专利名称：丹红口服制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种丹红口服制剂及其制备方法，属于中药制剂领域。
背景技术：
丹参为唇型科植物丹参的干燥根及根茎，根据现有文献丹参首载于《神农本草经》，历代本草多有收载，中华人民共和国药典(2000年版一部)则归纳丹参的功能与主治为“祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于月经不调，经闭痛经，瘕积聚，胸腹刺痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛”。说明丹参在临床应用中表现出多方面的功效。
丹参的化学成分主要可分为水溶性成分和脂溶性成分两大部分。丹参提取物包括丹参总酮、丹参酮IIA、丹参酮IIA黄酸钠、丹参酮I、隐丹参酮、丹参酚酸B、丹参素、原儿茶醛等。现有的丹参提取物多为复合成分，使得药用有效部位不清楚，影响药物的效果。
红花是中医传统的活血化瘀药，既是一种妇科良药，又是天然色素的原料。自古以来，红花品质以红为优，黄次之。《本草求真》记载“红花辛苦而温，色红入血，为通瘀活血要剂。”认为有效成分是红色成分。如对红花的加工，李时珍有过这样的论述“清晨采花捣熟，以水淘，布袋绞去黄汁又捣，以酸粟米泔清又淘，又绞袋去汁，以青蒿覆一宿，晒干，或捏成薄饼，阴干收之。入药搓碎用。”作药用的红花饼、板红花所含药用成分为用酸水除去水溶性黄色素后的非水溶性成分。红花主要含红色素和黄色素，现有技术对红花的利用，多是提取红花红色素，即二聚查耳酮，对黄色素的利用极少，使得对药材的利用率不高。
现有技术中，应用丹参和红花配伍，已有丹红注射液产品，系由丹参、红花等中药配伍，经加工提取而制成的复方针剂，对冠心病、心绞痛、脑血管病等多种疾病具有较好的疗效。现行部颁标准采用对丹参醇提后，再与红花共水提的方法，纯化效果不好，其有效成分的含量不高，且不纯，存在对药材的浪费，且注射液运输不便，质量稳定性差，不利于患者使用。
因此，从药效和使用剂型方面考虑，有必要改进丹红制剂，为临床提供效果更好的药品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丹红口服制剂。
本发明的目的在于提供上述丹红口服制剂的制备方法。
本发明丹红口服制剂含有丹参素和红花黄色素作为有效成分，其中，丹参素的含量是红花黄色素的2-4倍，优选3倍量。
本发明丹红口服制剂可以是片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、干糖浆剂等药剂学上可用的剂型。
所述片剂可以是普通片、口腔崩解片、口腔分散片、分散片、缓释片、控释片、泡腾片、口含片、舌下片或咀嚼片。
所述胶囊剂可以是普通硬胶囊、缓释胶囊、控释胶囊。
所述滴丸剂可以是缓释滴丸。
所述颗粒剂可以是普通颗粒或泡腾颗粒。
本发明所述丹红口服制剂的制备方法包括丹参素的制备、红花黄色素的制备以及最终制剂的制备。
红花黄色素的制备包括提取、浓缩、稀释、层析分离、层析脱色、浓缩和干燥步骤，具体为将干燥红花加入8-12倍重量的醇溶液，在50-60℃水浴中浸提2-4次，每次浸提时间为20-40分钟，合并提取液；将提取液在35-55℃减压浓缩，使浓缩液每毫升含生药0.5g；用稀盐酸调节PH值为3，上AB-8大孔树脂柱，静置吸附2-3小时，用6-8倍体积的pH为3的蒸馏水洗柱，然后用与蒸馏水等量的醇溶液洗柱脱色，收集洗脱液，再进行减压浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，即得。
上述浸提用醇溶液优选为50％乙醇水溶液，此时的提取效果最好。
上述洗柱脱色用醇溶液优选为30％乙醇水溶液。
丹参素的制备包括提取、浓缩、酸化、萃取、回流结晶和干燥步骤，具体为将丹参粉碎为10-20目，投入10-12倍重量pH为9-12的碱溶液，加热煎煮2-3次，每次1-1.5小时，合并提取液，过滤，滤液进行减压浓缩，浓缩液的比重控制在1.08-1.12，再用酸调节pH值为1-4，使用浓缩液2-4倍重量的乙酸乙酯萃取，萃取4-6次，回收合并萃取液，进行减压浓缩至膏状，将膏状物加15-20倍重量的醇回流1-2小时，直接趁热过滤，滤液冷藏36-48小时，其中析出的白色结晶经过滤、干燥，即得丹参素。
上述提取用的碱溶液pH优选为10。
所述的碱溶液优选氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或碳酸钠水溶液。
上述调节pH值所用的酸优选为浓硫酸或浓盐酸，pH值优选调节为3。
回流前加入的醇优选为甲醇或乙醇，其纯度应大于95％。
本发明方法制得的丹参素和红花黄色素纯度高，将其按照现有技术中药剂学方法，添加各种辅料，可制成满足不同需要的口服制剂。
本发明产品可有效治疗冠心病、心绞痛等心脑血管疾病，同时本发明口服制剂可制成多种剂型，便于医生和患者选用，满足了不同人群、不同环境的使用要求；另一方面，本发明提供了上述制剂的制备方法，该方法得到的药物有效成分纯度高，生物利用度高，药物的副作用小。
图1为红花黄色素A标准品的色谱图。
图2为实施例1制备的红花黄色素的色谱图。
色谱条件色谱柱ZORBAX SB-C18 5μm 4.6*250cm检测器UV检测器流动相甲醇∶0.2％磷酸水(45∶100)流速 0.8ml/minuv波长403nm进样量20μl柱温 25-29℃图3为实施例6制备的丹参素图谱。
峰号峰名保留时间峰高 峰面积含量1 3.682 203.240 563.900 0.75572 10.973 18617.965334852.59498.70263 20.590 62.556 1837.600 0.5417图4为丹参素标准品的图谱。
峰号峰名保留时间 峰高峰面积含量1 3.665252.455 2679.100 0.70872 10.890 21097.887 375364.90699.291具体实施方式
实施例1本例为红花黄色素的制备将洗净干燥红花加10倍重量的50％乙醇水溶液，在55℃水浴中浸提三次，每次浸提时间为30分钟，合并三次提取液，将提取液在55℃减压浓缩，使浓缩液每毫升含生药0.5g，用稀盐酸调节PH值为3，上AB-8大孔树脂柱，静置吸附3小时，用7倍柱体积的PH为3的蒸馏水洗柱除糖，然后用7倍柱体积的30％的乙醇水溶液洗柱脱色，弃去最初1倍柱体积的30％乙醇洗脱液，收集余下的洗脱液，对其进行减压浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，即得红花黄色素。
实施例2本例为红花黄色素的制备将洗净干燥红花加8倍重量的50％乙醇水溶液，在60℃水浴中浸提两次，每次浸提时间为20分钟，合并提取液，将提取液在35℃减压浓缩，使浓缩液每毫升含生药0.5g，用稀盐酸调节PH值为3，上AB-8大孔树脂柱，静置吸附2小时，用8倍柱体积的PH为3的蒸馏水洗柱除糖，然后用8倍柱体积的30％的乙醇水溶液洗柱脱色，弃去最初1倍柱体积的30％乙醇洗脱液，收集余下的洗脱液，对其进行减压浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，即得红花黄色素。
实施例3本例为红花黄色素的制备将洗净干燥红花加12倍重量的50％乙醇水溶液，在50℃水浴中浸提四次，每次浸提时间为40分钟，合并四次提取液，将提取液在45℃减压浓缩，使浓缩液每毫升含生药0.5g，用稀盐酸调节PH值为3，上AB-8大孔树脂柱，静置吸附2.5小时，用6倍柱体积的PH为3的蒸馏水洗柱除糖，然后用6倍柱体积的30％的乙醇水溶液洗柱脱色，弃去最初1倍柱体积的30％乙醇洗脱液，收集余下的洗脱液，对其进行减压浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，即得红花黄色素。
实施例4本例为红花黄色素的制备将洗净干燥红花加9倍重量的50％乙醇水溶液，在55℃水浴中浸提三次，每次浸提时间为40分钟，合并三次提取液，将提取液在40℃减压浓缩，使浓缩液每毫升含生药0.5g，用稀盐酸调节PH值为3，上AB-8大孔树脂柱，静置吸附3小时，用7倍柱体积的PH为3的蒸馏水洗柱除糖，然后用7倍柱体积的30％的乙醇水溶液洗柱脱色，弃去最初1倍柱体积的30％乙醇洗脱液，收集余下的洗脱液，对其进行减压浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，即得红花黄色素。
实施例5
本例为红花黄色素的制备将洗净干燥红花加11倍重量的50％乙醇水溶液，在50℃水浴中浸提三次，每次浸提时间为20分钟，合并三次提取液，将提取液在50℃减压浓缩，使浓缩液每毫升含生药0.5g，用稀盐酸调节PH值为3，上AB-8大孔树脂柱，静置吸附2小时，用6倍柱体积的PH为3的蒸馏水洗柱除糖，然后用6倍柱体积的30％的乙醇水溶液洗柱脱色，弃去最初1倍柱体积的30％乙醇洗脱液，收集余下的洗脱液，对其进行减压浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，即得红花黄色素。
实施例6本例为丹参素的制备将丹参粉碎为20目，投入12倍重量的pH为10的氢氧化钠水溶液中，加热煎煮1.5小时，回收提取液，再加入12倍重量的pH为10的氢氧化钠水溶液煎煮1.5小时，回收提取液，合并两次提取液，过滤，将滤液减压浓缩至比重为1.08，使用浓盐酸调节pH值为3，使用乙酸乙酯作为萃取剂，萃取6次，每次乙酸乙酯用量为浓缩液4倍重量，回收萃取液并将6次萃取液合并，减压浓缩至浓缩液为膏状，将膏状物加20倍重量的95％乙醇进行回流2小时，趁热过滤，滤液冷藏48小时，析出白色结晶，过滤后干燥，即得丹参素。
实施例7本例为丹参素的制备将丹参粉碎为10目，投入10倍重量的pH为12的氢氧化钾水溶液中，加热煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，将滤液减压浓缩至比重为1.12，使用浓盐酸调节pH值为4，使用乙酸乙酯作为萃取剂，萃取4次，每次乙酸乙酯用量为浓缩液4倍重量，回收萃取液并将4次萃取液合并，减压浓缩至浓缩液为膏状，将膏状物加15倍重量的95％乙醇进行回流1.5小时，趁热过滤，滤液冷藏36小时，析出白色结晶，过滤后干燥，即得丹参素。
实施例8本例为丹参素的制备将丹参粉碎为20目，投入11倍重量的pH为9的碳酸钠水溶液中，加热煎煮2次，每次1小时，合并两次提取液，过滤，将滤液减压浓缩至比重为1.09，使用浓盐酸调节pH值为2，使用乙酸乙酯作为萃取剂，萃取5次，每次乙酸乙酯用量为浓缩液4倍重量，回收萃取液并将5次萃取液合并，减压浓缩至浓缩液为膏状，将膏状物加18倍重量的95％乙醇进行回流1小时，趁热过滤，滤液冷藏40小时，析出白色结晶，过滤后干燥，即得丹参素。
实施例9本例为丹参素的制备将丹参粉碎为20目，投入10倍重量的pH为11的氢氧化钠水溶液中，加热煎煮1小时，回收提取液，再加入12倍重量的pH为10的氢氧化钠水溶液煎煮1小时，回收提取液，合并两次提取液，过滤，将滤液减压浓缩至比重为1.10，使用浓硫酸调节pH值为1，使用乙酸乙酯作为萃取剂，萃取4次，每次乙酸乙酯用量为浓缩液3倍重量，回收萃取液并将4次萃取液合并，减压浓缩至浓缩液为膏状，将膏状物加16倍重量的95％甲醇进行回流1.5小时，趁热过滤，滤液冷藏48小时，析出白色结晶，过滤后干燥，即得丹参素。
实施例10本例为丹参素的制备将丹参粉碎为10目，投入12倍重量的pH为10的氢氧化钾水溶液中，加热煎煮3次，每次1.5小时，合并三次提取液，过滤，将滤液减压浓缩至比重为1.11，使用浓盐酸调节pH值为1，使用乙酸乙酯作为萃取剂，萃取6次，每次乙酸乙酯用量为浓缩液2倍重量，回收萃取液并将6次萃取液合并，减压浓缩至浓缩液为膏状，将膏状物加20倍重量的95％甲醇进行回流2小时，趁热过滤，滤液冷藏36小时，析出白色结晶，过滤后干燥，即得丹参素。
实施例11本例为丹红崩解片的制备取实施例6丹参素15mg、实施例1红花黄色素5mg、微晶纤维素50mg、交联聚维酮25mg、二氧化硅15mg、甘露醇15mg、阿巴斯甜9mg、硬脂酸镁1mg，将丹参素、红花黄色素、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅混合均匀，过40目筛和20目筛各一次，然后加甘露醇、阿巴斯甜、硬脂酸镁充分混合均匀，过40目和20目筛各一次，用Φ7.5mm平模压片。
实施例12本例为丹红分散片的制备取实施例7丹参素30mg、实施例2红花黄色素10mg、微晶纤维素150mg、二氧化硅15mg、预交化淀粉40mg、甘露醇20mg、阿巴斯甜9mg、聚维酮k302.5％(乙醇∶水＝2∶8)、1mg吐温-80、阿巴斯甜10mg、桔子香精2mg、羧甲基淀粉钠10mg、硬脂酸镁2mg，将丹参素、红花黄色素、微晶纤维素、二氧化硅、预交化淀粉、甘露醇充分混合均匀，加含有吐温-80的聚维酮k30溶液制软材，以28目筛制粒，以60℃以内的温度通风干燥，干燥后用28目筛整粒后，加阿巴斯甜、桔子香精、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，用Φ11mm平模压片。
实施例13本例为丹红缓释片的制备取实施例8丹参素75mg、实施例3红花黄色素25mg、25mg羟丙基甲基纤维素K4M、乳糖60mg、聚维酮k30(10％乙醇溶液)适量、硬脂酸镁1mg，将丹参素、红花黄色素、羟丙基甲基纤维素K4M、乳糖混合均匀后，加聚维酮k3010％乙醇溶液制粒，以50-60℃通风干燥、整粒后加硬脂酸镁混合均匀，用Φ7.5mm元冲压片。
实施例14本例为丹红胶囊剂的制备取实施例9丹参素150mg、实施例4红花黄色素50mg、微晶纤维素20mg、预交化淀粉50mg、交联羧甲基纤维素钠20mg、二氧化硅15mg、1#硬胶囊1粒，将主辅原料混合均匀过40目筛、20目筛各一次，灌1#胶囊即得。
实施例15本例为丹红普通颗粒剂(干糖浆)无糖型的制备取实施例10丹参素75mg、实施例5红花黄色素25mg、木糖醇600mg、糊精180mg、微晶纤维素100mg、阿巴斯甜15mg、桔子香精2mg、二氧化硅2mg、羧甲基纤维素钠2.5％水溶液，将丹参素、红花黄色素、木糖醇、糊精混合均匀后，加2.5％羧甲基纤维素钠水溶液制粒，颗粒控制在60-20目之间，在50-60℃通风干燥，以20目筛整粒之后，加阿巴斯甜、桔子香精、二氧化硅混合均匀，分装为1g/包即得。
实施例16本例为丹红滴丸剂的制备取实施例10丹参素30mg、实施例1红花黄色素10mg、60mg聚乙二醇6000、95％乙醇适量，将丹参素、红花黄色素用95％乙醇溶解，在水浴上加热并加入、聚乙二醇6000，搅拌使之熔化，用60目筛过滤，保持在80℃±5℃以每分钟100滴的速度，滴入10℃以下的液状石蜡中制成丸，丸重100mg±5％。
实施例17本例为丹红软胶囊剂的制备取实施例7丹参素75mg、实施例2红花黄色素25mg、100mg聚乙二醇400、1mg吐温-80、蒸馏水适量、明胶26.5％、甘油10.8％、山梨醇4.8％、尼泊金甲酯1‰、水57.8％、二氧化钛(明胶量的2％)；丹参素、红花黄色素用少量蒸馏水溶解，在溶解过程中加吐温-80，溶解完全后加聚乙二醇400，充分搅拌均匀过60目筛，备用；将明胶、甘油、山梨醇、蒸馏水加热溶化后，加1‰尼泊金甲酯、色素和二氧化钛充分搅拌均匀，保湿静置1-2小时，除掉上浮的泡沫以100目筛过滤，保湿备用；将1、2上机(旋转模法)制胶囊，制品水份控制在12％即得。
实施例18本例为使用实施例11崩解片治疗冠心病患者30例，并与现有丹红注射液治疗28例作对照观察，以说明本发明口服药物疗效优于现有注射液。
选择有典型临床症状，经常规做心电图、心脏彩超、心动图检查确诊为冠心病的患者58例。随机分为两组，治疗组30例，男14例，女16例，最大年龄81岁，最小42岁，病程5～30年不等，有糖尿病者10例，高脂血症17例，高血压10例；对照组28例，男10例，女18例，年龄45～70岁，病程1～20年不等，有高血压10例，高脂血症13例，糖尿病5例。
治疗方法治疗组30例与对照组28例按照相同生药量用药，15天为1个疗程。两组每个疗程结束后休息10天再进行下个疗程治疗。治疗期间有合并症者给予相应的对症治疗。观察治疗2个月。
观察指标 观察心绞痛缓解及心电图改善状况、血脂、血糖、血压，并观察药物的不良反应。
评定标准 参照1989年中西医结合学会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》进行。
疗效标准显效无心绞痛发作；有效心绞痛症状缓解，心绞痛发作次数减少、症状轻微；无效心绞痛症状未缓解或加重。
两组疗效比较治疗组30例中，显效23例(76.7％)，好转6例(20％)，无效1例(3.3％)，总有效率96.7％；对照组28例中，显效10例(35.7％)，好转12例(42.9％)，无效6例(21.4％)。总有效率78.6％。
治疗组总有效率明显高于对照组，P＜0.05。
权利要求
1.一种丹红口服制剂，其特征在于，所述的丹红口服制剂含有丹参素和红花黄色素，其中，丹参素的含量是红花黄色素的2-4倍。
2.根据权利要求1所述的丹红口服制剂，其特征在于，所述的丹红口服制剂中，丹参素的含量是红花黄色素的3倍。
3.根据权利要求1或2所述的丹红口服制剂，其特征在于，所述的丹红口服制剂为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂或干糖浆剂。
4.根据权利要求3所述的丹红口服制剂，其特征在于，所述的片剂可以是普通片、口腔崩解片、口腔分散片、分散片、缓释片、控释片、泡腾片、口含片、舌下片或咀嚼片。
5.根据权利要求3所述的丹红口服制剂，其特征在于，所述的胶囊剂为普通硬胶囊、缓释胶囊或控释胶囊。
6.根据权利要求3所述的丹红口服制剂，其特征在于，所述滴丸剂为缓释滴丸。
7.根据权利要求3所述的丹红口服制剂，其特征在于，所述颗粒剂为普通颗粒或泡腾颗粒。
8.权利要求1-7所述的丹红口服制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括A.红花黄色素的制备将干燥红花加入8-12倍重量的醇溶液，在50-60℃水浴中浸提2-4次，每次浸提时间为20-40分钟，合并提取液；将提取液在35-55℃减压浓缩，使浓缩液每毫升含生药0.5g；用稀盐酸调节PH值为3，上AB-8大孔树脂柱，静置吸附2-3小时，用6-8倍体积的pH为3的蒸馏水洗柱，然后用与蒸馏水等量的醇溶液洗柱脱色，收集洗脱液，再进行减压浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，即得红花黄色素；B.丹参素的制备丹参素的制备包括提取、浓缩、酸化、萃取、回流结晶和干燥步骤，具体为将丹参粉碎为10-20目，投入10-12倍重量pH为9-12的碱溶液，加热煎煮2-3次，每次1-1.5小时，合并提取液，过滤，滤液进行减压浓缩，浓缩液的比重控制在1.08-1.12，再用酸调节pH值为1-4，使用浓缩液2-4倍重量的乙酸乙酯萃取，萃取4-6次，回收合并萃取液，进行减压浓缩至膏状，将膏状物加15-20倍重量的醇回流1-2小时，直接趁热过滤，滤液冷藏36-48小时，其中析出的白色结晶经过滤、干燥，即得丹参素；C.最终制剂的制备。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，浸提用醇溶液为50％乙醇水溶液；洗柱脱色用醇溶液为30％乙醇水溶液。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，提取用的碱溶液pH为10；所述的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或碳酸钠水溶液；调节pH值所用的酸为浓硫酸或浓盐酸，pH值调节为3；回流前加入的醇为甲醇或乙醇，其纯度应大于95％。
全文摘要
本发明提供了一种丹红口服制剂及其制备方法，属于中药制剂领域。该丹红口服制剂含有丹参素和红花黄色素作为有效成分，其中，丹参素的含量是红花黄色素的2－4倍，剂型可以是片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、干糖浆剂等药剂学上可用的剂型。本发明丹红口服制剂的制备方法包括丹参素的制备、红花黄色素的制备以及最终制剂的制备，该方法得到的药物有效成分纯度高，生物利用度高，药物的副作用小，制得的产品可有效治疗冠心病、心绞痛等心脑血管疾病，由于本发明口服制剂有多种剂型，便于医生和患者选用，满足了不同人群、不同环境的使用要求。
文档编号A61K36/185GK1965821SQ20061012864
公开日2007年5月23日 申请日期2006年9月4日 优先权日2006年9月4日
发明者郭爱华 申请人:郭爱华