含有氨基甲酸酯、脲、酰胺和磺酰胺取代的苯并噻吩异羟肟酸衍生物的制作方法

专利名称：：含有氨基甲酸酯、脲、酰胺和磺酰胺取代的苯并噻吩异羟肟酸衍生物的制作方法含有氨基曱酸酯、脲、酰胺和^黄酰胺取代的苯并噻吩异羟肟酸衍生物发明领域本发明涉及一类新的含有氨基甲酸酯、脲、酰胺和石黄酰胺取代的异羟肟酸衍生物。该异羟肝酸化合物可以用于治疗癌症。所述的异羟將酸化合物还可以抑制组蛋白脱乙酰基酶并且适合于选择性地诱导终末分化以及阻止赘生性细胞的细胞生长和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物用于治疗所患肺瘤的特征在于赘生性细胞增殖的患者。本发明的化合物还用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，以及用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。发明背景具有异羟肝酸部分的化合物已显示出具有有用的生物活性。例如，已知含有异羟肟酸部分的许多肽基化合物抑制基质金属蛋白酶(MMP),后者为含锌的内肽酶家族。MMP在生理学上和病理学上的组织老化中起重要作用。因此，能抑制MMP活性的肽基化合物可用于治疗或预防涉及组织衰变和炎症的病症。此外，至少部分基于异羟力亏酸基团与锌结合的特性，含有异羟肟酸部分的化合物已显示出能抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。抑制HDAC可阻抑基因表达，包括与胂瘤抑制有关的基因表达。抑制组蛋白脱乙酰基酶可导致胂瘤抑制基因对组蛋白脱乙酰基酶-介导的转录阻抑。例如，抑制组蛋白脱乙酰基酶可提供一种治疗癌症、血液疾病(例如造血疾病)和与遗传有关的代谢疾病的方法。更具体地i兌，转录调节是细胞分化、增殖和凋亡中的重要事件。有多个证据表明通过组蛋白乙酰化和脱乙酰化才几理来完成细月包的转录调节(Grunstein，M.,Nature,389:349_52(1997))。人们认为这些作用通过染色质结构的变化来发生，这种变化通过转变组蛋白对核小体中巻曲螺旋型DNA的亲和力来实现。已鉴定出5种组蛋白。在核小体中发现了组蛋白H2A、H2B、H3和H4，并且Hl是位于核小体之间的连接体。除单独存在于核小体结构外部的HI之外，每个核小体在其核中含有其中的两种组蛋白。认为当组蛋白被低乙酰化时，组蛋白与磷酸DNA骨架的亲和力更大。该亲和力导致DNA与组蛋白紧密结合，致使DNA难以转录调节元件和器件。乙酰化状态的调节通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)两种酶复合物之间的活性平衡来发生。认为低乙酰化状态抑制締合的DNA转录。该低乙酰化状态通过包括HDAC酶在内的大多蛋白(largemultiprotem)复合物催^b。特别地，已证实HDAC催化除去染色质核组蛋白上的乙酰基。几个实例表明，HAT或HDAC的活性的扰乱被牵涉在恶性表型发育中。例如，在急性早幼粒细胞白血病中，PML和aRAR融合产生的癌蛋白质似乎通过募集HDAC而抑制特异性基因的转录(Lm，R丄等，Nature391:811-14(1998))。按照这样的方式，赘生性细胞不能完成分化，导致白血病细胞系的过度增殖。美国专利5,369，108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990公开了可用于选择性地诱导赘生性细胞的终末分化、细胞生长停滞或细胞程序死亡的异羟肝酸衍生物，这些文献的内容在此引入作为参考。除了其作为抗肺瘤剂的生物活性外，最近鉴定了这些异羟肝酸衍生物还可用于治疗或预防各式各样的石克氧还蛋白(TRX)-介导的疾病和病症，例如炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、与氧化应激有关的疾病或特征为细胞过度增殖的疾病(美国专利申请号第10/369,094号，2003年2月15曰提交，该专利文献在此整个引入作为参考)。此外，认为这些异羟月亏酸衍生物可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病如神经变性疾病以及用于治疗脑癌(参见美国专利申请号10/273,401号，2002年10月16日提交，该专利文献在此整个引入作为参考)。认为经X-射线晶体分析法研究证实，用含异鞋肟酸的化合物N-辛二酰基苯胺异羟肝酸(SAHA)(在上述引用的美国专利中公开)抑制HDAC通过与酶的催化部位直接相互作用进4亍(Finnin，M.S.等，Nature401:188-193(1999))。认为抑制HDAC的结果对基因组没有普遍性作用，而是仅影响基因组的小子集(VanLint,C.等，GeneExpression5:245-53(1996))。用与HDAC抑制剂一起培养的恶性肿瘤细胞系的DNA微阵列(microarmys)提供的证据表明有有限数量(1-2%)的其产物被改变的基因。例如，在培养基中用HDAC抑制剂处理细胞出现连续诱导细胞周期蛋白依赖性的激酶抑制剂p21(Archer,S.Shufen，M.Shei,A.,Hodin,R.PNAS95:6791-96(1998))。此蛋白在细胞周期停滞中起重要作用。认为HDAC抑制剂通过使在p21基因区域中组蛋白的高乙酰化状态扩增而增加p21转录率，因而使基因可以到达转录机构。那些表达不受HDAC抑制剂影响的基因在区域性的締合的组蛋白的乙酰化中没有变化(Dressel,U.等，AnticancerResearch20(2A):1017-22(2000))。此外，异羟肝酸衍生物如SAHA能诱导肺瘤细胞生长停滞、分化和/或细胞程序死亡(Richon等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:5705-5708(1996))。这些化合物被靶向对于赘生性细胞变为恶性的能力来说是内在的机制，因为它们在有效抑制动物肺瘤生长的剂量下未出现毒性(Cohen,L.A.等.，AnticancerResearch19:4999-5006(1999))。考虑到含有异羟肟酸部分的化合物具有广泛的应用，因此非常需要开发新的具有改进性能的异羟肟酸衍生物，例如，提高的效力或增加的生物利用度。发明概述本发明涉及一类新的用氨基曱酸酯、脲、酰胺和磺酰胺取代的异羟肟酸衍生物。该异羟肟酸化合物可以用于治疗癌症。所述的异羟肟酸化合物还可以抑制组蛋白脱乙酰基酶并且适合于选择性诱导终末分化以及阻止赘生性细胞的细胞生长和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物用于治疗所患肿瘤的特征在于赘生性细胞增殖的患者。本发明的化合物还用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，并且用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。此外，本发明提供药物组合物，其包含所述的异羟肟酸异羟肟酸书f生物，以及这些药物组合物的安全的剂量给药方案，其可以容易地遵照，并且其在体内产生该异羟肟酸衍生物的治疗有效量。现已出乎意料地发现，某些异羟肟酸衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂显示出改进的活性。因此，本发明涉及在本文中详细描述的式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物水合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本发明的上述目的以及其它目的、特征和优点将通过下列本发明优选实施方案的更具体描述而变得明白。发明的详细i兌明本发明涉及一类新的具有苯并噻吩或噻吩骨架的异羟將酸衍生物。在一种实施方案中，所述的异羟月亏酸衍生物可以抑制组蛋白脱乙酰基酶并且适合于选4奪性地诱导终末分化以及阻止赘生性细胞的细胞生长和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细月包的增殖。因此，本发明的化合物用于在患者中治疗癌症。本发明的化合物还用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，并且用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。现已出乎意料地和令人吃惊地发现，某些异羟肟酸衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂显示出改进的活性。本发明涉及式I表示的化合物，即，异羟肟酸衍生物，和/或其立体异构体(包括对映异构体)、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或多晶型物化合物其中A是选自下面的基团:其中R、R6、R^R"和R^-R"相互独立地是一种选自下面的基团取代的d-do烷基、取代的C广do烷基芳基、取代的C广do烷基环烷基或取代的d-C!o烷基杂环基；其中所述基团的烷基部分被独立地选自-NR^C(=〇)R21、-NR20C(=0)OR21、-C(=〇)NR21R22、-NR20SO2R21或-NR2QC(=0)NR"R22的取代基取代；R1、R7、R"和R"-R2Q独立地选自氢、未取代的或取代的d-C!o烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的CVC8环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的CVdo烷基芳基、未取代的或取代的C!-do烷基环烷基或未取代的或取代的d-C!o烷基杂环基；R"选自未取代的或取代的CVCu)烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-Cs环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C广Cu)烷基芳基、未取代的或取代的C!-Cu)烷基环烷基或未取代的或取代的CVd。烷基杂环基；R"选自氢、未取代的或取代的Crdo烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-Cs环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C广do烷基芳基、未取代的或取代的C广do烷基环烷基或未取代的或取代的CVdo烷基杂环基；m、p和q相互独立地是0、l或2;n和r相互独立地是0、l或2;t是1或2;或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。在一种实施方案中，r2-r6、RS-rW和r12-r16的烷基部分上的取代基独立地选自-NR加C(=0)OR21i-NR20SO2R21。本发明还涉及式I表示的化合物，其中A选自以及所有的其它取代基如上文式I中所述。在一种实施方案中，n、m和r中的一个或多个是O。在另一种实施方案中，R口是氢。在另一种实施方案中，R"和R"中的一个或多个是氢。在另一种实施方案中，R1、R7和R11中的一个或多个是氢。在一种具体实施方案中，R2-R6和R12-R14中的一个或多个是一种基团，其独立地选自取代的-CH2-苯基、取代的-CHr萘基、取代的-CH2-千基、取代的-CH2-环己基、取代的-CH2-喹啉基、取代的-CH2-异喹啉基、取代的-CH2-吡咬基、-CH(Ph)2、取代的-CH2CH2-苯基、取代的-(:112012-萘基、取代的-CH2CH2-苄基、取代的-CH2CH2-环己基、取代的-CH2CH2-壹啉基、取代的-CH2CH2异喹啉基、取代的-CH2CH2-吡啶基、取代的-CH2CH(Ph)2、取代的甲基、取代的乙基、取代的丙基、取代的异丙基、取代的丁基、取代的异丁基、取代的仲丁基或取代的叔丁基，其中所述基团的烷基部分(烷基、CH2或CH2CH2)被独立地选自-NR2GC(=0)R21、-NR20C(=0)OR21、-C(=0)NR21R22、-NR20SO2R21或画NR20C(=0)NR21R22的取代基取代。在一种实施方案中，R、W和R12-R14的烷基部<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>分上的取代基位于连接于分子其余部分的碳原子上(第一个碳原子)。在一种实施方案中，112-116和R12-R14的烷基部分上的取代基独立地选自-NR20C(=0)OR"或画NR20SO2R21。在式I的另一种实施方案中，A是其中R^和R"如上式I中所述。在一种实施方案中，m是O或1。在一种具体实施方案中，W是氢；以及R是取代的d-do烷基芳基。在一种实施方案中，R"选自取代的-CH2-苯基、取代的-CH2-萘基、取代的-CH2-千基、取代的-CHr环己基、取代的-CHr喹啉基、取代的-CHr异喹啉基、取代的-CHr吡啶基、-CH(Ph)2、取代的-CH2CH2-苯基、取代的-CH2CH2-萘基、取代的-CH2CHr千基、取代的-012012-环己基、取代的-CH2CH2-喹啉基、取代的-CH2CH2-异喹啉基、取代的-(^^2(^12-吡梵基、取代的-CH2CH(Ph)2、取代的甲基、取代的乙基、取代的丙基、取代的异丙基、取代的丁基、取代的异丁基、取代的仲丁基或取代的叔丁基，其中所述基团的烷基部分(烷基、CH2或CH2CH2)被独立地选自-NR20C(=0)R21、-NR20C(=〇)OR21、画C(=0)NR2R22、-NR20SO2R21或-NR^C(=0)NR"R^的取代基取代。在一种实施方案中，R"的烷基部分上的取代基位于连接于分子其余部分的碳原子上(第一个碳原子)。在一种具体实施方案中，！^是-CH2CH2-苯基，其中所述的CH2CH2被独立地选自-NR20C(=0)R21、-NR20C(=0)OR21、-C(=0)NR21R22、-NR20SO2R21或-NR2。C(=0)NR"R22的取代基取代。在一种实施方案中，R2的烷基部分上的取代基是-NR"C(=0)OR21。在一种实施方案中，R^是氢和R"是未取代的或取代的CrC10烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C广do烷基芳基或未取代的或取代的C!-do烷基杂环基。在一种实施方案中，R^是氬以及R"是未取代的或取代的C广Cu)烷基。在一种实施方案中，R^是氢以及R21是未取代的或取代的叔丁基。在式I的另一种实施方案中，A是其中R5、R^和R"如上式I所述。在一种实施方案中，n和m中的一个或多个是0。在另一种实施方案中，1117是氲。在另一种实施方案中，R"是氢。在一种具体实施方案中，n和m是0以及R"是氢；以及R5是取代的CVdo烷基芳基。在一种具体实施方案中，rs选自取代的-CH2-苯基、取代的-CH2-萘基、取代的-CH2-千基、取代的-CHr环己基、取代的-CH2-喹啉基、取代的-CH2-异喹啉基、取代的-CH2-吡啶基、-CH(Ph)2、取代的-0"120"12-苯基、取代的-CH2CH2-萘基、取代的-CH2CH2-千基、取代的-CH2CH2-环己基、取代的-CH2CH2-喹啉基、取代的-CH2CH2-异喹啉基、取代的-CH2CH2-他啶基、取代的-CH2CH(Ph)2、取代的曱基、取代的乙基、取代的丙基、取代的异丙基、取代的丁基、取代的异丁基、取代的仲丁基或取代的叔丁基，其中所述基团的烷基部分(烷基、CH2或CH2CH2)被独立地选自-NR2°C(=0)R21、-NR20C(=〇)OR21、-C(=0)NR21R22、-NR2QS02R21或-NR2Gc(=0)NR21R22的取代基取代。在一种具体实施方案中，RS是-CH2-苯基，其中所述基团的CH2部分被独立地选自-NR^C(=〇)R21、-NR20C(=0)OR21、-C(=0)NR21R22、-NR20SO2R21或-NR2GC(=0)NR21R22的取代基取代。在一种实施方案中，R"上的取代位于第一个碳原子上。在一种实施方案中，R5的烷基部分上的取代基是-NR"C(=0)OR21或-NR加S02R21。在一种实施方案中，R加是氢和R"是未取代的或取代的Crdo烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的CVCk)烷基芳基或未取代的或取代的d-Cu)烷基杂环基。在一种实施方案中，R"是氢和R"是未取代的或取代的叔丁基、未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的-012-苯基。在式I的另一种实施方案中，A是R3R4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Rg和RA如上式I所述。在一种实施方案中，m是0或1。在一种具体实施方案中，R3和R4独立地选自取代的-CH2-苯基、取代的-CHr萘基、取代的-CHr苄基、取代的-CH2-环己基、取代的-CHr喹啉基、取代的-CHr异喹啉基、取代的-CH2-吡啶基、-CH(Ph)2、取代的-CH2CH2-苯基、取代的-CH2CH2-萘基、取代的-CH2CH2-千基、取代的-CH2CHr环己基、取代的-CH2CH2-会啉基、取代的-CH2CH2-异喹啉基、取代的-CH2CH2-吡啶基、取代的-CH2CH(Ph)2、取代的曱基、取代的乙基、取代的丙基、取代的异丙基、取代的丁基、取代的异丁基、取代的仲丁基或取代的叔丁基，其中所述基团的烷基部分(烷基、CH2或CH2CH2)被独立地选自-NR20C(=0)R21、-NR20C(=0)〇R21、隱C(=0)NR21R22、-NR2QS02R21或-NR^C(=0)NR21R22的取代基取代。在一种实施方案中，W或R"上的取代位于第一个碳原子上。在一种特定的实施方案中，R3或R4是-CH2-苯基，其中所述的CH2被独立地选自-NR2。C(=0)R21、-NR20C(=〇)OR21、-C(=0)NR21R22、-NR20S〇2R21或-NR2。C(=〇)NR"R"的取代基取代。在一种实施方案中，R3或R4的烷基部分上的取代基是-NR^C(=0)OR2、l-NR2C)S02R21。在一种实施方案中，R"是氢和R"是未取代的或取代的d-Cu)烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C广do烷基芳基或未取代的或取代的d-do烷基杂环基。在一种实施方案中，R"是氢和R"是未取代的或取代的叔丁基、未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的-(^12-苯基。本发明还涉及式II表示的化合物，即，异羟肟酸衍生物，和/或其立体异构体(包括对映异构体)、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或多晶型物其中A1和A"之一是氢以及另一个是选自下面的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R、R6、R、RW和R"-R^相互独立地是一种选自下面的基团取代的d-do烷基、取代的C广Qo烷基芳基、取代的d-C!o烷基环烷基或取代的C广Cio烷基杂环基；其中所述基团的烷基部分被独立地选自-NR^C(=0)R21、-NR20COR21、-C(=〇)NR21R22、-NR20S〇2R2或-NR20C(=0)NR"R22的取代基取代；R1、R7、RH和R"-R2Q独立地选自氢、未取代的或取代的C广do烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的CVC8环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的CrCu)烷基芳基、未取代的或取代的CVdo烷基环烷基或未取代的或取代的d-Cu)烷基杂环基；R"选自未取代的或取代的Crdo烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-Cs环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的CVdo烷基芳基、未取代的或取代的C广Cu)烷基环烷基或未取代的或取代的C广do烷基杂环基；1122选自氢、未取代的或取代的CVCu)烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-Cs环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C!-do烷基芳基、未取代的或取代的C广dQ烷基环烷基或未取代的或取代的CVdo烷基杂环基；m、p和q相互独立;也是0、l或2;n和r相互独立地是0、l或2;t是1或2;或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。本发明还包括式II的化合物，其中A工和六2之一具有式1中针对A所述的实施方案。在一种实施方案中，Ai是氢。在一种实施方案中，R2-R6、R8-R1Q、R、R"的烷基部分上的取代基独立地选自-NR加C(=0)OR"或-NR2QS〇2R21。在下文的实验部分的表1中提供具体实施方案所述的式I的异鞋肝酸衍生物的非限制性例子。本发明化合物的具体实例包括[(1S)-1-千基-2-({2-[(羟氨基)羰基]-1-苯并噻吩-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；N-羟基-6-UU(4-甲基苯基)磺酰基]氨基)(苯基)乙酰基]氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；N-羟基-6-([U(4-曱氧基苯基)磺酰基]氨基}(苯基)乙酰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-曱酰胺；[(1R)-2-({2-[(羟氨基)羰基]-1-苯并噻吩-6-基}氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯；[(1S)-2-({2-[(羟氨基)羰基]-1-苯并噻吩-6-基}氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]氨基曱酸卡基酯；[(1R)-2-({2-[(羟氨基)羰基]-1-苯并噻吩-6-基}氨基)-2-氧代-l-苯基乙基]氨基曱酸千基酯；或其药学上可接受的盐或立体异构体。化学定义在此所使用的"烷基"是指包括具有指定碳原子数的分枝的和直链的饱和脂肪族烃基。例如，在"C广do烷基"中的d-d。被定义为包括在线性或分枝的排列中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的基团。例如，具体地说，"C广do烷基"包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语"环烷基"是指具有指定碳原子数的单环饱和脂肪族烃基。例如，"环烷基"包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。在本发明的一种实施方案中，术语"环烷基"包括上面刚刚描述的基团，此外，还包括单环不饱和脂肪烃基。例如，在此实施方案中所定义的"环烷基"包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基等。在一种实施方案中，如果碳原子的数目不是指定的，"烷基"是指d-d2烷基，以及在另一种实施方案中，"烷基"是指C广C6烷基。在一种实施方案中，如果碳原子的数目不是指定的，"环烷基"是指C3-do环烷基，以及在另一种实施方案中，"环烷基"是指C3-C7环烷基。在一种实施方案中，"烷基，，的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。术语"亚烷基"是指具有指定碳原子数的烃双基基团。例如，"亚烷基"包括-CHr、-012012-等。在一种实施方案中，如果碳原子的数目不是指定的，"亚烷基"是指C广d2亚烷基，以及在另一种实施方案中，"亚烷基"是指d-C6亚烷基。当在术语"烷基芳基"、"烷基环烷基"和"烷基杂环基"中使用时，所述的术语"烷基"是指所述部分的烷基部分并且在所述部分的芳基和杂芳基部分中没有描述原子的数目。在一种实施方案中，如果碳原子的数目不是指定的，那么"烷基芳基"、"烷基环烷基"和"烷基杂环基"的"烷基"是指d-Cu烷基，以及在另一种实施方案中，"芳烷基"的烷基是指C!-C6烷基。如果没有指定碳原子的教目，则所述的术语"链烯基"是指直链的、分枝的或环状的、含有2-10个碳原子以及至少一个碳-碳双键的非芳香烃基。优选地，存在一个碳-碳双键，并且可以存在至多四个非芳香族的碳-碳双键。因此，"C2-C6链烯基"是指具有2-6个碳原子的链烯基。链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的链烯基的直链的、分枝的或环状的部分可以含有双4建并且如果表明是取代链烯基的话，其可以被取代。术语"炔基"是指直链的、分枝的或环状的、含有2-10个碳原子并且至少一个碳一碳三键的烃基。可以存在至多三个碳-碳三键。因此，"CVC6炔基"是指具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。所述炔基的直链的、分枝的或环状的部分可以含有三键并且如果表明是取代炔基的话，其可以被取代。在某些情况中，取代基可以用包括0在内的碳的范围限定，例如(c0-c6)亚烷基-芳基。如果芳基是苯基，此定义将包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph*。在一种实施方案中，在此所使用的"芳基"是指任何稳定的单环或双环碳环，其在每个环中至多有7个原子，其中至少一个环是芳香族的。这些芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。如果芳基取代基是双环的并且一个环是非芳香族的，那么可以理解，连接是通过该芳环的。在另一种实施方案中，"芳基，，是5-14个碳原子的芳环，并且包括与5-或6-元环烷基稠合的碳环芳香族基团，例如茚满。碳环芳族基的实例包括，但不局限于，苯基、萘基，例如，l-萘基和2-萘基；蒽基，例如，l-蒽基，2-蒽基；菲基；药基，例如，9-药基，茚满基等。碳环的芳香族基团是任选被如下所述的指定数目的取代基取代的。在此所使用的术语杂芳基表示在每个环中有至多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳香族的并且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。在另一种实施方案中，术语杂芳基是指单环的、双环的或三环的由碳原子和1-4个选自0、N或S的杂原子组成的5-至14-个环原子的芳环。在此定义范围内的杂芳基包括但不局限于吖啶基、呼唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、巧l哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、嚅唑基、异嚅唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡咬基、嘧啶基、吡咯基、四氬喹啉。如在下面杂环的定义中所述，"杂芳基，，也被理解为包括任何含氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。当所述的杂芳基取代基是双环的并且一个环是非芳香族的或不含有杂原子时，可以理解，连接是分别通过芳环或通过含杂原子的环的。在另一种实施方案中，"杂芳基，，是单环的、双环的或三环的由碳原子和l-4个选自O、N或S的杂原子组成的5-至14-个环原子的芳环。杂芳基的代表性例子包括，但不局限于，环己基磺酰基和环丁基磺酰基。2-吡啶基(也称为a-吡啶基)、3-吡啶基(也称为(3-吡啶基)和4-吡啶基(也称为Y-吡。定基)；p塞吩基，例如，2-p塞吩基和3-p塞吩基；吹喃基，例如，2-呋喃基和3-呋喃基；嘧p定基，例如，2-嘧。定基和基；。米唑基，例如，2-。米峻基；p比喃基，例如，2-吡喃基和3-p比喃基；p比峻基，例如，4-p比哇基和5-p比唑基；p塞唑基，例如，2-p塞峻基、4-p塞唑基和5-噻唑基；噻二唑基；异噻唑基；嚅唑基，例如，2-嚅唑基、4-嚅唑基和5-嚅唑基；异嚅唑基；吡咯基；哒溱基；吡溱基等。如上所定义的杂环芳香族(或杂芳基)可以任选地被指定数目的取代基取代，该取代基如下面芳族基所述。在一种实施方案中，"杂芳基"还可以包括"稠合的多环的芳香族"，其是与一个或多个其它杂芳基或非芳香族杂环稠合的杂芳基。其实例包括，喹啉基和异喹啉基，例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、l-异喹啉基、3-喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基和8-异喹啉基；苯并呋喃基，例如，2-苯并呋喃基和3-苯并呋喃基；二苯并呋喃基，例如，2,3-二氩苯并吹喃基；硫芴基；苯并p塞吩基，例如，2-苯并噻吩基和3-苯并p塞吩基；p引哚基，例如，2-吲哚基和3-吲哚基；苯并噻唑基，例如，2-苯并噻唑基；苯并P恶唑基，例如，2-苯并嚅唑基；苯并咪唑基，例如，2-苯并咪唑基；异吲哚基，例如，1-异吲哚基和3-异吲哚基；苯并三唑基；嘌呤基；硫茚基，吡嗪基等。稠合的多环芳香族环系可任选被如在此所述的指定数目的取代基取代。在此所使用的术语"杂环"或"杂环基，，是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的3-至10-元芳香族或非芳香族杂环，并且包括双环基团。因此，"杂环基"包括上述杂芳基及其二氢和四氲类似物。"杂环基，，的其它例子包括，但不局限于下列氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并嚅唑基、呼唑基、呼淋基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲咮基、吲p朱基、吲哚嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异嚅唑基、萘并吡啶基、^恶二唑基、嚅唑基、嚅唑啉、异^恶唑啉、氧杂环丁烷基、p比喃基、他。秦基、p比峻基、。达。秦基、吡。定并吡。定基、。达口秦基、p比p定基、嘧。定基、吡略基、。套唑啉基、p查p林基、p奎鬼啉基、四氲p比喃基、四氢塞喃基、四氲异壹啉基、四唑基、四峻p比p定基、遙二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、六氬氮杂萆基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并口塞吩基、二氢苯并嚅唑基、二氲呋喃基、二氲咪唑基、二氢吲哚基、二氢异嚅唑基、二氲异噻唑基、二氢嚅二唑基、二氢嗜唑基、二氢吡噪基、二氢吡唑基、二氩吡咬基、二氲嘧咬基、二氢吡咯基、二氢P奎啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻卩分基，以及它们的N-氧化物。杂环基取代基的连接可以通过碳原子或通过杂原子发生。在一种实施方案中，"杂环"(在此也被称为"杂环基")是一种单环、双环或三环的由碳原子和l-4个选自O、N、S或P的杂原子组成的5-至14个环原子的饱和或不饱和环。杂环的实例包括，但不局限于吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌,基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢口比喃基、二氪p查啉基、四氲p奎啉基、二氢异p套啉基、四氢异喹啉基、二氢吡。秦基、四氢p比。秦基、二氢吡^定基、四氢口比啶基等。"烷基芳基基团"(芳烷基)是被芳香族基团取代，优选被苯基取代的烷基。优选的烷基芳基是苄基。合适的芳族基是在此所述的以及合适的烷基是在此所述的。烷基芳基的合适的取代基是在此所述的。"烷基杂环基"是被杂环基取代的烷基。合适的杂环基是在此所述的以及合适的烷基是在此所述的。烷基杂环基的合适的取代基是在此所述的。"烷基环烷基"是被环烷基取代的烷基。合适的环烷基是在此所述的以及合适的烷基是在此所述的。烷基环烷基的合适的取代基是在此所述的。"芳氧基"是一种通过氧连接于化合物的芳基(例如，苯氧基)。在此所使用的"烷氧基"(烷基氧基)是通过氧原子连接到化合物的直链的或分枝的C广C!2或环状的CVd2烷基。烷氧基的例子包括，但不局限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。"芳烷氧基"(芳基烷氧基)是通过芳烷基的烷基部分上的氧连接于化合物的芳烷基(例如，苯基甲氧基)。在此所使用的"芳基氨基"是通过氮连接于化合物的芳基。在此所使用的"芳烷基氨基"是通过芳烷基的烷基部分上的氮连接于化合物的芳烷基。在此所使用，许多部分或基团被称为是"取代或未取代的"。当部分被称为被取代时，它表示对本领域熟练技术人员来说成为有效取代的部分中的任意部分可被取代。在一种实施方案中，术语"任选地:帔一个或多个取代基取代的"是指"0-5个取代基"，以及在其它实施方案中，一个取代基、两个取代基、三个取代基、四个取代基或五个取代基。例如，可取代的基团可以是氢原子，其被非氲原子(即，取代基团)取代。可以存在多个取代基。当存在多个取代基时，所述的取代基可以相同或不同，并且取代可以在任何可取代的位置。取代的这些方式在本领域中是公知的。作为例证，其不应该被解释为限制本发明的范围，取代基的某些实例为烷基(其还可以是被取代的，被一个或多个取代基取代)、烷氧基(其可以是被取代的)、卤素或卤代基团(F、Cl、Br、I)、羟基、硝基、氧代、-CN、-COH、-COOH、氨基、叠氮基、N-烷基氨基或N,N-二烷基氨基(其中所述的烷基还可以是被取代的)、N-芳氨基或N，N-二芳基氨基(其中所述的芳基还可以是被取代的)、酯(-C(O)-OR，其中R可以是基团例如烷基、芳基等，其可以是被取代的)、脲(-NHC(0)-NHR,其中R可以是基团例如烷基、芳基等，其可以是被取代的)、氨基甲酸酯(-NHC(0)-OR,其中R可以是基团例如烷基、芳基等，其可以是被取代的)、磺酰胺(-NHS(O)2R,其中R可以是基团例如烷基、芳基等，其可以是被取代的)、芳基(其可以是被取代的)、环烷基(其可以是被取代的)、烷基芳基(其可以是被取代的)、烷基杂环基(其可以是被取代的)、烷基环烷基(其可以是被取代的)和芳氧基。立体化学许多有机化合物以具有使平面偏振光的平面旋转能力的旋光形式存在。在描述旋光性化合物时，用前缀D和L或R和S表示关于其手性中心的分子绝对构型。用前缀d和1或(+)和(-)代表化合物使平面偏振光旋转的符号，用(-)或表示该化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除它们是彼此不能重叠的镜像以外，被称为立体异构体的这些化合物是相同的。一种特定的立体异构体还可以被称为对映异构体，这些异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。50:50的对映异构体混合物被称为外消旋体混合物。在此所述的许多化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以以不同的对映异构体形式存在。如果需要的话，可用星号(*)表示手性碳。当在本发明的化学式中，连接手性碳的键被画成直线时，应理解为手性碳的(R)和(S)两种构型，因此该式包括对映体及其混合物两者。与本领域用法相同，当需要指定手性碳的绝对构型时，可将手性碳的一个键画成楔形(与平面以上的原子连接)，且可将另一个画成虚线或短平行线的楔形(与平面以下的原子连接)。可用Cahn-Inglod-Prelog系统表示手性碳的(R)或(S)构型。当本发明的HDAC抑制剂含有一个手性中心时，这些化合物以两种对映体形式存在，并且本发明包括对映体和对映体的混合物两者，例如称为外消^走体混合物的特定的50:50混合物。可通过本4贞域技术人员已知的方法例如通过形成可分离的非对映体盐例如通过结晶(参见CRCHandbookofOpticalResolutionsviaDiastereomericSaltFormationbyDavidKozma(CRCPress,2001));形成可分离的非对映体衍生物或络合物，例如通过结晶、气相-液相或液相色i普；^吏一种对映体与乂寸映体特异性试剂选择性反应例如酶促酯化；或在手性环境中进行气相-液相或液相色谱，例如在手性载体例如键合手性配体的硅胶上，或在手性溶剂存在下，拆分这些对映体。本领域技术人员将认识到，当通过上述分离方法之一将需要的对映体转化为另一种化学实体时，需要进一步释出需要的对映体的步骤。或者，可用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂，通过不对称合成或通过不对称转化，将一种对映体转化为另一种对映体，合成具体的对映体。指定化合物的对映异构体形式为对映体过量(ee)或换言之为基本上不含其它的对映异构体。例如化合物的"R"构型是基本上不含化合物"S"构型的，并因此为"S"构型的对映体过量。反之，例如化合物的"S"构型是基本上不含化合物"R"构型的，并因此为"R"构型的对映体过量。对映体过量，当此处使用时，为特定对映异构体的存在量在50%以上。在一种具体实施方案中，当指定一种具体的绝对构型时，所述化合物的对映异构体过量至少约为90%。当本发明的化合物具有两个或多个手性碳时，它可以具有两种以上旋光异构体并可以以非对映异构体形式存在。例如，当存在两个手性碳时，该化合物可以具有至多4个旋光异构体和2对对映异构体((S,S)/(R,R)和(R，S)/(S，R))。成对的对映异构体(例如，(S,S)/(R,R))彼此为镜像立体异构体。非镜像立体异构体(例如，(S,S)和(R,S))方法分离，例如色谱或结晶，以及每对内的个体对映异构体可以如上所述分离。本发明包括这些化合物及其混合物的每个非对映异构体。除本文另有明确失见定外，在此所使用的"一个"、"一种"和"所述"包括单数和复数指示物。因此，例如，"活性剂"或"药理学活性剂"包括单一活性剂以及两种或多种不同的活性剂的组合，"载体"包括两种或多种载体的混合物以及单一载体等。本发明还包括在此公开的异羟肟酸衍生物的前药。任何该化合物的前药可以使用公知的药理学技术进行制备。本发明，除上述所列的化合物外，是指包括这些化合物的同系物和类似物的使用。在本文中，同系物为具有与上述化合物基本上结构相似的分子，类似物为具有基本上生物学相似性的分子，而不管结构是否相似。药学上可接受的盐如上所述，在此所述的异羟肟酸衍生物可以被制备成其药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐是保持了母体化合物所需的生物活性并且没有有害的毒性作用的盐。这些盐的实例是有机和无机酸的酸加成盐，例如，所述的酸为盐酸、硫酸、曱磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸等。药学上可接受的盐还可以通过用无机石威和有机石咸处理得到，无机碱例如是氬氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氬氧化铁，有机碱例如是异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。药学上可接受的盐还可以是由元素阴离子如氯、溴和碘形成的盐。语"水合物"包括但不局限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四7jC合物等。剂，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，酮如丙酮，芳香族溶剂等的溶剂合物。所公开的活性化合物还可以被制备成任何固体或液体外形。例如，所述化合物可以为结晶形态、无定形形态，并且具有任何粒径。此外，所述化合物颗粒可被微粉化或可以形成凝聚、颗粒、粉末、油、油状悬浮液或固体或液体外形的任何其它形式。本发明的化合物还可以表现出多晶型现象o本发明还包括本发明化合物的各种多晶型物。术语"多晶型物"是指物质的特定的结晶状态，其具有特定的物理性质如X-射线衍射、IR光谱、熔点等。除本文另有明确规定外，在此所使用的"一个"、"一种"和"所述的"包括单数和复数指示物。因此，例如，"活性剂"或"药理学活性剂"包括单一活性剂以及两种或多种不同的活性剂组合，"载体"包括两种或多种载体的混合物以及单一载体等。治疗方法本发明还涉及4吏用在此所述的异鞋肟酸书f生物的方法。如在此所寸正实，本发明的异羟肟酸衍生物可用于治疗癌症。此外，发现异羟厉酸衍生物还可以用于多种其它疾病。非限制性例子是如在此所述的硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病，以及如在此所述的中枢神经系统(CNS)疾病。1.治疗癌症如在此所证实，本发明的异羟肟酸衍生物可用于治疗癌症。因此，在一种实施方案中，本发明本发明涉及在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，包括给予所述患者治疗有效量的在此所述的异羟肟酸衍生物。术语"癌症"是指由赘生性细胞增殖所引起的任何癌症，例如实体瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、、淋巴瘤等。特别地，可以用本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括，但不局限于心脏肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横紋肌肉瘤、脂肉瘤)，粘液瘤，^t紋肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；旌二支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤，间皮瘤；胃肠食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽胂瘤)，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道肾(腺癌、韦母氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝肝癌(肝细胞癌)，肝胆管型肝癌，肝胚细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞性腺瘤，血管瘤；骨骨原性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤，恶性'淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤，脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和巨细月包瘤；神经系统颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[*>果体瘤]、多形成恶性胶质瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(宫颈癌、肿瘤前期子宫颈非典型增生)，卵巢(卵巢癌[浆液性嚢腺癌、粘液性嚢腺癌、未分类的癌症]、粒层-鞘细力包瘤、卵巢塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、卵巢未成熟畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)，阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横紋肌肉瘤)，输卵管(癌症)；血液血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征)，何杰金病，非何杰金淋巴瘤[恶性淋巴瘤];皮肤恶性黑色素瘤,基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，发育不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣和肾上腺成神经细胞瘤。因此，在此提供的术语"癌细胞"包括患有上文所列的疾病中任意一种的细胞。在一种实施方案中，本发明的化合物可用于治疗癌症，所述的癌症包括，但不局限于白血病，包括急性白血病和慢性白血病例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒性白血病(CML)和毛细胞白血病；淋巴瘤例如皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-细胞淋巴瘤、与人T-细胞淋巴病毒(HTLV)有关的淋巴瘤例如成人T细胞白血病A淋巴瘤(ATLL)、淋巴肉芽胂病和非霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL);Burkitt's淋巴瘤；间皮瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；童年实体瘤例如脑肺瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、Wilm's肿瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤，成人常见的实体瘤例如头颈癌(例如，口腔、喉和食道的)、生殖泌尿癌症(例如，前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤以及其它皮肤癌、胃癌、脑胂瘤、肝癌和甲状腺癌。2.治疗硫氣还蛋白(TRX)-介导的疾病在另一种实施方案中，所述的异羟肟酸衍生物可用于在需要的患者中治疗硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病的方法中，所述方法包括》会予该患者治疗有效量的在此所述的一种或多种异羟肟酸化合物。TRX-介导的疾病的实例包括，但不局限于，急性和慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、变应性疾病、与氧化应激有关的疾病、以及特;f正在于细胞过度增殖的疾病。非限制性例子是关节的炎性病症包括类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣关节炎；炎性肠病例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；脊推关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞介导的牛皮癣)以及炎性皮肤病例如皮炎、湿渗、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻渗；脉管炎(例如，坏死性、皮肤和过敏性脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；伴有皮肤或器官白细胞浸润的癌症、局部缺血性损伤，包括脑局部缺血(例如，由于创伤引起的脑损伤、癫痫症、出血或中风、其中每种情形都可导致神经变性)；HIV、心力衰竭；慢性、急性或恶性肝病，自身免疫性甲状腺炎；系统性红斑狼疮，斯耶格伦综合症，肺病(例如，ARDS);急性胰炎；肌萎缩性侧索硬化(ALS);阿尔茨海默氏病；恶病质/厌食症；译喘；动脉粥样硬化；慢性疲劳综合症，发烧；糖尿病(例如，^_岛素糖尿病或青少年糖尿病)；肾小球肾炎；移植物抗宿主排异反应(例如，在移植手术中)；出血性休克；痛觉过敏；炎性肠病；多发性石更化；肌病(例如，肌肉蛋白代谢，尤其在脓毒症中)；骨质疏松症；帕金森氏病；疼痛；早产；牛皮癣；再灌注损伤；细胞因子诱导的毒性(例如，脓毒性休克，内毒素性休克)；放射治疗的副作用，颞下颌关节疾病，肿瘤转移；或源于劳损、扭伤、软骨损伤、创伤如烧伤、矫形外科、感染或其它疾病过程导致的炎症。变应性疾病和病症，包4舌但不局限于呼吸性变应性疾病如哮喘，过敏性鼻炎，过敏性肺病，过敏性肺炎，嗜酸细胞性肺炎(例如，Loeffler综合症，慢性嗜酸细胞性肺炎)，迟发型超敏反应，间质性肺病(ILD)(例如，特发性肺纤维化，或与类风湿性关节炎有关的ILD,系统性红斑狼疮，强直性脊柱炎，系统性石更化，斯耶格伦综合症，多发性肌炎或皮肌炎)；全身过敏或过敏性反应，药物过敏(例如，对青霉素、头孢菌素类)，昆虫叮咬过敏等。3.治疗中枢神经系统疾病(CNS)在另一种实施方案中，所述的异羟肟酸衍生物被用于在需要的患者中治疗中枢神经系统疾病的方法中，所述方法包括给予该患者治疗有效量的任何一种或多种在此所述的异羟月亏酸化合物。在一种具体实施方案中，所述的CNS疾病是神经变性疾病。在另一种实施方案中，所述的神经变性疾病是遗传性神经变性疾病，例如是多谷氨酰胺扩展疾病。通常，神经变性疾病可以4安如下分组I.特征在于无其它显著神经病学病征的进4于性痴呆，例如阿尔茨海默氏病；阿尔茨海默型老年性痴呆；以及皮克病(脑叶萎缩症)。在成人中出现的综合症(例如，亨廷顿舞蹈病、合并痴呆与运动失调和/或帕金森病迹象、进行性核上麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)、弥漫性Lewy体病和皮质齿状核变性的多系统萎缩症)；和B)主要出现在儿童或青年成年人中的综合症(例如，Hallervorden-Spatz病和进^亍性家族性肌肉阵挛性癫痫)。III.体态和运动逐渐发展异常的综合症，例如震颤性麻痹(帕金森病)、紋状体黑质变性、进行性核上麻痹、扭转张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈以及其它运动障碍、家族性震颤和图雷特综合症。IV.进行性运动失调的综合症例如小脑退化(例如，小脑皮质退化和橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA));和脊髓小脑退化(Friedreich共济失调及有关疾病)。V.中枢性自主神经系统衰竭综合症(夏-德综合征)。VI.无感觉变化的肌无力或萎缩综合症(运动神经元疾病例力o肌萎缩性侧索;更化、脊髓性肌萎缩(例如，婴儿脊髓性肌萎缩(Werdmg-Hoffman)、少年脊髓性肌萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander)以及其它形式的家族性脊髓性肌萎缩)、原生性脊髓侧索硬化和遗传性痉孪性截瘫。VII.合并有感觉变化的肌无力和萎缩综合症(进行性神经性肌萎缩症；慢性家族性多神经病)，例如腓肌型月几肉萎缩(Charcot-Marie-Tooth)、月巴大间质性多神经病(Dejerme-Sottas)和各种形式的十曼性进行性神经病。VIII.进行性视觉缺失综合症，例如视网膜色素变性(色素性视网膜炎)和遗传性视神经萎缩(利伯病)。定义与本发明有关的术语"治疗"的各种语法形式是指预防(即，化学预防)、治愈、逆转、减轻、緩解、最小化、抑制或停止疾病状态、疾病发展、疾病病原体(例如，细菌或病毒)或其它异常病症的有害作用。例如，治疗可涉及緩解疾病症状(即，不一定是全部症状)或减緩疾病发展。因为某些本发明方法涉及物理去除病原体，本领域熟练技术人员会认识到，在暴露于病原体前或同时给予本发明化合物(预防性治疗)和暴露于病原体后(甚至康复后)给予本发明化合物的情况中，它们同等有效。在此所使用的癌症治疗是指在哺乳动物中，例如人中部分或完全抑制、延迟或预防癌症包括癌症转移的进程；抑制、延迟或预防癌症的复发包括癌症转移；或预防(化学预防)癌症的发作或发展。在此所使用的术语"治疗有效量"是指包括能够获得所需的治疗或生物效应的〗壬何凄t量。疗效取决于待治疗的疾病或病症或所需的生物效应。因此，疗效可为减轻所述疾病或病症的相关症状和/或抑制(部分或完全)疾病的发展。引起治疗反应所需的量取决于患者的年龄、健康、个头和性别。还可以基于监测患者的治疗反应来确定最佳的用量。在本发明中，当所述的化合物被用来治疗或预防癌症时，所需的生物反应为部分或完全抑制、延迟或预防哺乳动物例如人的癌症发展包括癌症转移；抑制、延迟或予页防哺乳动物例如人的癌症复发包4舌癌症转移；或预防哺乳动物例如人癌症的发作或发展。此外，在本发明中，当所述的化合物被用来治疗和/或预防石克氧还蛋白(TRX)-介导的疾病和病症时，治疗有效量是将需要治疗的患者体内的TRX水平调节(例如增加、减少或保持)在生理学上适当的水平以产生所需的治疗效果所需的数量。疗效取决于待治疗的具体的TRX-介或抑制(部分或完全)疾病的发展。此外，在本发明中，当所述的化合物被用来治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)疾病或病症时，治疗有效量将取决于待治疗的具体的疾病或病症。因此，疗效可为减轻所述病症或病症的相关症状和/或水卩制(部分或完全)病症的发展。此外，治疗有效量可以是抑制组蛋白脱乙酰基酶的数量。此外，治疗有效量可以是选择性地诱导赘生性细胞终末分化、细胞生长停滞和/或编程性细胞死亡的数量，或诱导肿瘤细胞终末分化的数量。本发明的方法用于治疗或化学预防患有癌症的人患者。然而，它也可以有效地用于治疗其它受试者的癌症。在此所使用的"患者，，是指动物如哺乳动物，包括，但不限于，灵长目动物(例如，人)，牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛、绵羊、马、犬、猫科、啮齿动物或鼠科物种。组蛋白脱乙酰酶和组蛋白脱乙酰酶抑制剂如在此所证实，本发明的异羟肝酸衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂显示出改进的活性。因此，在一种实施方案中，本发明涉及一种抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的方法，包括将组蛋白脱乙酰基酶与有效量的一种或多种在此所述的异羟肟酸化合物接触。在一种实施方案中，所述的异鞋肟酸衍生物是第I组组蛋白脱乙酰酶(类型IHDACs)的有效抑制剂。类型IHDACs包括组蛋白脱乙酰基酶l(HDAC-1)、组蛋白脱乙酰基酶2(HDAC-2)、组蛋白脱乙酰基酶3(HDAC-3)和组蛋白脱乙酰基酶8(HDAC-8)。在一种具体实施方案中，所述的异羟肟酸衍生物是组蛋白脱乙酰酶I(HDAC-1)。在另一种实施方案中，所述的异羟肟酸衍生物是类型II组蛋白脱乙酰酶(类型IIHDAC)的有效抑制剂。类型IIHDAC包括组蛋白脱乙酰基酶4(HDAC-4)、组蛋白脱乙酰基酶5(HDAC-8)、组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC-6)、组蛋白脱乙酰基酶7(HDAC-7)和组蛋白脱乙酰基酶9(HDAC-9)。在此使用的术语组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是催化除去核小体核组蛋白氨基末尾上的赖氨酸残基中的乙酰基的酶。因此，HDAC与组蛋白乙酰基转移酶(HAT)—起调节组蛋白的乙酰化状态。组蛋白乙酰化影响基因表达，并且HDAC抑制剂，例如基于异羟肟酸的杂化的极性化合物N-辛二酰基苯胺异羟將酸(SAHA)体外诱导转化的细胞的生长停滞、分化和/或细胞程序死亡，体内抑制胂瘤生长。基于结构同源性，HDAC可以被分成三类。类型IHDAC(HDAC1、2、3和8)带有酵母RPD3蛋白相似性，位于细胞核内，在与转录辅助阻遏物有关的复合物中发现。类型IIHDAC(HDAC4、5、6、7和9)类似于酵母HDAi蛋白，并且具有核和胞质亚细胞定位。类型I和IIHDAC都被基于异羟肟酸的HDAC抑制剂，例如SAHA所抑制。类型IIIHDAC形成结构上远的NAD依赖性酶，它们与酵母SIR2蛋白有关并且不被基于异羟肟酸的HDAC抑制剂所抑制。在此使用的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或HDAC抑制剂在体内、在体外或在两者情况下能够抑制组蛋白的脱乙酰化。因此，HDAC抑制剂抑制至少一种组蛋白脱乙酰基酶的活性。由于抑制至少一种组蛋白的脱乙酰化，出现乙酰化组蛋白增加并且乙酰化组蛋白累积是评价HDAC抑制剂活性的合适生物标记。因此，可测定乙酰化组蛋白累积的方法可用于测定目的化合物的HDAC抑制活性。应理解，可抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的化合物也可与其它底物结合，并因此可抑制其它生物活性分子例如酶。还应理解，本发明的化合物能够抑制上述的任何组蛋白脱乙酰酶或任何其它组蛋白脱乙酰酶。例如，在接受了HDAC抑制剂的患者中，可相对于适当的对照测定在用HDAC抑制剂处理的外周单核细胞和组织中的乙酰化组蛋白累积。例如，可以用显示抑制至少一种组蛋白脱乙酰基酶的酶试验体外测定具体化合物的HDAC抑制活性。此外，测定在用具体组合物处理的细胞中乙酰化组蛋白的累积可确定化合物的HDAC抑制活性。测定乙酰化组蛋白累积的方法在文献中是^^知的。参见，例如，Marks,P.A.等，J.Natl.CancerInst.，92:1210-1215,2000,Butler，L.M.等，CancerRes.60:5165-5170(2000)，Richon，V.M.等,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,95:3003-3007,1998,和Yoshida,M.等，J.Biol.Chem.,265:17174-17179，19卯。例如，用来测定HDAC抑制剂化合物活性的酶试验可如下进行。简要地说，可以通过在水上，无底物存在下，将酶制剂与设定量的抑制剂化合物培养约20分钟，测定HDAC抑制剂化合物对亲和力纯化的人表位标记的(Flag)HDAC1的影响。可加入底物(卩H]乙酰基-标记的源自鼠红白血病细胞的组蛋白)，可将样品在3TC下在总体积30^L中培养20分钟。然后，可以停止反应，并且可以萃取释放出的乙酸酯，通过闪烁计数测定释放的放射量。另一种用于测定HDAC抑制剂化合物活性的测定方法是BIOMOLResearchLaboratories,Inc.,PlymouthMeeting,PA提供的"HDAC荧光活性测定；药物发现试剂盒-AK-500。体内试验可以如下进行。可以给动物(例如，小鼠)腹膜内注射HDAC抑制剂化合物。^^药后，可以在预定时间分离选择的组织，例如，脑、脾、肝等。可以基本上如Yoshida等人，J.Biol.Chem.265:17174-17179，1990所述，从组织中分离组蛋白。可以在15。/。SDS-聚丙烯酰胺凝胶上进行等量组蛋白(约l昭)电泳，然后可转移至Hybond-P过滤器(得自Amersham)。过滤器可以用3%奶阻塞，可用兔纯化的多克隆抗乙酰化组蛋白H4抗体(otAc-H4)和抗乙酰化组蛋白H3抗体(aAc-H3)(UpstateBiotechnology,Inc.)探测。使用与辣才艮过氧化物酶-轭合的山羊抗兔抗体(1:5000)和SuperSignal化学发光底物(Pierce)目测检查乙酰化组蛋白的水平。作为组蛋白的加载对照，可以进行平行的凝胶电泳，然后用考马斯蓝(CB)染色。此外，基于异羟肟酸的HDAC抑制剂已经显示出上调p2lWAn基因的表达。用标准方法使多种变异细胞与HDAC抑制剂一起培养，2小时内诱导出p21wa"蛋白。p21wa"基因诱导与此基因的染色质区域中乙酰化组蛋白累积有关。因此，可以认为p2lWAn的诱导与由HDAC抑制剂导致的变异细胞中Gl细胞周期停滞有牵连。联合治疗本发明的异羟肟酸化合物可以单独给药或与适合于所治疗疾病或病症的其它药物联合给予。当采用独立的剂型时，所述的异幾肟酸化合物和其它药物可基本同时(一并)或分别错开时间给药(顺次)。应当理解的是联合用药包括所有这些情形。这些不同的给药方法均适合于本发明，只要在基本上同时在患者体内实现所述的异羟肟酸化合物和其它药物的游离的治疗作用。在一种实施方案中，当基本同时保持各活性药物的目标血液浓度时，达到了所述的有利效果。本发明的化合物还与已知的治疗剂和抗癌剂联合用药。例如，本发明的化合物与已知的抗癌剂连用。目前披露的化合物与其它抗癌药或化疗剂的联合用药在本发明的范围之内。这些药剂的实例可以在CancerPrinciplesandPracticeofOncology由V.T.Devita和S.Hellman(editors)，6thedition(February15,2001),LippincottWilliams&WilkinsPublishers中找到。本领域常规熟练技术人员将能够基于涉及的药物和癌症的特定特征来确定哪些药剂的组合将是有用的。这些抗癌药包括，但不局限于下列雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖药剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂以及其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、编程性细胞死亡诱导剂、干扰细胞周期关卡的药剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂和癌症疫苗。当与放射治疗共同用药时，本发明的化合物是特别有用的。在一种实施方案中，本发明的化合物还与已知的抗癌药联合使用，这些抗癌药包括下列雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖药剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂以及其它血管生成抑制剂。"雌激素受体调节剂"是指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，而与机理无关。雌激素受体调节剂的实例包括，但不局限于，他莫昔芬、雷洛昔芬、碘昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4_[7_(2,2_二曱基_1—氧代丙氧基_4-曱基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-l-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二曱基丙酸盐、4,4'-二羟基二苯酮-2,4-二硝基苯基-腙和SH646。其它激素试剂包括芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、促黄体生成激素释放因子(LHRH)类似物、酮康唑、醋酸性瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸曱地孕酮和米非司酮。"雄激素受体调节剂"其指千扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，而与机理无关。雄激素受体调节剂的实例包括非那司提以及其它5oc-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。"类视色素受体调节剂"其指干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物，而与机理无关。这些类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维曱酸、13-顺-维曱酸、9-顺-维曱酸、a-二氟曱基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4'-羟基苯基)维胺和N-4-羧基苯基维胺。"细胞毒性/细胞抑制剂"是指主要通过直接千扰细胞的功能作用而导致细胞死亡或抑制细胞增殖或抑制或干涉细胞有丝分裂的化合物，包括烷基化试剂、肺瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可活化化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、涉及有丝分裂进程的激酶抑制剂、抗代谢物；生物反应调节物；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶标的治疗剂、拓朴异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛激素连接酶抑制剂。细胞毒性剂的的实例包括，但不局限于，sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六曱蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、七铂、雌氮芥、甲苯磺酸英丙舒凡、氯乙环磷酰胺、尼莫司丁、二溴螺氯铵、噤嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、dexifosfamide、顺-胺二氯(2_甲基-吡啶)粕、,基鸟。票呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式，反式反式反式)-二卞-(己烷-l,6-二胺)卞-[二胺-柏(II)]二[二胺(氯)拍(n)]四氯化物、二氮丙啶基精胺、三氧化二砷、i-(ii-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄噤呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3'-脱氨基-3'-吗啉代-13-脱氧-10-羟基去甲柔红霉素、annamycin、力。柔比星、伊利奈法德、MEN10755MEN10755和4_脱曱氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基氮丙啶基-4-甲磺酰基-柔红霉素(参见WO00/50032)。低氧可活化化合物的一个实例是替拉扎明。蛋白酶体抑制剂的实例包括，但不局限于，乳胞素和保特佐米。微管抑制剂/微管-稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3',4'-双脱氢-4'-脱氧-8'-去曱长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、羟乙基石黄酸米伏布斥木、aunstatm、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二曱基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-曱基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-丁酰胺、TDX258、埃博霉素(例如参见美国专利号6,284,781和6,288,237)和BMS188797。拓朴异构酶抑制剂的某些实例是托泊替康、hycaptamme、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3',4'-0-夕卜亚苄基-教酒菌素、9-曱氧基-]^,^二甲基-5-硝基吡唑并[3，4,5-叫吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-lH,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':b,7]-吲溱并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、碌酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2'-二曱氨基-2'-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]。卡唑-l-羧酰胺、asula函e、(5a,5aB，8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-曱基氨基]乙基]画5-[4-羟基-3,5-二曱氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3',4'.'6,7)萘并(2,3-d)-1,3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚曱基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并苯并[g]isogmnoline-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,l-de]吖啶-6-酉同、N-[l-[2(二乙氨基)乙基氨基]-7-曱氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基曱基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-羧酰胺，6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]会淋-7-酉同和地美司钠。有丝分裂驱动蛋白且特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂的实例，描述在PCT公开号WO01/30768、WO01/98278、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678和WO03/39460和待审PCT申请号US03/06403(2003年3月4日提交)、US03/15861(2003年5月19日提交)、US03/15810(2003年5月19日提交)、US03/18482(2003年6月12日^是交)和US03/18694(2003年6月12日提交)中。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括，但不限于，KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kifl4抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。"组蛋白脱乙酰基酶抑制剂"的实例包括，但不局限于，SAHA、TSA、oxamflatin、PXDIOI、MG98和scriptaid。其它的纟且蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以在下面文稿中找到Miller,T.A.等J.Med.Chem.46(24):5097-5116(2003)。"涉及有丝分裂进程的激酶的抑制剂"包括，但不限于aurora激酶抑制剂、Polo-类激酶(PLK)抑制剂(特别是PLK-1抑制剂)、bub-l抑制剂和bub-R1抑制剂。"aurora激酶抑制剂"的实例是VX-680。"抗增殖剂"包括反义RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001;和抗代i射物，例如依i若他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三曱曲沙、氟达拉滨、卡i咅l也;宾、力口〉各4也;宾、cytarabineocfosfate、fosteabinesodiumhydrate、雷^夺曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、，塞唑呋^木、地西他滨、诺^立曲塞、培美曲塞、nelzarabine、T-脱氧-2'-亚甲基胞苷、2'_氟亚甲基-2'-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲，N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-吡喃糖基]腺嘌呤、aplidme、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7，8-四氢-311-嘧啶并[5,4七][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩酰基丄-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟脲嘧咬、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基曱酰基氧基曱基)-4-曱酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、曱硫氨酸酶、2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰基-l-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。单克隆抗体靶向的治疗剂的实例包括那些具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体结合的细胞毒性剂或放射性同位素的治疗剂。实例包括Bexxar。"HMG-CoA还原酶抑制剂"是指3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶的抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括，但不局限于洛伐他汀(MEVACOR;参见美国专利号4,231,938、4，294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR⑧；参见美国专利号4,444,784、4,820,850和4,916,239)、帕伐他汀(PRAVACHOL;参见美国专利号4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5，180,589)、氟伐地汀(LESCOL;参见美国专利号5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5，356,896)和阿伐他汀(LIPITOR;参见美国专利号5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可以用于本发明方法的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述在M.Yalpani，"CholesterolLoweringDrugs",Chemistry&Industry,pp.85-89的87页(1996年2月5日)和美国专利号4,782,084和4,885,314中。在此所使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有药学上可接受的内酯和开环的酸形式(即，其中内酯开环而形成游离酸)以及盐和酯形式，且由此这类盐、酯类、开环的酸和内酯形式的应用包括在本发明范围内。"异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂"是指抑制异戊二烯基-蛋白转移酶中任意一种或任意组合的化合物，所述的异戊二烯基-蛋白转移酶包括法尼基-蛋白转移酶(FPTase)、栊牛儿基維牛儿基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和栊牛儿基維牛儿基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，也称为RabGGPTase)。可以在下面出版物和专利中找到异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美国专利号5，420,245、美国专利号5,523,430、美国专利号5,532,359、美国专利号5,510,510、美国专利号5,589,485、美国专利号5,602,098、欧洲专利公开号0618221、欧洲专利公开号0675112、欧洲专利公开号0604181、欧洲专利公开号0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美国专利号5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美国专利号5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WOWO97/30053、WO97/44350、WO98/WO98/02436和美国专利号5,532,359。就异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用的实例而言，参见EuropeanJ.ofCancer,Vol.35,No.9,pp.1394-1401(1999)。"血管生成抑制剂，，是指抑制新血管形成的化合物而与机理无关。血管生成抑制剂的实例包括，但不局限于，酪氨酸激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶受体Flt-l(VEGFR1)和Flk-l/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮-衍生的、成纤维细胞-衍生的或血小板源性生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻滞剂，干扰素-a,白细胞介素-12,多^5克酸戊聚糖，环加氧酶抑制剂，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿斯匹林和和布洛芬以及选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS,Vol.89,p.7384(1992);JNCI,Vol.69,p.475(1982);Arch.Opthalmol.,Vol.108,p.573(1990);Anat.Rec.，Vol.238，p.68(1994);FEBSLetters,Vol.372，p.83(1995);Clm,Orthop.Vol.313,p.76(1995);J.Mol.Endocrinol.，Vol.16,p.107(1996);Jpn.J.Pharmacol.,Vol.75,p.105(1997);CancerRes.,Vol.57,p.1625(1997);Cell,Vol.93，p.705(1998);Intl.J.Mol.Med.，Vol.2,p.715(1998);J.Biol.Chem.,Vol.274,p.9116(1999)),甾体抗炎药(例如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)，羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985)),和针对VEGF的抗体(参见，NatureBiotechnology,Vol.17,pp.963-968(October1999);Kim等，Nature,362,841-844(1993);WO00/44777和WO00/61186)。调节或抑制血管生成并且还可以用于与本发明化合物联用的其它治疗剂包括调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的活性剂(参见Clm.Chem.La.Med.38:679-692(2000)中的评述)。调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的这些活性剂的实例包括，但不局限于，肝素(参见Thromb.Haemost.80:10-23(1998))、^f氐分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(亦称为活性凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见ThrombosisRes.101:329-354(2001))。PCT/>开号WO03/013,526和美国专利序列号60/349,925(2002年1月18日提交)中已经描述了TAFIa抑制剂。"干扰细胞周期关卡的活性剂"是指抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶，由此使癌细胞对DNA损伤剂敏感的化合物。这些活性剂包括ATR、ATM、Chkl和Chk2激酶的抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂并且特别以7-羟基星型孢菌素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032为典型。"扰受体酪氨酸激酶(RTK)"是指抑制RTK并因此涉及肺瘤生成和肿瘤发展的机理的化合物。这些试剂包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met的抑制剂。其它试剂包4舌RTK的抑制剂，由Bume-Jensen和Hunter,Nature,411:355-365,2001所述。"细胞增殖和存活信号途径的抑制剂"是指抑制细胞表面受体和那些表面受体下游的信号转导级联的药物活性剂。这些活性剂包括EGFR的抑制剂(例如吉非替尼和erlotimb)、ERB-2的抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR的抑制剂、细胞因子受体的抑制剂、MET的抑制剂、PI3K的抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(包括，但不局限于，例如在(WO03/086404、WO03/086403、WO03/086394、WO03/086279、WO02/083675、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138)中所述的Akt的抑制剂，Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR的抑制剂(例如WyethCCI-779)。这些活性剂包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。"细胞程序死亡诱导剂"包括TNF受体家族成员的激活剂(包括TRAIL受体)。本发明还包括与作为选择性COX-2抑制剂的NSAID's的联合用药。就本说明书的目的而言，将是选择性COX-2抑制剂的NSAID's定义为那些具有对COX-2的抑制超过对COX-l的抑制至少100倍的特异性活性剂，正如根据通过细胞或微粒体试验评估的COX-2的IC50与COX-l的IC5。之比所确定的。这些化合物包括，但不局限于在如下中公开的那些美国专利5,474,995、美国专利5,861,419、美国专利6，001,843、美国专利6,020,343、美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利5,536,752、美国专利5,550,142、美国专利5,604,260、美国专利5,698,584、美国专利5,710，140、W〇94/15932、美国专利5,344,991、美国专利5，134,142、美国专利5,380，738、美国专利5,393,790、美国专利5,466,823、美国专利5,633,272和美国专利5,932,598、所有的在此整个引入作为参考。特别用于本发明治疗方法的COX-2抑制剂是3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和5-氯-3-(4-曱基磺酰基)苯基-2-(2-曱基-5-吡啶基)吡啶；或其药学上可接受的盐。已经描述为COX-2抑制剂且由此用于本发明的化合物包括，但不局限于帕瑞考昔、CELEBREX⑧和BEXTRA⑧或其药学上可接受的盐。血管生成抑制剂的其它实例包括，但不局限于，内皮他丁、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-曱基-3-(3-甲基-2-丁烯基)氧杂环丙烷基]-l-氧杂螺[2,5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基曱酸酯、acetyldmanalme、5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-lH-l,2,3-三唑-4-曱酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7,7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基]-二-(1,3-萘二磺酸酯)和3-[(2,4-二曱基吡咯-5-基)亚甲基]-2-巧l咮满酮(SU5416)。在此所述的"整联蛋白阻断剂"是指选择性地拮抗、抑制或阻碍生理配体与avp3整联蛋白结合的化合物；选择性地拮抗、抑制或阻碍生理配体与avP5整联蛋白结合的化合物；选择性地拮抗、抑制或阻碍生理配体与avP3整联蛋白和avP5整联蛋白结合的化合物；和拮抗、抑制或阻碍在毛细血管内皮细胞上表达的特定整联蛋白活性的化合物。该术语还指av卩6、av卩8、al卩l、a2卩l、a5卩l、ct6卩l和a6卩4整联蛋白的拮抗剂。该术语还指av卩3、av卩5、av卩6、av卩8、al卩l、a2卩l、a5卩l、a6卩l和a6卩4整联蛋白的任意组合的拮抗剂。一些酪氨酸激酶抑制剂的具体实例包括N-(三氟曱基苯基)-5-曱基异嚅唑_4-羧酰胺、3-[(2,4-二曱基吡咯-5-基)亚曱基)二氢。引咮-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)_7_甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3，9,10,11,12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-曱基-9,12-环氧-1&二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',l'-kl]吡咯并[3,4-i][l,6]苯并二氮芳辛-l-酮、SH268、染料木黄酮、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶曱磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-l-酞溱胺和EMD121974。与非抗癌化合物的化合物联合用药也包括在本发明的方法中。例如，本发明权利要求保护的化合物与RRAR-y(即，RRAR-gamma)激动剂和RRAR-S(即，RRAR-delta)激动剂的联合用药用于治疗某些恶性肿瘤。RRAR-y和RRAR-S是核过氧化物酶体增殖物激活的受体y和S。在文献中已经报导了RRAR-y在内皮细胞的表达及其涉及血管生成(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998;31:909-913;J.Biol.Chem.1999;274:9116-9121;Invest.OphthalmolVis.Sci.2000;41:2309-2317)。新近，已经证实RRAR-Y激动剂在体外抑制对VEGF的生成血管反应；曲格列酮和马来酸罗格列酮抑制小鼠的视网膜新血管形成的发展(Arch.Ophthamol.2001;119:709-717)。RRAR-Y激动剂和RRARRRAR画激动剂的实例包括，但不局限于，噻唑烷二酮类(例如DRF2725、CS-Oll、曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮)，非诺贝特，吉非贝齐，氯贝丁酯，GW2570,SB219994,AR-H039242,JTT-501，MCC-555,GW2331,GW409544,丽2344，KRP297,NP0110,DRF4158,NN622,GI262570,PNU182716,DRF552926,2-[(5,7-二丙基-3-三氟曱基-l,2-苯并p恶哇-6画基)氧基]-2-曱基丙酸(在USSN09/782,856中公开)和2(R)-7-(3-(2_氯-4_(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2_乙基色满-2-曱酸(在USSN60/235,708和60/244,697中公开)。本发明的另一个实施方案是目前披露的化合物与基因疗法的组合在治疗癌症中的应用。就治疗癌症的基因策略综述而言，参见Hall等(AmJHumGenet61:785-789,1997)和Kufe等(CancerMedicine,5thEd,pp876-889,BCDecker,Hamilton2000)。基因疗法可以用于递送任意肿瘤抑制基因。这类基因的实例包括，但不限于可以通过重组病毒-介导的基因转移递送的p53(参见，例如美国专利号6,069,134);uPA/uPAR拮抗剂("小鼠中uPA/uPAR拮抗剂的腺病毒-介导的递送抑制血管发生-依赖性肿瘤生长和传播"-GeneTherapy,August1998;5(8):1105-13);和干护L素y(J.Immunol.2000;164:217-222)。还可以将本发明的化合物与内在多药物耐受性(MDR),特别是与高水平转运蛋白表达相关的MDR的抑制剂联合给药。这类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂,例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。可以将本发明的化合物与止吐药联用以便治疗恶心或呕吐，包括急中的呕吐。为了预防或治疗呕吐，可以将本发明的化合物与其它止吐药联用，尤其是神经激肽-1受体桔抗剂；5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼；GABAB受体激动剂，例如巴氯芬；皮质类固醇，例如地卡特隆(地塞米+〉)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Prefend、Benecorten或其它药物，例如才皮露在美国专利号2,789,118、2,990,401、3，048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3，749，712中；抗多巴胺能药，例如吩p塞溱类(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚。在一种实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药作为佐剂给予以便治疗或预防可能在本发明化合物《合药时产生的呕吐。与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂完整地描述在如下文献中，例如在美国专利号5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147中；欧洲专利7>开号EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893;PCT国际专利/>开号WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702;以及英国专利/>开号2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689中。这些化合物的制备完整地描述在上述专利和公开文献中，其在此引入作为参考。在一种实施方案中，与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂选自2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-lH,4H-l,2,4-三唑基)甲基)吗啉，或其药学上可接受的盐，其描述在美国专利号5,719,147中。还可以将本发明的化合物与用于治疗贫血的活性剂一起给药。这类贫血治疗剂例如是连续的红细胞生成受体激活剂(例如阿法依伯汀)。还可以将本发明的化合物与用于治疗中性白细胞减少的活性剂一起给药。这类中性白细胞减少治疗剂例如是调节嗜中性白细胞产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。还可以将本发明的化合物与免疫-增强药物一起给药，例如左旋咪唑、异丙月几苦和日达仙。本发明的化合物还可与双膦酸盐(例如包括双膦酸盐、二膦酸盐、二膦酸和双膦酸)组合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦酸盐的实例包括，但不局限于依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(Aredia)、阿仑膦酸盐(Fosamax)、利塞膦酸盐(Actonel)、哇来膦酸盐(Zometa)、伊班膦酸盐(Boniva)、伊卡膦酸盐或cimadronate、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、吡膦酸盐和替鲁膦酸盐，包括其任意和所有的药学上可接受的盐、衍生物、水合物及混合物。本发明的化合物还可与芳香酶抑制剂组合用于治疗或预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的实例包括，但不局限于阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。本发明的化合物还可与siRNA疗法组合用于治疗或预防癌症。本发明的化合物还可与诱导赘生性细胞终末分化的化合物结合用于治疗或预防癌症。合适的分化试剂包括在以下任何一篇或多篇参考文献中^^开的化合物，这些文献的内容在此引入作为参考。a)极性化合物(Marks等(1987);，Fnend，C.,Scher，W.，Holland,J.W.和Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68:378-382;Tanaka,M.,Levy,J.,Terada,M.，Breslow,R.,Rifkind,R.A.,和Marks,P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)72:1003-1006;Reuben,R.C.，Wife,R.L.,Breslow，R.,Rifkind，R.A.和Marks,P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73:862-866);b)维生素D和维甲酸的衍生物(Abe，E.,Miyaura,C.,Sakagami,H.,Takeda,M.,Ko麵，K.，Yamazaki,T.,Yoshika，S.和Suda,T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78:4990-4994;Schwartz,E.L.，Snoddy,J.R.,Kreutter,D.，Rasmussen,H.和Sartorelli,A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.CancerRes.24:18;Tanenaga，K.，Hozumi，M.和Sakagami,Y.(1980)CancerRes.40:914-919);c)类固醇;敫素(Lotem,J.和Sachs,L.(1975)Int.J.Cancer15:731-740);d)生长因子(Sachs,L.(1978)Nature(Lond.)274:535,Metcalf,D.(1985)Science,229:16-22);e)蛋白酶(Scher，W.,Scher,B.M.和Waxman，S.(1983)Exp.Hematol.11:490-498;Scher,W.,Scher,B.M.和Waxman,S.(1982)Biochem.&Biophys.Res.Comm.109:348-354);f)月中瘤启动子(Huberman，E.和Callaham,M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:1293-1297;Lottem，丄和Sachs,L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:5158-5162);和g)DNA或RNA合成抑制剂(Schwartz,E.L.和Sartorelli,A.C.(1982)CancerRes.42:2651-2655,Terada，M.，Epner,E.，Nudel，U.，Salmon,J.，Fibach,E.，Rifkind,R.A.和Marks,P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75:2795-2799;Morin，M.J.和Sartorelli,A.C.(1984)CancerRes.44:2807-2812;Schwartz,E.L.，B而n，B.J.,Nierenberg,M.，Marsh,J.C.和Sartorelli,A.C.(1983)CancerRes.43:2725-2730;Sugano，H.,Furusawa，ML,Kawaguchi，T.,andIkawa，Y.(1973)Bibl.Hematol.39:943-954;Ebert，P.S.，Wars,I.和Buell,D.N.(1976)CancerRes.36:1809-1813;Hayashi，M.,Okabe,J.和Hoz画，M.(1979)Gann70:235-238)。本发明的化合物还可与？分泌酶抑制剂组合用于治疗或预防癌症。权利要求的范围还包括治疗癌症的方法，其包括给予治疗有效量的式I的化合物与放射治疗的组合和/或与选自如下的第二种化合物的组合雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、RRAR-激动剂、RRAR-激动剂、内在多药物耐受性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的活性剂、用于治疗中性白细胞减少的活性剂、免疫-增强药物、细胞增殖和存活信号抑制剂、二膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂和Y-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的活性剂和干扰细胞周期关卡的活'性剂。所有这些方法与在此所述的异羟肟酸化合物联合使用的用途在本发明的范围内。剂量和剂量方案使用本发明的异羟肟酸衍生物的剂量方案可以按照多种因素进行选自，包括种类、物种、年龄、体重、性别和所治疗癌症类型；所治疗疾病的严重程度(即，阶段)；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所使用的具体化合物或其盐。普通医生或兽医可以容易地确定和处方治疗例如预防、抑制(完全或部分)或使该疾病发展停止所需有效量的药物。对于口服给药，合适的日剂量例如在约5-4000mg/m2之间，日口月良一次、两次或三次，连续(每天)或间歇(例如，每周3-5天)地进行。例如，当用于治疗目标疾病时，所述异羟坊酸的日剂量可以在约2mg-约2000mg之间。可以每日一次(QD)给予所述的异羟坊酸衍生物，或分为多个日剂量，例如每日两次(BID)和每日三次(TID)。因此对于一天一次纟会药来说，合适的成品药物将含有全部所需的日剂量。因此对于每天两次给药来说，合适的成品药物将含有一半所需的日剂量。因此对于每天三次给药来说，合适的成品药物将含有三分之一所需的日剂量。此外，乡会药可以连续，即，每天，或间歇地进4亍。在此所使用的术语"间歇地"是指以固定间隔或不固定间隔停止和开始给药。例如，间歇地给予HDAC抑制剂可以是每周给药1-6天，或者可以以周期形式给药(例如，每日给药，连续进行2-8周，然后停止给药最至多一周)或者可表示隔日给药。典型地，可制备的静脉制剂含有浓度在约l.Omg/ml-约10mg/ml之间的异羟肟酸衍生物。在一种实例中，可在一天内给予患者足量的静脉内制剂，使得总日剂量在约10-约1500mg/m2之间。皮下制剂，优选根据本领域公知的方法制备，pH为约5-约12,还包括合适的緩冲剂和等渗剂，这点如下所述。可配制这样的制剂以便通过每日一次或多次皮下给药来输送日剂量的HDAC抑制剂，例如每日一次、两次或三次。所述化合物还可以鼻内形式通过局部使用适当的鼻内U武形剂和4吏用本领域技术人员^^知的经皮贴片形式通过经皮途径给药。为了以经皮释放体系给药，在整个剂量方式，当然以连续而不是间断给药。本领域熟练技术人员显而易见的是这里所描述的不同给药方式、剂量和剂量方案仅给出了具体的实施方案，不应当认为是对本发明的范围的限制。任何剂量和剂量方案的变动、变化和组合均包括在本发明的范围内。在涉及本发明化合物中的术语"给药"及其变化形式(例如，"纟会予"化合物)是指将化合物或化合物的前体药物导入需要治疗的动物系统。当将本发明的化合物或其前体药物与一种或多种其它活性剂(例如，细胞毒性剂等)联合提供时，将"给药"及其变化形式各自理解为包括化合物或其前体药物和其它活性剂的同时和依次导入。在此所使用的术语"组合物"是指包括含有指定数量的特定成分的产品以及任何直接或间接来自指定数量的特定成分的组合产品。在此所使用的术语"治疗有效量，，是指在组织、系统、动物或人体内引起研究人员、兽医、医务人员或其它临床医生寻找的生物或医学反应的活'性化合物或药物活性剂的量。药物组合物本发明的化合物及其衍生物、片段、类似物、同系物、药学上可接受的盐或水合物可以与药学上可接受的载体或赋形剂一起加入到适合于口服给药的药物组合物中。这些组合物典型地包含治疗有效量的任何上述化合物和药学上可接受的载体。优选地，所述的有效量是有效的选择性诱发合适的赘生性细胞的终末分化的数量并且小于在患者中引起中毒的数量。通常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂可以在本发明的制剂中使用，例如，胶、淀粉、糖、纤维素材料、丙烯酸盐或其混合物。优选的稀释剂是微晶纤维素。所述的组合物还可以包含崩解剂(例如，交Jf关羧甲基纤维素钠)和润滑剂(例如，^^脂酸镁)，并且此外还可以包含一种或多种选自下面的添加剂粘合剂、緩冲液、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或其任何组合。此外，本发明的组合物可以是控制释放制剂或立即释放制剂。在一种实施方案中，所述的药物组合物口力良纟合药，并由此配制在一种适合于口服给药的形式中，即，作为固体或液体制剂。合适的固体口服制剂包括片剂、胶嚢、丸剂、颗粒、粒剂等。合适的液体口服制剂包括溶液、悬浮液、分散液、乳液、油剂等。在本发明的一种实施方案中，所述的组合物被配制在胶嚢中。按照这种实施方案，除异羟厉酸衍生物活性化合物和惰性载体或稀释剂外，本发明的组合物还包含硬胶嚢。在此所使用的"药学上可接受的载体"包括适合于药物给药的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等，例如无菌无热原水。合适的载体描述在最新版的Remington'sPharmaceuticalSciences中，其是本领域一本标准的参考书，在此引入作为参考。这些载体或稀释剂的优选例子包括，但不局限于，水、盐水、fmger's溶液、葡萄糖溶液和5%人血清白蛋白。还可以使用脂质体和无水的赋形剂例如不挥发油。这些介质和试剂在药学活性物质上的用途是本领域公知的。除与该活性化合物不相容外，在组合物中考虑使用任何常规的介质或试剂。辅助的活性化合物还可以被加入到该组合物中。固体载体/稀释剂包括，但不局限于，胶、淀粉(例如，玉米淀粉、预胶凝的淀粉)、糖(例如，乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素物质(例如，微晶纤维素)、丙烯酸盐(例如，聚甲基丙烯酸盐)、碳酸4丐、氧化镁、滑石粉或其混合物或其混合物。对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液或油。非水溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇和注射有机酯例如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和緩冲介质。油的实例是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。溶液或悬浮液还可以包括下列组分无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如卡醇或尼泊金曱酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚碌L酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA);緩冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及调节张度的试剂例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或石咸例如盐酸或氢氧化钠调节pH。此外，该组合物可以进一步包含粘合剂(例如，阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸、二氧化硅、交联的羧曱基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、淀粉羟基乙酸钠、羧曱基淀粉钠(Primogel))、各种pH和离子强度的緩冲剂(例如，tns-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、阻止表面吸收的添加剂例如白蛋白或明月交、洗涤剂(例如，吐温20、吐温80、PluromcF68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如，十二烷基石危酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如，甘油、聚乙二醇)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚)、稳定剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如，卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如，蔗糖、阿司帕坦、柠檬酸)、调味剂(例如，薄荷、水杨酸曱酯或橘子香精)、防腐剂(例如，硫柳汞、苯曱醇、对羟苯曱酸酯)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、增塑剂(例如，邻苯二曱酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如，卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣剂(例j口，泊;各5少姆或poloxamines)、包衣剂禾口成月莫剂(侈'JJ(口，乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。在一种实施方案中，使活性化合物和防止化合物在体内快速消除的载体一起制备，例如控释制剂包括植入物和微嚢密封的释放系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这些制剂的方法对本领域熟练:技术人员而言是显而易见的。所述物质还可以/人Alza/>司和NovaPharmaceuticals,Inc.购买。还可以使用脂质体悬浮液(包括用病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染细胞的脂质体)作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域熟练技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。配制便于给药和剂量均匀的剂量单位形式的口服组合物尤其最好。在此所使用的剂量单位形式是指适用于受治疗者治疗的单位剂量的物理分隔单位；每单位含有预定量的活性化合物和组合应用的所需药用载体。本发明剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征、欲达到的具体疗效和用于治疗个体的组合此类活性化合物:技术的内在限定所决定并直接取决于这些因素。可以将药物组合物和给药说明书一起包括在容器、包装或分配器中。在治疗的第一天，可静脉内给予本发明的化合物，第二天和随后的日子连续口服给药。在本领域中容易理解含有活性组分的药物组合物的制备，例如，通过混合、造粒或片剂形成方法。活性治疗组分经常与药学上可接受的和与活性组分配伍的赋形剂混合。对于口服给药，活性剂与通常用于此目的的添加剂混合，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，通过常规方法转化为合适的给药形式，例如上述的片剂、包衣片剂、硬胶嚢或软胶嚢、水溶液、醇溶液或油溶液等。给予患者的化合物的数量小于患者引起中毒的数量。在某些实施方案中，给予患者的化合物的数量小于引起患者血浆中化合物浓度等于或超过该化合物毒性水平的数量。优选地，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约10nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约2SnM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约50nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约100nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约500nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约1000nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约2500nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约5000nM。在本发明的实践中，应给予患者的最佳化合物的数量将取决于所使用的具体化合物和所治疗的癌症的类型。本发明还包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物和第二种化合物，所述的第二种化合物选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、RRAR-激动剂、RRAR-激动剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、二膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、Y-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的活性剂和千扰细胞周期关卡的活性剂。体夕卜方法本发明还提供了使用本发明的异羟肟酸衍生物诱导赘生性细胞终末分化、细胞生长停滞和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细月包的增殖的方法。所述的方法可以在体内或体外进4亍。在一种实施方案中，本发明提供了用于选择性地诱导赘生性细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞增殖的体外方法，所述方法通过将所述细胞与有效量的在此所述的一种或多种异羟肝酸衍生物接触。在一种具体实施方案中，本发明涉及一种选择性地诱导赘生性细胞宜条件下将所述细胞与有效量的在此所述的一种或多种异羟肟酸化合物接触。在另一种实施方案中，本发明涉及一种选择性地诱导赘生性细胞的适宜条件下将所述细胞与有效量的在此所述的一种或多种异羟肟酸化合物纟妻触。在另一种实施方案中，本发明涉及一种选择性地诱导赘生性细胞的细胞程序死亡并由此抑制这些细胞增殖的体外方法。所述的方法包括在适宜条件下将所述细胞与有效量的在此所述的一种或多种异羟肟酸化合物4妄触。在另一种实施方案中，本发明涉及一种在肿瘤中诱导肿瘤细胞的终末分化的体外方法，包括将所述细胞细胞与有效量的在此所述的任何一种或多种异羟肟酸化合物接触。虽然本发明的方法可以体外进行，但还是认为对于选择性诱导赘生性细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞程序死亡的方法以及抑制HDAC的方法优选实施方案包括在体内与细胞接触，即通过将所述化合物给予需要治疗的带有赘生性细胞或肺瘤细胞的患者。因此，本发明提供了用于在患者中选择性诱导赘生性细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞增殖的体内方法，所述方法通过将所述患者与有效量的在此所述的任何一种或多种异幾肝酸衍生物接触。在一种具体实施方案中，本发明涉及一种在患者中选择性地诱导赘生性细胞终末分化并由此抑制这些细胞增殖的方法。所述方法包括给予该患者有效量的在此所述的一种或多种异羟肟酸衍生物。在另一种实施方案中，本发明涉及一种选择性地诱导赘生性细胞细胞生长停滞并由此在患者中抑制这些细胞增殖的方法。所述方法包括纟会予该患者有效量的在此所述的一种或多种异羟肟酸^"生物。在另一种实施方案中，本发明涉及一种选择性地诱导赘生性细胞细胞程序死亡并由此在患者中抑制这些细胞增殖的方法。所述方法包括结、予该患者有效量的在此所述的一种或多种异羟肟酸衍生物。在另一种实施方案中，本发明涉及一种治疗所患肿瘤的特征在于赘生性细胞增殖的患者的方法。所述方法包括给予该患者在此所述的一种或多种异羟肝酸衍生物。化合物的数量能有效地选择性地诱导这些赘生性细胞的终末分化，诱导细胞生长停滞和/或诱导细胞程序死亡并由此抑制它们的增殖。本发明将通过下述实验细节部分进行说明。该部分的作用有助于理解本发明，而不是并且不应当认为是以任何方式限制如下面的权利要求中所提出的本发明。实验详述部分本发明的化合物通过下面合成方案中所列的一jl殳方法制备，如下面所举例说明。实施例l画合成本发明的化合物通过下面合成方案中所列的一般方法制备，如下面所举例i兌明。Al.5&6-氨基苯并噻吩。方案1说明由5-和6-氨基-苯并噻吩合成酰胺、磺酰胺、脲和烷基化胺苯并p塞吩衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>方案1制备A1.的氨基苯并噻吩类的步骤。制备6-氨基苯并噻吩的步骤。6-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸曱酯。向2,4-二硝基苯曱醛(6.45g,32.9mmol)和K2C03(5.45g,39.4mmol)在DMF(60mL)中的混合物中緩慢加入巯基乙酸曱酯(3.0mL,32.9mmol)。将混合物在室温下搅拌lh,然后在5(TC下搅拌2h。将所得混合物倒入到H20/冰中，搅拌，直到形成沉淀为止。将固体过滤，接着用热的MeOH研制。过滤浅褐色固体。&NMR(DMSO-d6)S9.13(s,1H)，8.33(s，1H),8.30-8.17(m,2H)，3.89(s,3H).MS(EI):计算值(MH+)238.01,试一验值(MH+)238.10.6-氨基-苯并[b]噻吩-2-曱酸曱酉旨。向搅拌下的6-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酉旨(3.9g,15.8mmol)在DMF(120mL)中的溶液中加入10%Pd/C(700mg,10wt%)。将反应充满H2，脱气，接着再填充H2三次。将所述的淤浆在氢气5求压下(balloonpressure)在室温下搅拌4天，然后通过^f圭藻土塞过滤，接着在减压下除去溶剂。用EtOAc洗涤固体，过滤，得到所需的胺。iHNMR(CDC13)S7.92(s，1H),7.65(d，J=8.4Hz，1H),7.08(s，1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),3.92(s,3H).MS(EI):计算值(MH+)208.04,试验值(MH+)208.1.5-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。在0。C下，向2-氯-5-硝基-苯甲醛(31.01g,167.1mmol)在330mL无水DMF中的溶液中加入K2C〇3(27.80g，201.1mmol),接着緩慢加入巯基乙酸乙酯(18.5mL,168.7mmol)。在0。C下搅拌20min后，将所得混合物温热至室温并在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物倒入到1.5L水中。过滤形成的固体，接着用600mL水洗涤。干燥后，获得浅色固体形式的5-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。MS(EI):计算值252.0(MH+)，试验值252.1(MH+).5-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。将5-硝基-苯并[b]噻吩-2-曱酸乙酯(10.52g,41.89mmol)和10%Pd/C(1.1g)在450mLEtOH中的悬浮液在1大气压H2中在室温下氢化4d。过滤反应混合物，浓缩滤液，干燥，得到绿色固体形式的5-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。以相同方式平行反应预先形成10.61g5-硝基-苯并[b]噻吩-2-曱酸乙酯。获得总共18.37g的5-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。MS(EI):计算值222.0(MH+),试验值222.2(MH+).酰化步骤N-羟基-6-([([(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}(苯基)乙酰基]氨基)-l-苯并噻吩-2-曱酰胺。向{[(4-曱基苯基)磺酰基]-氨基}(苯基)乙酸(177mg,0.58mmol)、EDCI(139mg,0.724mmol)、HOBT(98mg,0.724mmol)和DMAP(催化)在DMF(3mL)中的溶液中，将其4觉^半30min，加入6-氨基-苯并[b]p塞吩-2-甲酸甲酯(100mg,0.480mmol)在DMF(1mL)中的溶液。18h后，向反应混合物中加入额外的摩尔当量的酸，EDCI和HOBT。24h后，除去溶剂，将反应混合物用EtOAc稀释。用饱和NaHC03洗涤有机层，干燥(Na2S04),接着浓缩。用EtOAc和H20研制残余物，得到一种固体，将其过滤(69.6mg,29.2%)并在没有进一步提纯的情况下就使用。向所述的曱酯(60mg，0.12mmol)在DMF/DMA(2/1mL)中的溶液中加入NH2OH(50°/0水溶液1mL)。搅拌溶液，直到起始物料消失为止。除去溶剂后，加入EtOAc/MeOH/H2〇，直到形成沉淀为止。过滤固体，得到所需的酰胺(38.6mg,64.3%)。iH画R(600mHz，DMSO-d6)511.35(brs,1H),10.38(s,1H),9.18(brs,1H),8.66(brd,J=1.0Hz，1H)，8.01(s,1H),7.74(m,2H)，7.57(d，J=8.0Hz,2H)，7.34(d,J=8.0Hz,2H)，7.24-7.17(m，3H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),5.11(brd,J-1.0Hz,1H),2.10(s,3H).MS:计算值(MH+)495，试一验值(MH+)495.按照制备上述N-羟基-6-([([(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}(苯基)乙酰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺所述的步骤，制得其它的类似物。制备烷基化胺的步骤[(IS)-1-苄基-2-({2-[(羟氨基)羰基]-1-苯并噻吩-6-基}氨基)乙基]氨基曱酸叔丁酯。将6-氨基-l-苯并噻吩-2-甲酸甲酯(300mg,1.45mmol)、乙卧复(0.250mL，4.42mmol)、NaHB(OAc)3(770mg,3.63mmol)和[(1S)-1-千基-2-氧代乙基]氨基曱酸叔丁酯(620mg,2.49mmol)在5mL1,2-二氯乙烷中的混合物搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc和饱和NaHC03之间进行分配，有机层千燥(Na2S〇4),浓缩。进行硅胶色i普(EtOAc/己烷，1:19-1:1),得到142mg(22%)还原性胺化产物。将此曱酯的一部分(40mg，0.091mmol)在2mL1:1DMF/50%NH2OH(水溶液)中搅拌2天。浓缩反应混合物，用反向色谱法提纯(10-100%MeCN/含0.05%TFA的水)，得到22mg(53%)所需的异羟月亏酸iHNMR(600MHz，DMSO-d6)S11.14(brs,1H),10.42(brs，1H),7.77(s，1H)，7.63(brs，1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H)，7.23-7.26(m,2H),7.15-7.18(m，3H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.73(dd,J=8.8，1.8Hz,1H),3.78(m,1H),3.03-3.12(m,2H),2.79(dd,J=13.8,5.6Hz,1H),2.66(dd,J=13.8,8.8Hz,1H),1.28(s，9H);MS:计算值442(MH+)，试验值442(MH+).按照制备上述[(IS)-1-千基-2-({2-[(羟氨基)羰基]-l-苯并噻吩-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯所述的类似步骤，制得其它的类似物。通过与如上所述合成方法类似的方法制备下表中所述的化合物，但是使用合适的起始试剂。下表中所列的化合物在小于0.5yM浓度下表现出组蛋白脱乙酰酶抑制活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>实施例2-新化合物的HDAC抑制作用HDACl-旗(Flag)试验使用体外脱乙酰试验测定新化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶亚型1(HDAC1)的能力。用于此试验的酶源是来自稳定表达哺乳动物细胞的免疫纯化的表位标记的人HDAC1复合物。底物由含有乙酰化赖氨酸侧链的商品组成(BIOMOLResearchLaboratories,Inc.,PlymouthMeeting,PA)。通过与纯化的HDACl复合体一起培育从而将底物脱乙酰化后，产生与脱乙酰水平相称的焚光团。使用用于酶制备的Km下的底物浓度，增加的浓度的新化合物的存在下进行脱乙酰化试验，以半定量地确定抑制50%的在日益脱乙酰化反应所需的化合物浓度(IC50)。实施例3-细胞系中的HDAC抑制ATP试验测试本发明的新化合物抑制人子宫颈癌(HeLa)和结肠癌(HCT116)细胞增殖的能力。在本试验中，本试验也称为Vialight试验，将细胞ATP水平测定为定量化的细胞增殖的平均值。本试验使用来自Cambrex的生物发光法(ViaLightPLUS,目录弁LT07-121)。在ATP存在下，萸光素酶将萸光素转化为氧化安光素和光。测定产生的光的数量(在565nM处发射)并且该数量与增殖的相对量相关。将人子宫颈癌(HeLa)或结肠癌(HCT116)细胞与赋形剂或增加浓度的化合物一起培养48小时。通过直接加入细胞溶解试剂(在Vialight分析试剂盒中提供)到培养孔中，接着加入ATP-监测试剂(含荧光素酶/荧光素)，来确定细胞增殖的数目。然后，测定产生的光的数量(在565nM处发射)。产生光的数量，如通过565nM吸光度测定，与培养液中活细胞的数目成正比。虽然本发明已经#4居其实施方案已经进行了描述，但是可以理解，在不脱离本发明所述含义的情况下，本领域熟练技术人员可以在形式上和具体细节上进行各种改变。本发明的范围通过下面所述的权利要求进行限定。权利要求1.由下列结构式表示的化合物其中A是一个选自下面的基团其中R2-R6、R8-R10和R12-R16相互独立地是一种选自下面的基团取代的C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基芳基、取代的C1-C10烷基环烷基或取代的C1-C10烷基杂环基；其中所述基团的烷基部分被独立地选自-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R22、-NR20SO2R21或-NR20C(＝O)NR21R22的取代基取代；R1、R7、R11和R17-R20独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C1-C10烷基芳基、未取代的或取代的C1-C10烷基环烷基或未取代的或取代的C1-C10烷基杂环基；R21选自未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C1-C10烷基芳基、未取代的或取代的C1-C10烷基环烷基或未取代的或取代的C1-C10烷基杂环基；R22选自氢、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C1-C10烷基芳基、未取代的或取代的C1-C10烷基环烷基或未取代的或取代的C1-C10烷基杂环基；m、p和q相互独立地是0、1或2；n和r相互独立地是0、1或2；t是1或2；或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。2.权利要求l的化合物，其中A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>以及所有其它的取代基如权利要求1中所述。3.权利要求2的化合物，其中R"和R"是氢。4.权利要求2的化合物，其中r是0和n是0。5.权利要求2的化合物，其中R、W和1112-1114独立地选自取代的-CH2-苯基、取代的-CHr萘基、取代的-CH2-千基、取代的-CH2-环己基、取代的-CHr喹啉基、取代的-CH2-异喹啉基、取代的-CHr吡啶基、-CH(Ph)2、取代的-CH2CH2-笨基、取代的-CH2CH2-萘基、取代的-CH2CH2-千基、取代的-CH2CH2-环己基、取代的-CH2CH2-喹啉基、取代的-CH2CHr异喹啉基、取代的-CH2CHr吡啶基、取代的-CH2CH(Ph)2、取代的曱基、取代的乙基、取代的丙基、取代的异丙基、取代的丁基、取代的异丁基、取代的仲丁基或取代的叔丁基。6.权利要求2的化合物，其中所述的R2-R6和R12-R14的烷基部分被独立地选自-NR^C(=0)OR"或-NR2GS02R"的取代基取代。7.权利要求1的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A是R1和R2如权利要求1中所述。8.权利要求7的化合物，其中m是0或l。9.权利要求7的化合物，其中R1是氢；以及R是取代的C广C!o烷基芳基。10.权利要求9的化合物，其中所述的R2的烷基部分被选自-NR2QC(=0)OR21或-NR2GS02R21的取代基取代。11.权利要求10的化合物，其中R^是氢和R"是未取代的或取代的Crdo烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C广C1G烷基芳基或未取代的或取代的C广Cu)烷基杂环基。12.权利要求1的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A是其中115如权利要求1中所述，n是O和m是O或l,以及R"是氬。13.权利要求12的化合物，其中W是取代的d-C!o烷基芳基。14.权利要求13的化合物，其中所述的R5的烷基部分被选自-NR2QC(=0)OR21或-NR20SO2R21的取代基取代。15.权利要求14的化合物，其中R^是氢和R"是未取代的或取代的CVdo烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的CVCk)烷基芳基或未取代的或取代的C广Cu)烷基杂环基'16.由下列结构式表示的化合物其中A1和A2中的一个是氢以及另一个是选自下面的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R、R6、R、RW和RU-R仏相互独立地是一种选自下面的基团取代的d-do烷基、取代的d-do烷基芳基、取代的Crdo烷基环烷基或取代的C广Cu)烷基杂环基；其中所述基团的烷基部分被独立地选自-NR^C(=0)R21、-NR20C(=0)OR21、-C(=0)NR21R22、-NR20SO2R21或陽NR20CNR"R"的取代基取代；R1、R7、R"和R"-R^独立地选自氢、未取代的或取代的C广do烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的CVdo烷基芳基、未取代的或取代的Crdo烷基环烷基或未取代的或取代的Crdo烷基杂环基；R"选自未取代的或取代的CVdo烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的Cg-C8环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C广C化烷基芳基、未取代的或取代的C!-C!o烷基环烷基或未取代的或取代的d-dQ烷基杂环基；R"选自氲、未取代的或取代的C广do烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-Cs环烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的C广do烷基芳基、未取代的或取代的C广do烷基环烷基或未取代的或取代的d-do烷基杂环基；m、p和q相互独立地是O、1或2;n和r相互独立地是O、l或2;t是1或2;或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。17.化合物，选自[(1S)-1-节基-2-({2-[(羟氨基)羰基]-1-苯并噻吩-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；N-羟基-6-(K[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}(苯基)乙酰基]氨基)-l-苯并噻吩-2-曱酰胺；仏羟基-6-{[{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}(苯基)乙酰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-曱酰胺；[(1R)-2-({2-[(羟氨基)羰基]-1-苯并噻吩-6-基}氨基)-2-氧代-l-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯；[(1S)-2-({2-[(羟氨基)羰基]-1-苯并噻吩-6-基}氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]氨基曱酸卡基酯；[(1R)-2-({2-[(羟氨基)羰基]-1-苯并噻吩-6-基}氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]氨基曱酸,基酯；或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。18.抑制组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC-1)活性的方法，包括使HDAC-1与有效量的权利要求1-17中任一项的化合物接触，以便抑制HDAC-1的活性。19.治疗患者中的癌症的方法，包括给予所述的患者治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物。20.治疗患者中硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物的步骤，其中所述化合物的数量将在所述患者中有效地治疗TRX-介导的疾病。21.治疗患者中的中枢神经系统疾病的方法，包括《会予所述的患者治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物。全文摘要本发明涉及一类新的被氨基甲酸酯、脲、酰胺和磺酰胺取代的异羟肟酸衍生物。该异羟肟酸化合物可以被用于治疗癌症。所述的异羟肟酸化合物还可以抑制组蛋白脱乙酰基酶并且适合于选择性地诱导终末分化，以及阻止赘生性细胞的细胞生长和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物可用于治疗所患肿瘤的特征在于赘生性细胞增殖的患者。本发明的化合物还用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，并且用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。此外，本发明提供药物组合物，其包含所述的异羟肟酸衍生物，本发明还提供这些药物组合物的安全的剂量给药方案，其可以容易地遵照，并且其在体内产生该异羟肟酸衍生物的治疗有效量。文档编号A61K31/38GK101163471SQ200680013169公开日2008年4月16日申请日期2006年4月14日优先权日2005年4月20日发明者D·J·维特,J·梅索特,T·A·米勒申请人:默克公司