哌嗪衍生物的制作方法

专利名称：哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖哌嗪衍生物、制备这些新颖哌嗪衍生物的方法、适用于这些方法的 新颖中间体、包含哌嗪衍生物的医药组合物和哌嗪衍生物在治疗中枢神经系统疾病中的 用途。
技术背景科学文献中已揭示使用ci受体功能调节剂可治疗某些中枢神经系统疾病。在已知对CT配体具有亲和力的化合物中，某些是哌嗪衍生物。WO 91/09594揭示对cr受体具有亲和力的化合物，其中某些是哌嗪衍生物，且揭示 其适用于治疗精神分裂症和其他精神病。美国专利第5,736,546号揭示某些1，4-(二苯基垸基)哌嗪，其中一个苯基未经取代而 另一个苯基经两个烷氧基取代。所揭示的化合物之一是l-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙 基]—4-(3-苯基丙基)哌嗪。科学文献中也称为SA 4503。据说US 5,736,546的化合物适用 于治疗痴呆、抑郁症、精神分裂症、焦虑症、伴异常免疫应答疾病、内分泌异常和消化 性溃疡。WO 2004/110387揭示cr配体(尤其SA4503)也适用于治疗患者以促进神经变性疾 病发作后神经元再生，这些神经变性疾病诸如缺血性卒中、创伤性脑损伤或脊柱弦损伤。已大体或特定揭示许多1，4-(二苯基烷基)哌嗪，但通常不作为ct配体。举例来说， US 5,389,630大体揭示，某些二胺化合物具有脑保护作用。化合物l-[2-(3,4,5-三甲氧基 苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪可自市面上购得，但不认为其具有任何已知的医药用途。现已发现某些1,4-(二苯基烷基)哌嗪，包括已知化合物l-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙 基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪，对cr受体(尤其o-l受体)具有高亲和力。 发明内容一方面，本发明提供通式(I)化合物<formula>formula see original document page 7</formula> (I)其中R9表示苯基或4-氟苯基；且R1表示(i)下式基团R2-(CH2)nCH2-其中.-n是或2;且W表示经1、 2或3个独立地选自以下基团的取代基取代的苯基(l-2C)亚垸基二氧 基、卤素原子、羟基、(l-4C)垸基、(3-6C)环烷基、卤代(1-4C)烷基、(l-4C)垸氧基和卤 代(1-4C)垸氧基，其限制条件为当RG表示苯基时，f不是3,4,5-三甲氧基苯基或经两个 (l-4C)垸氧基取代的苯基；(ii)下式基团R3-(CH2)mC(R4aR4b)-其中m是1或2;W表示未经取代或经1、 2或3个独立地选自以下基团的取代基取代的苯基(l-2C) 亚院基二氧基、卤素原子、羟基、(l-4C)烷基、(3-6C)环烷基、卤代(1-4C)垸基、(l-4C) 垸氧基和卤代(1-4C)烷氧基；且R"和R"中的一或两个表示(1-4C)垸基或(1-4C)垸氧基(1-4C)烷基，且任何其余基团表示氢原子；或(iii)茚满-l-基、茚满-2-基、1,2,3,4-四氢萘-1-基或1,2,3,4-四氢萘-2-基，其各自在非芳香族碳原子上都可具有羟基取代基；或(3-6C)环烷基； 或其医药学上可接受的盐。已发现本发明的化合物和已知化合物l-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙 基)哌嗪对a受体(尤其o-l受体)具有高亲和力。除非另有说明，否则如本文所使用，术语卤素原子包括氟、氯和溴。 术语(1-2C)亚垸基二氧基包括亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。(l-4C)烷基的一个实例是甲基。其他实例是乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基和叔丁基。如本文所使用，术语卤代(1-4C)烷基包括全氟(1-4C)垸基，诸如三氟甲基。(l-4C)烷氧基的一个实例是甲氧基。其他实例是乙氧基、丙氧基和2-丙氧基。如本文所使用，术语卤代(1-4C)烷氧基包括全氟(1-4C)烷氧基，诸如三氟甲氧基。(3-6C)环烷基的实例是环戊基和环己基。W的特殊实例是苯基。n的特殊实例是1。m的特殊实例是1。W的特殊实例是3-甲氧基-4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基(苯 并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基)、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-甲基苯基、3- 三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基和2-氟-6-氯苯基。R"的其他特 殊实例是2-甲氧基苯基、2-氟-3,4-二甲氧基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4- 三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯苯基、2-氟-4，5-二甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基 -5-羟基苯基、3-溴-4,5-二甲氧基苯基、3-溴-4-乙氧基-5-甲氧基苯基、3-溴-4-甲氧基-5-乙氧基苯基、3-甲氧基-4-异丙氧基苯基、3-氟-4,5-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基-4-羟基 苯基、3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基-5-羟基苯基、2-氯-3,4-二甲氧基苯基、3- 异丙基-4-甲氧基苯基、7-氟苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基、3-氯-4-甲氧基-5-异丙基苯基、4- 环己基-3-甲氧基苯基和2-氯-3-甲氧基-4-羟基苯基。对f来说，可能特别提到氟苯基，尤其2-氟苯基。W的特殊实例是苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、 3,4-亚甲基二氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-甲基苯基、 3-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基和2-氟-6-氯苯基。W的特殊实例是苯基。R"和R"的特殊实例如下对垸基来说，是甲基；且对(1-4C)烷氧基(1-4C)垸基来说，是甲氧基甲基。举例来说，R"可表示甲氧基甲基且R"可表示氢原子，或R"和R^各表示甲基。 R1的特殊实例是茚满-l-基、2-羟基茚满-l-基、茚满-2-基、1,2,3,4-四氢萘-1-基、 1,2,3，4-四氢萘-2-基、环戊基和环己基。R1的其他实例是茚满-2-基、(1S)-茚满-l-基、 (lR,2S)-(2-羟基茚满-l-基)、(lS，2R)-(2-羟基茚满-l-基)、(1R)-(l,2,3,4-四氢萘-l-基、 (lS)-(l,2,3，4-四氢萘-l-基)、环戊基和(lS,2S)-(2-羟基环戊-l-基)。 举例来说，R/可表示茚满-l-基。在本发明的一实施例中，W表示下式基团R2—CH2CHf应了解，式(I)化合物可含有不对称中心。因此，化合物可以立体异构体形式存在 或分离。本发明提供呈任何立体异构形式的式(I)化合物。也应了解，式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可以溶剂化物形式分离，且因此， 任何这种溶剂化物都包括在本发明的范围内。也已发现，与对cr-2受体相比，某些式(I)化合物对o-l受体具有良好的选择性。 这尤其合乎需要，因为已证明a-2受体在大鼠的由a受体介导的颈部肌张力障碍中发挥 重要作用(Matsumoto RR等人，Pharmacol. Biochem. Behav. 36,151-155, 1996)。举例来 说，微量注射DTG (1,3-二-2-甲苯基-胍，al和cr2受体激动剂)在大鼠中诱发颈部肌张 力障碍，而注射SA-4503 (选择性crl激动剂)不产生作用(NakazawaM等人，Pharmacol Biochem. Behav. 62,123-126,1999)。另外，cr2受体牵涉细胞增殖的调控。已将细胞毒素 作用与ct2受体配体相关联(Vilner禾n Bowen, Eur, J. Pharmacol Mol Pharmacol Sect 244,199-201, 1993)。 a2选择性药物可通过可能涉及细胞凋亡和细胞内钙释放的机理抑 制肿瘤细胞增殖(AydarE等人，CancerResearch 64, 5029-5035, 2004)。因此,这些化合物尤其优选。因此，另一方面，本发明提供选自以下物质的化合物1-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪；l-[2-(3—甲基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪；和其医药学上可接受的盐。已发现这些化合物对cj-l受体具有优于对a-2受体的良好选择性。己发现化合物l-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪对cj-l受体具有特别好的亲和力和选择性。因此，提供这一化合物和其医药学上可接受的盐(包括l-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐)作为本发明的优选实施例。 通式(I)化合物可通过常规方法制备。因此，另一方面，本发明提供制备通式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的方法， 这一方法包含使通式(II)化合物、 0 yN-CH^CH2CH^0(n)其中Z'和ZZ各自独立地表示离去原子或基团，与通式(III)化合物R匕NH (III)或其中R1上的一或两个取代基被保护的相应化合物反应； 接着去除任何保护基团，并视情况形成医药学上可接受的盐。由Zi和ZZ表示的离去原子或基团可以是(例如)烃基磺酰氧基，诸如甲垸磺酰氧 基或对甲苯磺酰氧基；或卤素原子，诸如氯原子。反应在0。C到IO(TC、诸如5(TC到9(TC范围内的温度下方便地进行。方便的溶剂包 括有机溶剂，例如酰胺，诸如二甲基甲酰胺。反应在存在例如碱金属碳酸盐(诸如碳酸 钾)的碱的情况下方便地进行。反应可在存在诸如碘化钠的催化剂的情况下进行。医药学上可接受的盐可通过常规方法形成，诸如通过使式(I)化合物与诸如盐酸的 医药学上可接受的酸反应来形成。<formula>formula see original document page 11</formula>(IV)举例来说，其中Z'和ZS表示卤素原子的式(II)化合物可通过使式(II)化合物与 例如亚硫酰卤(诸如亚硫酰氯)的卤化剂反应来制备。方便的溶剂包括酰胺，诸如二甲 基甲酰胺。式(IV)化合物可通过使式(V)化合物<formula>formula see original document page 11</formula>(V)与式(VI)化合物反应来制备:<formula>formula see original document page 11</formula>(VI)其中ZS表示离去原子或基团，例如卤素原子，诸如溴原子。反应在存在诸如碳酸钾 的碱的情况下在例如醇(诸如乙醇)的合适溶剂中且在高温下(例如在回流下)方便地 进行。式(III)、 (V)和(VI)化合物通常为已知的或可从市面上购得。例如某些式(II)或(IV)化合物的某种中间体可能是新颖的。本发明也提供本文所揭示的所有新颖中间体。本发明的化合物可通过任何方便途径投与，例如投与胃肠道(例如，直肠或口服)、 鼻、肺、肌肉系统或脉管系统中或透皮投与。化合物可以任何方便投与形式投与，例如 片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳液、贴片等。这些组合物可含有医药制剂中常用的组分，例如稀释剂、载剂、pH值调节剂、 甜味剂、膨松剂和其他活性剂。如果想要非肠道投与，那么组合物应为无菌的且呈适于 注射或输注的溶液或悬浮液形式。这些组合物构成本发明的另一方面。另一方面，本发明提供医药组合物，其包含如上文所定义的式(I)化合物或其医药 学上可接受的盐或选自l-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪和其医药学 上可接受的盐的化合物以及医药学上可接受的稀释剂或载剂。另一方面，本发明提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或选自1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪和其医药学上可接受的盐的化合物，其用于治 疗。另一方面，本发明提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或选自1-[2-(3，4,5-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪和其医药学上可接受的盐的化合物的用途，其用 于制造供治疗对(T受体功能调节剂反应的疾病用的药剂。另一方面，本发明提供治疗需要治疗的患者体内对o受体功能调节剂反应的疾病的 方法，其包含向这一患者投与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或选自 l-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪和其医药学上可接受的盐的化合物。受检者可以是人类或非人类动物，诸如非人类哺乳动物，例如猫、狗、马、牛或羊。举例而言，对o受体调节剂反应的疾病可以是中枢神经系统疾病，诸如与cr受体有 关的神经系统疾病或精神障碍。神经系统疾病的实例包括心脏旁路手术和移植后脑缺 陷、脑缺血(例如与卒中或心脏骤停相关)；脊髓创伤；头部外伤；多发性硬化、阿尔 茨海默病(Alzheimer's Disease);亨廷顿舞蹈病(Huntington's Chorea);肌萎缩侧索硬 化；AIDS诱发痴呆；肌痉挛；抽搐；药物耐受性、戒断和停止(即，阿片类药物、苯 并二氮卓、烟碱、可卡因或酒精)；眼损伤和视网膜病；认知障碍；特发性和药物诱发 帕金森病(Parkinson's Disease);疼痛；和运动障碍性疾病，诸如迟发性运动障碍。用 式I化合物治疗的精神障碍的实例包括精神分裂症、焦虑和相关疾病(例如惊恐发作和 压力相关疾病)、抑郁症、双相障碍、精神病和強迫症。尤其值得关注的是，本发明的化合物用作神经保护剂和治疗患者以促进神经变性疾 病发作后神经元再生和机能恢复，这些神经变性疾病尤其为缺血性卒中、创伤性脑损伤、 脊柱弦损伤和多发性硬化。式(I)化合物的剂量应取决于所治疗疾病的性质和严重性、投与途径和受检者的体 重和种类。通常，应投与0.01 mg到100 mg/kg体重范围内的量。如本文所使用，术语"治疗"包括预防性用途。术语"有效量"指式(I)化合物有效减缓或抑制所治疗疾病的症状发展的量。本发明的化合物可单独投与或与另一种具有不同作用方式的治疗剂组合投与。 化合物与(5受体结合的能力可通过一个或一个以上的以下测试证明。 在得自HEK-293 (人胚肾)细胞的膜中进行cjl和a2受体结合分析。 膜制备将融合HEK-293细胞收集在PBS/5 mM EDTA中。在2000 rpm下离心5 min，然后 在PBS中洗涤两次。使用杜恩斯匀浆器(Dounce homogenizer)使细胞在含有5 mM EDTA、 0.5 mM PMSF禾卩0.5 ]ug/ml亮肽素(leupeptin)的20 mM Tris陽HCL (pH =7.5) 中匀化并用超声波处理5分钟。通过在4'C下在3000 rpm下离心10分钟去除核碎片和完整细胞。将上清液在12000 rpm下离心30分钟且将所得小球(pellet)再悬浮于含有0.5 mM PMSF、 2mMAEBSF、 lmMEDTA、 130pM乌苯美司(bestatin)、 14pME-64、 1 pM亮肽素和0.3 mM抑肽酶 (aprotinin)的25 mM Tris-HCL (pH = 7.5)、 25 mM MgCl2、 10%蔗糖中。利用BioRad蛋白质测定染料试剂测定蛋白质，且将膜等分试样并在-8(TC下冷冻。ct1受体结合分析在96孔板中进行结合分析。使用ct1选择性探针(+)-[SH]镇痛新(Pentazocine)标记ol受体(Bowen WD等人，Mol Neuropharmacol 3,117-126,1993)。通过将50吗HEK-293细胞膜与10 nM (+)-[3司-镇痛新(Perkin-Elmer， 35 Ci/mmo1) 和分析缓冲液(50mMTris-HCl， pH = 8.3)以200 |til的总体积一起培育来测定总结合。 在存在10pM未标记镇痛新的情况下，测定非特异性结合。对竞争实验来说，添加8种 不同浓度的50 ^置换化合物。在37。C下进行培育120min。通过用冰冷10mMTris-HCl (pH = 8.3)稀释并使用来自Molecular Devices的Skatron细胞收集器经由玻璃纤维真空 过滤来终止分析。将过滤器洗涤3次且在Microbeta闪烁计数器中测定膜结合放射性。使用之前，将过滤器在0.5%聚乙烯亚胺中浸泡1小时。通过从总结合中减去非特异性结合确定特异性结合。使用GraphPad Prism软件通过 非线性回归拟合分析ICs。值(50%抑制[3印-镇痛新结合所需的竞争配体浓度)。 cr2受体结合分析 在96孔板中进行结合分析。在用crl选择性化合物镇痛新遮蔽ol受体的条件下使用[3司DTG (二邻甲苯胍(Di-o-tolylg麵idine ))标记。2受体(Hellewell SB等人,Eur. J. Pharmacol, 268,通过在存在10pm镇痛新和分析缓冲液(50mMTris-HCl， pH = 8.3)的情况下，将 50吗HEK-293细胞膜利用10 nM [3H]-DTG (Perkin-Elmer， 58 Ci/mmol)以200 (xl的总体积培育来测定总结合。在存在10 ^M未标记DTG的情况下，测定非特异性结合。对 竞争实验来说，添加8个不同浓度的50pl置换化合物。在37'C下培育120min。通过用 冰冷10 mM Tris-HCl (pH = 8.3)稀释并使用来自Molecular Devices的Skatron细胞收集 器经由玻璃纤维真空过滤来终止分析。将过滤器洗涤3次且在Microbeta闪烁计数器中 测定膜结合放射性。使用之前，将过滤器在0.5%聚乙烯亚胺中浸泡1小时。通过从总结合中减去非特异性结合确定特异性结合。使用GraphPad Prism软件通过 非线性回归拟合分析ICs()值(50。/。抑制I^H]-DTG结合所需的竞争配体浓度)。已发现，所有本文举例说明的化合物在crl受体结合分析中都具有小于300 nM的 IC50。也已发现，已知化合物l-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪盐酸盐 在受体结合分析中具有小于300 nM的IC5Q，且对crl受体具有优于cr2受体的高度选 择性。


无具体实施方式
以下实例说明本发明。 制备l双(2-羟基乙基)-(3-苯基丙基)胺向(3-溴丙基)苯和双(2-羟基乙基)氨基的乙醇溶液中添加无水碳酸钾。将混合物在回 流下加热8小时，冷却并过滤。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗 涤，经无水硫酸镁干燥并浓縮以得到标题化合物。制备2双(2-氯乙基)-(3-苯基丙基)氯化铵向制备l产物于二氯甲烷(DCM)中的冰冷溶液中逐滴添加亚硫酰氯，同时将温度 维持在l(TC下。然后将反应混合物在周围温度下搅拌30分钟，回流加热l小时，冷却 并浓縮。然后添加异丙醚，并再次浓縮所得混合物。然后将浓縮残余物溶解于乙酸乙酯 中并添加异丙醚，使其形成沉淀。通过过滤收集沉淀，且在真空烘箱中干燥整夜以得到标题化合物。 实例1l-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐将双(2-氯乙基)-(3-苯基丙基)氯化铵(116mg， 0.39mmo1)、碳酸钾(119mg， 0.86 mmol)、碘化钠(134.9 mg, 0.9mmo1)和2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(100 mg， 0.34 mmol)于二甲基甲酰胺(3 ml)中的混合物在70°C下搅拌5小时，然后冷却 到周围温度。向所得混合物中添加水和乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠 干燥并浓缩。然后通过柱色谱法用甲醇-二氯甲垸(1:9)洗脱纯化所得残余物，得到112 mg l-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯乙基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪(83%)。在10 mL甲醇中用腦Pd/C将l-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯乙基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪 氢化。然后通过柱色谱法用二氯甲烷-甲醇(9:1)洗脱纯化最终产物，得到95 mg 1-[2-(3-甲氧基_4—羟基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪。向1-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)-哌嗪的乙醇溶液中添加6 N氯 化氢水溶液直到pH值为3。所得溶液在周围温度下静置整夜。将所得晶体过滤，用冷 乙醇洗涤并干燥以得到61 mg标题化合物(57%)。m/z 355 [M+l]+。化NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.03 (b, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.94 (b, 2H), 3.1-3.7 (m, 15H), 6.65 (d， 1H), 7,72 (d， 1H), 6,86 (s， 1H), 7.19-7.33 (m， 5H), 8.90 (b, 1H)， 11.8 (b， 2H)。 实例2l-[2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐根据实例1的方法，但使用2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐代替2-(4-(苄氧15基)-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐制备标题化合物。 m/z 355 [M+l]+。!H-画R (400 MHz， DMSO-d6): S 2.00 (b, 2H), 2.62 (t， 2H), 2.88 (m, 2H), 3.13 (m， 2H) 3.2-3.5 (b, mH,被水峰覆盖)，3.72 (b, 7H), 6.61-6.69 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H), 9.00 (b， 1H)。实例3l-(2-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基乙基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐根据实例1的方法，但使用2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基乙胺代替2-(4-(节氧基)-3-甲氧基苯基)-乙胺盐酸盐制备标题化合物，m/z 353 [M+l]+。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 2.02 (b, 2H), 2.64 (t, 2H)， 2.96 (b， 2H), 3.1-3.8 (m, 12H), 5.99 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.19-7,33 (m, 5H), 11.8 (b, 2H)。实例4l-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐向双(2-氯乙基)-(3-苯基丙基)氯化铵(0.593 g， 2mmo1)和2-(2-氟苯基)乙胺(0.278 g， 2mmo1)于二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中依次添加无水碳酸钾(0.829 g， 6 mmol) 和碘化钠(0.599 g， 4 mmol)。然后将反应混合物在8(TC下搅拌4.5小时，然后冷却到 周围温度。然后向所得反应混合物中添加水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水洗涤3次 并用盐水洗涤l次，经无水硫酸镁干燥并浓縮。将残余物溶解于乙醇中。在冷却下，向 此溶液中逐滴添加6N盐酸直到pH值为3。将所得溶液维持在4'C下整夜。通过过滤收 集所得晶体，并用乙醇和乙醚洗涤以得到108mg标题化合物(17%)。m/z 327 [M+l]+。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.04 (b， 2H), 2.65 (t, 2H), 3.1-3.8 (m， 14H),7.17-7.41 (m, 9H), 77.9 (b, 2H)。 <formula>formula see original document page 2</formula>分析值(C21H29C12FN2): C: 63.00; H: 7.53; Cl: 17.60; N: 6.97;计算值C: 63.16; H: 7.32; Cl: 17.75; F: 4.76; N: 7.01 实例5l-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐根据实例4的方法，但使用2-(3-氟苯基)乙胺代替2-(2-氟苯基)乙胺制备标题化合物。 m/z 327 [M+l]+。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.04 (b, 2H)， 2.65 (t, 2H), 3.1-3.8 (m, 14H), 7.03-7.41 (m,9H), 11.8 (b,2H)。 实例61-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐根据实例4的方法，但使用2-(4-氟苯基)乙胺代替2-(2-氟苯基)乙胺制备标题化合物。 m/z 327 [M+l]+。!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.03 (b, 2H)， 2,64 (t, 2H), 3.0-3.8 (m, 14H), 7.14-7.35 (m, 9H)， 11.8 (b, 2H)。 实例71-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐根据实例4的方法，但使用2-(3,4-二氟苯基)乙胺代替2-(2-氟苯基)乙胺制备标题化 合物。m/z 345 [M+l]+。'H-NMR (400 MHz， DMSO-d6): S 2.03 (b， 2H), 2.65 (t, 2H), 3.06-3.75 (m, 14H), 7.14-7.45 (m， 8H), 11.8 (b, 2H)。 实例8l-[2-(3-甲基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐<formula>formula see original document page 18</formula>向双(2-氯乙基)-(3-苯基丙基)氯化铵(1.78 g， 6mmo1)和2-(3-甲基苯基)乙胺(0.811 g， 6mmo1)于8 mLDMF中的溶液中依次添加无水碳酸钾(2.48 g， 18 mmol)和碘化 钠(1.80g, 12mmo1)。然后将反应混合物在8(TC下搅拌4小时，然后冷却到周围温度。 然后向所得反应混合物中添加水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水洗涤3次并用盐水洗 涤1次，经无水硫酸镁干燥并浓縮。将残余物溶解于乙醇中。在冷却下，向此溶液中逐 滴添加6 N盐酸直到pH值为3。将所得溶液维持在4'C下整夜。通过过滤收集所得晶体， 并用乙醚洗涤以得到97mg标题化合物(5%)。m/z 323 [M+l]+。!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 2.03 (b, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 3.0-3.8 (m, 14H), 7.08 (m, 3H), 7.18-7.34 (m, 6H), 11.8 (b, 2H)。分析值(C22H32N2Cl2.0.5H2O): C: 17.27; H: 8.25; Ch 17.27; N: 6.97;计算值 C: 65.34; H: 8.22; Cl: 17.53; N: 6.93实例9l-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐<formula>formula see original document page 18</formula>根据实例4的方法，但使用2-(3-三氟甲基苯基)乙胺代替2-(2-氟苯基)乙胺制备标题化合物。m/z 377 [M+l]+。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 2.04 (b, 2H), 2.65 (t， 2H), 3.19 (b, 4H), 3.3-3.8 (m 10H), 7.19-7.34 (m, 5H), 7.56-7.71 (m, 4H), 11.8 (b， 2H)。实例10l-[2-(2-三氟甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐根据实例4的方法，但使用2-(2-三氟甲氧基苯基)乙胺代替2-(2-氟苯基)乙胺制备标 题化合物。m/z 393 [M+l]+。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 2.04 (b， 2H), 2.65 (t, 2H), 3.1-3.8 (m, 14H)， 7.2-7.7 (m,9H), 11.8(b,2H)。 实例111-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐根据实例4的方法，但使用2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙胺代替2-(2-氟苯基)乙胺制备 标题化合物。m/z 373 [M+l]+。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 2.03 (b， 2H), 2,65 (t， 2H), 2.99 (b, 2H)， 3.1-3.9 (m， 15H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.32 (t, 2H), 7,39 (t, 1H), 11.8 (b, 2H)。 实例12l-(R)-茚满-l-基-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐根据实例4的方法，但使用(R)-茚满-l-基胺代替2-(2-氟苯基)乙胺制备标题化合物。 m/z 321 [M+l]+。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.98 (b, 2H), 2.41 (b, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.卯(b， 1H)， 3.11 (b, 3H), 3.3-3.7 (m, 9H), 7.18-7.40 (m, 8H), 7.79 (s, 1H)， 11.7 (b, 1H), 11.4 (b,实例13l-[(。-(l-甲氧基甲基-2-苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐根据实例4的方法，但使用(S)-l-甲氧基-3-苯基丙-2-基胺代替2-(2-氟苯基)乙胺制备标题化合物。m/z 353 [M+l]+。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.03 (b, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.91 (b, 1H), 3.1-3.8 (m, 17H), 7.1-7.4 (m, IOH)， 11.9 (b, 2H)。 实例141-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-4-(3-苯基-丙基)-哌嗪二盐酸盐根据实例4的方法，但使用2-(2-氯-6-氟苯基)乙胺代替2-(2-氟苯基)乙胺制备标题 化合物。m/z 361 [M+l]+。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 2.03 (b, 2H), 2.65 (t， 2H), 3.1-3.8 (m, 14H), 7.2-7.4(m， 8H), 11.6(b, 2H)。 实例15l-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐根据实例4的方法，但使用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺代替2-(2-氟苯基)乙胺，制备 l-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐。向l-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐(1.06g， 2.40mmo1) 于THF(5mL)中的悬浮液中添加氢氧化钠溶液(1 N， 6mL)。向所得溶液中添加乙酸 乙酯和盐水。将有机层分离，经硅胶过滤，经无水硫酸钠干燥，浓縮并干燥以得到0.829 g呈淡褐色固体的l-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪。在氮气下在-78。C下，向l-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪(0.829 g， 2.25 mmol)于二氯甲烷(DCM， 20 mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(BBr3)。添加 完成后，使反应溶液缓慢升温到0°C，搅拌5小时，然后冷却到-l(TC。小心地向冷却反 应混合物中添加水。将所得混合物在周围温度下用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯/THF萃 取。将有机层分离，经硅胶过滤，经硫酸钠干燥，浓縮并在真空烘箱中干燥。然后通过 柱色谱法用二氯甲垸-甲醇洗脱纯化残余物，得到0.57g 1-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪。然后将此物质溶解于乙醇中并用6N氯化氢水溶液处理到pH = 3。将所 得晶体过滤，用冷乙醇洗涤并干燥以得到212 mg标题化合物(由l-[2-(3,4-二甲氧基苯 基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐计，产率为25%)。m/z 355 [M+l]+。iH-蘭R (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.02 (b, 2H)， 2.64 (t, 2H), 2.86 (b, 2H), 3,1-3.8 (m, 12), 6.51 (d, 1H), 6.67 (m, 2H), 7.11-7.33 (m， 5H), 8.84 (b, 2H), 11.6 (b, 2H)。 可使用实例4中所述的方法，由适当乙胺开始制备的其他化合物包括 l-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐； l-[2-(2-氟-3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐； 1-[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐； l-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；21l-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐； l-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-[2-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-[2-(2-氟-4-甲氧基-5-羟基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-[2-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-[2-(3-溴-4-乙氧基-5-甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-[2-(3-溴-4-甲氧基-5-乙氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-[2-(3-甲氧基-4-异丙氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；1-[2-(3-氟-4，5-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-[2-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；1-[2-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；1-[2-(3,4-二甲氧基-5-羟基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-[2-(3-异丙基-4-甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；1-[2-(7-氟苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基]乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐;1-[2-(3-氯-4-甲氧基-5-异丙基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；1-[2-(4-环己基-3-甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；1-[2-(2-氯-3-甲氧基-4-羟基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；1-茚满_2-基-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；1(S)-茚满-l-基-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-(lR,2S)-(2-羟基茚满-l-基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-(lS,2R)-(2-羟基茚满-l-基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-(lR)-(l,2,3，4-四氢萘-l-基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-(lS)-(l,2，3,4-四氢萘-l-基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；l-环戊基-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐；和l-(lS,2S)-(2-羟基环戊基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐。
权利要求
1.一种通式(I)的化合物其中R0表示苯基或4-氟苯基；且R1表示(i)下式基团R2-(CH2)nCH2-，其中n是1或2；且R2表示经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代的苯基(1-2C)亚烷基二氧基、卤素原子、羟基、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、卤代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和卤代(1-4C)烷氧基，其限制条件为当R0表示苯基时，R2不是3，4，5-三甲氧基苯基或经两个(1-4C)烷氧基取代的苯基；(ii)下式基团R3-(CH2)mC(R4aR4b)-，其中m是1或2；其中R3表示未经取代或经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代的苯基(1-2C)亚烷基二氧基、卤素原子、羟基、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、卤代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和卤代(1-4C)烷氧基；且R4a和R4b中的一或两个表示(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，且任何其余基团表示氢原子；或(iii)茚满-1-基、茚满-2-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基或1，2，3，4-四氢萘-1-基，其各自在非芳香族碳原子上都可具有羟基取代基；或(3-6C)环烷基；或其医药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求l所述的化合物，其中W表示下式基团R2-(CH2)nCH2-其中n是1或2;且W表示经l、 2或3个独立地选自以下基团的取代基取代的苯基(l-2C)亚垸 基二氧基、卤素原子、羟基、(I-4C)烷基、(3-6C)环垸基、卤代(1-4C)烷基、(l-4C) 烷氧基和卤代(1-4C)烷氧基，其限制条件为当RG表示苯基时，W不是3,4,5-三甲 氧基苯基或经两个(1-4C)烷氧基取代的苯基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R'表示下式基团R3-(CH2)mc(R4aR4b)-，其中m是1或2;且W表示未经取代或经1、 2或3个独立地选自以下基团的取代基取代的苯基 (l-2C)亚垸基二氧基、卤素原子、羟基、(l-4C)烷基、(3-6C)环垸基、卤代(1-4C) 烷基、(l-4C)垸氧基和卤代(l-4C)垸氧基；且R"和R朴中的一或两个表示(1-4C) 垸基或(1-4C)垸氧基(1-4C)垸基，且任何其余基团表示氢原子。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中R'表示茚满-l-基、茚满-2-基、1,2,3,4-四氢萘 -l-基或1，2,3，4-四氢萘-1-基，其各自在非芳香族碳原子上都可具有羟基取代基；或 (3-6C)环垸基。
5. 根据权利要求2所述的化合物，其中RG表示苯基。
6. 根据权利要求2所述的化合物，其中R。表示4-氟苯基。
7. 根据权利要求2或5或6所述的化合物，其中n是l。
8. 根据权利要求2或5或6所述的化合物，其中W表示3-甲氧基-4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯 基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基或2-氟 -6-氯苯基。
9. 根据权利要求7所述的化合物，其中R 表示3-甲氧基-4-羟基苯基、3,4-二羟基苯 基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-甲 基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基或2-氟-6-氯苯基。
10. 根据权利要求3所述的化合物，其中m是l。
11. 根据权利要求3所述的化合物，其中m是2。
12. 根据权利要求3或10或ll所述的化合物，其中W表示苯基。
13. 根据权利要求3或10或11所述的化合物，其中R"表示甲氧基甲基且R"表示氢 原子。
14. 根据权利要求3或10或11所述的化合物，其中RS表示苯基且R"表示甲氧基甲基 且R^表示氢原子。
15. 根据权利要求4所述的化合物，其中R'表示茚满-l-基。
16. 根据权利要求2所述的化合物，其选自l-[2-(2-氟苯基)乙基H-(3-苯基丙基)哌嗪和 其医药学上可接受的盐；和l-[2-(3-甲基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪和其医药学上可接受的盐。
17. 根据权利要求2所述的化合物，其是l-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪或其医药学上可接受的盐。
18. 根据权利要求2所述的化合物，其是l-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐。
19. 一种制备根据权利要求2到4中任一权利要求所述的化合物的方法，其包含使通式 (II)的化合物其中Zi和ZZ各自独立地表示离去原子或基团，与通式(III)的化合物R1—NH2 (III)或其中R'上的一或两个取代基被保护的相应化合物反应；接着去除任何保护基 团，并视情况形成医药学上可接受的盐。
20. —种医药组合物，其包含根据权利要求2到4中任一权利要求所述的化合物和医药 学上可接受的稀释剂或载剂。
21. —种医药组合物，其包含选自l-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪 和其医药学上可接受的盐的化合物以及医药学上可接受的稀释剂或载剂。
22. —种医药组合物，其包含根据权利要求15到18中任一权利要求所述的化合物和医 药学上可接受的稀释剂或载剂。
23. —种治疗需要治疗的患者体内对o受体功能调节剂反应的病状的方法，其包含向所 述患者投与有效量的根据权利要求2到4中任一权利要求所述的化合物。
24. —种治疗需要治疗的患者体内对ct受体功能调节剂反应的病状的方法，其包含向所 述患者投与有效量的选自1-[2-(3,4，5-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪和其 医药学上可接受的盐的化合物。
25. —种治疗需要治疗的患者体内对cr受体功能调节剂反应的病状的方法，其包含向所 述患者投与有效量的根据权利要求15到18中任一权利要求所述的化合物。
26. 根据权利要求2到4中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗。
27. —种化合物，其选自l-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪和其医药 学上可接受的盐，其用于治疗。
28. 根据权利要求15到18中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗。
29. —种根据权利要求2到4中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治疗对ct受体功能调节剂反应的病状用的药剂。
30. —种选自l-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪和其医药学上可接受 的盐的化合物的用途，其用于制造供治疗对a受体功能调节剂反应的病状用的药 剂。
31. —种根据权利要求15到18中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治 疗对ct受体功能调节剂反应的病状用的药剂。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中R¹和R⁰具有说明书中所给的任何含义，所述化合物对σ受体具有亲和力且适用于治疗中枢神经系统疾病。
文档编号A61K31/55GK101263127SQ200680024749
公开日2008年9月10日 申请日期2006年8月2日 优先权日2005年8月9日
发明者康妮·L·孙 申请人:株式会社爱慕知科学