专利名称：：盐酸氨溴索干粉吸入剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及盐酸氨溴索干粉吸入剂及其制备方法。技术背景呼吸系统疾病是人们所熟悉的病种之一，根据国家卫生部有关统计资料表明，我国呼吸系统疾病的患病率约在6.94%左右，即全国每年有8000多万人患有呼吸系统疾病。而从年龄上看，一老一少正是呼吸系统疾病的高发年龄段。呼吸系统疾病约占内科病人的1/4,给病人带来精神和肉体上的痛苦，在我国人口统计中，呼吸系统疾病为第二位死因，但临床上可供选择的药物并不多且起效较慢。因此及时合理的治疗，对提高患者生活质量具有重大意义。盐酸氨溴索是盐酸溴己新在人体内的代谢产物，为粘液溶解剂，作用比溴己新强。能增加呼吸道粘膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，减少和断裂痰液中的粘多糖纤维，使痰液粘度降低，痰液变薄，易于咳出。本药还可激活肺泡上皮II型细胞合成表面活性物质，减低粘液的附着力，改善纤毛与无纤毛区的粘液在呼吸道的输送，以利痰液排出，达到廓清呼吸道粘膜的作用，直接保护肺功能。另外，本药有一定的止咳作用，镇咳作用相当于可待因的1/2。盐酸氨溴索自80年代初在德国上巿后，在日本、欧洲许多国家纷纷上巿。制剂的品种也较多，目前国内有包括片剂、胶囊、口服液、缓释胶囊、气雾剂等剂型上巿。国内盐酸氨溴索的专利有三十多篇，其中涉及片剂、胶囊、口服液、缓释胶囊、气雾剂等剂型。口服制剂起效慢，全身发挥作用，副作用大，但使用方便。注射剂虽然能将药品直接输入人体血液，起效相对较快，但仍全身发挥作用，副作用大，同时给患者带来一定的痛苦和不便。气雾剂含有氟利昂，将造成大气污染，同时气雾剂存在呼吸道刺激和患者使用搭配问题，即使经过指导也有约30%的病人不能正确使用，不利于发挥治疗作用。
发明内容本发明的目的在针对上述现有技术中盐酸氨溴索的口服制剂、注射剂及气雾剂存在的不足之处，特提供一种使用方便、不含抛射剂、药物呈干粉状、稳定性好、干扰因素少、安全性好、起效快、毒副作用小、患者依从性强、药物直接作用于病灶部位达到迅速治疗干粉吸入剂。本发明盐酸氨溴索干粉吸入剂是在雾化吸入溶液剂的基础上，综合应用粉体工学的研究成果发展起来的一种新剂型。本发明的目的是通过以下技术方案实现的盐酸氨溴索干粉吸入剂，是将粒径为1-5pm盐酸氨溴索与助流剂或盐酸氨溴索与助流剂及稀释剂的喷干粉末，以单剂量15-30mg的形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊或泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置中而成。3本发明由盐酸氨溴索、分散助流剂和稀释剂组成，其重量百分比为盐酸氨溴索60%-90%,分散助流剂10%-30%,稀释剂0-40%。所述的助流剂为氨基酸类亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸或苏氨酸中的一种或一种以上。所述及的稀释剂为乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖或他们的混合物。所述盐酸氨溴索干粉吸入剂是置于3号胶囊中。盐酸氨溴索干粉吸入剂的粉末釆用如下技术即可实现将盐酸氨溴索与助流剂及稀释剂分别以不同的比例混合溶于蒸馏水中，用0.lmol/L的氢氧化钠调pH至6.0，经0.2jam微孔滤膜过滤后采用相同的喷雾干燥工艺参数(进口温度、喷液速度、喷气压力、抽吸量)制备盐酸氨溴索干粉吸入剂。将所得粉末填充到3号胶囊中。本发明的盐酸氨溴索干粉吸入剂具有以下优点本发明釆用干粉吸入剂，使盐酸氨溴索经给药装置直接到达病灶部位，从而达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的。—干粉吸入剂是在气雾剂的基础上，为克服气雾剂的缺点，综合应用粉体工学的研究成果发展起来的一种新剂型。干粉吸入剂使用方便、不含抛射剂、药物呈干粉状、稳定性好、干扰因素少、安全性好，因而曰益受到人们的重视。干粉吸入剂的最大优点在于，病人的吸气气流是粉末进入体内的唯一动力，不存在吸入协同困难，尤其适合老人和儿童使用。与口服制剂，注射剂及气雾剂相比，干粉吸入剂具有以下一些优点U)患者吸入药粉，不存在给药协同配合困难(2)无抛射剂氟利昂，可避免对大气的污染和呼吸道刺激(3)药物可以胶囊或囊泡形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险(4)不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性(5)无胃肠道降解作用(6)无肝首过效应(7)药物靶向作用好，起效快(8)患者依从性好，特别是用于需进行长期治疗的病人(9)起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小，安全性好(10)药物吸收后直接进入体循珎，可达到全身治疗的目的。图1为气管给药后微渗析技术测定的盐酸氨溴索在肺粘液层中的浓度(n=3)图2为静脉给药后微渗析技术测定的盐酸氨溴索在肺粘液层中的浓度(n=3)—图3为静脉与气管给药后直接测定血中的盐酸氨溴索的浓度(n=3)具体实施方式下面结合实施例对本发明作近一步的详细说明将盐酸氨溴索与助流剂及稀释剂分别以不同的比例混合溶于lOOmL蒸馏水中，用0.lmol/L的氢氧化钠调pH至6.0，经0.2jum微孔滤膜过滤后釆用相同的喷雾干燥工艺参数U10。C、喷液速度1.8mLmin—、泵压魔Pa、气流量为0.7m3mirf。制备盐酸氨溴索干粉吸入剂，将喷干粉填充在3号胶囊中。实施例1本实施例釆用曰本EYELA公司的SD-1000喷雾干燥机。将盐酸氨溴索2.5g(89.3%)与亮氨酸0.3g(10.7%)混合溶于lOOmL蒸馏水中，用0.lmol/L的氢氧化钠调pH至6.0,经0.2um微孔滤膜过滤后进行喷雾干燥，釆用工艺参数进口温度为ll(TC、喷液速度1.8mL'min—\泵压170KPa、气流量为0.7m3min—i制备盐酸氨溴索干粉吸入剂，将喷干粉填充在3号胶囊中。实施例2本实施例采用曰本EYELA公司的SD-1000喷雾干燥机。将盐酸氨溴索2.5g(83.3%)与亮氨酸0.5g(16.7%)混合溶于100mL蒸馏水中，用0.lmol/L的氢氧化钠调pH至6.0,经0.2nm微孔滤膜过滤后进行喷雾干燥，采用工艺参数进口温度为ll(TC、喷液速度1.8mL.mirT1、泵压170KPa、气流量为0.7m3min—'制备盐酸氨溴索干粉吸入剂，将喷干粉填充在3号胶囊中。实施例3本实施例釆用曰本EYELA公司的SD-1000喷雾干燥机。-将盐酸氨溴索2.5g(71.4%)与亮氨酸lg(28.6%)混合溶于100mL蒸馏水中，用0.lmol/L的氢氧化钠调pH至6.0,经0.2nm微孔滤膜过滤后进行喷雾干燥，釆用工艺参数进口温度为110°C、喷液速度1.8mL.min—'、泵压170KPa、气流量为0.7m3min—i制备盐酸氨溴索干粉吸入剂，将喷干粉填充在3号胶囊中。实施例4-本实施例釆用曰本EYELA公司的SD-1000喷雾干燥机。将盐酸氨溴索2.5g(71.42%)、亮氨酸0.5g(14.39%)与甘露醇0.5g(14.39%)混合溶于100mL蒸馏水中,用0.lmol/L的氢氧化钠调pH至6.0,经0.2nm微孔滤膜过滤后进行喷雾干燥，采用工艺参数进口温度为ll(TC、喷液速度1.8mL.mirf1、泵压170KPa、气流量为0.7m3.mirf1制备盐酸氨溴索干粉吸入剂，将喷干粉填充在3号胶囊中。实施例5本实施例采用日本EYELA公司的SD-1000喷雾干燥机。将盐酸氨溴索2.5g(62.5%)、亮氨酸0.5g(12.5%)与甘露醇lg(25%)混合溶于100mL蒸馏水中，用0.lmol/L的氢氧化钠调pH至6.0,经0.2mm微孔滤膜过滤后进行喷雾干燥，釆用工艺参数进口温度为ll(TC、喷液速度l.SmL.min^泵压170KPa、气流量为0.7m3min—1制备盐酸氨溴索干粉吸入剂，将喷干粉填充在3号胶囊中。实施例6本实施例釆用日本EYELA公司的SD-1000喷雾干燥机。将盐酸氨溴索2.5g(55.56%)、亮氨酸O.5g(11.11%)与甘露醇l.5g(33.33%)混合溶于lOOmL蒸馏水中，用0.lmol/L的氢氧化钠调pH至6.0,经0.2jLim微孔滤膜过滤后进行喷雾干燥，釆用工艺参数进口温度为ll(TC、喷液速度1.8mLmin-1、泵压170KPa、气流量为0.7m3.mir^制备盐酸氨溴索干粉吸入剂，将喷干粉填充在3号胶囊中。实施例7理化性质测定检验方法1.溶解性的测定取干粉吸入剂胶囊2粒，打开囊壳，将内容物粉末放入装有2ml水的带塞试管中，振摇lmin,观察其溶解情况。若粉末能够溶解且溶液澄清，溶解性合格。若显混浊，则溶解性不合格。2.引湿性的测定.照药物引湿性试验指导原则(中国药典2005年版二部附录XIXJ)测定°药品的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分的特性。本法仅作为表述药品引湿性的一种指征，适用于中囯药典收载且满足该品种正文项下干燥失重或水分限度要求的药品。同时亦可作为药品选择适宜的包装和贮存条件的参考。具体测定方法如下(1)取一定量供试品置一已知精密称重(rih)的具塞玻璃称量瓶(外径为50醒，高为l5mm)中，精密称重(m2)。(2)把称量瓶敞口置于适宜的25。c土rc恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25°C±rc)，相对湿度为(80%±2%)内。(3)放置24小时(4)盖好称量瓶的盖子，精密称重(m)增重百分率=附广^xl00%(5)引湿性特征描述^llf增重的界定极具引湿性引湿增重不小于15%。有引湿性引湿增重小于15%且不小于2%。略有引湿性引湿增增重小于2%且不小于0.2%。潮解吸收足量水分形成液体。3.含水量的测定釆用釆用热重分析测定了粉雾剂的水分含量。将约5mg样品放入钼坩锅，自25。C开始升温，到105。C时维持10min，再继续升温至20(TC,升温速度为1(TC/min。以减失重量百分比来表示水分含量。4.粉末形态观察通过扫描电镜观察了粉末粒子的表面外观形态。将样品均匀分散于双面胶上，喷金后，于扫描电镜下观察。加速电压为15kV,放大倍数为1000~4000倍。5.挺实密度及粒径测定粉末的振实密度根据英国药典的方法测定读取量简中粉末的初体积后，机械的震荡量简，直到没有进一步的体积变化，读取最终的体积。将粉末重与最终体积相比即得粉末的振实密度。用激光粒度测定仪测定粉末样品的粒径，该法可测出粒子的体积径Dv，但要用于动态粒子的评价，还需采用空气动力学粒径(aerodynamicdiameter,Da)，两种粒径的关系如下式所Da=(p/pJ1/2Dv其中P是粒子的密度，Pl=lg/cm3，Dv是粒子的平均粒径。p值可以通过振实密度进行估算，P约为振实密度的l.26倍，通过振实密度以及平均粒径的测定结果可以得出各个粉体的Da。一般认为Da在l-5jLim的粒子适于肺部给药。6.流动性评价粉末流动性的方法较多，在此选用休止角来表示其流动性。将本品粉末从约45cm的高度缓慢、均匀地落入圆盘的中心部，使粉体形成圆锥体，当粉末从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，测定粉体层的高度和圆盘半径后计算而得。7.排空率的测定—参照中国药典2005年版附录IL中粉雾剂项下方法测定本品的排空率。取本品胶囊10粒，分别精密称定(WJ,逐粒置于吸入装置内，将胶囊打孔，再将吸入装置与有效部位沉积量装置相连，用每分钟60L土5L的气流抽吸4次，每次1.5秒，称定重量(W》，用小刷拭净残留内容物，再分别称定囊壳重量(W》，用以下公式求出每粒的排空率[(WHV》/(W]-W3)]x画8.有效部位沉积量的测定照干粉吸入剂雾粒分布测定法(中国药典2005年版二部附录XH)测定。取供试品胶囊1粒，置吸入装置内，用手指揿压装置两侧按钮，将胶囊两侧刺破，开启真空泵，吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部B呈水平紧密相接，10秒钟后取下吸入器.重复上述操作，按品种项下的规定共测定10粒或20粒胶囊，关闭泵,拆除装置.用空白接受液清洗上述搡作后的滤器、F接口及导管下部锥形瓶的导管内、外壁及垫片凸出物的表面，洗液与第二级分布瓶H中的接受液合并，定量稀释至一定体积后，按品种项下的方法测定，所得结果除以10或20,并与标示含量相比较，即为药物雾粒分布量。表l:试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结论本发明可获得适合肺部给药的盐酸氨溴索干粉吸入剂。实施例8千粉对呼吸道粘膜刺激性检测(1)试验目的确定单次或多次给药对大鼠肺脏及气管组织的影响。(2)试验材料受试动物SD大鼠，体重250-300g,试验动物来源由沈阳药科大学动物实验中心提供。受试药品实施例5盐酸氨溴索干粉吸入剂(3)试验方法-大鼠乙醚麻醉后，通过气管给予盐酸氨溴索千粉吸入剂。单次给药，给药组及给予赋形剂组每组各8只，给药组每只大鼠分别给予盐酸氨溴索干粉吸入剂20mg/kg,赋形剂组每只大鼠分别给予除主药外相应的赋形剂，24小时后解剖。多次给药，给药组及给予赋形剂组每组各8只，每天给药一次，给予量同单次给药组，连续七天，每天观察动物的一般状况，第8天时解剖，取出每组每只动物的肺及气管，进行大体观察。比较给药组及赋形剂组肺表面有无出血点、肺不张或肺气肿；气管粘膜有无充血、红肿等现象。(4)试验结果表2:单次给药症状变化<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3:多次给药症状变化<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>形态学单次和多次给药组均未见肉眼可见的病变。大鼠处死后解剖，取出气管与肺，大体观察，给药组和赋形剂组均未见气管充血、红肿；肺不张、肺气肿和出血点等现象。(5)结论-^大鼠进行气管内单次及多次给药进行肺及气管的刺激性试验，未见与药物相关的刺激反应及症状。实施例9盐酸氨溴索肺部靶向效率及药动学的研究(1)试验目的大鼠分别给与盐酸氨溴索吸入剂和静脉注射盐酸氨溴索，测定肺粘液层及血中的药物浓度，从而考察盐酸氨溴索吸入剂气管给药后的靶向效率及体内药动学。(2)试验材料受试动物SD大鼠，体重250-300g，试验动物来源由沈阳药科大学动物实验中心提供。受试药品实施例5盐酸氨溴索干粉吸入剂及自制盐酸氨溴索注射剂(3-)试验方法所有的大鼠用0.2g/mL乌拉钽(1.2g/kg)腹腔注射进行麻醉，放置在红外灯下，保持体温在37°C。取十二只大鼠分成两组，一组通过气管给与盐酸氨溴索干粉吸入剂(TA)(20mg/kg)，另一组静脉注射给与相同剂量的盐酸氨溴索(i.v.)。每一组再分别分为两组，一组由微渗析技术测定肺粘液层的浓度，另一组直接测定血中的药物浓度。在大鼠分别给与盐酸氨溴索干粉吸入剂和静脉注射盐酸氨溴索后，每组各取一半的鼠用微渗析技术测定盐酸氨溴索在肺粘液层的浓度，通过气管造口技术将微渗析探针植入肺粘液层，用Ringer's液以4nL/min的速度灌注。每15min收集一个样品，然后进行含量测定。每组的另一半动物眼眶取血后直接测定血中的药物浓度，取样时间点分别为0，0.083，0.25，0.5，1，1.5，2，3，4,5，6，8,10hand0,0.083，0.167，0.25,0.5，1，2，3，4，5，6，8,10h。所*的血样在4000rpm下离心10min，经过处理后测定血药浓度。(4)试验结果见图1，图2，图3及表4表4:大鼠静脉与气管给药后的AUCELF/AUCplasma(mean±S.D.,n=3)(P<0.05)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(5)结论从表4中的结果可以看出，气管给药后(AUC。—t)ELF/(AUC。-t)plasma(1.70)的比值与静脉给药后的(AUC。-t)elF/(AUC。-t)plasma(0.021)的比值有显著性的差异(P〈0.05).从而可判断盐酸氨溴索干粉吸入剂有靶向性。权利要求1、盐酸氨溴索干粉吸入剂，其特征在于由盐酸氨溴索、分散助流剂和稀释剂组成，其重量百分比为盐酸氨溴索60％-90％，分散助流剂10％-30％，稀释剂0-40％。2、根据权利要求l所述的盐酸氨溴索干粉吸入剂，其特征在于所述及的分散助流剂为氨基酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸或苏氨酸中的一种或一种以上。3、根据权利要求l所述的盐酸氨溴索干粉吸入剂，其特征在于所述及的稀释剂为乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖或他们的混合物。4、一种如权利要求l所述的盐酸氨溴索干粉吸入剂的制备方法，其特征在于将盐酸氨溴索或盐酸氨溴索与分散助流剂或盐酸氨溴索与分散助流剂及稀释剂通过喷雾干燥获得粉体,收集于明胶或塑料胶囊内或铝塑的泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置内。5、一种如权利要求l所述的盐酸氨溴索干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(l')将盐酸氨溴索与稀释剂或分散助流剂分别以不同的比例混合溶于蒸馏水中，用0.lmol/L的氢氧化钠调pH至6.0，经0.2)am微孔滤膜过滤后，备用。(2)釆用喷雾干燥法将上述溶液制成盐酸氨溴索干粉吸入剂，选取符合要求的粉末，罐装，即得本发明的制剂。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，公开了一种盐酸氨溴索干粉吸入剂及其制备方法。所述的盐酸氨溴索吸入剂由盐酸氨溴索、分散助流剂和稀释剂组成，其重量百分比为盐酸氨溴索60％-90％，分散助流剂10％-30％，稀释剂0-40％。本发明包括如下步骤将盐酸氨溴索或盐酸氨溴索与分散助流剂或盐酸氨溴索与分散助流剂及稀释剂通过喷雾干燥获得粉体，收集于明胶或塑料胶囊内或铝塑的泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置内。本发明采用干粉吸入剂，使盐酸氨溴索经给药装置直接吸入呼吸道及肺部，使其在呼吸道直接发挥作用，从而达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的。文档编号A61K9/14GK101214227SQ20071015934公开日2008年7月9日申请日期2007年12月29日优先权日2007年12月29日发明者任亚超,星唐申请人:沈阳药科大学