作为mek抑制剂用于治疗癌症的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲...的制作方法

专利名称：：作为mek抑制剂用于治疗癌症的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲...的制作方法作为MEK抑制剂用于治疗癌症的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-曱酰胺的曱苯磺酸盐本发明涉及新的盐，更特别是，涉及6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-曱基-31!-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(下文中称为"化合物1")的新的盐，其是MEK抑制剂，可用于治疗和/或预防人或动物体内增殖性病症例如癌症。更具体来说，本发明涉及化合物1的曱苯石黄酸盐以及制备所述盐的方法。本发明还提供了包含化合物1的甲苯磺酸盐的药物组合物，以及所述盐在制备用于治疗和/或预防人或动物体内增殖性病症例如癌症的药物中的应用，以及通过施用治疗有-丈量的化合物1的曱苯磺酸盐来治疗哺乳动物中增殖性病症例如癌症的方法。经由生长因子受体和蛋白激酶的细胞信号传导是细胞生长、增殖和分化的重要调节物。在正常细胞生长中，生长因子经由受体激活(即PDGF或EGF等)而激活MAP激酶途径。涉及正常和失控细胞生长的最重要和最众所周知的MAP激酶途径之一是Ras/Raf激酶途径。活性GTP结合的Ras导致Raf激酶的激活以及间接磷酸化。之后Raf将两个丝氨酸残基上的MEK1和2磷酸化(对于MEK1,是S218和S222,对于MEK2,是S222和S226)(Ahn等人，淑/zoA五^膨/ogy,2001,332:417-431)。激活的MEK将其唯一已知底物MAP激酶ERK1和2磷酸化。通过MEK的ERK磷酸化，对于ERK1,在Y204和T202上发生，对于ERK2,在Y185和T183上发生(Ahn等人，A/W/zody&E"^mo/ogy2001,332:417-431)。磷酸化的ERK二聚化，然后转移到细胞核中，其在细胞核中积聚(Khokhlatchev等人，Ce〃1998，93:605-615)。在细胞核中，ERK涉及几个重要的细胞功能，包括^旦不限于核转运、信号传导、DNA修复、核小体装配以及转运和mRNA加工与反应(Ahn等人,7Wo/ecw/wCe//,2000,6:1343-1354)。总体上，用生长因子处理细胞致使ERK1和2活化，而这导致增殖，以及在某些情况下，分化(Lewis等人，爿t/v.Omceri^s.1998,74:49-139)。在增殖性疾病中，生长因子受体、下游信号传导蛋白或涉及ERK激酶途径的蛋白激酶基因的基因突变和/或过度表达导致失控的细胞增殖以及最终肿瘤形成。例如，某些癌症含有突变，由于连续产生生长因子，所述突变导致该途径连续激活。其他突变可导致激活的GTP-结合的Ras复合物的去活化中出现缺陷，同样导致MAP激酶途径^t活。在50%结肠癌和>90%胰腺癌以及很多其他类型癌症中发现了Ras的突变的致癌形式(Kohl等人，Sc固ce,1993,260:1834-1837)。最近，已经在超过60%的恶性黑素瘤中鉴定出了bRaf突变(Davies，H.，等人，Atowe2002，417:949-954)。bRaf中的这些突变导致组成型活性MAP激酶级联。原发性肺瘤样本和细胞系的研究还已经表明了在胰腺、结肠、肺、卵巢和肾中MAP激酶途径的组成型激活或过度激活(Hoshino,R.,等人，(9腳g隱1999,18:813-822)。因此，在癌症与基因突变导致的高度活性MAP激酶途径中有密切关系。因为MAP激酶级联的组成型激活或过度激活在细胞增殖4艮分化中起关键作用，所以据信，抑制该途径将有益于高增殖疾病。MEK是该途径中的关键成分，因为其位于Ras和Raf的下游。此外，其是有吸引力的治疗耙，因为MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和2。已经在几个研究中表明了抑制MEK具有可能的治疗作用。例如，已经表明小分子MEK抑制剂能够在棵小鼠异种移植物中抑制人肿瘤生长(Sebolt-Leopold等人，M^^e-A/e&c/"e1999,5(7):810-816;Trachet等人，AACRApril6-10,2002，Poster#5426;Tecle,H.,IBC2ndInternationalConferenceofProteinKinases,September9-10,2002),在动物中阻断静止allodynia(WO01/05390)以及抑制急性骨髓白血病细胞的生长(Milella等人，J.C""./"veW.2001,108(6):851-859)。已经公开了MEK的小分子抑制剂。在过去几年，至少出现了13篇专利申请US5,525,625;WO98/43960;WO99/01421;WO99/01426;WO00/41505;WO00/42002;WO00/42003;WO00/41994;WO00/42022;WO00/42029;WO00/68201;WO01/68619;和WO02/06213.MEK的抑制剂还描述在WO03/077914中。6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)_7-氟-3-曱基-311-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺或"化合物1"在WO03/077914中举例描述，并且具有以下结构式化合物1已经证明了化合物具有抗MEK的抑制活性，因此可用于治疗高增殖疾病例如癌症。WO03/077914公开了一些其中公开的4乜合物的可药用盐。WO03/077914中具体指出，具有足够i咸性部分的其中所公开的化合物的可药用盐可以形成含有可药用阴离子的酸加成盐，并且列出了这样的阴离子的一定范围。类似地，具有酸性部分的化合物的合适的盐是通过用碱性化合物，特别是无机碱处理化合物而形成的。在药物中使用的药物活性化合物的形式适当地是能够提供合理的加工性能，从而容许其被加工和配制的形式。然而，还需要^f呆i正最终制剂的生物性质，例如将片剂的溶解速度以及活性组分的生物利用度优化，并且经常在选择能最好地满足所有这些不同需求方面进行折衷。然而，在某些情况下，盐不容易形成和/或不稳定，这可能是由于具有低的pKa值。pKa值表示酸和碱的强度，即酸失去质子或者石咸加上质子的倾向(BronstedJ.N.,Aec.7WmC/z,m.(1923)47:718)。对于化合物1,这是特别真实情况。本发明提供了化合物1的对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)及其多种不同形式，所有这些形式都包括在本发明范围内。这些形式包括该盐的无水形式以及多晶型物和不同的化学计量形式。此外，本发明提供了化合物1的甲苯磺酸盐形式，其表现出独特的物理和药物性质，使得其特别适用于药物。在另一个方面，本发明提供了使用化合物1的曱苯磺酸盐作为药物来治疗高增殖疾病或病症的方法。本发明的另一个方面是化合物1的甲苯磺酸盐在制备用于治疗或预防高增殖性疾病或病症的药物中的应用。本发明的另外的优点和新的特征在下面的说明书中部分i也4葛述，并且在阅读了下面的说明书后，对于本领域技术人员来说是显而易见的，或者看通过实施本发明来获悉。通过利用在权利要求书中特别指出的手段、组合、组合物和方法可以实现和达到本发明的优点。引入到本文中并且形成说明书一部分的附图以图解方式i兌明了本发明的非限制性实施方案，并且与说明书一起来解释本发明的原理。在附图中图1表明了化合物1的1:1化学计量(化合物l:抗衡离子)曱苯磺酸盐多晶型物1的XRPD;图2表明了化合物1的l:l化学计量(化合物l:抗衡离子)曱苯磺酸盐多晶型物2的XRPD;图3表明了化合物1的2:1化学计量(化合物l:抗衡离子)甲苯磺酸盐的XRPD;图4表明了化合物1的1:1化学计量(化合物l:抗衡离子)曱苯磺酸盐多晶型物1的DSG;图5表明了化合物1的1:1化学计量(化合物l:抗衡离子)曱苯磺酸盐多晶型物2的DSG;图6表明了在微粉化后化合物1的1:1化学计量(化合物l:抗衡离子)曱苯磺酸盐多晶型物2的XRPD;图7-9表明了，在于緩沖液pH6.5中进行的歧化实验期间，在0、15和60分钟，化合物1的l:l化学计量(化合物l:抗衡离子)甲苯磺酸盐的XRPD;图10表明了游离石咸形式化合物1的XRPD;和图11是表明化合物1的平均血浆浓度曲线的图，所述血浆浓度是在如后文所述对狗口服给药后测定的。下面详细描述本发明的一些实施方案，在所附的结构和式中举例说明了其实例。虽然结合列举的实施方案描述了本发明，但是应当理解，不是意欲将本发明限定为这些实施方案。相反，本发明包4舌可以包含在由权利要求书限定的本发明范围内的所有替代方案、变型和等同方案。本领域技术人员将认识可用于实施本发明的类似于或等同于本文所述方法和材料的很多方法和材料。本发明不以任何方式限于所述方法和材料。当一个或多个引用的文献、专利和类似治疗不同于本申请或者与本申请相抵触时，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等，则由本申请控制。本发明提供了化合物1的对甲苯磺酸盐(曱苯磺酸盐)及其多种不同形式，所有这些形式都包括在本发明范围内。这些形式包括该盐的无水形式以及多晶型物和不同的化学计量形式。根据结晶的溶剂和条件，化合物可以与多个不同化学计量的对甲苯磺酸形成盐。在一个实施方案中，该盐是化学计量1:1(药物:抗衡离子)的无水形式。在一个具体实施方案中，该盐是化学计量1:1(药物:抗;斷离子)的无水形式，并且作为如下文所定义的多晶型物l或多晶型物2存在。当从如本文所述的溶剂中结晶时，形成了2:1(药物:抗衡离子)盐，其似乎是该盐的不常见特征。形成2:1盐可能是有益的，因为其具有降低的抗衡离子负载。没有在本文中描述的其他溶剂也可以产生2:1盐。此外，本发明才是供了化合物1的曱苯磺酸盐形式，其表现出独特的物理和药物性质，使得其特别适用于药物。在一些实施方案中，化合物1的盐是晶态的。已经发现，从生产的角度来看，晶体盐在其加工性能方面优于游离碱，特别是在其晶态性和流动性方面。形成盐可以提供纯化手段，因为杂质可以^皮分离，并且盐通常比游离碱容易被分离。在一些实施方案中，化合物1的曱苯磺酸盐是晶体盐，已经惊奇地发现，与化合物1游离碱相比，其具有改善的药物性质。特别是，已经发现，与游离碱相比，该盐的溶解速度以及生物利用度更高，这如下文中的实施例所示。当提及本发明涉及是晶体盐的化合物1的盐时，则结晶度适宜地大于约约60%,更适宜地大于约80%，优选大于约90%,更^尤选大于约95%。结晶度最优选大于约98%。甲苯磺酸盐所带来的提高的生物利用度是令人惊奇的，并且是特别有用的，因为游离^5威形式的化合物1已经-故归类为BCSClass4化合物。BCSClass4化合物通常由于低的溶解速度和渗透性而具有低的生物利用度，并且渗透对于吸收的限制意味着通常预计这样的盐不能对吸收施加显著影响(参见例如Dressman等人(2001)尸/mw27fec/z.July:68)。化合物1的甲苯磺酸盐在制剂中的性能是令人关注的。在緩冲介质内的悬浮液中，化合物1的曱苯磺酸盐的多晶型物2对于歧化具有某些动力学抗性，而进行实验的其他盐在水环境中于类似时间易于歧化成游离形式。曱苯磺酸盐还表现出对于在研磨和微粉化时变为非晶形的独特抗性，对于其他盐，没有观察到这样的性质。这些性质似乎是该特定盐所独有的，并且可以解释如下文指出和证实的提高的药物作用。特别是，该盐的一个实施方案是具有1:1化学计量的化合物1的无水曱苯磺酸盐。已经鉴定了该无水盐的两个多晶型物(参见下文的实施例)，其分别称为"多晶型物l"和"多晶型物2"。在一个实施方案中，该盐呈多晶型物2的形式。在另一个实施方案中，该盐呈多晶型物2的形式。已经发现，多晶型物2形式的盐比多晶型物1形式的盐更稳定。盐的制备可以这样进行将化合物1在有机溶剂中的浆液与至少1化学计量的对曱苯磺酸反应。因此，在另一个方面，本发明提供了制备化合物1的曱苯磺酸盐的方法，所述方法包括(i)将化合物1在有机液体中的浆液与对甲苯^f黄酸反应；和(ii)从所得溶液中沉淀出盐。对于制备1:1化学计量盐，化合物l:曱笨磺酸的摩尔比适当地为0.95:1至1.05:1,并且适当地为1:1的化学计算量。在一些实施方案中，获得的盐具有1:1化学计量的化合物l:抗衡离子，虽然在如下文所述的一些环境下，可以获得具有2:1的药物(化合物l):抗衡离子化学计量的盐。存在一些形式，特别是2:1盐的原因没有完全研究清楚，因为化合物1似乎仅具有一个可电离中心，并且与一元酸形成半盐是非常不常见的。步骤(i)适当地在宽的温度范围内，例如20-100。C温度下进行，作为进一步的实例，可以采用20-40。C的中等温度，以及作为进一步实例，可以采用室温。在另一个实施方案中，可以采用高温例如60-100。C,并且适宜地可以使用溶剂的回流温度。在步骤(i)期间，化合物1和抗衡离子易于溶解形成溶液。在该反应期间形成的盐容易沉淀。合适的有机溶剂包括其中化合物1及其盐难溶的有机溶剂。本文所用的词语"难溶"是指具有小于100mL溶剂/克溶质，例如30-100mL溶剂/克溶质的溶解度。这些溶剂包括(i)醇，例如d-6醇，例如曱醇、乙醇或异丙醇，(ii)烷基酮例如d-6烷基酮，例如2-丁酮，和(iii)酯例如C4烷基酯，例如乙酸乙酯。在一个具体的实施方案中，有初r溶剂是Cl6醇，例如曱醇或异丙醇。在一个实施方案中，在步骤(i)中使用的溶剂的量是足以让化合物1游离碱与抗衡离子发生一定溶解，例如基本上完全或完全溶解的量。化合物1的量:有机溶剂的量通常为1:5-1:100w/v。所获得的盐的具体多晶型物以及盐的化学计量可以根据步骤(i)和(ii)中使用的精确条件而改变。例如，已经发现，如本文所述的多晶型物2可以在如上所述的中等温度下采用较低体积的溶剂来获得，例如1:5-1:10w/v的化合物l:有机液体。在这种情况下，具体的有枳r液体可以是曱醇。在以下情况下获得了多晶型物1:步骤(i)在如上所定义的高温下，用较高体积的溶剂(例如1:40-1:60w/v的化合物l:有^/L液体，有机液体可以是例如异丙醇)进行。实施例3中举例说明了获4寻具有2:1化学计量的化合物1甲苯磺酸盐的条件的实例。在该阶段向溶液中加入适当地呈所需多晶型物或化学计量形式的化合物1甲苯磺酸盐晶种可有助于步骤(ii)的沉淀过程。适当地，在步骤(ii)后，通过过滤将沉淀从有机液体中分离出来。任选将收集的沉淀洗涤，例如用与步骤(i)中所用相同的有机液体洗涤，并且干燥，例如在高温下如30-60。C例如40-50°C温度下于减压下干燥至恒重，以获得所需盐。在实施例中评估并且描述了通过本发明方法获得的甲苯磺酸盐的物理性质。本发明还包括同位素标记的化合物，其与本发明中提及的化合物相同，但是一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子代替。可引入到本发明化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F和36C1。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的化合物1的甲苯石黄酸盐也在本发明范围内。一些同位素标记的本发明化合物，例如引入了放射性同位素例如3H和14C的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布分析。氚化的，即"H和碳-14，即14C同位素是特别广泛使用的，这是因为他们易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘，即211取代可以获得一些由较大代谢稳定性产生的治疗优点，例如提高的体内半衰期或降低的剂量方案，因此可以在某些特定情况下。本发明的同位素标记的盐可以这样制得进行WO03/077914中7>开的方法，在制备期间用易于获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂，或者如果希望的话，在盐的制备中使用同位素标记的硫酸。本发明的另一个方面提供了药物组合物，其中包含如本文所定义的化合物1曱苯磺酸盐与可药用赋形剂或载体。所述组合物可以呈以下形式适于口服给药的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶嚢、乳剂、可分散粉剂或粒剂、糖浆剂、酏剂或油悬浮液或临时制备的水悬浮液)，适于吸入给药的形式(例如细分散的粉剂或液体气雾剂)，适于吹入给药的形式(例如细分散的粉剂)，适于胃肠外注射的形式(例如用于静脉内、皮下、肌内、血管内或输注给药的无菌溶液、悬浮液或乳剂)，适用于局部给药的形式(例如霜剂、膏剂、凝胶剂、油溶液或悬浮液或临时制备的水悬浮液)或适用于直肠给药的形式(例如栓剂)。在具体的实施方案中，化合物1曱苯磺酸盐是口服给药。上述组合物一般是用常规赋形剂通过常规方法制得的。本发明组合物有利地呈单位剂型。片剂是具体实施方案。因此，根据本发明的另一个方面，提供了包含如本文所定义的化合物1曱苯磺酸盐与可药用赋形剂或载体的片剂。活性化合物的给药量将取决于所治疗的个体、疾病或病症的严重程度、给药速度、化合物的素因以及处方医师的判断。然而，有效剂量为约0.01至约100mg/kg体重/天，优选为约1至约35mg/kg/天，单次给予或分几次给予。对于70kg人，有效剂量将为约0.7至7000mg/天，优选约70至约2500mg/天。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能就是足够的，而在其他情况下，可以采用更大的剂量而不会引起任何有害副作用，条件是这样的较大剂量首先分成几个小的剂量来在整天内给药。单位剂型例如片剂或胶嚢通常含有例如1-1000mg活性组分，优选5-420mg活性组分。优选采用0.03-6mg/kg的曰剂量。中的如本文所定义的化合物1曱苯磺酸盐。本发明的另一个方面提供了用作药物的如本文所定义的化合物1曱苯磺酸盐。在另一个方面，本发明提供了用作药物来在温血哺乳动物例如人中治疗经由MEK介导的病症，特别是增殖性病症或异常细胞生长例如癌症的如本文所定义的化合物1甲苯磺酸盐。根据本发明的另一个方面，本发明提供了如本文所定义的化合物1曱苯磺酸盐在制备药物冲的应用，所述药物是用于在温血哺乳动物例如人中治疗经由MEK介导的病症，特别是增殖性病症或异常细J包生长例如癌症。根据本发明的另一个方面，本发明提供了在需要这种治疗的温血哺乳动物例如人中治疗经由MEK介导的病症，特别是增殖性病症或异常细胞生长例如癌症的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效量的如上所定义的化合物1的曱苯磺酸盐或其药物组合物。可使用本发明的盐或组合物治疗的增殖性病症的具体实例包括哺乳动物中的高增殖病症。具体的癌症有脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、肾脏癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症或甲状腺癌。然而，本发明化合物和组合物还可以用于治疗非癌性高增殖性病症例如皮肤的良性增生(例如牛皮齊)、再狭窄或前列腺的良性增生(例如良性前列腺肥大(BPH))。可4吏用本发明化合物或组合物治疗的MEK介导的疾病的其他实例包括胰腺炎或肾疾病(包括增殖性肾小球性肾炎和糖尿病诱导的肾病)或治疗哺乳动物中的疼痛。本发明化合物和组合物还可用于预防哺乳动物中的胚细月包移植，或用于治疗哺乳动物中有关血管发生或血管生成的疾病。这样的疾病可包括肺瘤血管生成，慢性炎性疾病例如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，炎'li肠病，皮肤疾病例如牛皮癣、湿渗和硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，老年黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，卡波西肉瘤，和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌和表皮样癌。术语"异常细胞生长"和"高增殖性病症"在本申请中是可互换地使用，并且是指独立于正常调控机制(例如失去接触抑制)的细胞生长。这包括例如，以下细胞的异常生长(l)通过表达突变的酪氨酸激酶或受体酪氨酸激酶的过度表达而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中发生异常酪氨酸激酶激活的其他增殖性疾病的良性和恶性细胞；(3)通过受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤；(4)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活增殖的任何肿瘤；和(5)其中发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活的其他增殖性疾病的良性和恶性细;!包。除非另有说明，本文所用术语"治疗"是指逆转、减轻、抑制该术语所应用的疾病或病症的进程或该疾病或病症的一种或多种症状或预防该疾病或病症或该疾病或病症的一种或多种症状。除非另有it明，本文所用术语"治疗作用"是指上面定义的"治疗"的作用。因此，可用本发明化合物或组合物治疗的患者包括例如已经诊断出患有以下疾病的患者牛皮癣、再狭窄、动脉粥样硬化、BPH、肺癌、非小细力包肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、结肠直肠癌、皮肤癌、头颈癌、黑素瘤(特别是皮肤黑素瘤和眼内黑素瘤)、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、睾丸癌、女性肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子言内膜癌、子宫颈癌、阴道癌和外阴癌)、卵巢癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌(例如曱状腺癌、曱状旁腺癌或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病，特别是急性骨髓性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)或中枢神经系统肿瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、脊推肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)。化合物1的曱苯磺酸盐可以作为单独治疗施用，或者，除了化合物1的曱苯^f黄酸盐以外，还可以使用一种或多种其他物质和/或治疗。这样的联合治疗可通过同时、顺序或分隔施用治疗的各个成分来进行。在肺瘤学治疗领域，通常使用不同形式治疗的组合来治疗患有癌症的患者。除了化合物1曱苯磺酸盐以外，这样的联合治疗的其他成分可以是手术、放疗或化疗。这样的化疗可以包括以下类别的抗肿瘤药(i)抗血管生成剂例如抑制血管内皮细胞生长因子作用的药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-曱基哌啶-4-基曱氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中的实施例2)、4-(4-氟画2-曱基吲哚國5陽基氧基)-6-曱氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的实施例240)、瓦他拉尼(PTK787;WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO01/60814),如在国际专利公开W097/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的那些化合物，和通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide),整联蛋白av(33功能的抑制剂，血管抑素，mzoxin,沙利度胺，MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂，MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂，和COX-II(环加氧酶II)抑制剂)，和(ii)血管耙向剂(例如combretastatin磷酸盐以及在WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物，以及在国际专利申请公布WO99/02166中公开的血管破坏剂(例如N-乙酰基colchinol-O-磷酸酯))；(iii)细胞生长抑制剂如抗雌激素类(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体下调节剂(例如氟维司群)，孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)，抗孕激素类，抗雄激素类(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和乙酸环丙孕酮)，LHRH激动剂和拮抗剂(例如乙酸戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，和5a-还原酶的抑制剂(例如非那雄胺)；(iv)抗侵袭药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，尿激酶型纤溶酶激活物受体功能的抑制剂，或乙酰肝素酶(Hepamnase)的抗体)；(v)生长因子功能抑制剂(这样的生长因子包括例如血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子)，这样的抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗-EGFR抗体panitumumab和抗-erbBl抗体西妥昔单抗[C225])，和Stern等人，Criticalreviewsinoncology/haematology，2005,Vol.54,pp11-29中乂>开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；这样的抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如^[-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839),^(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰基酰胺基-^(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)，和erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板衍生生长因子家族的抑制剂如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006)),通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光(aurora)激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX画680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如CDK2和/或CDK4抑制剂；vi)用在医疗肺瘤学中的抗增殖剂/抗肺瘤剂及其组合，例如抗代j射药物(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤，氟嘧啶如5-氟尿嘧啶，替加氟，嘌呤和胸苷类似物，和阿糖胞苷，羟基脲，以及在欧洲专利申请239362中具体公开的一种抗代谢药物例如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-曱基-4-氧代喹唑啉一6-基甲基)-N-曱基氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸)；抗肿瘤抗生素类(例如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；烷化药物(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、硝基脲和噻替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉类(taxoid)如紫杉醇和泰素帝)；拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，拓朴替康、喜树》咸和伊立替康)；酶(例如天冬酰胺酶)；和胸苷酸合成酶抑制剂(例J;口raltitrexed);以及另外类型的化疗剂，包括(vii)生物反应调节剂(例如干扰素)；(viii)^t体(例^口edrecolomab);(ix)反义治疗，例如针对上面列举的耙标的那些，如ISIS2503,和抗-ras反义治疗；(x)基因疗法，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因引导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸普激酶或细菌硝基还原酶的方法，和增加患者对化疗或放射治疗的耐受性的方法如多药抗性基因治疗；和(xi)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，如用细胞因子例如白细胞介素-2、白细月包介素-4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的转染，降低T细胞无变应性的方法，使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗独特型抗体的方法。例如，化合物1的曱苯磺酸盐可以与有效量的一种或多种选自下列的物质联合使用抗血管生成剂、信号传导抑制剂和抗增殖剂。在具体的实施方案中，抗血管生成剂例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂可以与本发明化合物1曱苯磺酸盐联合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、valdecoxib和rofecoxib。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、U.S.专利5,863,949和U.S.专利5,861,510中,所有这些专利都全文引入本文以供参考。合适的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有很小或没有抑制MMP-l的活性的那些。特别是，使用相对于其他基质金属蛋白酶(即MMP-l、MMP-3、MMP-4、MMP画5、MMP画6、MMP画7、MMP-8、MMP-IO、MMP-l1、MMP-12和MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些抑制剂。可用于本发明的MMP抑制剂的具体实例是AG國3340、RO32-3555和RS13-0830。因此，本发明的另一个方面提供了化合物1的甲苯磺酸盐与在上面(i)-(xi)下列出的任一种抗肺瘤剂的组合。本发明的另一个方面提供了化合物1的曱苯磺酸盐与在上面(i)-(xi)下列出的一种或多种抗胂瘤剂的组合。本发明的另一个方面提供了化合物1的曱苯磺酸盐与在上面(i)-(xi)下列出的任一类别的抗肿瘤剂的组合。在本文中，应当理解，术语"组合"是指同时、分隔或顺序给药。在本发明的一个方面，"组合"是指同时给药。在本发明的另一个方面，"组合"是指分隔给药。在本发明的另一个方面，"组合"是指顺序给药。当给药是顺序或分隔的时，给药第二个成分的延迟不应当使得组合的有益效果失去。根据本发明的另一个方面，提供了药盒，所述药盒包括化合物1的甲苯磺酸盐与选自在上面(i)-(xi)下列出的抗肿瘤剂的抗肺瘤剂。根据本发明的另一个方面，提供了药盒，所述药盒包括a)在第一单位剂型中的化合物1的曱苯磺酸盐；b)在第二单位剂型中的选自在上面(i)-(xi)下列出的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂；和c)容纳所述第一和第二剂型的容器。已经发现，化合物1在以下测定中具有活性。将N-末端6His-标记的组成型活性MEK1(2-393)在大肠杆菌中表达，并且通过常^见方法纯化蛋白(Ahn等人，S"e"cel994,265,966-970)。通过测定在MEK1存在下y-33p-磷酸从Y-33P-ATP掺入到N-末端His标记的ERK2上来评估MEK1的活性，其中N-末端His标记的ERK2是在大肠杆菌中表达并且通过常规方法纯化的。该测定是在96-孔聚丙烯平板上进行的。培养混合物(100^L)包含25mMHepes,pH7.4、10mMMgCl2、5mM卩-甘油石粦酸酯、100^M原钒酸钠、5mMDTT、5nMMEKl和1pMERK2。将抑制剂悬浮在DMSO中，所有反应，包括对照，都以P/。DMSO的最终浓度进行。通过加入10pMATP(具有0.5^Ci""P-ATP/孔)来开始反应，并且在室温培养45分钟。加入相等体积的25%TCA来停止反应，并且沉淀出蛋白。将沉淀的蛋白捕集到玻璃纤维B滤板上，使用TomtecMACHIII收获器洗涤出过量标记的ATP。让平;f反风干，然后加入30^tL/孔PackardMicroscint20,并且使用PackardTopCount计数平板。在该测定中，本发明化合物表现出小于50(iM的IC50。实施例包括下列实施例来举例说明本发明。然而，应当理解，这些实施例不限制本发明，并且仅是提出实施本发明的方法。对于进行的实施例给出产率，通过进一步开发有可能提高产率。实施例1制备化合物1的甲苯磺酸盐(多晶型物2)在室温向6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-曱酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(15.20g，33.21mmol)(如WO03/077914的实施例IO中所述获得的，其引入本文以供参考)在曱醇(92mL)内的搅拌着的悬浮液中加入对曱苯磺酸一水合物(6.71g,34.92mmol)在甲醇(61mL)中的溶液。浆液溶解形成了溶液，该溶液迅速沉淀。把所得浆液在室温搅拌2.5小时。把浆液过滤，用曱醇(15.2mL)洗涤，并且在40°C减压干燥至恒重，获得了6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺对曱苯磺酸盐(19.71g,29.60mol,89%产率)，为黄色固体结晶，是1:1化学计量多晶型物2。^NMR(400MHz,D6DMSO;具有四甲基硅烷(TMS)作为参照)52.29(3H,s,CH3),3.57(2H,t，C//2OH),3.89(2H,t，C//2ON),3.98(3H,s，CH3),6.09(2H,br，OH,NH),6.47(1H,dd,ArH),7.11(2H,d,ArH),7.28(1H,dd,ArH),7.48(2H,d,ArH),7.63(1H,d,ArH),7.91(1H,s,ArH),8.10(1H,br,ArNH),8.96(1H，s,丽CH)，11.86(1H,br,ONH).13C丽R(100MHz，D6DMSO)520.8(CH3),32.1(CH3),58.5(CH2OH),77.3(CH2ON),108.3(CH),108.3(CC=0)，109.7(CBr),115.8(CH),115.8(CH),120.6(CCl),122.1(C),125.1(C),125.4(2xCH)，128.1(2xCH),130.5(C),131.1(CH),132.2(C),137.8(CF),140.6(C),144.5(C=0)，145.3(C),146.4(CH).实施例2制备在实施例1中获得的盐的多晶型物1向化合物1(0.5g)在异丙醇(5mL，IO体积)内的浆液中加入对曱苯磺酸一水合物(0.21g,1.00mol),将该混合物加热至回流。获得了几乎完全的溶液。再加入2.5mL异丙醇，但是没有发生进一步溶解。在几分钟内注意到从溶液中沉淀出了另一固体。在进一步加热下，该固体没有再溶解。把浆液冷却至20°C,过滤出固体，然后在真空烘箱中于50。C干燥过夜。实施例3制备2:1化学计量曱苯磺酸盐(化合物l:抗衡离子)制备A向化合物1(0.5g)在NMP(2mL)和异丙醇(5mL)内的浆液中加入对曱苯磺酸一水合物(0.21g,1.00mol)，并且将该混合物加热至75。C。这时获得了完全的溶液。将该溶液冷却至20。C并且过滤，然后将固体在真空烘箱中于50。C干燥过夜。制备B向化合物1(0.5g)在曱醇(15mL,30体积)内的浆液中加入对曱苯石黄酸一水合物(0.21g,l.OOmol)。在20。C获得了完全的溶液。将该溶液搅拌15分钟，注意到了沉淀。把所得浆液加热至60。C,但是没有溶解。把浆液冷却至20。C,然后过滤，之后将固体在真空烘箱中于50°C干燥过夜。实施例4评估曱苯磺酸盐的物理性质对实施例1-3的产物进行下列测定以确定其物理性质。粉末X-射线衍射(PXRD)所有样本都是在BrukerD5000衍射仪上进行测定。X-射线粉末衍射光谱是通过将晶体盐样本固定在Siemens单硅晶(SSC)片固定架上，并且借助于显微镜载玻片把样本涂布成薄层来测定的。将样本以30转/分钟旋转(以改善计数统计学)，并且用X-射线照射，所述X-射线是通过在40kV和40mA以1.5406埃的波长运转的铜长精细聚焦管产生的。让校准的X-射线源通过设定在V20的自动可变发散狭缝，并且经由2mm抗分散狭缝和0.2mm检测器狭缝检测反射的照射。在2°至40°2-6范围内，每0.02。2-e增量，以e-e模式让样本暴露i秒(连续扫描模式)。运转时间为31分钟41秒。该仪器装配有作为检测器的闪烁计数器。通过用Diffract+软件操作的DellOptiplex686NT4.0Workstation来进行对照和数据捕获。在2°至40°2-e范围内，以0.02°2-e的增量收集数据，每个增量收集4秒数据。结果如图1至3所示。甲苯磺酸盐(l:l化学计量)的多晶型物1(图l)的PXRD峰赋值总结在表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>曱苯磺酸盐(l:1化学计量)的多晶型物2(图2)的PXRD峰赋值总结在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在18.43。的峰是特别强的。具有2:1的化合物l:曱苯磺酸盐化学计量的曱苯磺酸盐(图3)的PXRD峰赋值总结在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>x-射线粉末衍射领域技术人员应当认识到，峰的相对强度可能受例如粒径在30微米以上的颗粒以及非单元长宽比的影响，该比例可影响样本的分析。本领域技术人员还应当认识到，反射的位置可以受到样本在衍射仪中所处的精确高度以及衍射仪的零校准的影响。样本的表面平坦度也具有小的影响。因此，呈现的衍射花样数据不是绝对值(参见Jenkins，R.&Snyder,R.L.,"IntroductiontoX画RayPowderDiffractometry",JohnWiley&Sons,1996，有关进一步信息)。差示扫描量热法使用MettlerDSC820e对化合物1曱苯磺酸盐1:1进行差示扫描量热法(DSC)分析。将包含在装配有穿刺盖的40(iL铝盘中的通常小于5mg的样本以10。C/分钟的恒定加热速度从25°C加热至325。C。采用氮气的吹扫气体以100mL/分钟的流速使用。结果表明，多晶型物2表现出由于熔化而带来的大的急剧的吸热，熔化温度峰为218。C(图5),而多晶型物1表现出大的急剧的吸热，熔化温度峰为213°C。在熔化时，有少量多晶型物1转化成多晶型物2，因此在图4中看到了在多晶型物1熔化之后的第二事件。应当理解，DSC的开始和/或峰温度值在仪器与仪器之间、方法与方法之间或者样本与样本之间可有轻微改变，因此所提供的值不是绝对值。实施例5粒径减小评估为了评估在粒径减小操作期间材料变成非晶形的可能性，通过以下手段把成批的材料研磨将材料在杵和研钵中磨碎10分钟，或者使用常规微粉化设备进行微粉化，在这种情况下，使用的微粉化设备是由Gravesendengineering生产的2"Spiral喷射研磨冲几。将产物进行如上面实施例4中所述的PXRD测定。图6所示结果表明，甲苯石黄酸盐在这些操作期间具有高度抗变为非晶形的抗性，使用这些技术测定的其他盐没有表现出该性质。实施例6溶解度和溶解为了评估盐对于释放速度的影响，进行固有溶解(pH6.5)。甲苯磺酸盐的60分钟粉末溶解速度高于游离碱的溶解速度，并且固有溶解速度与游离石咸相差不大。由于观察到曱苯磺酸盐在溶液中保留盐形式，进行进一步评估来测定盐在不同介质中的溶解度。将具有过量固体的化合物1游离碱或化合物1甲苯磺酸盐搅拌10分钟和60分钟后溶解在不同介质中的量(mg/mL)如表4所示(SIF=才莫拟肠液；FaSIF=禁食沖莫拟肠液)。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在一小时时间点评估片剂形式与粉剂形式的化合物1的游离碱与化合物1的曱苯磺酸盐的溶解。1小时后的溶解百分比如表5所示。曱苯磺酸盐的溶解速度通常显著高于游离碱的溶解速度。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实施例7歧化实验通过将材料在包括pH6.5的緩冲液以模拟生理条件的一定范围溶剂中浆化，来评估盐在液体中的特征。将化合物1曱苯石黄酸盐在pH6.5緩冲液中于室温以100mg/2mL的浓度浆化。在最长达120分钟的期间内，以15分钟的间隔取样。结果表明，虽然在浆化15分钟后产生了少量游离碱，但是在最长达75分钟，盐仍然保持在浆液中。为了制备化合物1甲苯磺酸盐的pH6.5浆液，首先通过以下方法制备緩冲液将90.8mg磷酸二氢钾加到100mL锥形烧瓶内。加入去离子水至标记刻度以保证所有固体都溶解，制得第一溶液(溶液A)。将118.8mg石舞酸二氢钠加到100mL锥形烧弁瓦内。加入去离子7Jc至标记刻度以保证所有固体都溶解，制得第二溶液(溶液B)。将64mL溶液A与32mL溶液B混合以形成pH6.5緩沖液。通过以下方法制备浆液将IOOmg化合物l曱苯磺酸盐加到10mL瓶中，并且向其中加入2mLpH6.5緩沖液(上述制备的)，加入磁搅拌棒，并且将该瓶放置在磁搅拌器上。在15分钟、30分钟、45分钟、60分钟和120分钟后取出小等份试样的悬浮液，并且把每一样本放置在D8Diffractometer的金属板上，立即开始测定XRPD花样。0、15和60分钟后的结果分别如图7、8和9所示。图10形式了游离碱的XRPD花样，并且提供以作为参照。这些结果表明，在这些条件下，有4艮少的盐歧化为游离石咸。此外，在40°C和5%相对湿度下贮存3个月后，观测到固态化合物1的曱苯磺酸盐没有歧化。实施例8体内评估片剂中盐对游离碱的实验进行狗实验以测定口服给药后化合物1在禁食狗中的血浆水平，所述给药是给予在游离碱和甲苯磺酸盐(l:l化学计量盐的多晶型物2)的片剂中的50mg游离碱当量(fbe)剂量，以及作为3x50mg曱苯磺酸盐片剂的150mgfbe。使用标准直接压片方法生产化合物1的片剂。制备三批含有化合物1游离碱或化合物1曱苯磺酸盐作为活性药物组分(API)的片剂。普通制剂含有API(12.5%w/w)、速flo乳糖(72.00/。w/w)、AvicelPH102(10.0%w/w)、AcDiSol(4.0%w/w)、十二烷基硫酸钠(0.5%w/w)和硬脂酸镁(1.0%w/w)。除了硬脂酸镁以外，称重所需量的每一制剂成分，并且加到混合容器中。使用滚筒式混合器将粉末混合30分钟。然后让粉末混合物经由425pm筛网过筛，然后使用滚筒式混合器再混合15分钟。向粉末混合物中加入硬脂酸镁，然后手工混合20秒。对于每一片剂，单独称重所需量的粉末混合物，加到冲模中，然后使用手动压片机手工压片。使用10mm圆平标准凹面工具，以大约0.1吨(大约10.8MPa的压缩力)将化合物1游离碱片剂压片。使用12.5mm圆平标准凹面工具，以大约0.5吨(大约34.7MPa的压缩力)将化合物1甲苯磺酸盐片剂压片。对于化合物l,使用较低的压缩力，因为观察到这些制剂在较高压力下易于固结，导致延迟的溶解时间。相反，观察到化合物1曱苯磺酸盐制剂在较高压缩力下产生了具有可接受溶解特性的更坚固的片剂，因此药物释放较不容易由于压缩力而改变。将50mg或150mg游离石威当量的单一剂量的片剂对6只禁食的重11-15kg并且至少6个月大的AlderleyParkBeagle狗口服给药。选择的剂量是可能的治疗剂量。在片剂口服给药后，给予20mL水沖以及帮助片剂通过。每天给狗喂大约400gHarlanTeklad2021,并且让其自由获得水。给药后立即以及在0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、18、24、36和48小时从颈静脉中去全血(2mL)，放置在EDTA管中。将血液以3000rpm离心15分钟，并且取出血浆置于平坦的血液管中，把血浆在-20。C贮存直至分析。分析血浆(50mcL)中化合物1的浓度。口服给药后测定的化合物1的平均血浆浓度如图11所示，其中由x代表的线表示在50mg游离碱当量的剂量水平的包括化合物1甲苯磺酸盐的制剂，由H代表的线表示在150mg游离碱当量的剂量水平的包括化合物1曱苯磺酸盐的制剂，由A代表的线表示包含50mg化合物1游离碱的类似制剂的结果。从中可以看出，当化合物1作为曱苯磺酸盐给药时，产生的暴露量显著增加。上面的描述仅是对本发明原理的举例说明。此外，因为大量改进和改变对于本领域技术人员来说是显而易见的，所以不希望将本发明限制为如上所述的确切解释和过程。因此，所有合适的改变和等同方案都在如权利要求书所定义的本发明范围内。当在说明书和权利要求书中使用时，词语"包含"、"含有"和"包括"是意欲说明所陈述的特征、整数、成分或步骤的存在，但是他们不排除一个或多个其他特征、整数、成分或步骤或其组的存在或加入一个或多个其他特征、整数、成分或步骤或其组。权利要求1.化合物1的甲苯磺酸盐。2.无水形式的权利要求1的化合物1的曱苯磺酸盐。3.权利要求1或权利要求2的甲苯磺酸盐，其中化合物1与曱磺酸根离子的比例为1:1。4.权利要求1或权利要求2的曱苯磺酸盐，其中化合物1与曱磺酸根离子的比例为2:1。5.权利要求3的化合物1的曱苯磺酸盐的多晶型物。6.前述权利要求任一项的化合物1的甲苯磺酸盐，其中所述盐是晶体。7.化合物1的曱苯磺酸盐的多晶型物1。8.化合物1的曱苯磺酸盐的多晶型物2。9.化合物1的甲苯磺酸盐，其中所述化合物1的甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射花样具有至少一个在约18.43。的特异峰。10.权利要求9的化合物1的甲苯磺酸盐，其中所述化合物1的曱苯磺酸盐的X-射线粉末衍射花样具有在等于18.43。、23.85°、17.86。、25.91。、11.08°、27.78°和22.30°的约2-e的特异峰。11.权利要求1的化合物1的曱苯磺酸盐，其中所述化合物1的曱苯磺酸盐具有与图2中所示的X-射线粉末衍射花样基本上相同的粉末X-射线衍射花样。12.化合物1的曱苯磺酸盐，其中所述化合物1的甲苯磺酸盐具有与图1或图3中所示的X-射线粉末衍射花样基本上相同的粉末X-射线衍射花样。13.制备根据权利要求1-12任一项的化合物1的曱苯磺酸盐的方法，所述方法包括(i)将化合物1在有机液体中的浆液与甲苯磺酸反应；和(ii)从所得溶液中沉淀出盐。14.权利要求13的方法，其中化合物l:曱苯磺酸的摩尔比为0.95:1至1.05:1。15.权利要求13或权利要求14的方法，其中所述有机液体是d—6醇。16.药物组合物，所述组合物包含如权利要求1-12中任一项所定义的化合物1的甲苯磺酸盐与可药用赋形剂或载体。17.用作用于治疗经由MEK介导的病症的药物的权利要求1-12任一项的化合物1的曱苯磺酸盐。18.权利要求1-12任一项的化合物1的曱苯磺酸盐在制备用于治疗经由MEK介导的病症的药物中的应用。19.在需要这种治疗的温血哺乳动物中治疗经由MEK介导的病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的权利要求1-12任一项的化合物1的曱苯石黄酸盐或权利要求16的药物组合物。全文摘要本发明涉及化合物1的甲苯磺酸盐及其多晶型物，特不是化合物1甲苯磺酸盐的晶体形式和非晶形式，及其制备方法。还描述了含有这些盐作为活性组分的药物组合物，及其在制备用于治疗和/或预防人体或动物体内增殖性病症例如癌症的药物中的应用，以及他们在用于治疗和/或预防人体或动物体内增殖性病症例如癌症的方法中的应用。文档编号A61K31/4164GK101341132SQ200680048350公开日2009年1月7日申请日期2006年12月18日优先权日2005年12月21日发明者C·J·斯奎尔,M·珀维茨,R·A·斯托里,R·J·罗伯茨申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司