专利名称：一种尼莫地平药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及尼莫地平注射用或口服用药物制剂及其制备方法。技术背景尼莫地平是第二代l，4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂，分子式为(:2111261>(207，分子量为418.45 。它对大 脑有抗血管收縮和抗缺血作用，尼莫地平体外能防止或消除各种血管活性物质(如5-羟色胺，前列腺素和 组织胺)或血液及其降解产物引起的血管收縮，尼莫地平还有神经和精神药理学性质。对急性脑供血障碍 病人的研究表明，尼莫地平能扩张脑血管和改善脑供血，对大脑损伤和灌流不足部位的灌流增加通常大于 正常部位，尼莫地平能明显降低蛛网膜下腔出血病人的缺血性钾经损伤和死亡率。尼莫地平是双氨吡啶类钙通道拮抗剂，呈脂溶性，易通过血脑屏障，在脑内能达到较高的浓度。近20 年来尼莫地平的扩张脑血管改善脑血供应等作用己得到肯定并应用于临床，主要用来防治急性缺血性脑血 管疾病，对偏头痛、心绞痛、心肌梗塞以及内耳疾病也有良好的药效。尼莫地平经动物实验证实它主要阻 断中枢神经系统内细胞膜的钙通道，有效地调节细胞内钙的水平，使之保持正常的生理功能，对脑血管的 作用尤为突出，能有效地预防和治疗因蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害。它 能降低红细胞脆性及血液粘滞度，抑制血小板聚集，抗血栓形成，在适宜剂量下选择性扩张脑血管，几乎 不影响外周血管。尼莫地平原料为淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，在丙酮、氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微 溶，在水中则不溶。该药品作为临床脑血管药已应用多年，但因其自身的理化性质原因存在水溶性差、首 过效应明显等缺点，其直接影晌临床药效的发挥。所以将尼莫地平制备成静脉用的液体制剂时可克服首过 效应，提高生物利用度，但由于其本身难溶于水，所以有必要寻找合适的方法增加其溶解度。我国市场现 有的尼莫地平注射液商品名有尼莫同、尼力苏等，注射液中含有大量的乙醇，对人体肝脏有一定的损害， 且如此大量的乙醇，在使用时对病人的刺激性和副作用较大(如疼痛、静脉炎等)，市场上的注射用冻干粉中含有较高浓度的表面活性剂、稳定剂，对肝脏同样具有一定的伤害。所以有必要将其开发新 剂型，目前虽然也有注射用尼莫地平制备方法的专利，但由于存在制备方法繁琐或需加入的一些添加剂国 内还尚未有药用级标准，所以还存在不足。本专利中采用吐温-80、泊洛沙姆188为稳定剂，乙醇和水组成混合溶剂，通过混合胶束增溶的原理， 将其制备成了高浓度的注射用尼莫地平剂型，二者均可以提高药物的水溶性及药物水溶液的稳定性，和市 场尼莫地平制剂比较，具有浓度大(20倍以上)、稳定性好、辅料低特点。发明内容本品是泊洛沙姆和吐温组成的混合胶束体系，胶束内的疏水链似油在核芯作无序运动，胶束水溶液完 全透明，因朝外的亲水基处在水中，而疏水的核芯不与水接触，整个胶束呈核-壳球形结构，系统稳定性很 高，是一种热力学稳定系统，温度对体系的影响非常小，本品在-20^-ll(TC温度范围内，理化性质温度， 含量稳定。临床上使用安全可靠，不必担心在使用、运输、存储过程中有药物晶体析出等理化性质的变化。 由于本品中含有一定浓度的吐温-80、泊洛沙姆188混合表面活性剂，其浓度远高于其二者所形成的混合胶束的临界胶束浓度，导致表面活性剂单体与胶束之间的平衡进一步向形成胶束方向移动，在形成更多胶 束的同时，形成的胶束核芯含水量减少，逐渐变紧密，半径也縮小，胶束更为稳定。由于胶束内部有很高 的解缔合动力学稳定性，即使当本品与生理盐水、注射用葡萄糖水配伍稀释后混合表面活性剂的浓度低于 混合CMC发生解缔合，其速率也低， 一般解缔合时间在10小时以上，足以在解缔合前完成药物载体的任 务。由于混合胶束粒径小而均匀(小于30iun)，具有优良的组织透过性，尤其是可在具有渗漏性血管的组 织聚集，即所谓增强透过和滞留效应(EPR)，这使本品具有天然的被动耙向作用。其粒径又大于可以被肾 排泄的程度，而其中粒径较小的小于可以被单核细胞非特异摄取的限度，可以延长在体内的时间。混合胶 束可以降低血液黏度和血管阻力，从而提高微血管的转运效率。由于其外壳的亲水结构(不易被蛋白或吞噬 细胞识别)，胶束在血液和组织内的滞留时间长，可以提高EPR而到达肿瘤等部位，并提高到达靶区的概率。发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供了一种新的具有良好溶解性和稳定性的注射用尼莫 地平组合物，并且由于上述混合胶束的增溶作用，使药液中尼莫地平的浓度最低可以达到4mg/ml，为己上 市药物浓度(0.2mg/m皿)的20倍。浓溶液中的尼莫地平药物处于胶束核内，具有纳米给药特点。该组合物 包括有效治疗量的尼莫地平、吐温类和泊洛沙姆类表面活性剂、乙醇助溶剂。各组分的之间的量的比例关系如下尼莫地平 4mg吐温 50-600mg泊洛沙姆 50~600mg乙醇 0.01 ~0.99ml注射用水 0.01~0.99ml所述的组合物中，吐温类表面活性剂选自吐温-60和吐温-80中的一种或其混合物。 所述的混合组合物表面活性剂泊洛沙姆选自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一种或其混合物。 本发明还包括以上配方的注射用尼莫地平的制备方法，该方法包括以下步骤① 将尼莫地平溶于乙醇中，完全溶解。② 将泊洛沙姆188和吐温-80溶解在水中。③ 将步骤①中的溶液加入到②溶液中，然后加活性炭60'C保温5 60min,过滤后包装再进行蒸汽或热 压灭菌。经试验证明吐温和泊洛沙姆对尼莫地平都有增溶、稳定作用，但单独使用需要的量远远高于他们的 混合用量。同时体系中加入一定的乙醇能够增加尼莫地平的溶解度，且可以使体现在更大的温度变化范围 内没有晶体析出，经试验筛选得出工艺处方，该工艺简单、成本低廉、所用辅料低，而且体现稳定性好。该处方中同样可以加入一些常用的賦型剂，进行喷雾干燥的必要步骤成粉。喷雾干燥后得到的粉末加 适量溶酶溶解后自发形成胶束溶液，具有胶束给药特点，可以用于注射、口服。下面的实施例和试验更详细地解释了本发明。然而，在任何意义上都不应理解为仅限于这些实施例应用。
具体实施例 实例l尼莫地平 4mg 吐温80 0.40g 泊洛沙姆188 0.55g 乙醇 0.4ml注射用水 至1ml制备方法尼莫地平加入到乙醇中，将吐温80和泊洛沙姆188溶解在一定里的水中，将两种溶液混合，补加注射用水至规定体积，加活性炭在60X:下吸附20min，再流通蒸汽灭菌，包装即得。实例2尼莫地平 4mg 吐温80 0.40g 泊洛沙姆407 0.60g 乙醇 0.4ml 注射用水 至lml制备方法尼莫地平加入到乙醇中，将吐温80和泊洛沙姆407溶解在一定里的水中，将两种溶液混合，补加注射用水至规定体积，加活性炭在6(TC下吸附30mii1，再热压灭菌，包装即得。实例3尼莫地平 2mg 丙二醇 0.084 吐温-80 0.166 50%乙醇 至2ml制备方法尼莫地平加入到乙醇中，将吐温80和丙二醇溶解在一定里的水中，将两种溶液混合，补加注射用水至规定体积，加活性炭在60t:下吸附60niin，再流通蒸汽灭菌20min，包装即得。实例4尼莫地平 2mg 吐温-80 0.028g 甘油 0.009g 50%乙醇 至2ml制备方法尼莫地平加入到乙醉中，将吐温80和甘油溶解在一定里的水中，将两种溶液混合，补加注射 用水至规定体积，加活性炭在60'C下吸附20min，再灭菌20min,包装即得。实例5尼莫地平 4mg吐温-柳 0.15g泊洛沙姆188 0.S4g乙醇 0.4ml甘露醇 0.15g
注射用水 至lml制备方法尼莫地平加入到乙醇中，将吐温80和泊洛沙姆188溶解在一定里的水中，将两种溶液混合， 向混合液中加入定量的甘露醇，补加注射用水至规定体积，过滤除菌，之后进行喷雾干燥，分装、包装即得。实例6尼莫地平4mg吐温-800.2g泊洛沙姆4070.3g乙醇0.4mi甘露醇O.lSg注射用水至lml制备方法尼莫地平加入到乙醇中，将吐温80和泊洛沙姆188溶解在一定里的水中，将两种溶液混合， 向混合液中加入定量的甘露醇，补加注射用水至规定体积，过滤除菌，之后进行喷雾干燥，分装、包装即 得。上述实施例中，根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，进行下述实验研究， 结果说明本专利权利说明书中的组合物，可以很好地满足于临床的安全应用，达到临床用药品的"安全、 稳定、有效"的需求。具体实验方法1、 肌肉刺激性实验取检疫合格后动物健康家兔，雌雄兼用，采用家兔同体左右侧自身对照法，左侧股四头肌注射本品，右侧股四头肌注射同体积的5%葡萄糖注射液，给药一次，48小时后处死动物，肉眼观察肌肉注射部位有 无充血、水肿、变性和坏死等刺激现象，并根据刺激反应的程度进行评分。观察结束后取给药部位，以10% 甲醛固定，切片，HE染色，显微镜下(10x10)观察肌间有无充血、炎性细胞浸润等病理变化。根据肉眼 观察的评分和病理组织学检査结果对药物肌肉刺激性程度进行综合评价。本发明实施例l-6制备的尼莫地平注射用浓溶液为治疗脑血管疾病的药物，临床应用为静脉滴注给药 无肌肉注射，本试验为临床应用时一旦发生漏液现象时能否对周围肌肉组织产生刺激性提供理论依据。实验结果结果表明实施例l-6在临床滴注最大给药浓度0.016mg/ml对肌肉无刺激作用。2、 血管刺激性实验取检疫合格后动物健康家兔，雌雄兼用，采用家兔同体左右侧自身对照法，左侧耳缘静脉血管滴注本 品，右侧滴注等体积的5%葡萄糖注射液，每日一次，连续5天。给药前、给药期间、末次给药后肉眼观 察并记录血管及周围组织有无异常改变；末次给药96h后处死动物，取两側耳缘静脉血管及周围组织，以 10%甲醛固定，切片，HE染色，光镜下(10x10)观察血管内皮有无受损、破裂及周围组织有无水肿、出 血及炎性细胞浸润等病理变化，并按评分标准判断血管剌激性反应程度。实验结果结果表明本发明实施例l-6在临床滴注最大给药浓度0.016mg/ml家兔耳静脉滴注给药，对 家兔耳静脉血管未见明显刺激性。3、 全身主动过敏性实验本发明实施例l-6制得的浓溶液高剂量、低剂量分别隔日腹腔致敏一次，连续五次，并于末次致敏后 第14天，各组分别静脉注射相应浓度的尼莫地平浓溶液。结果表明本发明实施例1-6的高、低剂量组均未 见过敏反应。4、 溶血与凝聚试验采用常规体外试管法(肉眼观察法)，将临床滴注最大给药浓度0.016mg/ml的本发明实施例l-6的浓 溶液与2%红细胞混悬液混匀，3小时内未见溶血与凝聚现象。5、 细菌内毒素检査实验经干扰试验确证，本发明实施例对细菌内毒素检査无干扰。根据临床用量，实施例样品细菌内毒素检査结果符合规定。
权利要求
1.一种尼莫地平的药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的尼莫地平、山梨醇或失水山梨醇脂肪酸单脂类表面活性剂、尼莫地平良性溶剂、辅助增溶剂、注射用水组成的混合体系。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述山梨醇或失水山梨醇脂肪酸单脂类表面活性剂选 自吐温类或斯盘类表面活性剂，如吐温-20，吐温-40，吐温-60，吐温-80,斯盘20,斯盘60，斯盘80 中的一种或多种，优选为吐温类表面活性剂，最优选为吐温80。
3. 根据权利要求l所述的药物组合物，其特征在于所述尼莫地平良性溶液可以是乙醇、丙酮、三氯甲烷、 乙酸乙酯中的一种或几种，优选乙醇为尼莫地平的良性溶剂。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述高分子表面活性剂可以为聚乙二醇、聚乙稀基吡 咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或几种，优选泊洛沙姆；其中泊洛沙姆类表面活性剂可以为泊洛沙姆188， 泊洛沙姆407中的一种或两种，优选为泊洛沙姆188;
5. 根据权利要求l所述的药物组合物，其特征在于所述辅助增溶剂为短链多元醇类。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述辅助增溶剂为乙二醇、丙二醇、异丙醇、甘油中 的一种或几种，优选甘油。
7. 根据权利要求1-6中任何一项的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型可以为注射剂、口服剂。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于在所述的注射液中山梨醇或失水山梨醇脂肪酸单脂类 表面活性剂的浓度为5mg~1000mg/ml，优选吐温80的浓度为10mg~600mg/ml。
9. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的注射液中高分子表面活性剂的浓度为 5mg~1000mg/ml，优选为10mg~600mg/ml;短链多元醇类辅助增溶剂浓度为0.1mg/ml~1000mg/ml， 优选为0.1mg/ml-500mg/ml。
10. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述注射液中尼莫地平良溶液的体积百分含量为 0.01~99.99,优选为0.3-0.7。
11. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的注射液pH值范围为3.0~9.0，优选pH值范围 为4.5~7.5。
12. 根据权利要求1-12的药物组合物的制备方法，包括将尼莫地平溶解于乙醇、吐温、泊洛沙姆和水中， 形成注射剂、口服剂的步骤。
13. 根据权利要求12的制备方法，其特征在于优选处方为治疗量的尼莫地平，表面活性剂吐温柳的浓 度为10mg~600mg/ml;尼莫地平的良性溶剂为乙醇，优选为0.1mg/ml~500mg/ml;辅助增溶剂为泊洛 沙姆188，优选为10mg~600mg/ml及适量的水组成。
全文摘要
本发明公开了一种新的尼莫地平药物组合物及其制备方法，它是由治疗有效量的尼莫地平、山梨醇或失水山梨醇脂肪酸单脂类表面活性剂、尼莫地平的良性溶剂、辅助增溶剂和注射用水组成的可制成注射剂或口服剂的浓溶液。本发明制备的浓溶液具有浓度大、稳定性好、辅料低、制备工艺简单等特点，可注射或口服用于治疗因蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害。
文档编号A61P9/00GK101129366SQ20071014338
公开日2008年2月27日 申请日期2007年8月23日 优先权日2007年8月23日
发明者丹 刘, 红 宁, 李淑斌, 伟 洪, 海 黄 申请人:沈阳万爱普利德医药科技有限公司;北京中海康医药科技发展有限公司