药物活性物质长效输送用羧烷基纤维素酯的制作方法

专利名称：：药物活性物质长效输送用羧烷基纤维素酯的制作方法
技术领域：
：本文中公开的是包含医药活性物质长效输送用羧烷基纤维素酯的医药组合物。也公开的长效输送例如服从零级动力学的输送用组合物的给药方法。背景医药工业有医药剂受控释放方面的利益。许多受控释放剂型是已知的，包括掺入有效成分、填料和各种类型赋形剂的基体片剂系统。医药有效成分的范围广泛的性能引起了使用聚合物技术的众多不同医药输送系统的发展，以提供对患者给药例如患者经口摄入后某特定药剂的释放。然而，目前仍然需要发展能提供医药活性剂长效输送的改进组合物，例如在胃pH时能减慢或阻止水溶性医药活性剂的释放而在肠道pH时能在一段适当时间内长效释放的组合物。附图简述图1是实施例1中比较配方Cl-C3的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图2是实施例1中比较配方C4的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图3是实施例1中比较配方C5-C7的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图4是实施例1中配方El-E3的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图5是实施例1中配方E4的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图；图6是实施例1中配方E5的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图7是实施例1中配方E6的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图8是实施例1中配方E7的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图9是实施例1中配方E8的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图IO是实施例1中配方E9的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图ll是实施例1中配方EIO的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图12实施例1中配方Ell的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图13是实施例1中配方E12的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图14是实施例1中配方E13的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图15是实施例1中配方E14的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图16是实施例1中配方E15的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图17是实施例1中配方E16的阿司匹林释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图18是一幅显示配方E1~16在3小时内在pH1.2的％阿司匹林释放的统计结果三元图。图19是一幅显示配方E116在24小时内在pH6.8的％阿司匹林释放的统计结果三元图。图20是一幅显示实施例3中分别为配方E17~19的曱氧千啶、磺胺曱二唑、和左氧氟沙星释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图21是实施例3中配方E20的布洛芬释放(y-轴)随时间变化(分钟，X-轴)曲线图22是实施例1中比较配方C8的布洛芬释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图23是实施例3中分别为配方E21-23的阿米洛利、氟康唑、和曱美芳铵释放(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图；和图24是实施例4中配方E24从CMCAB固体分散体释放的曱美芳铵(y-轴)随时间变化(分钟，x-轴)曲线图。i羊纟田j葛jJL本公开文书提供包含医药活性剂长效输送用羧烷基纤维素酯的组合物。在一种实施方案中，与水溶性医药活性剂组合的羧烷基纤维素酯可以改善在肠pH下水溶性活性剂的长效释放而实质上防止胃pH下的释放。该组合可以要么是一种基体配方如同压塑片剂中那样，要么在一种固体分散体中在分子水平上组合，以提供所希望的释放分布。本文中公开的一种实施方案提供一种緩释医药组合物，包含至少一种医药活性剂，和至少一种包含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯式中画R匕R6彼此独立地选自-OH、-OC(O)(烷基)、和-0(CH2》C(0)OH、及其医药上可接受盐，式中x的范围为13,-每个葡糖酐的-OH取代度范围为0.1~0.7,-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范围为0.1-2.7,且-每个葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范围为0.2-0.75,且其中，在医药上可接受介质中，该组合物显示出该至少一种医药活性剂的长效释放。本文中使用的"取代度"系指每个葡糖酐的取代基数目。假定理论最大的取代度是3，除非另有说明，如在HS-CMC(高固体羧曱基纤维素)酯或低分子量CMC酯中一样，这些可以有每个葡糖酐单元的最大取代度>3.0。在一种实施方案中，该医药上可接受盐包括-OH和-0(CH2)xC(0)OH的医药上可接受盐，其结构分别为0—A+和-0(CH2)xC(0)0—A+,式中A+是一种抗衡离子。抗衡离子的实例包括一价无机阳离子例如锂、钠、钾、铷、4巴、银，二价无机阳离子例如镁、钓、镍、锌、铁、铜、或锰，和铵及烷基铵抗衡离子。抗衡离子A+不一定在整个分子中是相同的，而且包含不同抗衡离子的组合，如同业内普通技术人员容易理解的那样。在一种实施方案中，"长效释放"(緩释)系指医药活性剂在某时间内例如在至少4h的时间内、如在4-24h、12~24h、6~12h、或甚至大于24h例如1~5天的时间内的持久输送(即实质上连续释放)。在一种实施方案中，该长效释放服从零级动力学，即"零级释放，，。在一种实施方案中，"零级释放，，由所释放的医药活性剂随时间的实质上线性变化曲线指出，其中"实质上线性"系指相关系数(R)在某一给定时间内为至少0.8、例如相关系数为至少0.9或至少0.95。在一种实施方案中，该-OC(O)(烷基)选自-OC(O)(d-Cu烷基)，例如-oc(o)(Ci-Cu烷基)、-0<3(〇)(。1-(:5烷基)、或-oc(o)(cvc3烷基)。替而代之，该-OC(OXCVCn烷基)可以简称为羧烷基纤维素酯c2-c22酯。在一种实施方案中，该羧烷基纤维素酯选自羧甲基纤维素酯。羧烷基纤维素酯的实例包括但不限于羧曱基纤维素乙酸酯丁酸酯(CMCAB)(例如CMCAB-641-0.5,Eastman化学公司)、高固体CMCAB(HS-CMCAB)、羧甲基纤维素丁酸酯(CMCB)、羧曱基纤维素乙酸酯丙酸酯(CMCAP)、高固体CMCAP(HS-CMCAP)、羧甲基纤维素丙酸酯(CMCP)、羧曱基纤维素乙酸酯(CMCA)、羧曱基纤维素乙酸酯异丁酸酯(CMCAIB)、羧甲基纤维素异丁酸酯(CMCIB)、羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯琥珀酸酯、羧曱基纤维素乙酸酯丁酸酯马来酸酯、羧曱基纤维素乙酸酯丁酸酯偏苯三酸酯。在一种实施方案中，该至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐的-OC(0)CH2CH3取代度在1.5~2.7范围内的羧曱基纤维素丙酸酯。在另一种实施方案中，该至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐的-〇0;0)012(:112013取代度范围为1.5-2.7的羧甲基纤维素丁酸酯。在又另一种实施方案中，该至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐的-OC(0)CH3取代度范围为0.1~2.65且每个葡糖酐的-OC(0)CH2CH3取代度范围为0.1~2.6的羧甲基纤维素乙酸酯丙酸酯。在另一种实施方案中，该至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐的-0(:(0)013取代度范围为0.1-1.65且每个葡糖酐的-OC(0)CH2CH2CH3取代度范围为0.1-2.6的羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯。在一种实施方案中，该医药上可接受介质选自水、酸性水基緩冲剂、中性水基緩冲剂、碱性水基緩冲剂、以及天然的和模拟的体液例如胃液(有或无胃蛋白酶)或肠液(有或无胰酶)。在一种实施方案中，在医药上可接受介质中，该组合物显示出该医药活性剂在目标pH的释放。在一种实施方案中，该目标pH是至少5，例如至少6的pH或至少6.5的pH。在一种实施方案中，该医药活性剂的释放在胃pH(例如，近似1.2)停止或以非常慢的速率进行，而本文中所述的长效释放(緩释)在肠pH(例如近似6.8)时在一段适当时间内发生。因此，本文中公开的另一种实施方案提供至少一种医药活性剂对哺乳动物的输送方法，包含(a)对该哺乳动物给药某一治疗有效量的至少一种医药活性剂和至少一种包含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式中-R!R6各自独立地选自-OH、-OC(O)(烷基)、和-0(CH2)xC(0)OH、及其医药上可接受盐，式中x的范围为13,-每个葡糖酐的-OH取代度范围为0.1~0.7，-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范围为0.1~2.7，和-每个葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范围为0.2-0.75;(b)在胃pH释放至少一种医药活性剂；和(c)让至少一种医药活性剂在肠pH长效释放。在一种实施方案中，该医药活性剂选自业内已知的任何适用药物，例如选自下列各类医药的那些，包括例如镇痛药、抗炎剂、驱虫剂、抗心律不齐剂、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压剂、抗蕈毒碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗曱状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑镇定药(安眠药和精神抑制药)、收敛药、(3-肾上腺素能受体封阻剂、血液产品和代用品、心肌收缩力剂、造影剂、皮质类甾醇、咳嗽抑制药(祛痰药和化痰药)、诊断剂、诊断造影剂、利尿药、多巴胺能药(抗帕金森剂)、止血剂、免疫剂、脂质调节剂、肌松弛剂、类副交感神经功能药物、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏剂、刺激剂和减食欲剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管扩张剂和黄嘌呤。在一种实施方案中，该医药活性剂选自意在经口给药的那些。这些医药类别的描述和每一类别内各药物种的清单可以参阅Martindale,theextraPharmacopoeia,Twenty-ninthEdition,thePharmaceuticalPress,London,1989,其/>开文书列为本文参考文献。这些医药物质是商业上可得的和/或可以用业内已知的4支术制备。也可以包括营养补剂和膳食补剂，例如，专门列为本文参考文献的Robertsetal.,Nutraceuticals:TheCompleteEncyclopediaofSupplements,Herbs,Vitamins,andHealingFoods(AmericanNutraceuticalAssociation,2001)等中所公开的那些。也已知为植物化学品或功能食品的营养补剂或膳食补剂一般是对身体有医疗或医药效应的膳食补剂、维生素、矿物质、草药、或愈合食品类别中任何一种。营养补剂或膳食补剂的实例包括但不限于叶酸、脂肪酸(例如DHA和ARA)、水果和蔬菜提取物、维生素和矿物质补剂、磷脂酰丝氨酸、硫辛酸、褪黑激素、葡糖胺/软骨素、声荟、Guggul、谷酰胺、氨基酸(异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸)、绿茶、番茄色素、全食品、食品添加剂、草药、植物营养剂、抗氧化剂、水果黄酮类成分、月见草油、亚麻子、鱼和海洋动物油、以及原生素(probiotics)。营养补剂和膳食补剂也包括用遗传工程技术加工得具有所希望性能、也已知为药用食品(Pharmafoods)的生物工程食品。在一种实施方案中，该医药活性剂可溶于该医药上可接受介质。适合于医药应用的溶解度可以容易地由业内技术人员确定。在一种实施方案中，"可溶，，药物决定于BiopharmaceuticsClassificationSystem(BCS).(Amidon，G.L;l_ennemas,H.;Shah,V,P.;Crison,丄R."ATheoreticalBasisforaBiopharmaceuticDrugClassification:TheCorrelationof術oDrugProductDissolutionand/VV/VoBioavailabHity，Pha肌/Res.1995,72(3),413-420;Unnemas'H.;Abrahamsson，B."heUseofBiopharmaceuticClassificationofDrugsinDrugDiscoveryandDevelopment:CurrentStatusandFutureExtension,"丄P/ia/macyandP/iarmaco/ogy，2005，57(3),273-285;u,C.-Y.;Benet,LZ.，"PredictingDrugDispositionviaApplicationofBCS:Transport/Absorption/EliminationInterplayandDevelopmentofaBiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem,"Pha/m,尺es.2005,22(1),11-23)Dressman,丄；Butler,丄；Hempenst我丄；Reppas，C."TheBCS:Wheredowegofromhere"P/amiaceuf/ca/Tedino/ogyA/ort/7America2001，25(7),68-76.)医药活性剂的实例包括但不限于选自下列的那些阿司匹林、布洛芬、甲美芳铵、三甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲噻二唑、咪吡嗪、氟康唑、和甲美芳铵，及其盐。在一种实施方案中，该组合物包含(a)至少一种羧烷基纤维素，以所述组合物中(a)和(b)的总重量为基准，其数量范围为0.1-99wt%;(b)至少一种医药活性剂，以所述组合物中(a)和(b)的总重量为基准，其数量范围为0.1~99wt%;和(c)至少一种选自增塑剂和流动助剂的添加剂，以该组合物中(a)、(b)、和(c)的总重量为基准，其数量范围为0~50wt%;(d)—种有机溶剂、水基溶剂，包括但不限于水、或溶剂混合物；其中(a)和(b)的总重量是(a)、(b)、(c)、和(d)的总重量的约5-95wt%。增塑剂的实例包括但不限于VitaminETPGS、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、山梨糖醇、丙二醇、苯曱酸千酯、氯丁醇、乙酸葡萄糖酯、葡萄糖乙酸酯丁酸酯、丁酸葡萄糖酯、丙酸葡萄糖酯、葡萄糖乙酸酯丙酸酯、和葡萄糖丙酸酯丁酸酯。在一种实施方案中，该医药组合物可以包括至少一种其它医药上可接受添加剂，包括一种或多种粘结剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、增甜剂、矫味矫臭剂、防腐剂、緩冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、稀释剂及其它赋形剂。这样的赋形剂是业内已知的。填充剂的实例是乳糖一水合物、乳糖酐、甘露糖醇、和各种淀粉；粘结剂的实例是各种纤维素和交联聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素例如AvicelPH101和AvicelPH102、樣i晶纤维素、和硅化樣丈晶纤维素(SMCC)。适用润滑剂，包括对要压缩的粉沫的流动性有作用的药剂，是胶体二氧化硅例如Aerosil200;滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、和硅胶。增甜剂的实例是任何天然的或人造的增甜剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、仙客来酸盐、天冬甜素、和acsulfame。矫味矫臭剂的实例是Magnasweet(MAFCO的商标)、泡胶香料、和水果香泮十等。防腐剂的实例是山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯曱酸及其盐、对羟基苯曱酸的其它酯例如对羟基苯甲酸丁酯、醇类例如乙醇或节醇、苯酚类化合物例如苯酚、或季铵类化合物例如氯化节烷铵。适用的稀释剂包括医药上可接受惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、二代磷酸钓(即磷酸氬钙)、糖类、和/或上述任何一种的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素例如AvkdPH101和AvicelPH102;乳糖例如乳糖一水合物、乳糖酐、和Pharmatose⑧DCL21;二代裤酸钙例如Emcompress;麦芽糊精；甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖。适用的崩解剂包括高度交联的聚乙烯基吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉、和改性淀粉，交联羧曱基纤维素(croscarmellose)钠、交联聚维酮(cross-povidone)、淀4分乙醇酸钠、及其混合物。泡腾剂的实例是泡腾偶合，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适用有机酸包括，例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、和藻酸以及酸酐和酸盐。适用的碳酸盐和碳酸氢盐包括，例如，-友酸钠、碳酸氪钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐、和精氨酸碳酸盐。替而代之，可以只存在该泡腾偶合的酸成分。该医药组合物可以呈各种各样剂型，包括例如选自片剂、硬胶嚢剂和软胶嚢剂、糖锭剂和含锭剂、香嚢剂、散剂、和丸剂。该组合物可以配制成下列给药用剂型经口给药、经直肠给药、经阴道内给药、注射给药、经肺部给药、经鼻给药、经颊给药、经局部给药、定位给药、经脑池内给药、经腹膜内给药、经眼给药、经耳给药、经颊喷雾、或经鼻喷雾给药。在一种实施方案中，当医药组合物呈片剂剂型时，该组合物可充分压缩而形成片剂。在一种实施方案中，该组合物可以在至少10秒钟内^c受至少10psi的压缩力，例如在至少10秒钟内岸〈受至少100psi的压缩力，例如在至少IO秒钟内K受至少1000psi的压缩力。燥、喷雾造粒、湿法造粒、流态床造粒、高剪切造粒、流态床干燥、冷冻干燥、压片、喷射式粉碎、销磨、湿磨、旋转造粒、冷冻研磨、和喷涂。在一种实施方案中，该组合物包含一种聚合物共混物。在一种实施方案中，该至少一种羧烷基纤维素酯是一种能代表该共混物的一种或多种成分的聚合物。在一种实施方案中，该羧烷基纤维素酯聚合物是酸值范围为30120的阴离子型(C2-C4)纤维素酯。在另一种实施方案中，该羧烷基纤维素酯是酸值范围为40-100的阴离子型C2纤维素酯。该共混物可以任选包4舌其它成分，例如，可用于肠溶包衣的<壬<可一种水可溶的、pH敏感的、或水不可溶的聚合物中一种或多种。可用的水溶性聚合物的实例包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或甲基纤维素。pH敏感聚合物的实例包括但不限于纤维素乙酸酯邻苯二曱酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、或羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯。可用的水不可溶聚合物的实例包括但不限于纤维素乙酸酯、纤维素乙酸酯丙酸酯、或纤维素乙酸酯丁酸酯。业内技术人员将认识到，各共混成分的比例取决于各配方和该治疗剂的所希望释放速率。在一种实施方案中，该共混物包含一种可由业内已知的^壬^r方法例如溶剂浇铸法、共沉淀法、冷冻干燥法、和喷雾干燥法制备的薄膜。在一种实施方案中，羧烷基纤维素酯有助于固体芯中治疗剂的释放。这样的羧烷基纤维素酯可以是阴离子型、阳离子型、或两性离子型C2-C8纤维素酯，例如，酸值为约40~约120的阴离子型CVC4纤维素酯。羧烷基纤维素酯可以用业内技术人员众所周知的许多技术与该治疗剂一起掺入该固体芯中。在一种实施方案中，该固体芯包含一种或多种氧化的纤维素酯、医药上可接受载体、和治疗有效量的治疗剂。一个薄膜涂层任选地包围该固体芯。这些固体芯可以呈这样的形式，例如但不限于可咀嚼棒、胶嚢、纤维、薄膜、凝胶、颗粒、口香糖、粒料、粉末、片剂、杆剂、条剂和糯米纸胶嚢剂。在一种实施方案中，该组合物包含一种固体分散体(也称为固体溶液)，即该至少一种医药活性剂分散于一种固体分散剂中。不想受任何理论约束，但该固体分散剂可以破坏该药物的晶体结构，从而降低晶格能。可以降低使该医药物质溶解所需要的能量，这可以导致增大的溶解速率，从而提高该药剂的生物有效度。在一种实施方案中，该固体分散剂包含至少一种羧烷基纤维素酯。在一种实施方案中，该羧烷基纤维素酯分散剂可以与其它惯常固体分散剂例如亲水的化合物或聚合物共混。分散剂实例包括生理上惰性的水溶性化合物，例如聚乙二醇，如美国专利No.6,197,787中公开的那些。可以与该至少一种羧烷基纤维素酯组合的其它固体分散剂包括纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酉旨(HPMCAS)、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸酯邻苯二曱酸酯(C-A-P)、纤维素乙酸酯(CA)、乙基纤维素、和曱基纤维素。也可以4吏用阴离子型纤维素书亍生物(例如CMC、HPMCAS、HPMC)。本文中公开的另一种实施方案提供一种用緩释医药组合物治疗有其需要的哺乳动物的方法，包含对有治疗需要的哺乳动物给药该緩释医药组合物，包含治疗有效量的至少一种医药活性剂，和至少一种包含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯:式中-RiR6彼此独立地选自-OH、-OC(O)(烷基)、和-0(CH2)xC(0)OH、及其医药上可接受盐，式中x的范围为13,-每个葡糖酐的-OH取代度范围为0.1~0.7，-每个葡糖肝的-OC(O)(烷基)取代度范围为0.1~2.7,且-每个葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范围为0.2-0.75，和让该至少一种医药活性剂緩释。在一种实施方案中，该緩释服从零级动力学。在一种实施方案中，"治疗"及其关联事物(例如"治疗方法")这些术语既指治疗处理，也指预防/防止措施。有治疗需要的那些可以包」括已经有特定医学疾病的人或动物以及有该疾病风险的那些(即最终可能患该疾病的那些)。治疗方法导致症状的预防或改善或一种本来希望的生物学结果，而且可以由改善的临床体征、延緩的疾病发作、降低/升高的淋巴细胞和/或抗体水平等来评估。本文中所述医药组合物中有效成分的实际剂量水平可以改变，从而获得一种对特定患者能有效地达到所希望治疗响应的活性化合物数量、组合物、和给药方式。"治疗有效剂量"和"治疗有效量"这些术语系指能导致患者中症状的预防或改善或者所希望的生物学结果例如改善的临床体征、延緩的疾病发作、降低/升高的淋巴细胞和/或抗体水平等的化合物数量。该有效量可以像本文中所述那样确定。所选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重性、以及所治疗患者的状况和既往病史。然而，在业内技能范围内，人们可以以低于达到所希望治疗效果所需要的水平开始该化合物的剂量，和逐渐提高该剂量直至达到所希望的效果。在一种实施方案中，从这些试验得到的数据可以用于配制一系列供人体使用的剂量。一般来说，对哺乳动物患者可以经局部、经口、或经静脉内给药约0.1|ug/kg~50mg/kg的剂量水平，例如每日每千克体重约5~约20mg活性化合物范围内的水平。其它剂量水平范围为约1^g/kg-约20mg/kg、约1|ug/kg~约10mg/kg、约1|ug/kg~约1mg/kg、10|ug/kg~1mg/kg、10|ug/kg~100pg/kg、100|ug~1mg/kg、约500|ug/kg~约5mg/kg/日。当希望时，该有效日剂量，为给药之目的，可以分成多个剂量，例如每日2-4个分剂量。在一种实施方案中，该医药组合物可以每曰给药一次。实施例取代度(DS)是用&NMR或GC测定的。对于本文中列举的羧(Cl-C3)烷基纤维素酯来说，使用GC方法测定乙酰基、丙酰基、和丁酰基。DS值是通过将酸值转化成％羧甲基并将此值与乙酰基、丙酰基、和丁酰基的GCwt。/。一起使用来计算的。具体地说，该乙酰基、丙酰基、和丁酰基wt。/o是用水解GC方法测定的。在这种方法中，将约1g酯称重到一个称重瓶中、在一个真空烘箱中于105。C干燥至少30min。然后，将0.500±0.001g样品称重到一个250mL锥形瓶中。向此烧瓶中添加50mL9.16g异戊酸(99%)在2000mLp比咬中的溶液。此混合物加热回流约10min,然后添加30mL氳氧化钾异丙醇溶液。此混合物加热回流约10min。让该混合物在搅拌下冷却20min,然后添加3mL浓盐酸。该混合物搅拌5min、然后静置5min。将约3mL溶液转移到一支离心管中、离心分离约5min。该液体用GC(分流注射和火焰离子化;险测器)以有1lumFFAP相的25Mx0.53mm熔凝硅石柱进行分析。wt。/。酰基计算如下，式中C产I(酰基)的浓度F产成分I的相对响应因子F^异戊酸的相对响应分子A产成分I的面积Af异戊酸的面积R=(异戊酸克数)/(样品克数)CF((F广Ai)/F^As)广Fn00羧(crc3)烷基纤维素酯的酸值用滴定法测定如下。将该羧(crc3)烷基纤维素酯的准确称重等分样品(0.5~1.0g)与50mL吡啶混合、搅拌。向此混合物中添加40mL丙酮、随后搅拌。最后，添加20mL水、该混合物再次搅拌。此混合物使用一种玻璃/组合电极、以0.1N氢氧化钠水溶液滴定。也滴定了含有50mL吡啶、40mL丙酮、和20mL水的空白。该酸值计算如下，式中Ep二达到样品终点的NaOH溶液mL数B二达到空白终点的NaOH溶液mL数N二NaOH溶液的当量Wt=滴定的羧烷基纤维素酯的重量酸值(mgKOH/g样品)=((Ep-B)*N*56.1)/Wt.实施例1本实施例描述了含有阿司匹林和先有技术纤维素的组合物与包含本文中公开的羧烷基纤维素酯的含阿司匹林组合物之间的比较试验。表1列出了比4支配方CI~C8的组成。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>配方C5C7的直接氧化纤维素酯是按照美国专利申请公报No.2005/0192434制备的，其公开文书列为本文参考文献，该专利申请描述了一种使伯醇转化成曱酰基或羧酸酯取代基或其混合物的方法，包含将一种有氨基取代的环状硝酰基衍生物、一种伯氧化剂、和一种末端氧化剂添加到一种pH<4的纤维素混合物中形成一种反应混合物，其中该纤维素混合物包含一种C2Cn烷基酸、水、和一种包含有C6羟基的葡糖酐单元的纤维素共聚物；和通过一段足以使C6羟基转化成甲酰基或羧基、从而产生一种氧化的纤维素共聚物的反应期。更具体地说，配方C5~C7的酯是这样制备的将一种其取代基能形成氢键的4-位取代哌啶硝酰基衍生物、一种伯氧化剂、和一种末端氧化剂添加到一种混合物中形成一种反应混合物，其中该混合物有<约4的pH而且包括一种含有伯醇官能团的化合物；经过一段足以进行该伯醇官能团转化的反应期。这些样品使用一种高羟基纤维素乙酸酯(例如羟基取代度为0.1或更大)、纤维素乙酸酯丙酸酯或纤维素乙酸酯丁酸酯转化成该氧化的纤维素酯，其中该羟基大部分转化成羧基。表2列出了按照本公开文书制备的组合物，即配方E1E16。化合物CMCA、CMCAP、和CMCAB是3姿照美国专利No.5,668,273和No.5,994,530中描述的方法制备的，这些专利的公开文书列为本文参考文献。表2实施例粘结剂粘结剂，g阿司匹林，g维生素ETPGS，g硬脂酸Mg/炭黑掺合物，gEl羧甲基纤维素乙酸酯("CMCA")，酸值=67(取代度(DS)CM=0.32，DSAc=2.58,DSOH=0.1)4.511.500.000.03E2羧曱基纤维素乙酸酯丙酸酯("CMCAP")酸值=67，(DS，Pr=2.4，CM-0.32,Ac=0.18,OH=0.1)3.010.990.000.03E3羧甲基纤維素乙酸酯丁酸酯("CMCAB")(DS，Bu=1.85，Ac=0.33，OH=0.3，CM=0.32(酸值=60)"0"4.651.510.000.03E4CMCABT4.201.50.300.03E5CMCAB"2，4,10,15"4.661.050.300.03E6CMCAB"3"4.431.130.470.03E7CMCAB"5"4.231.850.000.03E8CMCAB"6"4.801.200.000.03E9CMCAB"7"5.100.630.330.03E10CMCAB"8"5.410.690.000.03EllCMCAB"9"4.451.440.160.03E12CMCAB"11"4.201.190.630.03E13CMCAB"12"4.750.820.450.03E14CMCAB"13"5.000.820.150.03E15CMCAB"14"4.530.940.640.03E16CMCAB"16"4.501.500.000.03除非另有陈述，否则物理掺合物是通过使该纤维素粘结剂与阿司匹林和维生素E-TPGS—起在一台SPEXTM液氮冷冻磨机中以75%最大速率研磨6min制备的。然后，将有颜料的硬脂酸镁(0.04g)(0.13g炭黑/1.0g硬脂酸镁)添加到磨细的粉末中并研磨直至达到一种均匀浅灰色，确保该润滑剂的均匀混合。C2、C4和C5片剂用一台设定于5000psi(磅/平方英寸)的七片压机压塑15秒。E1E16、Cl、C3、C6C7片剂是使用一台商用TEVOTM单丸压机以2000磅压塑力压塑IO秒成形的。这些片剂能在该TEVOTM单丸压机中以可高达4500磅压塑力压塑10秒而不显著改变溶解性能。除C3、C4、E4、和Ell(分别为阿司匹林与Na-CMC、C-A-P、有5%维生素ETGPS的CMCAB、和有5%维生素ETGPS的CMCAB)夕卜，所有片剂都有4氐脆性。配方C3、C4、E4和Ell并非压塑片剂的适用配方，而且是相当脆的，无论对该压丸一几施加的压力如何。这些脆性配方会有用于迅速崩解又能长效输送。溶解试验是使用一台有Teflon桨叶的USP#2校准装置VarianVK7000进行的。将药丸添加到900mLUSP1.2pH緩冲剂中或900mLUSPpH6.8緩冲剂中。每一种緩冲溶液都在4rC经由0.45|um亲水聚丙烯过滤器脱气并在真空下保持另外5min。在这些溶液添加到该溶解容器中之后，让这些溶液在水浴中于37.3。C保持30min,以在各该片剂添加之前达到恒温。各该片剂是以Vanan3叉形胶嚢砝码称重的。在每次试验开始时，让片剂沉到1000mL容器的底部，搅拌器以50rpm开动，用聚丙烯注射器采集作为时间的函数的样品。让样品经由0.45pm过滤器过滤，并立即进行溶液中阿司匹林数量的分析。pH1.2时阿司匹林(乙酸水杨酸酯)数量的测定波长是279nm,这是使用VarianUV-VIS分光光度计和石英吸收池的、水杨酸和阿司匹林两者的等效摩尔吸收度的波长。类似地，用来测定pH6.8緩冲剂中阿司匹林浓度的滤长是267nm，这是pH6.8时水杨酸和阿司匹林的等效摩尔吸收度的波长。这使得能精确测定释放速率分布，而不必担心该阿司匹林随时间推移降解成水杨酸。每组实验都有适合于定量分析参照的标准。在亲品含有维生素E-TPGS的情况下，进4亍有UV4企测的HPLC,以分析阿司匹林和水杨酸。Cl片剂和C3片剂在pH1.2和pH6.8时都是在少数几分钟后完全崩解。相反，有阿司匹林的C2片剂在整个实验进程中似乎并没有发生物理变化。C4片剂在pH1.2和pH6.8緩冲溶液中都在1小时后完全崩解。然而，对于C4片剂来说，在l小时后，pH1.2緩沖溶液仍是浑浊的，而pH6.8緩冲溶液变得清澈。在溶解的第1小时期间，(用Ox-CA制备的)C5片剂显然并没有对较高的pH环境而只对较低的pH溶液做出响应。在pH6.8时，C5(Ox-CA)片剂在溶液中形成龟裂。在pH6.8时，该片剂在第1小时期间保留其原来形状。然而，3小时后，C5片剂在pH6.8緩冲溶液中几乎完全溶解，留下一种清澈溶液。C6片剂在6小时后，在pH1.2緩沖溶液中的无任何变化而在pH6.8緩冲溶液中的已完全崩解。C7片剂在pH6.8緩冲溶液中崩解但不溶解。在pH1.2时无任何外观变化。这些实^险进行了6~22小时。图1~3分另'J是比4交酉己方Cl~C3、酉己方C4、禾口酉己方C5~C7的戶斤释放阿司匹林(y轴)对时间(分钟，x轴)作图。图417分別是配方El-E3和E4-E16的所释放阿司匹林(y轴)对时间(分钟，x轴)作图。在以上比较例中，令人惊讶地注意到，无论配方C4中的C-A-P还是配方C3中的Na-CMC,都即使在低pH也没有提供緩释。配方C4中的C-A-P并没有与阿司匹林或其它活性剂形成一种良好的直接压塑粘结剂。配方C2中的纤维素乙酸酯显示出在这两种pH环境中阿司匹林的释放量随阿司匹林的相对溶解度降低。pH越高，配方就有越高的浓度，而pH越低，配方就有越低的总浓度。然而，阿司匹林在pH1.2在03小时的总释放量是在CA-398片剂中高于在CMCAB阿司匹林片剂中(例如，可比较片剂的配方E2或E3),且在24h内在pH6.8的总释放量也是CA-398片剂的比相同时间内CMCAB阿司匹林片剂的低得多。无论配方C5中的Ox-CA还是配方C6中的Ox-CAP,在pH6.8都给出3小时以上的緩释。在pH1.2和pH6.8,阿司匹林释放的差异，都不像有要么CMCA、CMCAP、或CMCAB的配方那样显著，如配方E1、E2、和E3所示。比较而言，按照本发明制备的组合物证实了由羧烷基纤维素酯引起的实质上线型慢释放。因该羧烷基纤维素酯上取代基的类型而异，高pH时阿司匹林的释放速率可能是中等的(6小时)或慢的(>24h)。配方E4E16也证实，通过改变配方中维生素ETGPS的4吏用量，人们可以改变阿司匹林释》文的pH敏感性以及作为pH的函数的释力文速率。图18是一幅三元作图，显示在pH1.2在可长达3h内阿司匹林释放的统计结果。图19是一幅三元作图，显示在pH6.8在24h后阿司匹林释放的统计结果。在这些作图中，远左底角显示最小释放速率发生于维生素ETGPS不存在。此外，理想性函数是在为找到本发明的最好实施方案而发展的模式上运行的。该理想性设定于在pH1.2时在3h内释放不多于20%阿司匹林，而在24h后释放大于或等于70%阿司匹林。实施例2阿司匹林配方实例列于以下表3中。在这些配方中，硬脂酸4美是作为脱^^莫剂添加的。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>片剂中释放量的目标水平是24h释放该活性剂的至少70%。因此，使用羧烷基纤维素酯作为片剂粘结剂试验的所有片剂都落入这一类。然而，在pH1.2/3h时间内，并非全都减慢或者防止实质性数量的阿司匹林溶解。从该表得知，例示性阿司匹林配方范围为12.5%~30%阿司匹林和87.5%~70%CMCAB。实施例3在本实施例中，测试了其它医药活性剂的緩释输送。以下表4列举了含有其它医药活性剂的配方E17~E23。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>图20是配方E17-19的曱氧节啶、石黄胺甲二唑、和左氧氟沙星释放(y轴)对时间(min,x轴)作图。如同从图20可以看到的，虽然左氧沙星在pH1.2和6.8都有非常快的释放，但通过在配方中使用更多CMCAB，可以l吏f奪放速率慢下来。左氧沙星是如此亲水，以致它充当一种片剂分散剂并引起该片剂崩解得非常迅速。然而，即使就左氧沙星而言，该速率也持续了4h而不是立即释放。使用柠檬酸三乙酯或其它水不可溶增塑剂会使释放速率慢下来，当希望如此时。图21是配方E20的布洛芬释放(y轴)对时间(mm,x轴)作图。图22是实施例1中比较配方C8的布洛芬释放(y轴)对时间(min,x轴)作图。图21和22显示在pH1.2的类似行为(非常小释放)和在pH6.8时在两种情况下非常慢的緩释。然而，必须说明的是，在这两种情况下，布洛芬在pH1.2是高度不可溶的而在pH6.8是非常可溶的。因此，在两者中任意一种情况下都溶解很少这一事实并不令人惊讶。然而，令人惊讶的是，HPMC——种非常亲水的化合物一当用来作为压塑介质时大大阻滞了布洛芬在pH6.8的溶解。因此，HPMC当过量总活性药物的50%时不能提供24h緩释需要。图23是分别为配方E21~23的阿米洛利、氟康唑、和甲美芳铵释放(y轴)对时间(min,x轴)作图。图23显示，氟康唑类似地显示出小的pH依赖性，是高度水可溶的。CMCAB在25。/。活性剂时能在可长达500min内^是供近零级释》文，^旦该配方中更多的CMCAB会是專交好的。使用表面活性剂或Vit-ETPGS来使该材料增溶，可以改善阿米洛利的緩释。布洛芬、磺胺曱二唑、和曱氧节啶给出了长效释放配方，这些配方在pH6.8时在可长达22h内接近于零级释放，而在pH1.2时有低的总释放量。实施例4本实施例描述了从掺入一种聚合物共混物中的水可溶活性剂和CMC酯制造的长效释放配方的制备。将6.0069gCMCAB与1.4937g甲美芳铵HC1和10.7693g乙醇混合。让该清澈的溶液干燥成一种透明薄膜。这种无定形可兼容薄膜随后在一台SPEXTM液氮冷冻磨机中以75。/o最大速度研磨6min。给TorpacTnc.#2明胶胶嚢灌装该粉末状聚合物共混物，并使用一台VarianVK7000USPII溶解器具在pH1.2和pH6.8测试。溶解结果显示于图24中，该图是实施例4中配方E24的CMCAB固体分散体中曱美芳铵释放(y轴)对时间(min,x轴)作图。图24显示24h内有100%活性剂释放的近零级释放。改变该羧烷基纤维素酯与该活性剂混合的方式，就可以改变释放速率，人们可以在一段长时间内达到该活性剂的近零级释放。本实施例证实，这样的聚合物共混物可以通过溶剂浇铸、共沉淀、冷冻干燥、喷雾干燥或业内已知的其它方法制造，以保持该共混物的完整性而不让各单个成分分离。除非另有指出，否则本说明书和权利要求书中使用的、表达各组分、反应条件等的数量的所有数字，都要理解为在所有情况下都是由"约"这一术语修饰的。因此，除非指出相反的情况，否则以下说明书和所附权利要求书中列举的数字参数都是近似值，可以.因力求通过本发明获得的所希望性能而异。本发明的其它实施方案，考虑到这里所公开的本发明的说明书和实施，对业内技术人员将是显而易见的。意图是将本说明书和实施例视为只是例示性的，且本发明的真正范围和精神是由以下权利要求指出的。权利要求1.一种缓释医药组合物，包含至少一种医药活性剂，和至少一种包含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯id="icf0001"file="S200680040568XC00011.gif"wi="91"he="31"top="69"left="62"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中-R1～R6彼此独立地选自-OH、-OC(O)(烷基)、和-O(CH2)xC(O)OH、及其医药上可接受盐，式中x的范围为1～3，-每个葡糖酐的-OH取代度范围为0.1～0.7，-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范围为0.1～2.7，且-每个葡糖酐的-O(CH2)xC(O)OH取代度范围为0.2～0.75，且其中，在医药上可接受介质中，该组合物显示出该至少一种医药活性剂的长效释放。2.按照权利要求1的组合物，其中该緩释包含该至少一种医药活性剂随时间推移的实质上连续释放。3.按照权利要求1的组合物，其中该至少一种医药活性剂的緩释发生于至少4小时的时间内。4.按照权利要求1的组合物，其中该至少一种医药活性剂的緩释发生于1224h范围内的时间内。5.按照权利要求1的组合物，其中该至少一种医药活性剂的緩释发生于6~12h范围内的时间内。6.按照权利要求1的组合物，其中该至少一种医药活性剂的緩释发生于至少24h的时间内。7.按照权利要求1的组合物，其中该緩释服从零级动力学，因而该组合物显示出零级释放。8.按照权利要求7的组合物，其中该零级释放是由所释放的医药活性剂随时间推移的实质上线型作图表明的，其中"实质上线型"系指相关系数(R)为至少0.8。9.按照权利要求1的组合物，其中该至少一种医药活性剂可溶于《生物医药分类系统》所确定的医药上可接受介质中。10.按照权利要求l的组合物，其中该至少一种医药活性剂选自阿司匹林、布洛芬、曱美芳铵、甲氧千啶、磺胺曱二唑、阿米洛利、氟康唑、和曱美芳铵、及其盐。11.按照权利要求l的组合物，进一步包含至少一种增塑剂。12.按照权利要求ll的组合物，其中该至少一种增塑剂是维生素ETPGS。的组合物其中该-oc(o)(烷基)选自其中该-oc(o)(烷基)选自其中该-oc(o)(烷基)选自其中该-oc(o)(烷基)选自13.按照权利要求1-〇0;0)((31-(:21烷基)。14.按照权利要求i的组合物-OC(O)(d-Cu烷基)。15.按照权利要求1的组合物-0。(0)((31-(:5烷基)。16.纟姿照权利要求1的组合物-〇(:(0)((:1^3烷基)。17.按照权利要求l的组合物，其中该至少一种羧烷基纤维素酯选自羧甲基纤维素酯。18.按照权利要求17的组合物，其中该至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖肝的-C(0)CH2CH3取代度范围为1.5-2.7的羧曱基纤维素丙酸酯。19.按照权利要求17的组合物，其中该至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐的-C(0)CH2CH2CH3取代度范围为1.5-2.7的羧甲基纤维素丁酸酯。20.按照权利要求17的组合物，其中该至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐的-C(0)CH3取代度范围为0.1-2.65且每个葡糖酐的-0(0)(:112(^13取代度范围为0.1-2.6的羧甲基纤维素乙酸酯丙酸酯。21.按照权利要求17的组合物，其中该至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐的-C(0)CH3取代度范围为0.1-1.65且每个葡糖酐的-C(0)CH2CH2CH3取代度范围为0.1~2.6的羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯。22.按照权利要求l的组合物，其中该组合物包含一种聚合物共混物。23.按照权利要求l的组合物，其中，在医药上可接受介质中，该组合物显示出该医药活性剂在pH为至少5的释放。24.按照权利要求l的组合物，其中，在医药上可接受介质中，该组合物显示出该医药活性剂在pH为至少6的释放。25.按照权利要求l的组合物，其中，在医药上可接受介质中，该组合物显示出该医药活性剂在pH为至少6.5的释放。26.按照权利要求l的组合物，其中该组合物呈片剂形式。27.按照权利要求l的组合物，其中该组合物呈固体分散体形式。28.—种组合物，包含至少一种医药活性剂，和至少一种包含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯式中-!^~116彼此独立地选自-011、-OC(O)(烷基)、和-0(CH2)xC(0)OH、及其医药上可接受盐，式中x的范围为13,-每个葡糖酐的-OH取代度范围为0.1~0.7,-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范围为0.1~2.7,且-每个葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范围为0.2-0.75,且其中，在医药上可接受介质中，该组合物显示出该至少一种医药活性剂在pH为至少5的释放。29.用一种緩释医药组合物治疗有其需要的哺乳动物的方法，该方法包含对有治疗需要的哺乳动物给药该纟爰#奪医药组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种医药活性剂，和至少一种包含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中-R1~R6彼此独立地选自-OH、-OC(O)(烷基)、和-0(CH2)xC(0)OH、及其医药上可接受盐，式中x的范围为13,-每个葡糖酐的-OH取代度范围为0.1~0.7,-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范围为0.1-2.7,且-每个葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范围为0.2-0.75,和让该至少一种医药活性剂緩释。30.按照权利要求29的方法，其中该緩释服从零级动力学。31.给哺乳动物输送至少一种医药活性剂的方法，包含(a)对该哺乳动物给药治疗有效量的至少一种医药活性剂和至少一种包含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中隱R匕R6彼此独立地选自画OH、-OC(O)(烷基)、和國0(CH2)xC(0)OH、及其医药上可接受盐，式中x的范围为13,-每个葡糖酐的-OH取代度范围为0.1~0.7,-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范围为0.1~2.7,且-每个葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范围为0.2~0.75;(b)使该至少一种医药活性剂在胃pH释放；和(c)让该至少一种医药活性剂在肠pH緩释。32.按照权利要求31的方法，其中该緩释服从零级动力学。全文摘要本文中公开的是包含药物活性物质长效输送用羧烷基纤维素酯的医药组合物。该组合物包含至少一种医药活性剂和至少一种包含有结构(I)的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯，式中R¹～R⁶各自独立地选自-OH、-OC(O)(烷基)、和-O(CH₂)_xC(O)OH，及其医药上可接受盐，式中x的范围为1～3，每个葡糖酐的OH取代度范围为0.1～0.7，每个葡糖酐的-C(O)(烷基)取代度范围为0.1～2.7，且每个葡糖酐的-O(CH₂)_xC(O)OH取代度范围为0.2～0.75，且其中在医药上可接受介质中该组合物显示出该至少一种药物活性剂的长效释放。也公开的是长效输送例如服从零级动力学的输送用组合物的给药方法。文档编号A61K9/20GK101299992SQ200680040568公开日2008年11月5日申请日期2006年11月3日优先权日2005年11月4日发明者A·K·威尔逊,J·D·波西-道蒂,K·J·埃加,L·R·小林格费尔特,M·C·谢尔顿,M·L·维尔蒂,S·K·柯克,T·L·沃特森,袁静华申请人:伊士曼化工公司