双环6-亚烷基-青霉烯B-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素的组合广谱抗生素的制作方法

专利名称：：双环6-亚烷基-青霉烯B-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素的组合广谱抗生素的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些双环6-亚垸基青霉烯，当其与(3-内酰胺抗生素(包括"第四代"头孢菌素类抗生素(诸如头孢吡肟)、青霉素(penicillin)抗生素或碳青霉烯(carbapenem)抗生素)组合时，其充当广谱P-内酰胺酶抑制剂。P-内酰胺酶水解P-内酰胺抗生素，且因此是引起细菌抗性的主要原因。当与P-内酰胺抗生素(诸如头孢吡肟)组合时，本发明的化合物将针对危及生命的细菌感染提供有效治疗。技术背景青霉素及头孢菌素是临床上最常见且最广泛使用的(3-内酰胺抗生素。然而，不同病原体对卩-内酰胺抗生素的抗性的发展已对保持对细菌感染的有效治疗产生破坏性作用。(Coleman,K.丑;c;e"/匿比Z)r，1995，4，693;Sutherland,R./"/ecf!'o"1995，23(4)191;Bush,K,CmD"i'grt1999，5，839-845)。与对卩-内酰胺抗生素的细菌抗性的发展有关的最重要的已知机制为A类、B类和C类丝氨酸P-内酰胺酶的产生。这些酶将降解P-内酰胺抗生素，从而导致抗菌活性的丧失。A类酶优先水解青霉素，而C类内酰胺酶具有偏爱水解头孢菌素的底物概况(Bush,K.;Jacoby,G.A.;Medeiros,A.A.A""m!'croZ.Age""C7emof/ie/".1995，39，1211)。截至目前，已报导超过250种不同的|3-内酰胺酶(Payne,D.J，:Du，W和Bateson，J.H.￡平O/n'w./,记Drags2000，247)并且需要新一代的广谱P-内酰胺酶抑制剂。通过投与(3-内酰胺抗生素与抑制这些酶的化合物的组合将能够显著降低细菌对这些抗生素的抗性。头孢吡肟是一种不经肠氨基噻唑基乙酰氨基头孢菌素类抗生素(Sanders,C.C.1993.Cefepime:thenextgenerationClin.Infect.Dis.17:369-379)。尽管经证实头孢吡月亏对于引起医院内肺炎(nosocomialpneumonia)和其它严重感染的许多病原体具有良好活性，但其对于粪肠球菌(E""rococow/oeca^)、难辨梭菌(CZo"nW/iwzA，c!7e)及甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantS.■，)不具活性(Jones,R.N.2001.Resistancepatternsamongnosocomialpathogens:trendsoverthepastfewyears.Chest119:397S陽404S;Okamoto，M.P.，R.K.Nakahiro，A.Chin，A.Bedikian和M.V.Gill.1994.Cefepime:anewfourth-generationcephalosporin.Am.J.Hosp.Pharm.41:463-477)。头孢吡肟也被由肠杆菌科(E"fero&"cfeWflceae)的一些成员所产生的超广谱p-内酰胺酶(ESBL)水解。诸如克拉维酸(davulanicacid)、舒巴坦(sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)的市售(3-内酰胺酶抑制剂都对产生A类酶的病原体有效。临床上将克拉维酸与阿莫西林(amoxicillin)和替卡西林(ticarcillin)组合使用；类似地，临床上也将舒巴坦与氨节西林(ampicillin)组合使用且将他唑巴坦与哌拉西林(piperacillin)组合使用。然而，这些化合物对于产生C类酶的生物体无效。A类(3-内酰胺酶(诸如，PCI和TEM-1)失活的机制已经阐明(Bush,K.;A"n'mz'cro&.一n"CA譜Aer.1993,37，851;Yang,Y.;Janota,K.;Tabei，K.;Huang,N.;Seigal,M.M.;Lin，Y丄；Rasmussen，B.A.和Shlaes,D.M./5!'oZ.C/iem.2000,35，26674-26682)。近来已展示通式(II)的6-亚甲基衍生物当与(3-内酰胺抗生素组合时将为有效的广谱(3-内酰胺酶抑制剂。WO03/093280Al、WO03/093279Al、WO03/093277Al和US.2004132708Al。然而，仍然需要针对危及生命的细菌感染的有效治疗。本发明针对这些和其它重要目标。
发明内容无无具体实施例方式本发明涉及低分子量广谱J3-内酰胺化合物；且尤其涉及一类双环杂芳基经取代6-亚烷基青霉烯，当其与(3-内酰胺抗生素(包括"第四代"头孢菌素类抗生素(诸如头孢吡肟)、青霉素抗生素或碳青霉烯抗生素)组合时，其具有P-内酰胺酶抑制特性。在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗细菌感染或疾病的方法，其包含向有需要的患者提供有效量的头孢吡肟或其医药学上可接受的盐，和如本文所定义的通式L的化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。在一个实施例中，通式L的化合物为(5R)，(6Z)-6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[l,2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐或(5R)，(6Z)-6-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,l-c][l，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7—氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐。在一个实施例中，本发明涉及一种组合物，其包含医药学上可接受的载剂；头孢吡肟或其医药学上可接受的盐；和如本文所定义的通式L的化合物，或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。在一个实施例中，通式L的化合物为(5R),(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[l,2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐或(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐。在一个实施例中，本发明涉及组合物用于制备供治疗细菌感染或疾病之用的药物的用途，所述组合物包含头孢吡肟或其医药学上可接受的盐；和如本文所定义的通式L的化合物，或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。在一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的通式L的化合物，或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯，当与头孢吡肟组合时，其可用于治疗患者的抗菌感染。在一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的通式L的化合物，或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯，当与P-内酰胺抗生素(包括头孢菌素类抗生素、青霉素抗生素或碳青霉烯抗生素)组合时，其可用于治疗患者的抗菌感染。在一个实施例中，本发明涉及一种包装，其包含医药学上可接受的载剂、头孢吡肟或其医药学上可接受的盐、如本文所定义的式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯；和说明书，其中所述说明书包含有关治疗细菌感染或疾病的说明。在一个实施例中，本发明涉及一种以组合制剂形式用于单独、同时或依次投药供治疗细菌感染或疾病之用的产品，其包含头孢吡肟或其医药学上可接受的盐；和如本文所定义的式I化合物，或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。在一个实施例中，本发明涉及头孢吡肟或其医药学上可接受的盐和如本文所定义的式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯用于制备供治疗细菌感染或疾病之用的药物的用途。在另一实施例中，本发明的式I化合物和P-内酰胺抗生素进一步与其它化合物组合，包括(但不限于)可用于治疗患者的抗菌感染的脱氢肽酶(DHP)抑制剂，例如西司他汀(cilastatin)。化学定义如本文所使用，R,为H、视情况经取代的-Cl-C6垸基、视情况经取代的-芳基、视情况经取代的-杂芳基或单环或双环饱和杂环、视情况经取代的-C3-C7环垸基、视情况经取代的-C3-C6烯基、视情况经取代的-C3-C6炔基(条件是双键与三键不应存在于与N直接键联的碳原子上)、视情况经取代的-Cl-C6全氟烷基、视情况经-S(O)p取代的烷基或芳基(其中p为2)、视情况经取代的-C-O杂芳基、视情况经取代的-C-O芳基、视情况经取代的-C^(Cl-C6)垸基、视情况经取代的《=0(C3-C6)环垸基、视情况经取代的—C=0单环或双环饱和杂环、视情况经取代的Cl-C6垸基芳基、视情况经取代的Cl-C6垸基杂芳基、视情况经取代的芳基-Cl-C6烷基、视情况经取代的杂芳基-Cl-C6烷基、视情况经取代的Cl-C6烷基单环或双环饱和杂环、视情况经取代的具有8到16个碳原子的芳基烯基、-CONR6R7、-S02NR6R7、视情况经取代的芳基烷氧基烷基、视情况经取代的-烷基-O-烷基-芳基、视情况经取代的-烷基-O-垸基-杂芳基、视情况经取代的芳氧基烷基、视情况经取代的杂芳氧基烷基、视情况经取代的芳氧基芳基、视情况经取代的芳氧基杂芳基、视情况经取代的Cl-C6烷基芳氧基芳基、视情况经取代的Cl-C6垸基芳氧基杂芳基、视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺、视情况经取代的垸氧基羰基、视情况经取代的芳氧基羰基、视情况经取代的杂芳氧基羰基。在一个实施例中，R,为H、视情况经取代的垸基、视情况经取代的芳基、-C-0(C1-C6)垸基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、视情况经取代的环垸基、S02垸基、S02芳基、视情况经取代的杂环、-CONR6R7和视情况经取代的杂芳基。R2为氢、视情况经取代的Cl-C6烷基、具有1到2个双键的视情况经取代的C2-C6烯基、具有1到2个三键的视情况经取代的C2-C6炔基、卤素、氰基、N-R6R7、视情况经取代的Cl-C6垸氧基、羟基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基、COOR6、视情况经取代的垸基芳氧基烷基胺、视情况经取代的芳氧基、视情况经取代的杂芳氧基、视情况经取代的C3-C6烯氧基、视情况经取代的C3-C6炔氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基、亚烷基二氧基、视情况经取代的芳氧基-Cl-C6烷基胺、Cl-C6全氟垸基、视情况经S(O)q取代的Cl-C6垸基、视情况经S(O)q取代的芳基(其中q为0、1或2)、CONR6R7、胍基或环胍基、视情况经取代的C1-C6烷基芳基、视情况经取代的芳基烷基、视情况经取代的Cl-C6垸基杂芳基、视情况经取代的杂芳基-Cl-C6垸基、视情况经取代的Cl-C6垸基单环或双环饱和杂环、视情况经取代的具有8到16个碳原子的芳基烯基、S02NR6R7、视情况经取代的芳基垸氧基垸基、视情况经取代的芳氧基垸基、视情况经取代的杂芳氧基垸基、视情况经取代的芳氧基芳基、视情况经取代的芳氧基杂芳基、经取代的杂芳氧基芳基、视情况经取代的C1-C6垸基芳氧基芳基、视情况经取代的Cl-C6烷基芳氧基杂芳基、视情况经取代的芳氧基烷基、视情况经取代的杂芳氧基烷基、视情况经取代的烷基芳氧基垸基胺。在一个实施例中，R2为H、视情况经取代的烷基、视情况经取代的垸氧基、视情况经取代的杂芳基、卤素、CN、羟基、视情况经取代的杂环、-CONR6R7、COOR6、视情况经取代的芳基、S(O)q-烷基和S(O)q-芳基。Rs为氢、Cl-C6烷基、C5-C6环烷基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基；在一个实施例中，R3为H或C1-C6烷基；R4为H、视情况经取代的Cl-C6烷基，一个IU为OH、Cl-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7;或114114可一起为=0，或R4R4与其所连接的碳一起可形成存在或不存在选自N、O、S=(0)n(其中11=0到2)、N-Ri的杂原子的5元到8元螺系统；在一个实施例中，R4为H、Cl-C6烷基、NR6R7，或R4R4与其所连接的碳可形成存在或不存在杂原子的5元到8元螺系统；R6和R7独立地为H、视情况经取代的Cl-C6烷基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基、视情况经取代的C1-C6垸基芳基、视情况经取代的芳基垸基、视情况经取代的杂芳基垸基、视情况经取代的Cl-C6垸基杂芳基，Rs和R7可一起形成视情况具有一个或两个诸如N-R,、O、S=(0)n(n=0-2)的杂原子的3-7元饱和环系统。在一个实施例中，Re和R7各自独立地为H、Cl-C6垸基、芳基垸基、杂芳基烷基，或Rs和R7—起形成视情况具有一个或两个杂原子的3-7元饱和环系统。除非另作说明，否则术语垸基是指具有1-12个碳的直链与支链垸基部分；在一个实施例中具有l-8个碳原子；在一个实施例中具有1-6个碳原子；且在一个实施例中具有l-4个碳原子。代表性(d-C6)垸基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。除非另作说明，否则术语环烷基是指具有3-7个碳原子的环状烃基；在一个实施例中具有7个碳原子；在一个实施例中具有6个碳原子；在一个实施例中具有5个碳原子；在一个实施例中具有4个碳原子；且在一个实施例中具有3个碳原子。芳基是指(例如)选自以下基团的(例如)具有6-14个碳原子的芳香族烃部分苯基、cx-萘基、P-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基、苊基。在一个实施例中，芳基为苯基或联苯基。杂芳基是指(例如)具有5-10个环成员和l-3个选自O、N和S的杂原子的芳香族杂环系统(单环或双环)，例如其中所述杂芳基部分选自(1)呋喃、噻吩、喷哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-噁二唑、1，2,4-三唑、l-甲基-l,2,4-三唑、1H-四唑、l-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、喷唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉；(2)双环芳香族杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环(a)与具有一个氮原子的6元芳香族(不饱和)杂环稠合；(b)与具有两个氮原子的5元或6元芳香族(不饱和)杂环稠合；(c)与具有一个氮原子以及一个氧原子或一个硫原子的5元芳香族(不饱和)杂环稠合；或(d)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5元芳香族(不饱和)杂环稠合。在一个实施例中，杂芳基为呋喃、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-噁二唑、1，2，4-三唑、l-甲基-l，2，4-三唑、1H-四唑、l-甲基四唑、喹啉、异喹啉或萘啶。术语稠合双环杂芳基是指包含两个稠环的基团，其中一个稠环具有芳香族特性[也就是休克尔规则(Huckd'srule)(4n+2)]且另一个环为非芳香族环。稠合双环杂芳基含有l到6个选自由0、S、N和N-R!组成的群组的杂原子。稠合双环杂芳基可经由芳香族环中的碳原子与所述分子的剩余部分键结。稠合双环杂芳基中的芳香族环含有5或6个选自CR2、N、O、S或N-I^的环原子(包括桥头原子)。稠合双环杂芳基中的芳香族环含有0到3个选自O、S、N和N-Ri的群组的杂原子。稠合双环杂芳基中的非芳香族环含有5到8个选自CR4R4、N、N-R卜O、S(0)n(其中n=0-2)的环原子(包括桥头原子)。稠合双环杂芳基中的非芳香族环含有0到4个选自N、N-R卜O或S(O)n(其中！1=0到2)的杂原子。稠合双环杂芳基包括视情况经取代的环系统，诸如(6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑和(5，6-二氢-8H-咪唑并[2,l-c][l,4]噁嗪部分。如果提及任何基团(诸如芳基或杂芳基)"视情况经取代"，那么一个或两个以下基团为可能的取代基(相同或不同)硝基、-芳基、-杂芳基、烷氧基羰基-、-烷氧基、-垸氧基-垸基、烷基-0-C2-C4垸基-O-、-氰基、-卤素、-羟基、-N-R6R7、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基垸基、烷基芳基、ReR7N-垸基-、HO-C1-C6垸基-、垸氧基垸基-、烷基-S-、-S02N-R6R7、-S02NHR6、-C02H、CONR6R7、芳基-O-、杂芳基-O-、-S(OV芳基(其中s-0-2)、-垸基-0-烷基-NR6R7、-垸基-芳基-O-垸基N-R6R7、Cl-C6烷基、烯基、炔基、环垸基、垸氧基-烷基-O-、R6R7N-垸基-和-S(0)s-杂芳基(其中s-0-2)。在一个实施例中，例如芳基和杂芳基的取代基包括烷基、卣素、-N-R6R7、三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基垸基和垸基芳基。芳基垸基是指芳基-Cl-C6烷基-;芳基烷基部分包括苯甲基、l-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的垸基或芳基部分上的取代基取代。垸基芳基是指Cl-C6垸基-芳基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的芳基或垸基部分上的取代基取代。杂芳基-Cl-C6烷基是指经杂芳基取代的烷基部分，其中所述烷基链具有1-6个碳原子(直链或支链)。垸基杂芳基部分包括杂芳基-(CH2;h-6-等。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的烷基或杂芳基部分上的取代基取代。Cl-C6烷基杂芳基是指连接到杂芳基部分的具有l-6个碳原子的烷基链(直链或支链)，所述杂芳基部分与所述分子的剩余部分键结。例如Cl-C6烷基-杂芳基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的烷基或杂芳基部分上的取代基取代。饱和或部分饱和的杂环基是指选自以下部分的杂环氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯垸基、吗啉基、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢n引哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁垸基、二氢-l，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。在一个实施例中，饱和或部分饱和的杂环包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯垸基、吗啉基、硫吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢咪唑基和二氢异噁唑基。Cl-C6垸基单环或双环饱和或部分饱和杂环是指经由碳原子或氮原子连接到杂环(如上文所定义)且垸基链的另一端连接到所述分子的剩余部分的Cl-C6烷基(直链或支链)。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的分子的烷基或杂环部分上存在的取代基取代。芳基垸氧基垸基是指芳基-Cl-C6垸基-0-Cl-C6垸基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的烷基和/或芳基部分上存在的取代基取代。烷氧基烷基是指Cl-C6烷基-0-Cl-C6垸基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的垸基部分上存在的取代基取代。芳氧基烷基定义为芳基-0-Cl-C6垸基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的垸基或芳基部分上存在的取代基取代。杂芳基烷氧基垸基是指杂芳基-Cl-C6垸基-0-Cl-C6垸基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的烷基或杂芳基部分上存在的取代基取代。芳氧基芳基是指芳基-O-芳基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的芳基部分上存在的取代基取代。芳氧基杂芳基是指芳基-O-杂芳基-或-芳基-O-杂芳基。在此定义中，芳基部分或杂芳基部分可连接到所述分子的剩余部分。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的芳基部分或杂芳基部分上存在的取代基取代。垸基芳氧基芳基是指芳基-0-芳基-Cl-C6烷基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的芳基部分上存在的取代基取代。垸基芳氧基杂芳基是指杂芳基-0-芳基-Cl-C6烷基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的芳基部分或杂芳基部分上存在的取代基取代。垸基芳氧基垸基胺是指R6R7N-C1-C6垸基-0-芳基-Cl-C6垸基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的烷基或芳基部分上存在的取代基取代；Re和R7如上文所定义。烷氧基羰基是指Cl-C6烷基-O-C-O-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的垸氧基部分的烷基部分上存在的取代基取代。芳氧基羰基是指芳基-O-C-O-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的芳基部分上存在的取代基取代。杂芳氧基羰基是指杂芳基-O-C-O-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的杂芳基部分上存在的取代基取代。垸氧基是指Cl-C6垸基-O-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的垸基部分上存在的取代基取代。芳氧基是指芳基-O-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的芳基部分上存在的取代基取代。杂芳氧基是指杂芳基-O-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的杂芳基部分上存在的取代基取代。烯氧基是指C3-C6烯烃-O-。实例为烯丙基-O-、丁-2-烯-0-等部分。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的烯烃部分上存在的取代基取代，条件是并无诸如O、S或的杂原子存在于与双键连接的碳原子上。炔氧基是指C3-C6炔烃-O-。实例为CH三C-CH2-0-等部分。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的炔烃部分上存在的取代基取代，条件是并无诸如O、S或N-R!的杂原子存在于与双键或三键连接的碳原子上。烷基氨基垸氧基是指R6R7N-C1-C6垸基-0-Cl-C6烷基-，其中连接到氧的末端垸基与所述分子的剩余部分连接。术语Re和R7己于上文定义。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的垸基部分上存在的取代基取代。亚烷基二氧基是指-0-CH2-0-或-0-(CH2)2-0-。芳氧基垸基胺是指R6R7N-C1-C6烷基-O-芳基-，其中所述芳基与所述分子的剩余部分连接。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的垸基或芳基部分上存在的取代基取代。芳基烯基是指芳基-C2-C8烯烃-;条件是并无诸如O、S或N-^的杂原子存在于与双键连接的碳原子上。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的烯烃或芳基部分上存在的取代基取代。杂芳氧基烷基是指杂芳基-0-Cl-C6烷基-。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的杂芳基部分上存在的取代基取代。杂芳氧基芳基是指杂芳基-O-芳基-,其中所述芳基部分与所述分子的剩余部分连接。术语"视情况经取代"是指未经取代或经1个或2个如上文所定义的杂芳基部分或芳基部分上存在的取代基取代。烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基和垸硫基垸氧基是指其中烷基链具有l-6个碳原子(直链或支链)的部分。芳氧基、杂芳氧基、芳硫基和杂芳硫基为其中芳基和杂芳基如上文所定义的部分。芳基垸氧基、杂芳基垸氧基、芳基烷硫基和杂芳基垸硫基为其中芳基和杂芳基如上文所定义且其中垸基链具有l-6个碳(直链或支链)的部分。芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳氧基烷氧基和杂芳氧基烷氧基为其中垸基具有l-6个碳原子的取代基。术语单烷基氨基和二垸基氨基是指具有一个或两个烷基的部分，其中垸基链具有l-6个碳并且所述基团可相同或不同。术语单烷基氨基烷基和二烷基氨基垸基是指具有一个或两个与连接到具有1-3个碳原子的垸基的氮原子键结的垸基(相同或不同)的单烷基氨基和二垸基氨基部分。医药学上可接受的盐为可投与或提供给温血动物的盐，包括钠、钾或钙碱土金属盐。如本文所使用，术语患者包括(不限于)人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一个实施例中，患者为温血动物。在另一实施例中，患者为人类。如本文所使用，术语有效量是指当投与患者时，可有效预防、至少部分改善或治愈患者所患病况或怀疑患者患有的病况的化合物或化合物的医药学上可接受的盐的量。如本文所使用，术语实质上不含其对应的相反对映异构体意谓，化合物含有不超过约10重量％的其对应的相反对映异构体。在其它实施例中，实质上无其对应的相反对映异构体的化合物含有不超过约5重量％、不超过约1重量％、不超过约0.5重量％或不超过约0.1重量％的其对应的相反对映异构体。实质上无其应的相反对映异构体的对映异构体包括已经分离和纯化或经制备成实质上无其对应的相反对映异构体的化合物。如本文所使用，术语经分离和纯化是指与反应混合物或天然来源的其它组分分开的分离物。在某些实施例中，所述分离物含有以分离物的重量计至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或至少约98%的化合物或化合物的医药学上可接受的盐。如本文所使用，术语互变异构体是指由分子的一个原子中的质子移位到另一个原子的现象所产生的化合物。参着JerryMarch,AdwmcedOgam'cC7zem^WJReac"'o叫A/ec/z,'s附fldS的c加es,第4版，JohnWiley&Sons1992,69-74。式I化合物可用于本发明中的化合物包括式I化合物和其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯，其中A和B中的一个表示氢且A和B中的另一个表示视情况经取代的稠合双环杂芳基；X为S或O;Rs为氢、活体内可水解的酯(诸如，d-Cs垸基、C5-C6环垸基、CHRgOCOd-Ce垸基)或盐(诸如，Na、K、Ca);且R3为氢、d-C6烷基、CVC6环烷基、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基。在一个实施例中，X为S。在一个实施例中，R5为氢或盐。在一个实施例中，R3为氢或CrC6烷基。在一个实施例中，A表示视情况经取代的双环杂芳基且B表示氢。在一个实施例中，式I化合物具有以下立体化学OO、o双环杂芳基的非限制性实例包括2-A和2-B:如本文所使用，例如在式2-A和2-B中，"'^'"表示双环杂芳基与所述分子的剩余部分的连接点。在一个实施例中，式I化合物为(5R),(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[l,2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐。在一个实施例中，式I化合物为(5R),(6Z)-6-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2，l-c][l,4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐。在一个实施例中，式I化合物为(5R)，(6Z)-6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。在一个实施例中，式I化合物为(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，l-c][l,4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。视情况经取代的双环杂芳基A和B的其它实例包括下述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在式1-A中，Zl、Z2和Z3独立地为CR2、N、O、S或N-R,，并且Z1-Z3中的一个为碳且与如式L中所示的分子的剩余部分键结。在不破坏芳香性的任何组合中，当一个Z为CR2时，另两个Z可为两个N或一个N和O、S、N-R1;在不破坏芳香性的任何组合中，当两个Z为CR2时，另一个Z可视情况选自一个N、O、S或N-R,;W,、\￥2和\￥3独立地为CR4R4、S、SO、S02、O、N-R卜C=0;条件是不会形成S-S或O-O或S-O键以形成饱和环系统；t-l至lj4。在式1-B中，Zl、Z2和Z3独立地为CR2、N、O、S或N-Rp并且Z1-Z3中的一个为碳且与如式JL中所示的分子的剩余部分键结。在不破坏芳香性的任何组合中，当一个Z为CR2时，那么另两个Z可独立地为CR2、N、O、S或N-Ri;当两个Z为N时，那么所述环中的另一个碳与如式L中所示的分子的青霉烯部分键结。Wi、\￥2和W3独立地为CR4R4、S、SO、S02、O、N-R1;t=1到4;Yj和Y2为N或C，条件是当芳香族杂环为咪唑时，饱和环可能在与桥头碳相邻处不含S。在式1-C中，Zl、Z2、Z3和Z4独立地为CR2或N，并且Zl-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结。W卜\￥2和W3独立地为CR4R4、S、SO、S02、O或N-Rn条件是不会形成S-S或O-O或S-O键以形成饱和环系统；t-l到4。Y,和Y2独立地为C或N。视情况经取代的双环杂芳基A和B的其它实例描述于WO03/093279Al、WO03/093277Al禾卩US2004132708Al中。可用于本发明中的化合物包括其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯，且因此，如本文所使用，术语"化合物"包括其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。化合物的结构式还包括任何互变异构体、任何立体异构体(除清楚注明立体化学的情况外)和任何结晶形式。式I化合物可含有不对称碳原子且一些式I化合物可含有一个或一个以上不对称中心，且因此可产生光学异构体和非对映异构体。尽管在一些情况下未描述式I化合物的立体化学，但本发明包括所述光学异构体和非对映异构体，以及外消旋体和已拆分的对映异构纯R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物，和其医药学上可接受的盐。在提供一种立体异构体的情况下，在一些实施例中可提供实质上无其对应的相反对映异构体的所述异构体。此外，式I化合物可以互变异构体形式存在。所述互变异构体可为瞬时的或可作为稳定产物分离。这些互变异构体也在本发明的范围内。式I化合物的前药也在本发明的范围内。制备式I化合物的方法式I化合物可由市售化合物、已知化合物或由已知方法制备的化合物起始使用各种方法制备。许多化合物的通用合成途径都包括在以下流程中。所属领域技术人员应了解，流程中未展示的保护和去保护步骤可为这些合成方法所必需，并且可改变各步骤的次序以适应目标分子的官能团。举例来说，式I化合物可根据WO03/093279Al、WO03/093277Al和US2004132708Al中概述的程序合成。治疗性投药在一个实施例中，式I化合物具有(3-内酰胺酶抑制特性和抗菌特性，并且当与头孢吡肟组合时可用于治疗患者的感染。在本发明的一个实施例中，与头孢吡肟组合的式I化合物提供对于细菌感染或疾病的有效治疗。在一个实施例中，式I化合物具有(3-内酰胺酶抑制特性和抗菌特性，并且当与P-内酰胺抗生素组合时可用于治疗患者的感染。在本发明的一个实施例中，与P-内酰胺抗生素组合的式.I化合物提供对于细菌感染或疾病的有效治疗。如本文所使用的P-内酰胺抗生素包括青霉素抗生素、头孢菌素类抗生素和碳青霉烯抗生素。举例来说，青霉素抗生素，诸如羧苄西林(carbenicillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、美西林(mecillinam)、萘夫西林(nafcillin)和苯唑西林(oxacillin);头孢菌素类抗生素，诸如头孢克罗(cefaclor)、头孢孟多(cefamandol)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢美他(cefatamet)、头孢克月亏(cefixime)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢噻躬(cefotaxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)和头孢呋辛(cefuroxime);和碳青霉烯抗生素，诸如劳拉头孢(loracarbef)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)和艾他培南(ertapenem)，当与式I化合物组合时，都可用于治疗患者的感染。在一个实施例中，当将式I化合物与头孢吡肟组合使用时，其将引起针对产生A类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在一个实施例中，当将式I化合物与头孢吡肟组合使用时，其将引起针对产生B类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在一个实施例中，当将式I化合物与头孢吡肟组合使用时，其将引起针对产生C类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在一个实施例中，当将式I化合物与头孢吡肟组合使用时，其将引起针对产生D类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在另一个实施例中，当将式I化合物与头孢吡肟组合使用时，其将引起针对产生A类酶和C类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在另一个实施例中，当将式I化合物与头孢吡肟组合使用时，其将引起针对产生A类酶、C类酶和D类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在一个实施例中，当将式I化合物与(3-内酰胺抗生素组合使用时，其将引起针对产生A类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在一个实施例中，当将式I化合物与卩-内酰胺抗生素组合使用时，其将引起针对产生B类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在一个实施例中，当将式I化合物与P-内酰胺抗生素组合使用时，其将引起针对产生C类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在一个实施例中，当将式I化合物与(3-内酰胺抗生素组合使用时，其将引起针对产生D类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在另一个实施例中，当将式I化合物与(3-内酰胺抗生素组合使用时，其将引起针对产生A类酶和C类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在另一个实施例中，当将式I化合物与P-内酰胺抗生素组合使用时，其将引起针对产生A类酶、C类酶和D类酶的生物体的抗菌活性的增加(协同效应)。在一个实施例中，式I化合物的投与是与头孢吡肟的先投与、同时投与或后投与组合提供("共投与")。"提供"包括直接投与以及在活体内投与，例如前药。当将式I化合物与头孢吡肟共投与时，所述化合物的量与头孢吡肟的量的比率可在广泛范围内变化。头孢吡肟与式I化合物的比率可在1:1到100:1(w/w)内变化。在一个实施例中，头孢吡肟与式I化合物的比率小于10:1(w/w)。在一个实施例中，式I化合物的投与是与P-内酰胺抗生素的先投与、同时投与或后投与组合提供("共投与")。当将式I化合物与P-内酰胺抗生素共投与吋，所述化合物的量与头孢吡肟的量的比率可在广泛范围内变化。(3-内酰胺抗生素与式I化合物的比率可在1:1到100:1(w/w)内变化。在一个实施例中，P-内酰胺抗生素与式I化合物的比率小于10:1(w/w)。在一个实施例中，本发明的组合物为适于经口(PO)、静脉内(IV)或局部投与的形式。在一个实施例中，本发明的组合物为片剂、胶囊、乳膏、糖浆、悬浮液、适于注射或输注的无菌溶液的形式。在一个实施例中，式I化合物和头孢吡肟是以当将所述药剂独立地用于治疗细菌感染或疾病时通常所使用的剂量投与。在一个实施例中，式I化合物和P-内酰胺抗生素是以当将所述药剂独立地用于治疗细菌感染或疾病时通常所使用的剂量投与。在另一个实施例中，式I化合物和头孢吡肟协同作用，并且是以小于当将所述药剂独立地用于治疗细菌感染或疾病时通常所使用的剂量的剂量投与。在另一个实施例中，式I化合物和P-内酰胺抗生素协同作用，并且是以小于当将所述药剂独立地用于治疗细菌感染或疾病时通常所使用的剂量的剂量投与。如本文所使用，头孢吡肟包括其医药学上可接受的盐。每次投药可将在约250mg到约2g范围内的剂量的头孢吡肟投与患者。在一个实施例中，头孢吡肟的剂量为约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1g、约1.1g、约1.2g、约1.25g、约1.3g、约1.4g、约1.5g、约1.6g、约1.7g、约1.75g、约1.8g或约1.9g。头孢吡肟可在每8小时到每48小时范围内的时间时投与。在一个实施例中，头孢吡肟是每12小时、每16小时、每20小时、每24小时、每28小时、每32小时、每36小时、每40小时或每44小时投与。可投与头孢吡肟持续约7天到约IO天时间。在特定实施例中，投与头孢吡肟持续约8天或约9天。如本文所使用，P-内酰胺抗生素包括其医药学上可接受的盐。当投与患者时，化合物(例如，式I化合物、头孢吡肟或P-内酰胺抗生素)可以纯形式或作为包含生理学上可接受的载剂或媒剂的组合物的一种组分投与。本发明的组合物可使用包含以下步骤的方法制备将化合物或化合物的医药学上可接受的盐与生理学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂混合。混合可使用众所周知用于将化合物或化合物的医药学上可接受的盐与生理学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂混合的方法实现。在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包含头孢吡肟或其医药学上可接受的盐，和式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。在另一个实施例中，本发明提供一种包含式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯的组合物，和一种包含头孢吡肟或其医药学上可接受的盐的组合物。在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包含P-内酰胺抗生素或其医药学上可接受的盐，和式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。在另一个实施例中，本发明提供一种包含式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯的组合物，和一种包含P-内酰胺抗生素或其医药学上可接受的盐的组合物。包含化合物或化合物的医药学上可接受的盐的本发明组合物可经口投与。本发明的组合物也可通过任何其它便利的途径投与，例如通过连续输注或团注(bolusinjection).通过上皮或粘膜内层(例如，口、直肠、阴道和肠粘膜等)吸收投与，并且可与另一治疗剂一起投与。投药可为全身性的或局部的。可使用各种巳知的传递系统，包括封装于脂质体、微粒、微胶囊和胶囊中。投药方法包括(但不限于)经皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬脑膜外、经口、舌下、大脑内、阴道内、透皮、直肠、经吸入或局部(尤其对于耳、鼻、眼或皮肤来说)投药。在一些情况中，投药将使化合物或化合物的医药学上可接受的盐释放到血流中。投药模式将由从业人员判断。在一个实施例中，式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐是经口投与。在一个实施例中，头孢吡肟是经口投与。在一个实施例中，P-内酰胺抗生素是经口投与。在一个实施例中，式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐是经静脉内投与。在一个实施例中，头孢吡肟是经静脉内投与。在一个实施例中，j3-内酰胺抗生素是经静脉内投与。在另一个实施例中，可能需要局部投与式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐。这可(例如)通过在手术过程中局部输注、通过在手术后(例如结合伤口敷料)局部涂敷、通过注射、借助导管、借助栓剂或水肿(edema)或借助植入物实现，所述植入物多孔、无孔或为凝胶状材料，包括诸如硅胶膜(sialasticmembrane)的薄膜或纤维。在某些实施例中，可能需要通过任何适当的途径(包括经心室内、胸内注射、椎旁注射、硬膜外注射、水肿和通过与末梢神经相邻处的注射)将式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐引入中枢神经系统、循环系统或胃肠道中。可通过(例如)连接到储器(诸如Ommaya储器)的心室内导管使心室内注射便利。还可以(例如)通过使用吸入器或喷雾器，和与雾化剂一起调配，或通过灌注在碳氟化合物或合成肺部表面活性剂中来使用肺部投药。在某些实施例中，可将式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐与传统的粘合剂和赋形剂(诸如甘油三酯)一起调配为栓剂。在另一实施例中，可将式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐以泡囊(尤其脂质体)形式传递(参看Langer,Science19卯，249,1527-1533和Treat等人，Liposomes!'n7Vzer"/7y。//rt/e"!'OKsDi'seosecmdCawcer1989，317-327禾卩353-365)。在另一实施例中，式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐可以控释系统或持续释放系统(例如参看Goodson,Aferf/ozZApp"cario"jo/Cortfra/ZediJeZeose,第2巻，1984，115-138)传递。可使用Langer，S"'e"ce1990,249,15271533的综述中所论述的其它控释或持续释放系统。在一个实施例中，可使用泵(Langer，1990,249,1527-1533;Sefton，C7CC"Y.7e/所om^/.1987，14，201;Buchwald等人，Swrge71980,88,507;和Saudek等人，JV.五"gZ./MM.1989,321,574)。在另一实施例中，可使用聚合材料(参看Med!'caZA/Wom'ows。/Con加ZZedie&flw(Langer禾口Wise编，1974);Co"加ZZe(iDrag5!,。a丽7a础ty'DragiV。dw"Dew'gw/Vr/omKmce(Smolen和Ball编，1984);Ranger和Peppas，/A/acromW.5W.iev.MacramoZ.C7亂19832，61;Levy等人，Sc!'騰e1935,228,190;During等人，A肌1989，25,351;和Howard等人，/.iVe『画rg.1989,71,105)。在另一实施例中，可将控释或持续释放系统放于接近式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐的目标处，因此只需要一部分全身剂量。本发明的组合物可视情况包含适量的生理学上可接受的赋形剂。所述生理学上可接受的赋形剂可为液体，诸如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。生理学上可接受的赋形剂可为生理盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶状二氧化硅、尿素等。此外，还可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施例中，当投与患者时，生理学上可接受的赋形剂是无菌的。生理学上可接受的赋形剂应在制造和储存条件下稳定并且应防止微生物的污染作用。当经静脉内投与化合物或化合物的医药学上可接受的盐时，水是特别有用的赋形剂。尤其对于可注射溶液来说，还可将生理盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液用作液体赋形剂。适当的生理学上可接受的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。需要时，本发明的组合物还可含有极少量润湿剂或乳化剂或pH值缓冲剂。液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如，水、有机溶剂、二者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适当的医药添加剂，包括增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口和不经肠投与的液体载剂的适当实例包括水(尤其含有如上所述的添加剂，诸如纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇类)和其衍生物，和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药，载剂也可以是油酯(oilyester),诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂以用于不经肠投药。用于加压组合物的液体载剂可以是卤代烃或其它医药学上可接受的推进剂。本发明的组合物可采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、持续释放调配物、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾剂、悬浮液的形式或任何其它适于使用的形式。在一个实施例中，组合物为胶囊的形式。适当生理学上可接受的赋形剂的其它实例描述于Wem!'"gfo"'sP/zarmacez^!'caZSc!'e"ces14471676(AlfonsoR.Gennaro编，第19版1995)中。在一个实施例中，式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐是根据常规程序调配为适于经口投与人类的组合物。用于经口传递的组合物可为(例如)片剂、锭剂、口腔用形式、口含片、水性或油性悬浮液或溶液、颗粒剂、散剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂的形式。经口投与的组合物可含有一种或一种以上试剂(例如，甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂)以提供医药学上可口的制剂。对于散剂，载剂可以是细粉状固体，其为与细粉状化合物或化合物的医药学上可接受的盐形成的混合物。对于片剂，将化合物或化合物的医药学上可接受的盐与具有所需压縮特性的载剂以适当比例混合并将其压縮成所需的形状和尺寸。散剂和片剂可含有多达约99%的化合物或化合物的医药学上可接受的盐。胶囊可含有化合物或化合物的医药学上可接受的盐与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂诸如医药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(诸如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。片剂调配物可通过常规压縮、湿法制粒或干法制粒方法制备并且利用医药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯垸酮、褐藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸#5、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土(kaolin)、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯铵(benzalkoniumchoride)、硬脂酸钙、十六十八醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、山梨醇酐酯、胶状二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。此外，当组合物为片剂或丸剂形式时，可将其包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续作用。包围渗透压作用的驱动性化合物或化合物的医药学上可接受的盐的选择性渗透性膜也适于经口投与的组合物。在所述后一种平台中，包围胶囊的来自环境的流体可经所述驱动性化合物吸收，所述化合物膨胀从而使所述药剂或药剂组合物移动通过孔隙。与立即释放调配物的尖峰形曲线相对，这些传递平台可提供基本上为零级的传递曲线。还可使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准赋形剂，诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施例中，赋形剂为医药级赋形剂。在另一个实施例中，式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐可经调配用于经静脉内投与。通常，用于经静脉内投与的组合物包含无菌等渗缓冲液水溶液。需要时，组合物还可包括增溶剂。用于经静脉内投与的组合物可视情况包括局部麻醉剂(诸如利多卡因(lignocaine))以减轻注射部位的疼痛。一般来说，所述成分是单独或混合在一起以单位剂型(例如，以冻干粉或无水浓縮物的形式)提供于标明活性剂的量的紧密密封容器(诸如，安瓿或小袋)中。在打算将式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐通过输注投与的情况中，可(例如)用含有无菌医药级水或生理盐水的输液瓶对其进行分配。在通过注射投与化合物或化合物的医药学上可接受的盐的情况下，可提供具有注射用无菌水或生理盐水的安瓿，从而可以在投药之前将各成分混合。在另一个实施例中，式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐可通过使用透皮贴片透皮投与。透皮投药包括穿过体表和身体通道的内层(包括上皮和粘膜组织)投药。所述投药可使用本发明的化合物或化合物的医药学上可接受的盐以洗液、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(例如经直肠或阴道)形式进行。透皮投药可通过使用含有化合物或化合物的医药学上可接受的盐和载剂的透皮贴片实现，所述载剂对所述化合物或化合物的医药学上可接受的盐呈惰性，对皮肤无毒并且能使所述药剂经过皮肤传递到血流中以供全身吸收。所述载剂可采用许多的形式，诸如乳膏或油膏、糊状物、凝胶或封堵器(occlusivedevice)。乳膏或油膏可为水包油或油包水型的粘性液体或半固体乳液。由分散于石油或亲水性石油中的含有活性成分的吸水性粉末构成的糊状物也是适合的。可使用各种封堵器将化合物或化合物的医药学上可接受的盐释放到血流中，诸如覆盖含有化合物或化合物的医药学上可接受的盐且存在或不存在载剂的储器的半透膜，或含有活性成分的基质。式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐可以常规栓剂的形式经直肠或经阴道投与。栓剂调配物可由传统材料(包括可可脂)制成，其中添加或不添加用于改变栓剂熔点的蜡，和甘油。也可使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚乙二醇。式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐可通过控释或持续释放方式或通过所属领域技术人员已知的传递装置投与。可使用所述剂型用(例如)羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体或其组合提供一种或一种以上活性成分的控释或持续释放，从而以各种比例提供所需释放曲线。可容易地选择所属领域技术人员已知的适当控释或持续释放调配物(包括本文所述的调配物)以供本发明的活性成分使用。因此，本发明涵盖适用于控释或持续释放的适于经口投与的单一单位剂型，诸如(但不限于)片剂、胶囊、胶片剂(gelcap)和圆形药片(c叩let)。在一个实施例中，控释或持续释放组合物包含最少量的式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐以在最短时间内治疗或预防细菌感染或疾病。控释或持续释放组合物的优点包括药物活性延长、剂量频率降低和所治疗患者的顺应性增加。此外，控释或持续释放组合物可有利地影响化合物或化合物的医药学上可接受的盐的作用起始时间或其它特征(诸如血液含量)并且因此能够减少不利副作用的发生。控释或持续释放组合物最初可释放一定量的式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐从而迅速产生所需的治疗或预防作用，并且逐渐且持续地释放其它量的化合物或化合物的医药学上可接受的盐以在较长的时间段内维持所述治疗或预防作用水平。为使式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐在体内保持恒定水平，可以一定速率将所述化合物或化合物的医药学上可接受的盐从剂型中释放以补充机体代谢及排泄的式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐的量。可通过各种条件来刺激活性成分的控释或持续释放，包括(但不限于)改变pH值、改变温度、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性、或其它生理条件或化合物。在某些实施例中，本发明针对式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐的前药。所属领域中己知各种形式的前药，例如，如以下文献中所述的前药Brnidgaard，(编),o/fi/"W"1985;Widder等人(编)，Af"/w^/"五nzymo/og;y，第4巻,AcademicPress1985;Krogsgaard-Larsen等人(编)，"DesignandApplicationofProdrugs",reA;AooA;o/￡>n<gZ)es!'grtam/DeveZopmewf，1991，第5章，113-191，Bundgaard等人，/oK/TzaZo/DragDe"veriev/evra,1992,8,1-38;Bundgaard等人，J.PharmaceuticalSciences,1988，77，285和下文；以及Higuchi和Stella(编)/VodragjasiVoveZDragDe〃ve75>"emj,AmericanChemicalSociety(1975)。式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐的量为对于治疗细菌感染或疾病有效的量。此外，可视情况使用活体外或活体内分析来帮助鉴别最佳剂量范围。欲使用的确切剂量也可视投药途径、病况、所治疗的病况的严重程度以及与所治疗的个体相关的各种身体因素而定，且可根据健康护理从业人员的判断决定。可在多个时间段内投与相等的剂量，包括(但不限于)约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月和约每两个月。与完整治疗过程对应的剂量数量和频率将根据健康护理从业人员的判断确定。本文所述的有效剂量是指所投与的总量；也就是说，如果投与一种以上化合物或化合物的医药学上可接受的盐，有效剂量与所投与的总量对应。对于治疗细菌感染或疾病有效的式I化合物或化合物的医药学上可接受的盐的量通常将在每天每公斤体重约0.001mg到约250mg的范围内，在一个实施例中，在每天每公斤体重约lmg到约250mg的范围内，在另一个实施例中，在每天每公斤体重约1mg到约50mg的范围内，且在另一个实施例中，在每天每公斤体重约1mg到约20mg的范围内。在一个实施例中，医药组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂。在所述形式中，将组合物再分成含有适量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为包装的组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的小袋。单位剂型可例如为胶囊或片剂本身，或者其可为包装形式的适当数量的所述任何组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg到约250mg/kg,并且可以单次剂量或以两次或两次以上分剂量给与。在用于人类前，可在活体外或活体内分析式l化合物或化合物的医药学上可接受的盐的所需治疗或预防活性。可使用动物模型系统来证实安全性和效用。赫践在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗细菌感染或疾病的方法，其包含向有需要的患者提供有效量的头孢吡肟或其医药学上可接受的盐，和式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗细菌感染或疾病的方法，其包含向有需要的患者提供有效量的P-内酰胺抗生素或其医药学上可接受的盐，和式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。在另一个实施例中，用于治疗细菌感染或疾病的方法包含共投与头孢吡躬或其医药学上可接受的盐，和式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。举例来说，式I化合物可在头孢吡肟之前、与其同时或在其之后组合提供。在另一个实施例中，用于治疗细菌感染或疾病的方法包含共投与j3-内酰胺抗生素或其医药学上可接受的盐，和式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。举例来说，式I化合物可在(3-内酰胺抗生素之前、与其同时或在其之后组合提供。在一个实施例中，头孢吡肟或其医药学盐与式I化合物或其活体内可水解的酯的医药学上可接受的盐的比率为约1:1到约100:1(w/w)。在一个实施例中，(3-内酰胺抗生素或其医药学上可接受的盐与式I化合物或其活体内可水解的酯的医药学上可接受的盐的比率为约1:1到约100:1(w/w)。在一个实施例中，头孢吡肟或其医药学上可接受的盐与式I化合物或其活体内可水解的酯的医药学上可接受的盐的比率为约1:1到约80:1;1:1到约70:1;1:1到约60:1;约1:1到约50:1;1:1到约40:1;约1:1到约30:1;约1:1到约20:1;约1:1到约15:1;1:1到约14:1;1:1到约13:1;约1:1到约12:1;约1:1到约11:1;约1:1到约10:1;约1:1到约9:1;约1:1到约8:1;约1:1到约7:1;约1:1到约6:1;约1:1到约5:1;约1:1到约4:1;约1:1到约3:1;或约1:1到约2:1(w/w)。在一个实施例中，(3-内酰胺抗生素或其医药学上可接受的盐与式I化合物或其活体内可水解的酯的医药学上可接受的盐的比率为约1:1到约80:1;1:1到约70:1;1:1到约60:1;约1:1到约50:1;1:1到约40:1;约1:1到约30:1;约1:1到约20:1;约1:1到约15:1;1:1到约14:1;1:1到约13:1;约1:1到约12:1;约1:1到约11:1;约1:1到约10:1;约1:1到约9:1;约1:1到约8:1;约1:1到约7:1;约1:1到约6:1;约1:1到约5:1;约1:1到约4:1;约1:1到约3:1;或约1:1到约2:1(w/w)。在一个实施例中，头孢吡肟或其医药学上可接受的盐与式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯的比率小于约10:1(w/w)。在一个实施例中，|3-内酰胺抗生素或其医药学上可接受的盐与式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯的比率小于约10:1(w/w)。在一个实施例中，所述方法包含经口向患者投药。在另一个实施例中，所述方法包含经静脉内向患者投药。在一个实施例中，本发明的方法可用于治疗头孢吡肟抗性的细菌感染或疾病。在一个实施例中，本发明的方法可用于治疗P-内酰胺抗生素抗性的细菌感染或疾病。在一个实施例中，本发明的方法可用于治疗选自皮肤感染、皮肤结构感染、腹腔内感染、糖尿病足感染、医院内肺炎、医院获得性肺炎或发热性嗜中性球减少症的细菌感染或疾病。在一个实施例中，本发明的方法可用于治疗由肠杆菌科、非肠杆菌科革兰氏阴性杆菌(gramnegativerod)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、葡萄球菌(staphylococci)或链球菌(streptococci)所引起的细菌感染或疾病。纽实例l:青霉烯抑制剂的ICsn的测定如Bush等人，[Bush，K.，Macalintal,C,Rasmussen,B.A"Lee,V.禾卩Yang,Y.A""m/craWaZAgewfjC/zemoAerapy1993，37,851]所述，通过分光光度法测定青霉烯抑制剂的J3-内酰胺酶抑制活性。在本分析中，使用来自大肠杆菌(￡.coZ/)的均匀纯化的A类(3-内酰胺酶TEM-l和来自阴沟肠杆菌(E"fero6acf"doacae)的Imi-l、来自脆弱拟杆菌(Sa"eTO/d"/rag!7/s)的B类酶CcrA和来自阴沟肠杆菌的C类酶AmpC。TEM-1、Imi-l、CcrA和AmpC的酶浓度分别为4.3nM、7.1nM、1.2nM和2.1nM。在50mMPO4(pH7.0)中制备多种抑制剂浓度以包括可能的1匸50值。用于起始酶反应的底物为50pg/ml于与抑制剂相同的缓冲剂中的头胞硝噻吩(nitrocefin)。开始，在25°C下将酶和抑制剂(各20pl)预先培养10分钟，随后加入160nl体积的头胞硝噻吩。使用MolecularDevicesSpectraMax250用SoftMax程序的动力学方案，在495nm下监测水解的初始速率历时5分钟。将读数从SpectraMax250中输出并且将其转移到MicrosoftExcel中。基于对照酶的活性计算各抑制剂浓度的抑制百分比。图解测定引起50%酶活性降低的抑制剂浓度(IC50)。P-内酰胺酶抑制数据<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实伊J2:抗菌敏感性测试通过如美国临床实验室标准化委员会(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandard,NCCLS)所推荐的微量肉汤稀释法测定抗生素的活体外活性。(NCCLS.2000.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriaThatGrowAerobically;ApprovedStandards:M7-A5,第19巻NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,Villanova，PA)。将Mueller-HintonII肉汤(MHBII)(BBLCockeysvilk，MD)用于测试程序中。用50^接种物接种含有每孔50^与恒定量(4Hg/ml)B-内酰胺酶抑制剂(最终浓度)组合的头孢吡肟的两倍连续稀释液的微量滴定板以于lOOpl中得到适当的密度(105CFU/ml)。在35'C下在周围空气中将所述板培养18-22小时。所有分离株的最小抑制浓度(MIC)定义为如通过裸眼检测时完全抑制生物体生长的抗菌剂的最小浓度。通过上述程序获得的MIC数据列于表2中。表2最小抑制浓度(吗/ml)数据培养35r下历时18小时方法肉汤稀释法培养基MHBII化合物在MHBII中稀释；0.05毫升/孔接种即时接种系统(PromptInoculationSystem);稀释0.1+9.9;0.05毫升/孑L培养35X:下历时18小时<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>材料动物约18-22克的CD-1品系雌性小鼠是从(例如)CharlesRiverLaboratories得到并且在使用前隔离7天。此外，可使用环磷酰胺(Cytoxan)使小鼠嗜中性球减少以供特定研究之用。感染将适用于引起小鼠感染的临床分离株用于本实验中，包括用以下菌株感染大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、摩氏摩根菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、葡萄球菌、链球菌、绿脓杆菌和淋球菌(JV.go/w/rAome)。准备根据NIH准则，将动物以五只为一笼进行圈养，且使其自由取用食物和水。"PBP是指青霉素结合蛋白实验方案通过经腹膜内注射0.5ml或经鼻内注射0.05ml悬浮于肉汤、生理盐水或猪胃粘膜素(对于淋球菌，还补充有干牛血红蛋白)中的预定细菌接种物来激发小鼠。细菌接种物相当于10-100LD5o的特定感染性菌株并且将导致不经治疗的对照动物在7天内死亡"小鼠体内的细菌毒力"。将抗菌剂量(由抗生素的两倍连续稀释液制备的剂量浓度)溶解或悬浮于0.2%琼脂或甲基纤维素水溶液、磷酸盐缓冲生理盐水或佐剂中，以下述方式经口、经皮下或经静脉内投与a)经口或经皮下感染后1/2小时投与0.5ml剂量体积。感染后3小时可投与第二剂量以治疗毒力更强的生物体造成的感染。b)经静脉内感染后1/2小时投与0.2ml剂量体积。对于治疗毒力更强的生物体造成的感染，可投与更多剂量历时长达48小时。(静脉内给药不应超过3剂/24小时)。c)口服预先治疗在特殊情况下，需要调节胃中的pH值以便增加抗生素的胃部稳定性。出于这一目的，感染后1/2小时经口投与0.5ml磷酸盐缓冲生理盐水(pH7.8，0.06M)(或特别推荐的佐剂)，随后在5分钟后(也经口)投与0.5ml含在磷酸盐缓冲生理盐水(pH7.8，0.06M)中的抗生素。动物种类有关测定活体内效用所需的动物数量的详细解释如下A)新颖抗生素是以5种不同的剂量水平且每种剂量水平5只小鼠以三种投药途径(经口、皮下和静脉内)中的每一种进行测试。开始应研究三种投药途径从而确定药物是否经口吸收和/或哪种途径是最有效的途径。这将需要25只小鼠/途径和3种途径/抗生素或75只小鼠/所测试的新颖化合物。每次实验将测试一到两种新颖抗生素(75-150只小鼠)。B)须将新颖化合物的效力与标准品或已知效力的抗生素的效力相比较。己知或先前经测试的抗生素是以5种剂量水平且每种剂量水平5只小鼠通过单一投药途径(总计25只小鼠/抗生素)测试。每次实验通常将测试3到6种抗生素(75-150只小鼠)。C)不经治疗的对照一在上述各测试中，用3种不同浓度的细菌接种物感染不经治疗的动物，每种浓度10只小鼠(每一测试总共30只小鼠)。需要时，使用这些不经治疗的对照测定并保持介于10-100LD50之间的感染水平以用于测试与测试的比较和有效性。抗菌剂保护作用的测定通过当与经治疗动物相比较时不经治疗的感染动物的存活率来测量抗菌剂的保护作用。对于这一测定来说，在治疗后观察动物7天。每天两次取得存活动物的统计数字并且此时移出死亡以及濒死的动物。从三个单独测试汇集7天的存活率以通过用于概率分析的计算机软件进行半数有效剂量(ED50)的评估(Cleeland,R.和E.Squires.1991.EvaluationofNewAntimicrobialsinVitroandinExperimentalAnimalInfections.在AAm'&z.cm'"!>ilaboratoryAferf!'cz.we，第3版，VictorLorian.Williams禾BWilkinsBaltimore编，Maryland，第752-783页中)。在不同的日子里进行所述测试三次以提供统计学上有效的动物数量并且使基于每天和各个测试的测试结果的变化最小化。实例4:(5议),(62)-6-(6,7-二氢-5!1-吡咯并「1,2-31咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.01庚-2-烯-2-甲酸钠盐(化合物l)的合成步骤1:6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑-2-甲醛室温下，将28%甲醇钠(5.26g)加到4，5-二氢-3H-吡咯-2-基胺盐酸盐(3.27g)的EtOH(250mL)溶液中。在室温下搅拌5分钟后，在室温下将2-溴-3-丙氧基-丙烯醛(5.79g)加到混合物中，随后在室温下将反应混合物搅拌1小时。使反应混合物在真空中干燥，并且将残余物溶解于CHC13(300mL)中并且加入三乙胺(3.8mL)。将混合物加热到回流历时3小时。将反应混合物冷却到室温，用50%K2C03洗涤，用无水K2C03干燥，过滤并且减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用CHCl3:丙酮(2:1)洗脱并且获得呈浅黄色固体状的6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑-2-甲醛(41%,1.51g)。NMR(d，CDCI3):52.62-2.7(m，2H)，2.90-2.94(m，2H)，4.07(t，2H,J=7.2Hz),7.59(s，1H)，9.80(s,lH)。步骤2:(511)，(62)-6.(6，7-二氢-511-吡咯并[1，2-3]咪唑-2-基亚甲基)-7.氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐室温下，在氩气氛下将6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑-2-甲醛(1.36g)加到无水MgBr2(5.64g)的无水乙腈(155mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(3.86g)的无水THF溶液(155mL)加到混合物中，将其冷却到-2(TC，并且一次性加入Et3N(4.18mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20'C下将反应混合物搅拌6小时并且用乙酸酐(1.89mL)和DMAP(370mg)—次性处理。将反应混合物升温到O'C且在O'C下搅拌14.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO"并过滤。将滤垫用乙酸乙酯洗涤，并且减压浓縮滤液。将残余物溶解于THF(166mL)和乙腈(77mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(23.2g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，243mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时，随后过滤，将其冷却到3'C并且加入1MNaOH以将pH值调到8。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。将1MNaOH加到水层中以再次将pH值调到8。高真空下在35'C下浓缩所得混合物。将浓縮物施加到DiaionHP-21(20mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)树月旨柱色谱上。吸附后，将所述柱用H20:MeCN(1/0~9/1)洗脱得到(5R),(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐的经纯化活性洗脱部分。高真空下在35。C下浓縮合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(681mg，24%，pH7.8)。熔点190°C(分解)；&NMR(d，D20)S:2.48-2.56(m，2H),2.74-2.79(m，2H)，3.94-3.99(m，2H),6.47(d,1H，J=0.7Hz),6.94(s，1H)，6.95(s，1H)，7.36(s,1H);(M+H)291。实例S:(5R).(6Z)-6-(5,6-二氢-8H-咪唑并r2,l-ciri,41噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环『3.2.01庚-2-烯.2-甲酸钠盐(化合物2)的制备步骤l:吗啉-3-酮吗啉—3-酮是以USP5,349,045中的方法制备。步骤2:吗啉-3-硫酮将吗啉—3-酮(4.7g)和劳森试剂(Lawesson'sreagent)(10.3g)于无水THF(94mL)中的混合物加热到回流历时1.5小时。将反应混合物冷却到室温并在真空中去除反应溶剂。将残余物施加到硅胶柱色谱上并且用CHCl3:甲醇(50:1)洗脱获得黄色固体。由己烷:乙酸乙酯再结晶粗产物得到呈黄色粉末状的标题化合物(4.0g，72.2%)。&NMR(CDC13)53.45(t,2H,J=5.1Hz)，3.91(t,2H,J=5.1Hz),4.55(s，2H)。步骤3:5-甲硫基-3，6-二氢-2H-[l，4]噁嗪在室温下将吗啉-3-硫酮(4.7g)和碘甲烷(13mL)于无水CH2C12(140mL)中的混合物搅拌15小时。过滤反应混合物并且用CH2Cl2洗涤固体。将固体用50%K2C03水溶液(150mL)溶解并且用CH2Cl2(8x100mL)萃取水层。将合并的CH2Cl2层干燥(MgS04)并过滤。在减压下浓縮滤液从而提供呈浅黄色油状物的标题化合物(3.6g，67.8%)。^NMR(CDC13)52.32(s,3H)，3.71-3.74(m，4H)，4.14-4.15(m，2H)。步骤4:3-亚氨基吗啉盐酸盐将5-甲硫基-3,6-二氢-2H-[l,4]噁嗪(3.6g)和氯化铵(1.5g)于无水乙醇(136mL)中的混合物加热到回流历时1小时。将反应混合物冷却到室温。在真空中去除反应溶剂并且获得呈浅褐色固体状的标题化合物(3.6g，97.7%)。NMR(DMSO-d6):S3.34(m，2H),3.86(t，2H,J=5.2Hz)，4.47(s，2H)。步骤5:5，6-二氢-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噁嗪-2-甲醛和5，6-二氢-8H-咪唑并[2，l.c][1，4]噁嗪-3-甲醛使2-溴-3-羟基丙烯醛(4.1g)、一水合对甲苯磺酸(52mg)和2-丙醇(5.2mL)于环己烷(42mL)中的混合物共沸直到蒸气温度上升到80°C。在减压下浓縮反应混合物。将残余物溶解于无水乙醇(50mL)中。在室温下加入3-亚氨基吗啉盐酸盐(3.4g)的无水乙醇(200mL)溶液与甲醇钠(4.8g)的28%甲醇溶液的混合物。在室温下将反应混合物搅拌2小时且随后在真空中去除反应溶剂。将残余物溶解于氯仿U25mL)中，加入三乙胺(3.5mL)，随后将反应混合物加热到回流历时2小时。将反应混合物冷却到室温且随后进行减压浓縮。将残余物溶解于二氯甲烷(300mL)中并且用50%K2CO3水溶液(2x100mL)洗涤。将有机层干燥(MgS04)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上并且用CHCl3:丙酮(4:1)洗脱，获得标题化合物(浅橙色固体，1.4g，36.3%)和另一区位异构体(浅橙色固体，609mg，16.1%)。所需产物'HNMR(CDC13)54.08-4.15(m,4H),4.88(s，2H),7.58(s，1H)，9.85(s，1H)。不合需要的区位异构体:&NMR(CDC13)S4.06(t,2H，J=5.2Hz),4.40(t,2H,J=5.2Hz),4.90(s，2H)，7.75(s,1H),9.72(s,1H)。步骤6:(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐室温下，在氮气氛下将5，6-二氢-8H-咪唑并[2，l-c][l,4]噁嗪-2-甲醛(1.2g)的无水乙腈(66mL)溶液加到MgBr2(3.6g)的无水乙腈(66mL)溶液中，随后将混合物搅拌IO分钟。加入(5R,6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸对硝基苯甲酯(3.4g)的无水THF(132mL)溶液并且将混合物冷却到-2(TC，随后一次性加入三乙胺(2.8mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20'C下将反应混合物搅拌4小时并且用4-二甲基氨基吡啶(100mg)和乙酸酐(1.5mL)—次性处理。将反应混合物升温到0。C且在0。C下搅拌18小时。将10%柠檬酸水溶液(1L)加到反应混合物中并且用乙酸乙酯(3x500mL)萃取水层。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgS04)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈褐色非晶形固体状的粗制(5R)-6-[乙酰氧基-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2，l-c][l,4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯。将新鲜的活性Zn粉(14g)和0.5moI/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，72mL)迅速加到(511)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氢-811-咪唑并[2,10[1,4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯的THF(72mL)溶液中。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2.5小时。使反应溶液滤过硅藻土垫并且用水(170mL)和正丁醇(170mL)洗涤所述垫。分离水层且随后用0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，2x50mL)萃取有机层。将合并的水层浓縮到90g,加入1mol/LNaOH以将pH值调到7.5并且将其施加到DiaionHP-21树脂(120mL，MitsubishiKasdCo.Ltd.)柱色谱上。吸附后，将所述柱用水且随后用5%乙腈水溶液洗脱。高真空下在35。C下浓縮合并的活性洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(756mg，29.1%)。熔点130。C(分解);JHNMR(DMSO-d6)S3.98-4.01(m,2H)，4.04-4.07(m,2H)，4.74(AB,2H，J=15.3,22.9Hz),6.40(d,1H，J=0.8Hz)，6.55(s，1H),6.95(d,1H，J=0.6Hz),7.54(s,1H);IR(KBr)3412,1741,1672，1592,1549cm1;人咖，20)304nm。尽管已说明并描述本发明的特定实施例，但所属领域技术人员将显而易见，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可进行各种其它修改和变更。因此，预期在本发明范围内的所有所述修改和变更都涵盖在随附权利要求中。权利要求1.一种用于治疗细菌感染或疾病的方法，其包含向有需要的患者投与有效量的头孢吡肟(cefepime)或其医药学上可接受的盐和式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯，其中A和B中的一个表示氢且A和B中的另一个表示视情况经取代的稠合双环杂芳基；X为S或O；R5为氢、C1-C6烷基、C5-C6环烷基或CHR3OCOC1-C6烷基；且R3为氢、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述双环杂芳基具有式2-A或2-B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物为(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[l,2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐；或(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其包含共投与头孢吡肟或其医药学上可接受的盐和所述式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中头孢吡肟或其医药学上可接受的盐与所述式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯的比率为约1:1w/w到约100:1w/w。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中头孢吡后或其医药学上可接受的盐与所述式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯的比率小于约10:1w/w。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其包含经口向患者投药。8.根据权利要求I至6中任一权利要求所述的方法，其包含经静脉内向患者投药。9.一种组合物，其包含医药学上可接受的载剂、头孢吡肟或其医药学上可接受的盐和式I化合物I或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯，其中-A和B中的一个表示氢且A和B中的另一个表示视情况经取代的稠合双环杂芳基；且X、Rs和R3如上述权利要求1所定义。10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述双环杂芳基具有如上述权利要求2所定义的式2-A或2-B。11.根据权利要求9所述的组合物，其中所述式I化合物为(5R)，(6Z)-6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐；或(5R)，(6Z)-6-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,l-c][l，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐。12.根据权利要求9至11中任一权利要求所述的组合物，其中头孢吡肟或其医药学上可接受的盐与所述式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯的比率为约1:1w/w到约100:1w/w。13.根据权利要求9至12中任一权利要求所述的组合物，其中头孢吡肟或其医药学上可接受的盐与所述式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯的比率小于约10:1w/w。14.一种包装，其包含医药学上可接受的载剂、头孢吡肟或其医药学上可接受的盐、式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯，其中-A和B中的一个表示氢且A和B中的另一个表示视情况经取代的稠合双环杂芳基；且X、R5和R3如上述权利要求1所定义；和说明书，其中所述说明书包含有关治疗细菌感染或疾病的说明。15.—种产品，其包含头孢吡肟或其医药学上可接受的盐和式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>A和B中的一个表示氢且A和B中的另一个表示视情况经取代的稠合双环杂芳基；且X、Rs和R3如上述权利要求1所定义；所述产品是以组合制剂的形式用于单独、同时或依次投药以供治疗细菌感染或疾病。16.—种头孢吡肟或其医药学上可接受的盐和式I化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的酯的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A和B中的一个表示氢且A和B中的另一个表示视情况经取代的稠合双环杂芳基；且X、R5和R3如上述权利要求1所定义；其是用于制备供治疗细菌感染或疾病之用的药物。全文摘要本发明提供一种诸如头孢吡肟(cefepime)的β-内酰胺抗生素和式(I)的化合物、医药组合物和其用于治疗有需要的患者的细菌感染或疾病的用途。文档编号A61K31/546GK101232881SQ200680027444公开日2008年7月30日申请日期2006年7月26日优先权日2005年7月27日发明者史蒂文·J·普罗简,塔里克·S·曼苏尔,帕特里夏·布拉德福德,彼得·J·彼得森,阿拉纳帕卡姆·M·文卡特桑申请人:惠氏公司