲酸，以及WO 99/00123公开的物质；(35)酰基-雌激素，例如油酰基-雌酮，公开于del Mar-Grasa，M.等，ObesityResearch，9202-9(2001)；(36)糖皮质激素受体拮抗剂，例如CP472555(Pfizer)、KB 3305，和WO 04/000869、WO 04/075864公开的物质等；(37)11βHSD-I(11-β羟基甾类脱氢酶类型1)抑制剂，例如BVT 3498(AMG 331)、BVT 2733、3-(1-金刚烷基(adamantyl))-4-乙基-5-(乙硫基)-4H-1，2，4-三唑、3-(1-金刚烷基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-金刚烷基(adamantanyl)-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氢-1，2，4-三唑并[4，3-a][11]轮烯，和WO 01/90091、01/90090、01/90092、02/072084、04/011410、04/033427、04/041264、04/027047、04/056744、04/065351、04/089415、04/037251等中公开的化合物等；(38)SCD-I(硬脂酰-CoA去饱和酶-1)抑制剂；(39)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如异亮氨酸噻唑烷(thiazolidide)、缬氨酸吡咯烷(pyrrolidide)、saxagliptin、NVP-DPP728、LAF237(vildagliptin)、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444、GSK 823093、E 3024、SYR 322、TS021、SSR 162369、GRC 8200、K579、NN7201、CR 14023、PHX 1004、PHX 1149、PT-630、SK-0403，和WO 02/083128、WO 02/062764、WO 02/14271、WO 03/000180、WO 03/000181、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO03/002553、WO 03/002593、WO 03/004498、WO 03/004496、WO03/005766、WO 03/017936、WO 03/024942、WO 03/024965、WO03/033524、WO 03/055881、WO 03/057144、WO 03/037327、WO04/041795、WO 04/071454、WO 04/0214870、WO 04/041273、WO04/041820、WO 04/050658、WO 04/046106、WO 04/067509、WO04/048532、WO 04/099185、WO 04/108730、WO 05/009956、WO04/09806、WO 05/023762、US 2005/043292以及EP 1 258 476公开的化合物；(40)脂肪酶抑制剂，例如四氢脂抑制素(tetrahydrolipstatin)(奥利斯他/XENICAL)、ATL962(Alizyme/Takeda)、GT389255(Genzyme/Peptimmune)Triton WR1339、RHC80267、脂抑制素(lipstatin)、茶叶皂苷和二乙基 形基(umbelliferyl)磷酸酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、ebelactone A、ebelactone B和RHC 80267，以及WO 01/77094、WO 04/111004和美国专利号4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438以及4,242,453公开的物质等，(41)脂肪酸转运蛋白抑制剂；(42)二羧酸酯转运蛋白抑制剂；(43)葡萄糖转运蛋白抑制剂；和(44)磷酸酯转运蛋白抑制剂；(45)厌食性二环化合物例如1426(Aventis)和1954(Aventis)，以及WO 00/18749、WO 01/32638、WO01/62746、WO 01/62747和WO 03/015769公开的化合物；(46)肽YY和PYY激动剂例如PYY336(Nastech/Merck)、AC 162352(ICLmovations/Curis/Amylin)、TM30335/TM30338(7TM Pharma)、PYY336(Emisphere Tehcnologies)、pegylated肽YY3-36，WO03/026591、04/089279公开的物质等；(47)脂类代谢调节剂例如马斯里酸、高根二醇、熊果酸乌发醇、白桦脂酸、桦木素等，以及WO03/011267公开的化合物；(48)转录因子调节剂例如WO 03/026576公开的物质；(49)Mc5r(黑皮质素5受体)调节剂，例如WO 97/19952、WO 00/15826、WO 00/15790、US20030092041公开的物质等；(50)衍生自大脑的neutotropic因子(BDNF)，(51)Mc1r(黑皮质素1受体调节剂例如LK-184(Proctor & Gamble)等；(52)5HT6拮抗剂例如BVT74316(BioVitrum)、BVT5182c(BioVitrum)、E-6795(Esteve)、E-6814(Esteve)、SB399885(GlaxoSmithkline)、SB271046(GlaxoSmithkline)、RO-046790(Roche)等；(53)脂肪酸转运蛋白4(FATP4)；(54)乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂例如CP640186、CP610431、CP640188(Pfizer)；(55)C-端基生长激素片段例如AOD9604(Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals)等；(56)胃泌酸调节素；(57)神经肽FF受体拮抗剂例如WO 04/083218公开的物质等；(58)支链淀粉激动剂例如醋酸普兰林肽制剂(Symlin)/普兰林肽/AC137(Amylin)；(59)Hoodia和trichocaulon提取物；(60)BVT74713和其它的肠脂类食欲抑制剂；(61)多巴胺激动剂例如丁氨苯丙酮(WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline)；(62)唑尼沙胺(ZONEGRAN/Dainippon/Elan)等。
与本发明化合物组合的具体NPY5拮抗剂选自3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-羧酰胺、3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-羧酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-羧酰胺、反-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃]-4-羧酰胺、反-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃]-4-羧酰胺、反-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-羧酰胺、反-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-羧酰胺、式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-羧酰胺、反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-羧酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-羧酰胺、反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-羧酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-羧酰胺、反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-羧酰胺，及其药学上可接受的盐和酯。
与本发明化合物组合的具体DP-IV抑制剂选自


及其药学上可接受的盐。特别的是，式I化合物适于与7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪结合。
“肥胖”是身体脂肪过多的一种疾病。肥胖的操作型定义根据的是体重指数(BMI)，以每平方米高度的体重计算。“肥胖”指的是健康受试者的体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的一种疾病，或者是有至少一种共病(comorbidity)的患者的BMI大于或等于27kg/m2的一种疾病。“肥胖患者”是体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的健康受试者或有至少一种共病且BMI大于或等于27kg/m2的患者。“有肥胖危险的患者”是BMI为25kg/m2到小于30kg/m2的健康受试者，或者是有至少一种共病且BMI为25kg/m2到小于27kg/m2的患者。
与肥胖有关的危险性的增加出现在低体重指数(BMI)的亚洲人中。在亚洲国家，包括日本，“肥胖”指的是有至少一种由肥胖诱导或与肥胖有关的共病，需要降低体重或将通过降低体重而得到改善的受试者，其BMI大于或等于25kg/m2到所引起的疾病。在亚洲国家，包括日本，“肥胖患者”指的是有至少一种由肥胖诱导或与肥胖有关的共病，需要降低体重或将通过降低体重而得到改善，BMI大于或等于25kg/m2的患者。在亚洲国家，“有肥胖危险的患者”是BMI大于23kg/m2小于25kg/m2的患者。
在此使用的术语“肥胖”意旨包括所有上述定义的肥胖。由肥胖诱导或与肥胖有关的共病包括但不限于糖尿病、非-胰岛素依赖2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、禁食葡萄糖削弱、胰岛素抗性综合征、血脂障碍、高血压、血尿酸过多、痛风、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、皮克韦坎综合征(pickwickian syndrome)、脂肪肝、脑梗塞、脑血栓、短暂性缺血发作、矫形疾病、变形性关节炎、腰痛、月经病和不孕。共病的子类包括高血压、高脂血症、血脂障碍、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠性呼吸暂停、糖尿病和其它与肥胖有关的疾病。
“治疗”(肥胖和与肥胖有关的疾病)指的是给予本发明化合物以降低或保持肥胖患者的体重。一种治疗结果可以是相对于给予本发明化合物之前的患者体重来说，降低了肥胖患者的体重。另一种治疗结果可以是防止以前由于饮食、锻炼或物理治疗而降低的体重反弹。另一种治疗结果可以是降低与肥胖有关疾病的发生和/或严重度。治疗可以适于引起减少患者的食物或卡路里摄取，包括减少总食物摄取，或减少特定饮食成分例如碳水化合物或脂肪的摄取，和/或抑制营养吸收，和/或抑制代谢速率下降，和引起患者所需的体重下降。治疗也可以导致代谢速率变化，例如提高代谢速率，而不是或又抑制代谢速率下降；和/或导致代谢抗性最小化，这通常源于体重减轻。
“预防”(肥胖或与肥胖有关的疾病)指的是给予本发明化合物以降低或保持有肥胖危险患者的体重。预防的一个结果可以是与刚给予本发明化合物之前的患者体重相比，降低有肥胖危险性患者的体重。另一种预防结果可以是预防之前由于饮食、锻炼或物理治疗而产生的体重减轻出现反弹。另一种预防结果可以是如果在有肥胖危险的患者出现肥胖前进行治疗，可预防出现肥胖。另一种预防结果可以是如果在有肥胖危险的患者出现肥胖前进行治疗，可降低与肥胖有关疾病的出现和/或严重度。此外，如果对已经肥胖的患者进行治疗，这种治疗可以预防与肥胖有关疾病的出现、发展或严重度，其中疾病例如但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抗性、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石病。
在此与肥胖有关的疾病是与肥胖有关，由肥胖引起或由肥胖导致的。与肥胖有关的疾病的实例包括暴食和贪食症、高血压、糖尿病、血胰岛素浓度增高和胰岛素抗性、血脂异常、高脂血症、子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆石、心脏病、心律异常和心律失常(arrythmias)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢疾病、颅咽管瘤、帕-魏二氏综合征、弗勒利希(氏)综合征、GH-缺乏患者、正常变异身材矮小症、特纳(氏)综合征，和对于总脂肪量的百分比来说显示代谢活动降低或静止时能量消耗降低的其它病理性疾病，例如有急性成淋巴细胞白血病的儿童。与肥胖有关疾病的其它实例是代谢综合征，也就是已知的综合征X，胰岛素抗性综合征、性和生殖机能障碍，例如不孕、男性性腺机能减退和女性多毛症、胃肠蠕动疾病，例如与肥胖有关的胃-食管反流、呼吸系统病症，例如肥胖通气不足综合征(皮克韦坎(氏)综合征)、心血管疾病、炎症，例如脉管系统的全身炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下腰痛、胆囊疾病、痛风、和肾癌。本发明化合物还用于降低出现肥胖继发结果的危险性，例如降低左心室肥大的危险性。
在此使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖型糖尿病(即IDDM，也就是已知的I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(即NIDDM，也就是已知的II型糖尿病)。I型糖尿病，或胰岛素依赖型糖尿病，是胰岛素，调节葡萄糖利用的激素，绝对不足的结果。II型糖尿病，或胰岛素非依赖型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)，经常出现在正常或者甚至是胰岛素水平升高的人中，似乎是组织不能对胰岛素产生适当的响应。多数II型糖尿病也是肥胖人。本发明化合物用于治疗I型和II型糖尿病。化合物对II型糖尿病的治疗尤其有效。本发明化合物也能用于治疗和/或预防妊娠性糖尿病。
我们将能意识到对于偏头痛的治疗或预防来说，本发明的化合物可以与其它抗偏头痛药联合使用，例如麦角胺或5-HT1激动剂，尤其是舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦(zolmatriptan)或利扎曲普坦。
我们将能意识到对于焦虑的治疗或预防来说，本发明的化合物可以与其它抗抑郁或抗焦虑药联合使用。
适宜的抗抑郁类药包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶可逆抑制剂(REVIAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、促(肾上腺)皮质(激素)释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和非典型的抗抑郁药。
适宜的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺类三环抗抑郁药和仲胺类三环抗忧郁药。适宜的叔胺类三环抗抑郁药的实例包括阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林，及其药学上可接受的盐。适宜的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、丙米嗪和舍曲林，及其药学上可接受的盐。适宜的单胺氧化酶抑制剂包括异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰，及其药学上可接受的盐。适宜的单胺氧化酶可逆抑制剂包括吗氯贝胺及其药学上可接受的盐。本发明使用的适宜的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括文拉法辛及其药学上可接受的盐。
适宜的CRF拮抗剂包括国际专利说明书号WO 94/13643、WO94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677记载的化合物。
进一步地，神经激肽-1(NK-I)受体拮抗剂可以有利地与本发明CBI受体调节剂使用。本发明使用的NK-1受体拮抗剂充分记载于例如以下文献中美国专利号5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699；欧洲专利公开号EP 0 360 390、0 394989、0428 434、0429 366、0430771、0436334、0443 132、0482539、0498 069、0499 313、0 512 901、0 512 902、0 514273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0723 959、0 733 632和0 776 893；PCT国际专利公开号WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702、97/49710、98/24438-98/24441、98/24442-98/24445、02/16343和02/16344；以及英国专利公开号2 266 529、2 268 931、2 269170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689。
本发明使用的具体NK-1拮抗剂包括(±)-(2R3R，2S3S)-N-{[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺、2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)-3-(S)-苯基-吗啉、operpitant、CJ17493、GW597599、GW679769、R673、R067319、R1124、R1204、SSR246977、SSR2400600、T2328和T2763，或其药学上可接受的盐。
适宜的非典型抗抑郁药包括丁氨苯丙酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦，及其药学上可接受的盐。适宜的抗焦虑类药包括苯并二氮杂和5-HT1A激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂，和促(肾上腺)皮质(激素)释放因子(CRF)拮抗剂。
适宜的苯并二氮杂包括阿普唑仑、氯氮、氯硝西泮、氯氮盐、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮，及其药学上可接受的盐。
适宜的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括例如5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，及其药学上可接受的盐。
适宜的促(肾上腺)皮质(激素)释放因子(CRF)拮抗剂包括先前在此讨论的物质。
在此使用的术语“物质滥用疾病”包括药物依赖或有或没有生理性依赖的滥用。与这些疾病有关的物质有酒精、苯丙胺(或苯丙胺样药物)、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、大麻、烟碱、阿片类、苯环利定(或苯环利定样化合物)、镇静催眠药或苯并二氮杂，以及其它(或未知的)药物以及所有这些药物的组合。
术语“物质滥用疾病”包括停药性疾病例如有或没有知觉干扰的戒酒、酒精脱瘾性谵妄、安非他明脱瘾、可卡因脱瘾、尼古丁戒断、阿片脱瘾、有或没有知觉干扰的镇静剂、催眠药或抗焦虑药的脱瘾、镇静剂、催眠药或抗焦虑药的脱瘾性谵妄和由于其它物质产生的戒断症状。我们将能意识到，提及对尼古丁戒断的治疗包括治疗与停止吸烟有关的症状。
其它的“物质滥用疾病”包括在戒断开始期间由物质诱导的焦虑疾病，在戒断开始期间由物质诱导的情绪障碍，和在戒断开始期间由物质诱导的睡眠障碍。
特别地，结构式I化合物用于辅助停止烟草的消耗并用于治疗尼古丁依赖和尼古丁戒断。式I化合物使烟碱消费者，例如烟草吸食者，全部或部分紧戒吸烟。另外，戒断症状减少了，且通常伴随于停止消费烟草的体重增加得以减少或不存在。对停止吸烟来说，式I化合物可以与尼古丁激动剂或部分尼古丁激动剂例如varenicline，或与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，或对帮助停止烟草消耗有效的其它活性成分，例如抗抑郁药如丁氨苯丙酮、多虑平、ornortriptyline，或与抗焦虑药例如丁螺环酮或可乐定联用。
我们将能意识到，将常规抗精神病药和CB1受体调节剂组合可以增强躁狂症的治疗效果。这种组合将预期对治疗躁狂性发作能快速起效由此能被开处方为“必须的基础”。此外，这种组合可以降低抗精神病药的使用剂量而不会危害抗精神病药的效果，由此使发生不利副作用的危险性最小。这种组合的另一个优点是，鉴于CB1受体调节剂的作用，由抗精神病药引起的不利副作用例如急性肌张力异常、运动障碍、静坐不能和震颤，可以被减少或预防。
这样，根据本发明的另一方面，在此提供了CB1受体调节剂和抗精神病药在制备治疗或预防躁狂症的药物中的用途。
本发明还提供了治疗或预防躁狂症的方法，该方法包括给予需要这种治疗或有发展成躁狂症危险的患者一定量的CB1受体调节剂和一定量的抗精神病药，这样它们一起产生有效的缓解作用。
在本发明的另一方面中，提供了含有CB1受体调节剂和抗精神病药，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
我们将能意识到，CB1受体调节剂和抗精神病药可以以组合制剂的形式存在用于同时、分别或顺序使用来治疗或预防躁狂症。这种组合可以是例如双包装的形式。
因此在本发明的另一或再一方面中，提供了含有CB1受体调节剂和抗精神病药作为组合制剂的产品用于同时、分别或顺序使用来治疗或预防躁狂症。
术语“组合”也指化合物以单独剂型被提供并且被顺序给予的情况。因此，作为实例，抗精神病药可以作为片剂给予，然后在合理的时间内，以口服剂型例如片剂或速溶口服剂型的形式给予CB1受体调节剂。“速溶口服制剂”指的是，当置于患者舌头上时，在约10秒内溶解的口服给药形式。
本发明的范围包括CB1受体调节剂与抗精神病药组合治疗或预防轻度躁狂的用途。
我们将能意识到，常规抗精神病药和CB1受体调节剂的组合可以促进精神分裂性疾病的治疗效果。这种组合将预期对治疗精神分裂性疾病能快速起效由此能被开处方为“必须的基础”。此外，这种组合可以降低CNS药的使用剂量而不会危害抗精神病药的效果，由此使发生不利副作用的危险性最小。这种组合的另一个优点是，鉴于CB1受体调节剂的作用，由抗精神病药引起的不利副作用例如急性肌张力异常、运动障碍、静坐不能和震颤，可以被减少或预防。
在此使用的术语“精神分裂性疾病”包括妄想狂型、分裂型、紧张型、混合型和残余型精神分裂症，精神分裂症样病症，情感分裂性精神障碍，妄想性精神障碍，短时精神障碍，分享性精神障碍，药物诱导的精神障碍和没有特别说明的精神分裂性障碍。通常与精神分裂性障碍有关的其它疾病包括自伤行为(例如莱-萘二氏综合征)和自杀性表示。
与CB1受体调节剂组合使用的适宜的抗精神病药包括吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮、丁酰苯、二苯基丁哌啶和Indolone类抗精神病药。适宜的吩噻嗪实例包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。适宜的噻吨实例包括氯普噻吨和替沃噻吨。适宜的二苯氮类实例包括氯氮平和奥氮平。丁酰苯的一个实例是氟哌啶醇。二苯基丁哌啶的一个实例是匹莫齐特。Indolone的一个实例是molindolone。其它的抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利哌利酮。我们将能意识到，当与CB1受体调节剂组合使用时，抗精神病药可以是药学上可接受的盐形式，例如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸乙酰奋乃静、盐酸氟奋乃静、flurphenazineenathate、氟奋乃静癸酸盐、盐酸三氟拉嗪、盐酸氨砜噻吨、氟哌啶醇癸酸盐、洛沙平琥珀酸盐和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利哌利酮通常以非盐的形式被使用。
与CB1受体调节剂组合使用的其它类抗精神病药包括多巴胺受体拮抗剂，尤其是D2、D3和D4多巴胺受体拮抗剂，和毒蕈碱m1受体激动剂。D3多巴胺受体拮抗剂的实例是化合物PNU-99194A。D4多巴胺受体拮抗剂的实例是PNU-101387。毒蕈碱m1受体激动剂的实例是呫诺美林。
与CB1受体调节剂组合使用的另一类抗精神病药是5HT2A受体拮抗剂，其实例包括MDL100907和法南色林。与CB1受体调节剂联合使用的还有5-羟色胺多巴胺拮抗剂(SDAs)其被认为结合了5HT2A和多巴胺多体拮抗剂的活性，其实例包括奥氮平和Ziperasidone。
更进一步地，NK-1受体拮抗剂可以有利地与本发明CB1受体调节剂使用。本发明使用的NK-1受体拮抗剂选自先前记载的化合物类别。
我们将能意识到，常规抗哮喘药与CB1受体调节剂的组合可以提高哮喘的治疗效果，并且可以用于治疗或预防哮喘，该方法包括给予需要这种治疗的患者一定量的本发明化合物和一定量的抗哮喘药，这样它们一起产生有效的缓解作用。这样，根据本发明的另一方面，在此提供了CB1受体调节剂与抗哮喘药用于制备治疗或预防哮喘的药物的用途。
与本发明化合物组合使用的适宜的抗哮喘药包括但不限于(a)VLA-4拮抗剂例如那他珠单抗和US 5,510,332、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO 96/01644、WO 96/06108、WO 95/15973以及WO 96/31206公开的化合物；(b)类固醇和皮质甾类例如倍氯米松、甲基泼尼松龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)抗组织胺类(H1-组胺拮抗剂)例如溴非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)等；(d)非甾体抗喘药包括β2激动剂(例如特布他林、奥西那林、非诺特罗、乙基异丙肾上腺素、沙丁胺醇、比托特罗、沙美特罗、肾上腺素和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白细胞三烯拮抗剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106，203)和白细胞三烯生物合成抑制剂(例如齐留通和BAY-1005)；(e)抗胆碱能药物包括毒蕈碱拮抗剂(例如异丙托溴铵和阿托品)；以及(f)趋化因子受体拮抗剂，尤其是CCR-3，及其药学上可接受的盐。
我们将能意识到，常规抗便秘药与CB1受体调节剂组合可以提高便秘，或慢性假性肠梗塞的治疗效果，并用于制备治疗或预防便秘或慢性假性肠梗塞药物的用途，该方法包括给予需要这种治疗的患者一定量的本发明化合物和一定量的抗便秘药，这样它们一起产生有效的缓解作用。
与本发明化合物组合使用的适宜的抗便秘药包括但不限于，渗透性药剂、缓泻和清洁性缓泻药(或润湿剂)、填充剂和刺激物，及其药学上可接受的盐。渗透性药剂类包括但不限于，山梨醇、乳果糖、聚乙二醇、镁、磷酸盐、硫酸盐，及其药学上可接受的盐。缓泻药和清洁性缓泻药类包括但不限于镁、多库酯钠，及其药学上可接受的盐。填充剂类包括但不限于欧车前、甲基纤维素、多羧钙，及其药学上可接受的盐。刺激物类包括但不限于anthroquinones和酚酞，及其药学上可接受的盐。
我们将能意识到，常规抗肝硬化药与CB1受体调节剂的组合可以提高肝硬化治疗的效果，并用于制备治疗或预防肝硬化药物的用途。
本发明还提供了治疗或预防肝硬化的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者一定量的本发明化合物和抗肝硬化药，这样它们一起产生有效的缓解作用。
与本发明化合物组合使用的适宜的抗肝硬化药包括但不限于皮质甾类、青霉胺、秋水仙碱、干扰素-γ、2-酮戊二酸类似物、前列腺素类似物，和其它的抗炎药以及抗代谢物例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、吲哚美辛、萘普生和6-巯嘌呤，及其药学上可接受的盐。
本发明的治疗方法包括调节CB1受体和治疗CB1受体介导疾病的方法，该方法给予需要这种治疗的患者无毒治疗有效量的本发明化合物，其能优先于其它CB或G-蛋白偶联受体而选择性地拮抗CB1受体。
术语“治疗有效量”指的是研究人员、兽医、医学博士和其它医师认为结构式I化合物将能引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的量，其包括缓解受治疾病的症状。本发明的新治疗方法用于本领域技术人员已知的疾病。术语“哺乳动物”包括人和伴侣动物例如狗和猫。
式I化合物与第二活性成分的重量比可以是变化的并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各个有效剂量。这样，例如，当式I化合物与β-3激动剂组合时，式I化合物与β-3激动剂的重量比将为约1000∶1到约1∶1000，优选约200∶1到约1∶200。式I化合物和其它活性成分的组合也通常在上述范围内，但在每种情况下，应该使用每个活性成分的有效剂量。
以下方案和实施例中使用了以下缩写Ac乙酰基，aq含水的，API-ES大气压离子化电喷雾(质谱术语)；Boc叔-丁氧基羰基；DEAD二乙基氮二羧酸酯；DMAP4-二甲基氨基吡啶；DMF二甲基甲酰胺；DMSO二甲亚砜；EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐；EPA乙炔聚丙烯酰胺(一种塑料)；Et乙基；g克；h小时；Hex己烷；HOBt1-羟基苯并三唑；HPLC高效液相色谱；HPLC/MS高效液相色谱/质谱；真空旋转蒸发(rotoevaporation)；IPAC或IPAc醋酸异丙酯；KHMDSpotassiumhexamethyldisilazide；LAH氢化铝锂；LC液相色谱；LC/MS、LC-MS液相色谱-质谱；LDA二异丙胺锂；M摩尔；Me甲基；MHz兆赫；min分钟；mL毫升；mmol毫摩尔；MS或ms质谱；MsCl甲烷磺酰氯；N正常；NaBH3CN氰基硼氢化钠；NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氢化钠；NaHMDS六甲基二硅氮烷基钠(sodium hexamethyldisilazide)；NMR核磁共振；PhH苯；PtO2二氧化铂；PyBOP(苯并三唑-1-基氧代)三吡咯烷六氟磷酸盐；Rh2(OAc)4铑(II)醋酸盐；Rt保留时间；rt或RT室温；TFA三氟醋酸；THF四氢呋喃；TLC薄层色谱；TMS-CN三甲基甲硅烷基氰化物。
本发明化合物可以通过使用以下方案显示的反应，以及文献或实验性步骤例举的已知的其它标准操作来制备。因此，以下的说明性方案不限于为说明性目的所使用的所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基编号与权利要求中所用的编号没有必然联系，而且常常，为清楚起见，单个取代基被显示附加在化合物上，以代替在先前定义的式I定义范围内的多个取代基。
为说明本发明而包含了以下方案和实施例。这些实施例不对本发明构成限制。他们仅表示建议一种将本发明还原为实际的方法。本领域技术人员可以找到实现本发明的其它方法，这是很明显的。然而，这些方法也被认为在本发明的范围内。
方案1
在方案1中，适合的被取代的肼A与羧酸B在形成酰胺键的标准条件下反应以提供羧酸酰肼C。为说明本发明而包括了以下实施例。这些实施例不对本发明构成限制。他们仅说明将本方法还原为实际的一种方法。本领域技术人员可以找到实现本发明的其它方法，这是很明显的。然而，这些方法也被认为在本发明的范围内。
一般步骤使用MICROMASS ZMD质谱仪进行LC/MS分析，其中质谱仪连接了AGILENT 1100系HPLC，其使用了YMC ODS-A4.6×50mm柱，用10到95％B的溶剂梯度在2.5mL/min下洗脱4.5分钟，然后在95％下洗脱0.5分钟。
B溶剂A＝水中的0.06％TFA；溶剂B＝乙腈中的0.05％TFA。1H-NMR谱在500MHz VARIAN分光计中于CDCl3或CD3OD内获得，如所指明的那样，化学位移以δ表示，以溶剂峰为参考，偶合常数以赫兹(Hz)表示。
参考实施例1N-甲基-N-[-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]肼步骤A N-甲基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]胺向位于100mL苯中的3-氯苯甲醛(4.3mL，38mmol)中加入5g 4分子筛和甲基胺(95mL的2M溶液，位于THF中，190mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜后，过滤除去分子筛，并浓缩滤出液得到粗亚胺，将其溶解在100mL无水THF中并通过套管在-10℃下加入4-氯苄基氯化镁(0.25M位于Et2O中，168mL，42mmol)。除去冷却浴并在室温下搅拌反应物1小时。用含水NH4Cl终止反应，用2N NaOH碱化并用EtOAc提取。有机提取物经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩得到标题化合物，其能在下一步中使用而不必进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.32(s，1H)，7.24-7.21(m，3H)，7.17(d，2H)，6.97(d，2H)，3.70(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.82(dd，1H)，2.19(s，3H).LC-MSm/e 280(M+H)+(2.5min).
步骤B N-亚硝基-N-甲基-N-[(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]胺向位于140mL CH2Cl2中的步骤A N-甲基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)]乙胺和N-氯代琥珀酰亚胺(10g，76mmol)的溶液中加入含水NaNO2(10.5g，152mmol位于140mL水中)和苄基三乙基氯化铵(34.7g，152mmol)。在室温下搅拌反应物过夜后，分层，有机层用水、含水碳酸氢钠和盐水洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干燥。剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用0到20％位于己烷中的乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.41-7.36(m，3H)，7.32(s，1H)，7.24(d，2H)，6.92(d，2H)，5.85(dd，1H)，3.64(dd，1H)，3.51(dd，1H)，2.86(s，3H).
步骤C N-甲基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]肼在N2中向二氯甲烷/乙醚(500mL，4/1v/v)混合物中加入TiCl4(19.52mL，178mmol)和镁粉(4.33g，178mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入位于100mL乙醚中的N-亚硝基-N-甲基-N-[(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]胺化合物(步骤B，11g，35.6mmol)，并再搅拌反应物30分钟。将反应物冷却到0℃，并加入稀释的HCl(H2O/浓HCl，40∶1v/v)。搅拌2小时后，加入2N NaOH使得到的紫色溶液碱化，并用EtOAc提取。有机层经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干燥。剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用30到60％位于己烷中的乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.32-7.26(m，3H)，7.23(s，1H)，7.12(d，2H)，6.94(d，2H)，3.61(dd，1H)，3.42(dd，1H)，2.93(dd，1H)，2.39(s，3H).LC-MSm/e 295(M+H)+(2.6min).
参考实施例2N-甲基-N-[1-(3-溴苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]肼以类似于参考实施例1记载的步骤制备标题化合物，用3-氯苯甲醛代替步骤A中的3-溴苯甲醛。
LC-MSm/e 340(M+H)+(3.0min).
参考实施例3N-乙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]肼步骤A N-乙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]胺向位于50mL苯中的3-氯苯甲醛(42.3mL，20mmol)溶液中加入5g 4分子筛和乙胺(50mL，位于THF中的2M溶液，100mmol)。搅拌反应混合物过夜后，过滤除去分子筛，并浓缩滤出液得到粗亚胺，将其溶解在60mL无水THF中。在-10℃下加入4-氯苄基氯化镁(0.25M位于Et2O中，120mL，30mmol)。除去冷却浴并在室温下搅拌反应物1小时。用含水NH4Cl终止反应，用2N NaOH碱化并用EtOAc提取。有机提取物经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩得到标题化合物，其能在下一步中使用而不必进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.33(s，1H)，7.24-7.21(m，3H)，7.18(d，2H)，6.98(d，2H)，3.81(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.81(dd，1H)，2.42(m，2H)，1.03(t，3H).
步骤B N-亚硝基-N-乙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]胺向位于70mL CH2Cl2中的步骤A N-乙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)]乙胺和N-氯代琥珀酰亚胺(5.34g，40mmol)的溶液中加入含水NaNO2(5.52g，80mmol的NaNO2，位于70mL水中)和苄基三乙基氯化铵(18.2g，80mmol)。搅拌反应物48小时后，分层，并用水、含水碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。然后用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩至干燥。剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用0到15％位于己烷中的乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.42(s，1H)，7.39-7.33(m，3H)，7.24(d，2H)，7.21(d，2H)，5.62(dd，1H)，3.70(m，2H)，3.43(dd，1H)，3.22(dd，1H)，0.72(t，3H).LC-MSm/e 323(M+H)+(4.2min).
步骤C N-乙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]肼在N2中向二氯甲烷/乙醚(250mL，4/1v/v)混合物中加入TiCl4(8.7mL，79mmol)和镁粉(1.92g，79mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入位于50mL二乙醚中的步骤B N-亚硝基-N-乙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]胺化合物(5.1g，15.8mmol)，并搅拌反应物30分钟。将反应物冷却到0℃，并加入稀释的HCl。搅拌1小时后，加入2NNaOH使得到的紫色溶液碱化，并用EtOAc提取。有机相经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干燥。剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用20到50％位于己烷中的乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40(s，1H)，7.35-7.21(m，3H)，7.21(s，4H)，4.41(dd，1H)，3.63(dd，1H)，3.20(m，2H)，3.12(dd，1H)，0.87(t，3H).
参考实施例4N-烯丙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]肼步骤A N-烯丙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]胺向位于100mL苯中的3-氯苯甲醛(3.4mL，30mmol)溶液中加入8g 4分子筛和烯丙胺(11.3mL，150mmol)。在室温下搅拌过夜后，过滤除去分子筛，并浓缩滤出液得到粗亚胺，将其溶解在100mL无水THF中并在-10℃下加入4-氯苄基氯化镁(0.25M位于Et2O中，180mL，45mmol)。除去冷却浴并在室温下搅拌反应物1小时。用含水NH4Cl终止反应，用2N NaOH碱化并用EtOAc提取。有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩得到标题化合物，其能在下一步中使用而不必进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.33(s，1H)，7.21(m，3H)，7.18(d，2H)，6.98(d，2H)，5.80(m，1H)，5.04(s，1H)，5.02(d，1H)，3.82(dd，1H)，3.03(dd，1H)，2.98(dd，1H)，2.82(dd，1H).
步骤B N-亚硝基-N-烯丙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]胺向位于100mL CH2Cl2中的步骤A N-烯丙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)]乙胺和N-氯代琥珀酰亚胺(8g，60mmol)的溶液中加入含水NaNO2(8.28g，120mmol的NaNO2，位于100mL水中)和苄基三乙基氯化铵(27.4g，120mmol)。在室温下搅拌反应物48小时后，分层，并用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。然后用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩至干燥。剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用0到15％位于己烷中的乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.41(s，1H)，7.18-7.11(m，3H)，7.21(d，2H)，7.20(d，2H)，5.58(dd，1H)，5.38(m，1H)，4.96(d，1H)，4.83(s，1H)，4.37(dd，1H)，3.77(m，2H)，3.43(dd，1H).LC-MSm/e 335(M+H)+(4.3min).
步骤C N-烯丙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]肼在N2中向二氯甲烷/乙醚(250mL，4/1v/v)混合物中加入TiCl4(8.7mL，79mmol)和镁粉(1.92g，79mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入位于50mL乙醚中的步骤B N-亚硝基-N-烯丙基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]胺(5.3g，15.8mmol)，并搅拌反应物30分钟。将反应物冷却到0℃，并加入稀释的HCl(H2O/浓HCl，40∶1v/v)。再搅拌1小时后，加入2N NaOH使得到的紫色溶液碱化，并用EtOAc提取。有机提取物经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干燥。剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用20到30％位于己烷中的乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.24(s，1H)，7.23-7.20(m，3H)，7.13(d，2H)，6.98(d，2H)，5.84(m，1H)，5.19(s，1H)，5.18(d，1H)，3.80(dd，1H)，3.43(dd，1H)，3.17(dd，1H)，3.03(dd，1H)，2.96(dd，1H).LC-MSm/e 321(M+H)+(3.4min).
参考实施例52-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸步骤A 2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸向位于丙酮(100mL)中的2-氟苯酚(2.0g，18mmol)和1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇(7.9g，45mmol)溶液中加入氢氧化钠(7.1g，0.18mol)，并周期性地使用冰水浴以保持轻度回流。回流平息后，搅拌反应物1小时。在旋转式蒸发器中除去挥发性物质，并将剩余物在乙醚(100mL)、己烷(10OmL)和水(200mL)中分配。分离水层并用浓盐酸(pH＝2)酸化，用乙醚(3×100mL)提取。合并的提取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩至干燥得到标题化合物，其能被使用而不必进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.15-7.05(m，4H)，1.56(s，6H).LC-MSm/e 199(M+1)+(2.3min).
参考实施例6和7的酸按参考实施例5记载的方法制备，用适合的取代苯酚代替2-氟苯酚。
参考实施例62-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.23(t，1H)，7.00(dd，1H)，6.93(t，1H)，6.84(dd，1H)，1.59(s，6H).LC-MSm/e 215(M+1)+，(2.7min).
参考实施例72-(3，5-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(t，1H)，6.84(d，2H)，1.60(s，6H).
参考实施例82-(2-吡啶氧基)-2-甲基丁酸步骤A 2-(2-吡啶氧基)丙酸苄基酯在0℃下向位于100mL CH2Cl2中的2-羟基吡啶(2.9g，30mmol)、乳酸苄基酯(5.0g，21mmol)和三苯基膦(12g，47mmol)的溶液中加入二乙基偶氮二羧酸酯(7.8mL，45mmol)。将反应物暖至室温4小时。所得混合物用己烷(100mL)稀释并用20g硅胶浓缩。将原料装入到硅胶柱上，用位于己烷中的10％EtOAc洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(dd，1H)，7.68(ddd，1H)，7.36-7.28(m，5 H)，6.94(dd，1H)，6.84(dd，1H)，5.30(q，1H)，5.18(s，2H)，1.59(d，3H).LC-MSm/e 258(M+H)+(3.3min).
步骤B 2-(2-吡啶氧基)-2-甲基丁酸苄基酯在-78℃下向位于10mL无水THF中的2-(2-吡啶氧基)丙酸苄基酯(1.6g，6.2mmol)和乙基碘(1.5mL，25mmol)的溶液中加入六甲基二硅氮烷钠(1M，位于THF中，9.3mL，9.3mmol)(可以使用位于甲苯中的六甲基二硅氮烷钾得到类似结果)。经过2小时将反应物暖至室温并在饱和氯化铵(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机相并用EtOAc(2×50mL)提取水相。合并的有机提取物用无水硫酸钠经行干燥、过滤并浓缩至干燥，剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用10％位于己烷中的EtOAc洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.87(dd，1H)，7.63(ddd，1H)，7.27(m，3H)，7.1 8.(m，2H)，6.85(dd，1H)，6.74(dd，1H)，5.08(ABq，2H)，2.13(m，1H)，1.94(m，1H)，1.65(s，3H)，0.95(t，3H).LC-MSm/e 286(M+H)+(3.8min).
步骤C 2-(2-吡啶氧基)-2-甲基丁酸将位于50mL MeOH中的2-(2-吡啶氧基)-2-甲基丁酸苄基酯(1.6g，5.5mmol)和10％Pd/c(50mg)的混合物脱气并使用气球充满氢气。在室温下搅拌过夜后，经CELITE硅藻土过滤反应混合物并用MeOH(20mL)洗涤，并将滤出液浓缩至干燥得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03(dd，1H)，7.64(ddd，1H)，6.89(dd，1H)，6.76(dd，1H)，2.14(m，1H)，1.94(m，1H)，1.64(s，3H)，0.99(t，3H).LC-MSm/e 196(M+H)+(1.8min).
参考实施例92-(2-吡啶氧基)-2-甲基丙酸按照参考实施例8记载的步骤制备标题化合物，分别用甲基碘和六甲基二硅氮烷钾代替步骤B的乙基碘和六甲基二硅氮烷钠。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(dd，1H)，7.64(ddd，1H)，6.89(dd，1H)，6.76(dd，1H)，1.66(s，6H).LC-MSm/e 182(M+H)+(1.5min).
参考实施例102-甲基-2-(5-氯-2-吡啶氧基)丙酸步骤A 2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶氧基)丙酸乙基酯将位于50mL乙腈中的5-氯-2-羟基吡啶(5.0g，39mmol)、2-溴异丁酸乙基酯(5.7mL，39mmol)和碳酸铯(25g，77mmol)的混合物在50℃下加热过夜。在旋转式蒸发器中通过浓缩除去挥发形物，并将剩余物在水(100mL)和EtOAc(100mL)中分配。分离有机层，水层用EtOAc(2×100mL)提取。合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干燥，剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用5％位于己烷中的EtOAc洗脱得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.99(d，1H)，7.67(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q，2H)，1.64(s，6H)，1.14(t，3H).LC-MSm/e 244(M+H)+(3.41min).
步骤B 2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶氧基)丙酸将位于15mL乙腈中的2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶氧基)丙酸乙基酯和氢氧化钠(0.85g，21mmol)的混合物在50℃下加热过夜。在旋转式蒸发器中通过浓缩除去挥发形物，并将剩余物在2M盐酸(100mL)和乙醚(100mL)中分配。分离有机层并用水(2×50mL)洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩至干燥得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.02(d，1H)，7.65(dd，1H)，6.77(d，1H)，1.62(s，6H).LC-MSm/e 216(M+H)+(2.33min).
参考实施例112-甲基-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)丙酸按照参考实施例10记载的步骤制备标题化合物，在步骤A中用5-三氟甲基-2-羟基吡啶代替5-氯-2-羟基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.38(br s，1H)，7.93(dd，1H)，7.13(d，1H)，1.70(s，6H).LC-MSm/e 250(M+H)+(2.6min).
参考实施例122-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶氧基)丙酸按照参考实施例10记载的步骤制备标题化合物，在步骤A中用6-甲基-2-羟基吡啶代替5-氯-2-羟基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.51(t，1H)，6.74(d，1H)，6.53(d，1H)，2.34(s，3H)，1.64(s，6H).LC-MSm/e 196(M+H)+(1.3min).
参考实施例132-甲基-2-(2-嘧啶氧基)丙酸按照参考实施例10记载的步骤制备标题化合物，在步骤A中用2-羟基嘧啶代替5-氯-2-羟基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(d，2H)，7.09(t，1H)，1.74(s，6H).
参考实施例142-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶氧基)丙酸按照参考实施例10记载的步骤制备标题化合物，在步骤A中用4-三氟甲基-2-羟基吡啶代替5-氯-2-羟基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，1H)，7.18(d，1H)，7.05(s，1H)，1.71(s，6H).
参考实施例152-甲基-2-(6-三氟甲基-4-嘧啶氧基)丙酸按照参考实施例10记载的步骤制备标题化合物，在步骤A中用6-三氟甲基-4-羟基嘧啶代替5-氯-2-羟基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.81(s，1H)，7.28(s，1H)，1.75(s，6H).LC-MSm/e 251(M+H)+(2.1min).
参考实施例162-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶氧基)丙酸按照参考实施例10记载的步骤由5-甲基-2-羟基吡啶制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.47(dd，1H)，6.65(d，1H)，2.22(s，3H)，1.62(s，6H).LC-MSm/e 196(M+H)+(2.3min).
参考实施例172-甲基-2-(5-氰基-2-吡啶氧基)丙酸步骤A 2-甲基-2-(5-氰基-2-吡啶氧基)丙酸甲基酯在0℃下向位于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中的2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶氧基)丙酸(参考实施例11，1.0g，4.6mmol)溶液内加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，位于己烷中)直至呈持续的黄色。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物浓缩至干燥得到粗甲酯，其可以被使用而不必进一步纯化。这样，将粗甲酯溶解在乙腈(5mL)中，并加入氰化钾(0.45g，7.0mmol)、三丁基氯化锡(0.10mL，0.37mmol)。将混合物脱气并加入三(二苄叉丙酮)二钯(0.15g，0.16mmol)和三(叔-丁基)磷化氢(10％重量，2.2mL，0.84mmol)，并再脱气两次。在80℃下加热过夜后。将反应化合物冷却至室温，用二甲亚砜(5mL)和水(2mL)稀释并过滤。将滤出液装入到反相HPLC柱中，用位于乙腈中的20到100％水洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.43(d，1H)，7.97(dd，1H)，6.91(d，1H)，3.63(s，3H)，1.66(s，6H).
步骤B 2-甲基-2-(5-氰基-2-吡啶氧基)丙酸向位于四氢呋喃(2mL)和水(1mL)中的2-甲基-2-(5-氰基-2-吡啶氧基)丙酸甲基酯(12mg)中加入氢氧化锂一水合物(10mg)。在室温下搅拌过夜后，用1N盐酸酸化反应混合物，并将得到的混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干燥得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23(d，1H)，7.96(dd，1H)，6.91(d，1H)，1.64(s，6H).
参考实施例18
2-甲基-2-(5-氟-2-吡啶氧基)丙酸步骤A 2-(5-氟-2-吡啶氧基)丙酸苄基酯在0℃下向位于50mL CH2Cl2中的5-氟-2-羟基吡啶(2.0g，18mmol)、乳酸苄基酯(3.2g，18mmol)和三苯基膦(9.3g，35mmol)的混合物中加入二异丙基偶氮二羧酸酯。将反应物暖至室温过夜。把所得混合物装入到硅胶柱中，用位于己烷中的0到25％EtOAc洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.81(d，1H)，7.50(ddd，1H)，7.36-7.26(m，5H)，6.85(dd，1H)，5.24(q，1H)，5.16(ABq，2H)1.55(d，3H).LC-MSm/e 276(M+H)+(3.6min).
步骤B 2-(5-氟-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酸苄基酯在-78℃下向位于40mL无水THF中的2-(5-氟-2-吡啶氧基丙酸苄基酯(2.9g，10mmol)和甲基碘(3.3mL，53mmol)的溶液中加入六甲基二硅氮烷钾(0.5M，位于甲苯中，32mL，16mmol)。将反应物经3小时暖至室温并在饱和氯化铵(150mL)和EtOAc(150mL)中分配。分离有机层并用EtOAc(2×50mL)提取水层。合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干燥，剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用位于己烷中的0到20％EtOAc洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.63(d，1H)，7.44(ddd，1H)，7.27(m，3H)，7.18(m，2H)，6.74(dd，1H)，5.09(s，2H)1.64(s，6H).LC-MSm/e 290(M+H)+(3.7min).
步骤C 2-(5-氟-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酸将位于20mL MeOH中的2-(5-氟-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酸苄基酯(2.6g，9.2mmol)和10％位于碳上的钯(0.26mg)的化合物脱气并用气球充满氢气。在室温下搅拌3小时后，用CELITE硅藻土过滤反应混合物并用MeOH(20mL)洗涤，并将滤出液浓缩至干燥得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.91(d，1H)，7.48(ddd，1H)，6.78(dd，1H)，1.65(s，6H).LC-MSm/e 200(M+H)+(2.6min).
参考实施例192-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶氧基)丙酸按照实施例17记载的步骤制备2-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶氧基)丙酸，在步骤A中用4-甲基-2-羟基吡啶代替5-氟-2-羟基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.88(d，1H)，6.73(d，1H)，6.57(s，1H)，2.28(s，3H)，1.63(s，6H).
参考实施例202-甲基-2-(5-二氟甲基-2-吡啶氧基)丙酸步骤A 4-氯-3-吡啶甲醛在-78℃下向位于乙醚(100mL)和四氢呋喃(100mL)中的2-氯-5-碘吡啶(18g，75mmol)溶液中加入叔-丁基锂(1.7M，位于戊烷中，60mL，100mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入DMF(11，150mmol)，并经30分钟将反应物暖至0℃，并将其倒入冰(200g)、浓盐酸(20mL)和乙醚(200mL)的搅拌混合物中。分离有机层，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干燥。剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用位于己烷/二氯甲烷(1∶1)中的0到10％乙醚洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)10.18(s，1H)，8.90(s，1H)，8.17(d，1H)，7.55(d，1H).
步骤B 4-氯-3-二氟甲基吡啶在-78℃下向位于15mL二氯甲烷中的4-氯-3-吡啶甲醛(3.7g，26mmol)的溶液中加入(二甲氨基)硫三氟化物(15mL，0.15mol)，并将反应物暖至室温过夜。将反应物小心地转入到冰(100g)和亚硫酸钠(10g)的混合物中以终止反应。用乙醚(100mL×2)提取该产物，并用水和盐水洗涤合并的提取物，经无水硫酸镁干燥过滤并浓缩至干燥。剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用位于己烷中的0到10％乙醚洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，7.84(d，1H)，7.48(d，1H)，6.74(t，1H).
步骤C 2-甲基-2-(5-二氟甲基-2-吡啶氧基)丙酸按照参考实施例15记载的步骤由4-氯-3-二氟甲基吡啶(3.0g)制备标题化合物(1.6g)，并有以下改动。酯中间物通过硅胶快速柱色谱纯化，用位于己烷中的0到10％乙醚洗脱。在甲醇/四氢呋喃/水中用氢氧化锂将酯水解为标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22(d，1H)，7.82(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.77(t，1H)，1.64(s，6H).
参考实施例211-甲基环丁烷羧酸步骤A 乙基1-甲基环丁烷羧酸在-78℃下向位于20mL无水四氢呋喃中的乙基环丁烷羧酸酯(1.0g，7.8mmol)和甲基碘(2.4mL，39mmol)中加入六甲基二硅氮烷钾(0.5M，位于甲苯中，23mL，12mmol)，并将反应物暖至室温过夜。用饱和氯化铵(10mL)终止反应后，将所得混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干燥得到标题化合物，其可被使用而无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.12(q，2H)，2.5-1.8(m，6H)，1.48(s，3H)，1.25(t，3H).
步骤B 1-甲基环丁烷羧酸向位于水(10mL)和二烷(10mL)中的1-甲基环丁烷羧酸乙基酯(步骤A，1.0g，7.0mmol)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(2g，48mmol)，并在100℃加热混合物2天。冷却至室温后，用2M盐酸调至pH＝2以终止反应，并将所得混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干燥得到标题化合物。其可被使用而无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.5-1.8(m，6H)，1.39(s，3H).
参考实施例221-乙基环丁烷羧酸按照参考实施例9记载的同样步骤制备标题化合物，用乙基碘代替甲基碘。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.44-2.34(m，2H)，1.96-1.84(m，4H)，1.81(q，2H)，0.84(t，3H).
参考实施例231-丙基环丁烷羧酸按照参考实施例9记载的同样步骤制备标题化合物，用丙基碘代替甲基碘。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.46-2.34(m，2H)，1.96-1.84(m，4H)，1.78-1.70(m，2H)，1.30-1.20(m，2H)，0.92(t，3H).
参考实施例241-异丙基环丁烷羧酸按照参考实施例9记载的同样步骤制备标题化合物，在步骤A中用异丙基碘代替甲基碘，用位于二甲亚砜和水中的氢氧化钾代替位于二烷和水中的氢氧化锂。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.7-1.7(m，7H)，0.93(d，6H).
参考实施例251-苄基环丁烷羧酸按照参考实施例9记载的同样步骤制备标题化合物，用苄基溴代替甲基碘。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.26-7.14(m，5H)，3.09(s，2H)，2.42-2.34(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，1.95-1.83(m，2H).
参考实施例261-苯基环丁烷羧酸将位于水(50mL)和浓盐酸(50mL)中的1-苯基环丁烷腈(5.0g，32mmol)的混合物在100℃下加热3小时.冷却至室温后，用乙酸乙酯(2×50mL)提取产物，并用2M氢氧化钠水溶液(2×50mL)返提取该乙酸乙酯溶液。用浓盐酸(pH＝2)中和水提物，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取该产物。有机提取物经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干燥得到呈白色固体状的标题化合物(0.66g)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40-7.18(m，5H)，2.86-2.75(m，2H)，2.54-2.43(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.90-1.80(m，1H).
参考实施例271-叔-丁氧基羰基-3-乙基氮杂环丁烷-3-羧酸步骤A 1-叔-丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲基酯在0℃下向位于甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)中的1-叔-丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸(0.90g，4.5mmol)中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M位于己烷中，4mL，7.0mmol)直至呈持续的黄色。在室温下搅拌反应物10分钟，并将其浓缩至干燥得到标题化合物，其可被使用而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.15(d，2H)，3.76(s，3H)，3.72(d，2H)，1.94(q，2H)，1.42(s，9H)，0.88(t，3H).LC-MSm/e 266(M+Na)+.
步骤B 1-叔-丁氧基羰基-B-乙基氮杂环丁烷-3-羧酸按照参考实施例10记载的步骤制备标题化合物，用1-叔-丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲基酯代替环丁烷羧酸酯。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ4.12(d，2H)，3.70(d，2H)，1.82(q，2H)，1.42(s，9H)，0.90(t，3H).
实施例1 N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-{2-甲基-2-[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰基}酰肼向位于4mL二氯甲烷中的N-甲基-N-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]肼(参考实施例1，295mg，1mmol)和2-甲基-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)丙酸(参考实施例11，299mg，1.2mmol)的溶液中加入PyBop(1.04g，2mmol)和N-甲基吗啉(0.329mL，3mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物装入到硅胶柱中，用位于己烷中的20-30％EtOAc洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(bs，1H)，7.96(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.15(m，1H)，7.12(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.01(d，1H)，6.95(d，1H)，6.71(d，2H)，3.82(dd，1H)，3.23(dd，1H)，2.71(dd，1H)，2.41(s，3H)，1.63(s，3H)，1.55(s，3H).LC-MSm/e 526(M+H)+(4.2min).
上述物质经过在Chiralpak AD柱上洗脱被分为两种纯的对映体。
较慢洗脱的异构体保留时间8.9分钟(流速＝0.75mL/min，7％EtOH，位于己烷中)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(bs，1H)，7.96(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.15(m，1H)，7.12(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.01(d，1H)，6.95(d，1H)，6.71(d，2H)，3.82(dd，1H)，3.23(dd，1H)，2.71(dd，1H)，2.41(s，3H)，1.63(s，3H)，1.55(s，3H).LC-MSm/e 526(M+H)+(4.2min).
较快洗脱的异构体保留时间6.6分钟(流速＝0.75mL/min，7％EtOH，位于己烷中)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(bs，1H)，7.96(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.15(m，1H)，7.12(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.01(d，1H)，6.95(d，1H)，6.71(d，2H)，3.82(dd，1H)，3.23(dd，1H)，2.71(dd，1H)，2.41(s，3H)，1.63(s，3H)，1.55(s，3H).LC-MSm/e 526(M+H)+(4.2min).
按照实施例1记载的步骤由参考实施例2-4的肼和参考实施例或商业来源的适宜羧酸制备实施例2-13的化合物(表1)。

实施例15
N′-[1-(3-氰基苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-{2-甲基-2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰基}酰肼将N′-[1-(3-溴苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-_N-(2-甲基-2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰基}酰肼(实施例2，100mg，0.175mmol)、氰化钠(8.6mg，0.175mmol)和18-冠-6(46.2mg，0.175mmol)加入到5mL圆底烧瓶中，向其中加入2mL无水1，4-二烷随后加入Pd(PPh3)4(101mg，0.0875mmol)。在100℃下搅拌过夜后，用EtOAc稀释反应物并用水洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩得到(dive)粗产物，将其经硅石柱纯化，用位于己烷中的20-50％EtOAc洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(bs，1H)，7.96(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.33(m，2H)，7.06(d，2H)，7.00(d，1H)，6.71(d，2H)，3.91(dd，1H)，3.26(dd，1H)，2.69(dd，1H)，2.42(s，3H)，1.62(s，3H)，1.52(s，3H).LC-MSm/e 517(M+H)+(3.9min).
上述物质经过在Chiralpak AD柱上洗脱被分为两种纯的对映体。较快洗脱的异构体保留时间8.4分钟(流速＝0.75mL/min，8％EtOH，位于己烷中)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(bs，1H)，7.96(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.33(m，2H)，7.06(d，2H)，7.00(d，1H)，6.71(d，2H)，3.91(dd，1H)，3.26(dd，1H)，2.69(dd，1H)，2.42(s，3H)，1.62(s，3H)，1.52(s，3H).LC-MSm/e 517(M+H)+(3.9min).
较慢洗脱的异构体保留时间10.4分钟(流速0.75mL/min，8％EtOH，位于己烷中)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(bs，1H)，7.96(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.33(m，2H)，7.06(d，2H)，7.00(d，1H)，6.71(d，2H)，3.91(dd，1H)，3.26(dd，1H)，2.69(dd，1H)，2.42(s，3H)，1.62(s，3H)，1.52(s，3H).LC-MSm/e 517(M+H)+(3.9min).
实施例16 N′-[1-(3-氰基苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-[(2S)-苯基丁酰基]酰肼按照实施例15记载的步骤由N′-[1-(3-溴苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-[(2S)-苯基丁酰基]酰肼各自的异构体(实施例6和7)制备标题化合物。较快洗脱的异构体LC-MSm/e 432(M+H)+(3.8min)。较慢洗脱的异构体LC-MSm/e 432(M+H)+(3.8min)。
实施例17 N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-丙基-N-{2-甲基-2-[5-三氟甲基吡啶-2-基]氧]丙酰基}酰肼在室温下于H2气球中搅拌N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-烯丙基-N-{2-甲基-2-[5-三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰基}酰肼(实施例11，150mg，0.27mmol)、4mL EtOAc、0.5mL EtOH和PtO2(15mg)的混合物2小时。过滤反应混合物，并将滤出液浓缩至干燥。剩余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用位于己烷中的10-30％EtOAc洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.20-6.80(m，9H)，3.37(m，3H)，2.68(m，1H)，2.41(m，1H)，1.67(s，6H)，1.33(m，2H)，0.77(t，3H).LC-MSm/e 554(M+H)+(4.6min).
实施例18 N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N-{2-甲基-2-[5-三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰基}酰肼向位于2mL二氯甲烷中的N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-烯丙基-N-{2-甲基-2-[5-三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰基}酰肼(实施例11，150mg，0.27mmol)、醋酸(0.062mL，1.08mmol)和Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)的混合物中加入苯基硅烷(0.066mL，0.54mmol)。在室温下搅拌5小时后，用三乙胺(0.2mL)终止反应，并将所得混合物装入到硅胶柱中，用位于己烷中的10-40％EtOAc洗脱得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23(bd，1H)，7.82(dd，1H)，7.22(m，1H)，7.15(d，2H)，7.11(m，2H)，6.98(m，1H)，6.95(d，2H)，6.83(d，1H)，4.18(dd，3H)，2.95(dd，1H)，2.76(dd，1H)，1.58(s，3H)，1.56(s，3H).LC-MSm/e 512(M+H)+(4.5min).
生物学实施例1大麻素受体-1(CB1)结合试验基于在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的重组人CB1受体进行结合亲合力测定(Felder等，MoI.Pharmacol.48443-450，1995)。总实验体积是250μL(240μL CBl受体膜溶液加5μL实验化合物溶液加5μL[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的终浓度是0.6nM。结合缓冲液包含50mM Tris-HCl，pH7.4，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，0.5mg/mL无脂肪酸牛血清白蛋白和蛋白酶抑制剂(Cat#P8340，来自Sigma)。为了引发结合反应，加入5μL放射性配体溶液，混合物在30℃下于振荡器中轻柔摇动孵育1.5小时。使用96孔采集器终止结合并经预浸在0.05％聚乙撑亚胺中的GF/C过滤器过滤。使用闪烁计数器对结合放射标记进行定量。各个化合物的表观亲合力由IC50值计算(DeBlasi等，Trends Pharmacol Sci0227-229，1989)。
CB2受体的结合实验用类似于在CHO细胞中表达的重组人CB2受体进行。
对实施例1-18的化合物进行上述实验并发现其IC50值为2微摩尔(micromolar)或更小。
选择性的CB1拮抗剂/反相激动剂化合物的IC50在CB2结合实验中比在CB1实验中大100倍，通常在CB2结合实验中IC50大于一微摩尔。
生物学实施例2大麻素受体-1(CB1)功能性活性实验CB1受体的功能性活动基于在CHO细胞中表达的重组人CB1受体(Felder等，MoI.Pharmacol.48443-450，1995)。为了测定任意实验化合物的激动活性或反相激动活性，我们将50μLCB1-CHO细胞混悬液与实验化合物和70μL实验缓冲液混合，其中缓冲液包含0.34mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤和5.1μM福斯高林，位于96孔板中。实验缓冲液含有Earle′s平衡盐溶液，其中补充了5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺、10mM HEPES和1mg/mL牛血清白蛋白。将该混合物在室温下孵育30分钟，并加入30μL/孔0.5M HCl终止。使用New EnglandNuclear Flashplate和cAMP放射免疫分析试剂盒对总细胞内cAMP水平进行定量。
为了测定实验化合物的拮抗活性，反应混合物中还包含0.5nM激动剂CP55940，并对CP55940作用的反转进行定量。或者是，在每个剂量响应曲线中提高实验化合物的浓度以形成CP55940的一连串剂量响应曲线。
CB2受体的功能性实验用类似于在CHO细胞中表达的重组人CB2受体进行。
本发明的CB1拮抗剂/反相激动剂化合物的EC50在CB1功能性实验中通常小于1微摩，选择性的CB1拮抗剂/反相激动剂在CB2功能性实验中的EC50通常大于1微摩。
生物学实施例3在大鼠或小鼠中的急性食物摄取研究一般步骤在这些研究中使用成年大鼠或小鼠。在适应动物饲养所环境至少2天后(受控的湿度和温度24小时内光照12小时)从啮齿动物笼中移走食物。在向笼中复发已知量的食物前，口服、腹膜内、皮下或静脉内给予实验性化合物或其赋形剂。定量给药和给食物的最佳间隔基于化合物的半衰期，半衰期基于化合物脑浓度的最大值。在几个间隔测定剩余食物。食物摄取以每个时间间隔每克体重吃入食物的克数计算，并将化合物食欲抑制效果与赋形剂的效果进行比较。在这些实验中能够使用许多系族的小鼠或大鼠以及一些标准啮齿动物食物(chows)。
生物学实施例4大鼠或小鼠中的慢性体重减轻研究一般步骤在这些研究中使用成年大鼠或小鼠。断奶时或断奶后不久，大鼠或小鼠由于有权独享包含比对照食物高比例的脂肪和葡萄糖的食物而变得肥胖。通常使用的大鼠系族包括Sprague Dawley由Charles RiverLaboratories繁殖。尽管可以使用一些小鼠系族，但是c57B1/6小鼠比其它系族更易于肥胖和血胰岛素过多。用于诱导肥胖的常规饮食包括Research Diets D12266B(32％脂肪)或D12451(45％脂肪)以及BioServ S3282(60％脂肪)。啮齿动物一直摄取食物直至明显变重，而且其体脂肪比吃对照饮食的大鼠比例高，通常是9周。啮齿动物经口服、腹膜内、皮下或静脉内接受实验化合物或其赋形剂的注射剂(每天1到4次)或连续输注。每天或更加频繁地测定食物摄取和体重。食物摄取以每个时间间隔每克体重吃入食物的克数计算，并将化合物的体重降低效果效果与赋形剂的效果进行比较。
权利要求
1.结构式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1选自(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)C3-6环烷基，(4)C2-4烯基，和(5)C2-4炔基；R2选自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10环烷基，(5)C3-10环烷基C1-4烷基，(6)环杂烷基，(7)环杂烷基C1-4烷基(8)芳基，(9)芳基C1-10烷基，(10)芳基C2-8烯基，(11)二芳基C1-4烷基，(12)杂芳基，(13)杂芳基C1-10烷基，(14)NRCRd，其中每个烷基、烯基和炔基都是直链或支链并且是未被取代的或被一到四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基都是未被取代的或被一到四个独立地选自Rb的取代基取代；Ar1和Ar2独立地选自(1)芳基和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被一到四个独立地选自Rb的取代基取代每个Ra均独立地选自(1)-ORd，(2)-NRCS(O)mRd，(3)卤素，(4)-SRd，(5)-S(O)mRd，(6)-S(O)mNRCRd，(7)-NRCRd，(8)-C(O)Rd，(9)-CO2Rd，(10)-CN，(11)-C(O)NRCRd，(12)-NRCC(O)Rd，(13)-NRCC(O)ORd，(14)-NRCC(O)NRCRd，(15)-CF3，和(16)-OCF3；每个Rb均独立地选自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代，(4)芳基，(5)芳基C1-4烷基，(6)杂芳基，和(7)杂芳基C1-4烷基，每个Rc和Rd均独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)环烷基，(5)环烷基-C1-10烷基；(6)环杂烷基，(7)环杂烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)杂芳基，(10)吡啶基，(11)嘧啶基，(12)芳基-C1-10烷基，和(13)杂芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd与和它们相连的原子一起形成包含0-2个另外的杂原子的4到7元杂环，其中杂原子独立地选自氧、硫和N-Rg，每个Rc和Rd都可以是未被取代的或被一到三个选自Rh的取代基取代；每个Rg都独立地选自(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)-C(O)C1-4烷基，(4)-C(O)ORd，(5)-C(O)NRCRd，(6)-S(O)mRd，和(7)-S(O)mNRCRd；每个Rh均独立地选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S-C1-4烷基，(5)-S(O)m-C1-4烷基，(6)-CN，(7)-NO2，(8)-CF3，(9)-CHF2和(10)-OCF3；且m选自1和2。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar1选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被一到三个Rb取代基取代，Ar2选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被一到三个Rb取代基取代，及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中Ar1是对-氯苯基且Ar2选自间氯苯基、间溴苯基和间氰基苯基，及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1选自(1)氢，(2)甲基，(3)乙基，(4)丙基，和(5)烯丙基，及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2选自(1)C1-8烷基，(2)C3-6环烷基，(3)环杂烷基，(4)苯基，(5)苯基C1-3烷基，(6)吡啶基，(7)嘧啶基，(8)吡啶基C1-3烷基，和(9)嘧啶基C1-3烷基，其中每个烷基部分都是直链或支链并且是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、苯基和杂芳基部分都是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自Rb的取代基取代；每个Rb都独立地选自(1)-ORd，(2)卤素，(3)-CN，(4)-CF3，(5)-OCF3，(6)环杂烷基；(7)C1-4烷基，(8)氧代，(9)苯基，(10)苄基，和(11)杂芳基；每个Rd都独立地选自(1)氢、(2)C1-5烷基，(3)-CH2CH＝CH2，(4)环己基，(5)环戊基，(6)环丙基，(7)环丁基甲基，(8)环戊基甲基，(9)环己基甲基，(10)吡咯烷基，(11)苯基，(12)噻唑基，(13)吡啶基，(14)嘧啶基，(15)苯并噻唑基，(16)苯并唑基，(17)三唑基，(18)苄基，和(19)吡啶基-甲基-，其中每个Rd都可以是未被取代的或被一到三个选自Rh的取代基取代；每个Rh都独立地选自(1)卤素，(2)甲基，(3)甲氧基，(4)-S(O)m-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-CF3，(7)-CHF2，和(8)-OCF3；及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要1的化合物，其中R2选自 每个Rd都独立地选自(1)氢、(2)苯基，(3)吡啶基，和(4)嘧啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基都是未被取代的或被一或两个Rh取代基取代；且每个Rg都独立地选自(1)氢，(2)C1-4烷基；及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的，其选自(1)N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-{2-甲基-2-[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧代]丙酰基}酰肼(2)N′-[1-(3-溴苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-{2-甲基-2-[5-三氟甲基吡啶-2-基)氧代]丙酰基}酰肼(3)N′-[1-(3-溴苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-(1-苯基环戊烷羧基)酰肼(4)N′-[1-(3-溴苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-[(2S)-苯基丁酰基)酰肼(5)N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-[(2S)-苯基丁酰基]酰肼(6)N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-{2-[5-三氟甲基吡啶-2-基)氧代]丁酰基}酰肼(7)N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-烯丙基-N-{2-甲基-2-[5-三氟甲基吡啶-2-基]氧代}丙酰基}酰肼(8)N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-(2-甲基-2-羟基丙酰基)酰肼(9)N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-(2-甲基-2-羟基丙酰基)酰肼(10)N′-[1-(3-氰基苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-{2-甲基-2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基]氧代}丙酰基}酰肼(11)N′-[1-(3-氰基苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-甲基-N-[(2S)-苯基丁酰基]酰肼(12)N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N′-丙基-N-{2-甲基-2-[5-三氟甲基吡啶-2-基]氧代]丙酰基}酰肼，和(13)N′-[1-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙基]-N-{2-甲基-2-[5-三氟甲基吡啶-2-基]氧代]丙酰基}酰肼及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的化合物用于制备治疗由大麻素-1受体介导疾病的药物的用途。
9.根据权利要求12的用途，其中由大麻素-1受体介导的疾病选自精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、应激、癫痫、帕金森氏症、精神分裂症、与阿片制剂、酒精、大麻和烟碱有关的物质滥用疾病、便秘、慢性假性肠梗阻、肝硬化、哮喘和肥胖或与过度摄取食物有关的其它进食障碍。
10.根据权利要求1的化合物用于制备治疗肥胖的药物的用途。
11.根据权利要求1的化合物用于制备治疗由大麻素-1受体介导疾病的药物的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中由大麻素-1受体介导的疾病选自精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、应激、癫痫、帕金森氏症、精神分裂症、与阿片制剂、酒精、大麻和烟碱有关的物质滥用疾病、便秘、慢性假性肠梗阻、肝硬化、哮喘和肥胖或与过度摄取食物有关的其它进食障碍。
13.根据权利要求1的化合物用于制备治疗肥胖的药物的用途。
14.根据权利要求1的化合物用于制备在有肥胖危险的人中预防肥胖的药物的用途。
15.含有根据权利要求1的化合物和药学上可接受载体的组合物。
16.根据权利要求15的组合物，其还含有HMG-CoA还原酶抑制剂。
17.根据权利要求15的组合物，其还含有7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪，或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明的非环状酰肼是大麻素－1(CB1)受体的拮抗剂和/或反相激动剂，用于治疗、预防和抑制由大麻素－1(CB1)受体介导的疾病。本发明的化合物被用作中枢作用药物用于治疗精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经－炎性疾病包括多发性硬化和吉兰－巴雷综合征以及病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、应激、癫痫、帕金森氏症、运动失调和精神分裂症。该化合物还能用于治疗物质滥用疾病(包括戒烟)，治疗肥胖或进食障碍，以及治疗哮喘、便秘、慢性假性肠梗阻和肝硬化。
文档编号A61K31/44GK101048368SQ200580034442
公开日2007年10月3日 申请日期2005年10月3日 优先权日2004年10月7日
发明者林寿忠, 刘平 申请人:默克公司