专利名称：杂环化合物作为scce抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶角质层胰凝乳蛋白酶(SCCE)活性升高的方法。本发明进一步涉及式(I)或(II)的SCCE抑制剂用于治疗疾病、更具体用于治疗皮肤病和卵巢癌的用途。
背景技术：
蛋白质降解酶具有广谱的特异性和功能。因而它们在细胞和组织中参与许多生理学的以及病理学的反应。设计特异性抑制剂的可能性使蛋白酶成为用于治疗疾病新药的感兴趣的靶点。
丝氨酸蛋白酶角质层胰凝乳蛋白酶(SCCE；EC 3.4.21.)；SwissProt P49862，也称激肽释放酶7；在角质化上皮组织中优先得到表达(WO 95/00651；Hansson L，等人T.Cloning，expression andcharacterization of stratum corneum chymotryptic enzyme.Askin-specific human serine proteinase.J Biol Chem 1994，26919420-19426；Yousef等人，The KLK7(PRSS6)gene，encodingfor the stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member ofthe human kallikrein gene family-genomic characterization，mapping，tissue expression and hormonal regulation.Gene 2000，254119-128)。一些研究已经表明，SCCE可以利用降解桥粒的细胞间成分来参与角质化细胞的剥离(Egelrud T.Desquamation in thestratum corneum.Acta Derm Venereol 2000，20844-45)。在角质层提取物中，SCCE决定着整个蛋白质分解活性的主要部分，并被认为在皮肤病理生理学中具有潜在的作用，例如通过充当促炎细胞因子前体(Nylander-Lundqvist E，Egelrud.T.Fo rmation of active IL-1beta from pro-IL-1 beta catal yzed by stratum corneumchymotryptic enzyme in vitro. Acta Derm Venereol199777203-206)，或蛋白酶活化细胞表面受体(Macfarlane S R，等人，Proteinase-activated receptors.Pharmacol Rev2001，53245-282)的活化剂来起作用。
此外，已经观察到SCCE在牛皮癣病灶(Ekholm E，Egelrud T.Stratum corneum chymotryptic enzyme in psoriasis.Arch DermatolRes 1999，291195-200)和特异性皮炎的慢性病灶(Hansson L，等人，Epidermal overexpression of stratum corneum chymotrypticenzyme in mice；a model for chronic itchy dermatitis.J InvestDermatol.2002，118444-449)中被上调。将这些结果综合到一起，表明在两种以慢性炎症、表皮过度增殖和鳞屑为特征的两种疾病中，存在SCCE角质化细胞表达的失调。提高存在于皮肤中的SCCE的活性，实际上可以在皮肤病理生理学中扮演重要的角色，并且使用SCCE活性抑制剂为治疗皮肤病提供了新的治疗原理。
已经繁殖出在病毒启动子条件下过度表达的人类scce mRNA的转基因小鼠(WO 02/062135)。在皮肤中发现了可观察到的唯一表型变化，其显示了一些类似于在人类慢性炎性皮肤病中看到的那些组织学变化。转基因小鼠在上基部的表皮角质化细胞中表达了人类的SCCE，并发现形成病理学皮肤变化，包括表皮厚度增加、角化过度和由巨噬细胞和粒细胞组成的皮肤渗液。还存在扰乱的角化细胞分化、表皮的过度增殖、经上皮丢失的水分增加、和由角质化细胞引起的MHC II表达。而且，随着年龄增加，大部分转基因动物有严重发痒症状(Hansson L，等人，Epidermal overexpression of stratum corneum chymotrypticenzyme in mice；a model for chronic itchy dermatitis.J InvestDermatol.2002，118444-449；Ny A，Egelrud T.Transgenic miceoverexpressing a serine protease in the skinEvidence ofInterferon γ-independent MHC II expression by EpidermalKeratinocytes.Acta Derm Venereol.2003，83323-327；Ny A，Egelrud T Epidermal hyperproliferation precedes decreased skinbarrier function in mice overexpressing stratum corneumchymotryptic enzyme.Acta Derm Venereol.2004，8418-22)。这些转基因小鼠将为人类皮肤病新的治疗方案的开发和在治疗有效的SCCE抑制剂的评价方面提供一种有用的动物模型。
也已经发现SCCE在卵巢癌中非常过度表达(Tanimoto H等人，The stratum corneum chymotryptic enzyme that mediates sheddingand desquamation of skin cells is highly overexpressed inovarian tumour cells.Cancer 1999，862074-82；KyriakopoulouLG等人，Prognostic value of quantitatively assessed KLK7expression in ovarian cancer.Clin Biochem 2003，36135-43)。因此认为抑制SCCE活性是治疗卵巢癌的新的治疗原理。
发明内容
现在已经发现SCCE的活性可以通过式I或II的化合物来抑制。而且，已经发现这种化合物在减轻皮肤病，例如炎性皮肤病方面是有效的，特别是当局部施用时。
因此，在第一个方面，本发明涉及式I或II化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防皮肤病的药物中的用途
其中 X是O或S；如果氮原子通过双键与相邻碳原子键合，Y独立地是O、S、NH或N；如果氮原子通过双键与相邻碳原子键合，Z独立地是O、NH或N； W、Q、V和T独立地是CH、CH2、S、N或O； 环A、环B、环C和环D可以是芳香的、饱和或部分饱和的； R1和R2，如果存在，独立地是 C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-1-炔基或C3-6-环烷基，每个任选被下列基团取代卤素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6-烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、CONHR4或CON(R4)2；H，卤素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，烷基苯基，或四唑； 或当R1和R2与环A或环C中的邻接原子键合时，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝1-5，并且其中在所述部分中的1、2或3个CH2单元可任选被1、2或3个杂原子替代，如果氮原子通过双键与邻接原子键合，其中每个杂原子分别选自O、S、NH和N，并且其中所述部分可以任选被1、2或3个分别选自卤素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、CONHR4或CON(R4)2的取代基取代； R3是芳基或杂芳基，每个任选被一个或多个下列基团取代卤素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，烷基苯基，四唑，C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-炔基或C3-6-环烷基，每个C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基或C3-6-环烷基任选被下列基团取代卤素，CF3，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧基，或氨基甲酰基；和 R4是C1-4-烷基，C2-4-链烯基，C2-4-炔基，C3-6-环烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，或杂芳氧基。
在另一个方面，本发明涉及式I或II的化合物、或其药学可接受的盐用于制备治疗癌症的药物中的用途。
在又一个方面，本发明涉及调节哺乳动物中损伤的皮肤屏障和/或使其正常的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物有效量的至少一种式I或II的化合物、或其药学可接受的盐。
在进一步的方面，本发明涉及治疗皮肤病的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物有效量的至少一种式I或II的化合物、或其药学可接受的盐。
在更进一步的方面，本发明涉及治疗患癌症的哺乳动物的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物有效量的至少一种式I或II的化合物、或其药学可接受的盐。
在更进一步的方面，本发明涉及化妆或皮肤护理组合物，其包括至少一种式I或II的化合物、或其药学可接受的盐，所述组合物为适合于局部给予的形式，并选自乳膏剂，软膏，洗剂，搽剂，凝胶，糊剂，条状物，喷雾剂，洗发剂，肥皂，头发调理剂和粉末。
在又一个方面，本发明涉及式I或II的化合物、或其药学可接受的盐用于治疗或预防化妆皮肤病症的用途。
本发明的其它方面将从下面的公开内容和附加的权利要求中变得显而易见。
图1表示在局部施用SCCE抑制剂-化合物I-3(2-(2-碘-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮)的转基因SCCE小鼠中对经上皮丢失水分(TEWL)的影响。
□＝30μM抑制剂，
＝300μM抑制剂， ○＝对照物(赋形剂)， ◇＝倍他米松， ----＝在野生型小鼠中的正常TEWL水平。
发明的详细说明 定义 在本文中，术语“C1-8-烷基”是指直链或支链饱和烃链，其中该链具有从一至八个碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。支链烃链是指在任何碳上用烃链取代的C1-8-烷基。
在本文中，术语“C2-8-链烯基”是指具有从二至八个碳原子并含有一个或多个双键的直链或支链烃链。C2-8-链烯基的说明性实例包括烯丙基，高烯丙基，乙链烯基，巴豆基，丁链烯基，戊链烯基，己链烯基，庚链烯基和辛链烯基。具有多于一个双键的C2-8-链烯基的说明性实例包括丁二链烯基，戊二链烯基，己二链烯基，庚二链烯基，己三链烯基，庚三链烯基和辛三链烯基以及这些基团的支链形式。双键的位置可以在沿着碳链的任何位置。
在本文中，术语“C2-8-炔基”是指具有从二至八个碳原子并含有一个或多个三键的直链或支链烃链。C2-8-炔基的说明性实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基和辛炔基以及这些基团的支链形式。多于一个键可以是不饱和的，这样“C2-8-炔基”是二-某炔或烯二-某炔，正如本领域技术人员已知的那样。三键的位置可以在沿着碳链的任何位置。
在本文中，术语“C3-6-环烷基”是用来覆盖包含碳原子的三、四、五和六元环，其中所有的碳-碳键是饱和的。具体实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
本文中使用的术语“C1-6-烷氧基”是指C1-6-烷基-氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基和己氧基。
本文中使用的术语“C1-6-烷硫基”是指碳原子与硫原子以共价连接的直链或支链C1-6-烷基。
本文中使用的术语“卤素”是指氟，氯，溴，和碘。
本文中的术语“芳基”是指碳环的芳香环或环系。而且，术语“芳基”包括稠合环系，其中至少二个芳基环共享一个化学键。在本文中，术语“杂芳基”是指芳香环中一个或多个碳原子已经被一个或多个杂原子，例如氮、硫、磷或氧取代的芳基。而且，在本文中，术语“杂芳基”包括稠合环系，其中至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少二个杂芳基共享一个化学键。
“芳基”和“杂芳基”的具体实例包括任选取代的苯基，联苯基，茚，芴，萘基(1-萘基，2-萘基)，蒽(1-蒽基，2-蒽基，3-蒽基)，噻吩(2-噻吩基，3-噻吩基)，呋喃基(2-呋喃基，3-呋喃基)，吲哚基，二唑基，异唑基，喹唑啉，芴基，占吨基，异茚满基，二苯甲基，吖啶基，噻唑基，吡咯基(2-吡咯基)，吡唑基(3-吡唑基)，咪唑基(1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，三唑基(1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，4-三唑-3-基)，唑基(2-唑基，4-唑基，5-唑基)，噻唑基(2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，吡啶基(2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，吡嗪基，哒嗪基(3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基)，喹啉基(2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基，8-喹啉基)，异喹啉基(1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基，6-异喹啉基，7-异喹啉基，8-异喹啉基)，苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基，4-苯并[b]呋喃基，5-苯并[b]呋喃基，6-苯并[b]呋喃基，7-苯并[b]呋喃基)，2，3-二氢苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)，3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)，4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)，5-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)，6-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)，7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基))，苯并[b]苯硫基(2-苯并[b]苯硫基，3-苯并[b]苯硫基，4-苯并[b]苯硫基，5-苯并[b]苯硫基，6-苯并[b]苯硫基，7-苯并[b]苯硫基)，2，3-二氢-苯并[b]苯硫基(2-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)，3-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)，4-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)，5-(2，3-二氢苯并[b]苯硫基)，6-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)，7-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)，吲哚基(1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基)，吲唑(1-吲唑基，3-吲唑基，4-吲唑基，5-吲唑基，6-吲唑基，7-吲唑基)，苯并咪唑基(1-苯并咪唑基，2-苯并咪唑基，4-苯并咪唑基，5-苯并咪唑基，6-苯并咪唑基，7-苯并咪唑基，8-苯并咪唑基)，苯并唑基(1-苯并唑基，2-苯并唑基)，苯并噻唑基(1-苯并噻唑基，2-苯并噻唑基，4-苯并噻唑基，5-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基，7-苯并噻唑基)，咔唑基(1-咔唑基，2-咔唑基，3-咔唑基，4-咔唑基)，5H-二苯并[b，f]氮杂(5H-二苯并[b，f]氮杂-1-基，5H-二苯并[b，f]氮杂-2-基，5H-二苯并[b，f]氮杂-3-基，5H-二苯并[b，f]氮杂-4-基，5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-1-基，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-2-基，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-3-基，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-4-基，和10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)。
术语“离去基团”包括但不局限于卤素、磺酸酯或酰基。其它合适的离去基团对本领域技术人员是显而易见的。
术语“保护基”(PG)是指显示下列特性的化学基团1)与所需要的官能团以良好的产率选择性地反应，得到保护底物，其对于需要保护的预计反应是稳定的；2)可从保护底物上选择性地除去，得到所需要的官能团；和3)可利用与这种保护反应中产生的其它官能团相容的试剂，以良好的产率除去。保护基包括但不局限于CH3、苄基(Bn)、丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)、9-芴基甲氧基-羰基(Fmoc)、或甲苯磺酰基(Ts)。本领域技术人员了解其它氮保护基。可以在例如下列文献中发现保护基的实例Greene等人，(1991)Protective Groups inOrganic Chemistry，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)。
“偶联剂”是指适合用于由酸或活化酸和胺、酚、醇或酸形成酸衍生物的试剂，其包括但不限于羟基苯并三唑(HOBt)和其衍生物、和碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺和乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺(DCC，EIDAC)。技术人员了解合适的偶联剂。活化酸包括但不局限于酰基氯、酸酐、酯和类似的衍生物。
“能够引起关环的试剂”是指在吸收水的作用下，能够引起联合水解和关环的试剂。这种试剂包括但不局限于有机和无机酸酐，例如乙酸酐和P2O5，无机酸，例如浓硫酸、磷酸等等，酰基氯，例如SOCl2、PCl5和POCl3。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或事项可能出现或可能不出现，而且该描述包括其中所述事件或事项出现的情况和不出现的情况。例如，“任选被...取代的芳基”是指芳基可能是取代的或可能不是取代的，而且该描述包括未取代的芳基和其中发生取代的芳基。
“治疗”是指给予治疗有效量的本文中公开的化合物以达到防止任何症状或疾病状态发展的目的，或以达到治愈或减轻这种已经发展的症状或疾病状态的目的。因此术语“治疗”意图包括预防性治疗。
缩写“SCCE”在本文中是指角质层胰凝乳蛋白酶。
某些上述定义的术语可以在上述式I和II中出现不止一次，且在这样的出现时各个术语应该是与另一个相互独立地定义的。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称的中心，是指以单独的、纯的或部分纯化的立体异构体或其外消旋混合物形式存在的立体异构体(旋光异构体)都包括在本发明的范围内。
如所了解，本文中描述的式I或II的化合物是有效的SCCE抑制剂。然而，因为在单独的式I或II的化合物之间在抑制功效方面可以出现一些变化，发明人提供了合适的初步测定方法，其可用于评估式I或II的化合物的抑制功效。例如，在本文实施例1中描述的“SCCE抑制剂试验”是一个简单的试验，其可以进行化合物的效力的最初评估。相应地，优选用于本文中公开的方法和用途的式I或II的化合物，是当在本文中描述的”SCCE抑制剂试验”中测定时，具有小于5μM的IC50值的化合物。当在本文中描述的“SCCE抑制剂试验”中测定时，更优选具有小于4μM的IC50值的化合物；愈加优选，具有小于3μM的IC50值的化合物，更加优选，具有小于2μM的IC50值的化合物，最优选具有小于1μM IC50值的化合物，例如IC50值小于0.5μM。
另外，优选用于本文中公开的方法和用途的式I或II的化合物，是当在本文中描述的“SCCE抑制剂试验”中测定时，所述化合物的IC50值和2-苯基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮的IC50值之间的比例小于2.5。当在本文中描述的“SCCE抑制剂试验”中测定时，更优选该比例小于2.0，愈加优选该比例小于1.5，更加优选该比例小于1.0，最优选该比例小于0.5，例如小于0.25。
环系 式I和II包括，但不局限于，下面类型的环系(全部具有如式I和II所示的取代基R1、R2和R3，其如以上和在权利要求1中所定义) 苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 苯并[e][1，3]嗪-4-酮， 苯并[d][1，3]嗪-4-硫酮， 3H-喹唑啉-4-酮， 3H-喹唑啉-4-硫酮， 苯并[d][1，3]噻嗪-4-酮， 噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮， 噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 噻吩并[3，2-e][1，3]嗪-4-酮， 噻吩并[2，3-e][1，3]嗪-4-酮， 噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-硫酮， 噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-硫酮， 3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-硫酮， 3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-硫酮， 3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮， 3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮， 1，6-二硫杂-4-氮杂-茚-7-酮， 噻吩并[2，3-d][1，3]噻嗪-4-酮， 吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 吡嗪并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 嘧啶并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮， 吡唑[1，3]嗪-4-酮， 咪唑并[1，3]嗪-4-酮， 哌啶并[1，3]嗪-4-酮， 哌嗪并[1，3]嗪-4-酮， 吗啉代[1，3]嗪-4-酮， 吡咯烷基[1，3]嗪-4-酮， 吡咯啉并[1，3]嗪-4-酮， 咪唑啉并[1，3]嗪-4-酮， 吡唑烷并[1，3]嗪-4-酮， 吡喃并[1，3]嗪-4-酮， 吡啶并[1，3]嗪-4-酮， 哒嗪并[1，3]嗪-4-酮， 嘧啶并[1，3]嗪-4-酮， 吡嗪并[1，3]嗪-4-酮， 呋喃并[1，3]嗪-4-酮， 吡咯并[1，3]嗪-4-酮， 异唑并[1，3]嗪-4-酮， 异噻唑并[1，3]嗪-4-酮， 呋咱并[1，3]嗪-4-酮， 四氢呋喃并[1，3]嗪-4-酮， 四氢噻吩并[1，3]嗪-4-酮， 咪唑烷并[1，3]嗪-4-酮， 吡唑啉并[1，3]嗪-4-酮， 氧杂硫杂环戊烷并[1，3]嗪-4-酮， 唑并[1，3]嗪-4-酮， 异噻唑烷并[1，3]嗪-4-酮， 噻唑烷并[1，3]嗪-4-酮， 噻唑并[1，3]嗪-4-酮， 氧杂二唑并[1，3]嗪-4-酮， 硫杂二唑并[1，3]嗪-4-酮， 5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮， 5，6，7，8-四氢-1-氧杂-9-硫杂-3-氮杂-芴-4-酮， 5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-硫酮， 5，6，7，8-四氢-3，9-二氧杂-1-氮杂-芴-4-酮， 5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-氮杂-1-氮杂-芴-4-酮， 5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-硫酮， 5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮， 5，6，7，8-四氢-3，9-二硫杂-1-氮杂-芴-4-酮， 2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮， 2，3-二氢-1H-7-氧杂-8-硫杂-5-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮， 2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-硫酮， 1，2，3，5-四氢-8-硫杂-5，7-二氮杂-环戊烷并[a]茚-4-硫酮， 1，2，3，5-四氢-8-硫杂-5，7-二氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮， 2，3-二氢-1H-5，8-二硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮， 2，3-二氢-1H-5，8-二氧杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮， 1，2，3，8-四氢-5-氧杂-7，8-二氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮， 6，7，8，9-四氢-5H-3-氧杂-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a]薁-4-酮， 6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-10-硫杂-3-氮杂-苯并[a]薁-4-酮， 6，7，8，9-四氢-5H-3-氧杂-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a]薁-4-硫酮， 3，5，6，7，8，9-六氢-10-硫杂-1，3-二氮杂-苯并[a]薁-4-硫酮， 3，5，6，7，8，9-六氢-10-硫杂-1，3-二氮杂-苯并[a]薁-4-酮， 6，7，8，9-四氢-5H-3，10-二硫杂-1-氮杂-苯并[a]薁-4-酮， 6，7，8，9-四氢-5H-3，10-二氧杂-1-氮杂-苯并[a]薁-4-酮或 5，6，7，8，9，10-六氢-3-氧杂-1，10-二硫杂-苯并[a]薁-4-酮。
在本发明的一个优选实施方案中，环A不含有任何杂原子，环C含有至少一个硫原子。因此，在本发明的优选实施方案中，化合物是具有通式Ia或IIa的化合物
其中 X是O或S；如果氮原子通过双键与相邻碳原子键合，Y独立地是O、S、NH或N；如果氮原子通过双键与相邻碳原子键合，Z独立地是O、NH或N；T和W是CH、CH2或S，其中T和W中的一个是S；环A、环B、环C和环D可以是芳香的、饱和或部分饱和的。
更优选，X、Y和Z都不是硫，即对于上面的式Ia和IIa，X是O；如果氮原子通过双键与相邻碳原子键合，Y独立地是O、NH或N；如果氮原子通过双键与相邻碳原子键合，Z独立地是O、NH或N；T和W是CH、CH2或S，其中T和W中的一个是S。在一个更加优选的实施方案中，环B和D不含有两个氮原子。在更加优选的实施方案中，环A和环C是芳香的，环B和D是部分饱和的。
相应地，具有式Ia或IIa的化合物优选实例包括(R1、R2、R3如以上所定义) 具有下式的苯并[d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的苯并[e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[2，3-e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[3，2-e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的异噻唑并[5，4-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡嗪并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的嘧啶并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡咯并[3，4-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的咪唑并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡唑并[4，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的呋喃并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的呋喃并[3，4-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的呋喃并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮
在以上所述优选的式Ia或IIa化合物的实例之中，特别优选下面的化合物(R1，R2，R3如以上所定义) 具有下式的苯并[d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的苯并[e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[2，3-e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的噻吩并[3，2-e][1，3]嗪-4-酮
具有下式的异噻唑并[5，4-][[1，3]嗪-4-酮
具有下式的吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4-酮
R1和R2取代基 如上所指出，如果存在R1和R2，其独立地是 C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-炔基或C3-6-环烷基，每个任选被卤素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6-烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、CONHR4或CON(R4)2取代；H，卤素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，烷基苯基，或四唑； 或当R1和R2与环A或环C中的邻接原子键合时，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝1-5，并且其中在所述部分中的1、2或3个CH2单元可任选被1、2或3个杂原子替代，如果氮原子通过双键与邻接原子键合，其中每个杂原子分别选自O、S、NH和N，并且其中所述部分可以任选被1、2或3个分别选自卤素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、CONHR4或CON(R4)2的取代基取代。
在本发明的一个优选实施方案中，如果存在R1和R2，其独立地是任选被卤素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6-烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、CONHR4或CON(R4)2取代的C1-8-烷基；卤素，C1-6-烷氧基； 或当R1和R2与邻接原子键合时，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝3、4或5，并且其中所述部分可以任选被1、2或3个分别选自卤素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、CONHR4或CON(R4)2的取代基取代。
就通式I或Ia的化合物而言，如果存在R1和R2，其最优选的是任选被卤素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6-烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、CONHR4或CON(R4)2取代的C1-8-烷基；卤素或C1-6-烷氧基，特别是F，Cl，Br，I，O-CH3或O-CH2-CH3，例如Cl或O-CH3。在本发明的一个实施方案中，R1和R2都不存在。在本发明的另一个实施方案中，R1和R2中只有一个存在。在本发明的另一个实施方案中，R1和R2两个都存在。通常优选R1和R2中的至少一个是存在的。
就通式II或IIa的化合物而言，如果存在R1和R2，其最优选的是任选被卤素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6-烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、CONHR4或CON(R4)2取代的C1-8-烷基；或当R1和R2与邻接原子键合时，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝3、4或5，并且其中所述部分可以任选被1、2或3个分别选自卤素、OH、NH2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、CONHR4或CON(R4)2的取代基取代。具体优选的实例包括-CH3、-CH2-CH3以及 具有下式的5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮
具有下式的5，6，7，8-四氢-1-氧杂-9-硫杂-3-氮杂-芴-4-酮
具有下式的5，6，7，8-四氢-3，9-二氧杂-1-氮杂-芴-4-酮
具有下式的5，6，7，8-四氢-5H-3-氧杂-1，9-二氮杂-芴-4-酮
具有下式的2，9-二氧杂-4-氮杂-芴-1-酮
具有下式的2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮
具有下式的2，3-二氢-1H-7-氧杂-8-硫杂-5-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮
具有下式的2，3-二氢-1H-5，8-二氧杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮
具有下式的1，2，3，8-四氢-5-氧杂-7，8-二氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮
具有下式的6，7，8，9-四氢-5H-3-氧杂-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a]薁-4-酮
具有下式的6，7，8，9-四氢-5H-1-氧杂-10-硫杂-3-氮杂-苯并[a]薁-4-酮
具有下式的6，7，8，9-四氢-5H-3，10-二氧杂-1-氮杂-苯并[a]薁-4-酮
具有下式的5，6，7，8，9，1O-六氢-3-氧杂-1，10-二氮杂-苯并[a]薁-4-酮
就通式II和IIa而言，本发明的另一个感兴趣的实施方案包括其中R1和R2都不存在的实例。
R4的优选实例包括甲基，乙基，异丙基，丙基，环丙基，环戊基，环己基和苯基。
R3取代基 如上所指出，R3是芳基或杂芳基，每个任选被一个或多个下列基团取代卤素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，烷基苯基，四唑，C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-炔基或C3-6-环烷基，每个C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基或C3-6-环烷基任选被下列基团取代卤素，CF3，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧基，或氨基甲酰基。
更优选，R3是苯基，1-萘基，4-吡啶基，2-呋喃基或2-噻吩基，每个任选被下列基团取代卤素，CF3，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4烷氧基，或氨基甲酰基；卤素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，烷基苯基，或四唑；优选取代的芳基或杂芳基的具体实例包括苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，2-碘代苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-羟基苯基，1-萘基，2-甲苯基，2-氯-4-硝基苯基，2-氯-5-硝基苯基，4-氟苯基，4-溴-苯基，2-噻吩基，2-呋喃基和4-吡啶基。
通常，优选芳基或杂芳基至少被一个吸电子基取代，例如氟、氯；NO2、CF3和OCF3。最优选的是氯和氟，特别是氯。而且，优选R3是邻位取代的芳基(单或二取代的)或杂芳基环。优选的邻位取代基是氟，氯，碘，溴，甲基，甲氧基，羟基，乙酰氧基，或NHSO2-芳基。
具体和优选的化合物的实例 适合于本文所描述目的的优选的式I化合物的具体实例包括 2-苯基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-1) 7-氯-2-(2-氯-4-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-2) 2-(2-碘苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-3) 7-氯-2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-4) 2-(2-氯-4-硝基-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-5) 2-(2-氯-5-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-6) 5，7-二氯-2-(二甲基氨基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-7) 2-吡啶-4-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-8) 2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-9) 2-(2-羟基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-10) 2-(2-氟-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-11) 7-氯-2-(4-乙基-苯基)苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-12) 7-氯-2-(3-甲基-4-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-13) N-[4-(6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-2-基)-苯基]-乙酰胺(I-14) 乙酸4-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-2-基)-苯酯(I-15) 2-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-16) 6-氯-2-噻吩-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-17) 6-氯-2-呋喃-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-18) 2-(2-氯苯基)-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-19) 2-噻吩-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-20) 2-呋喃-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-21) 具体优选的式I化合物的实例包括 7-氯-2-(2-氯-4-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-2) 2-(2-碘苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-3) 7-氯-2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-4) 2-(2-氯-4-硝基-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-5) 2-(2-氯-5-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-6) 2-(2-氟-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-11) 2-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(I-16) 6-氯-2-噻吩-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-17) 6-氯-2-呋喃-2-基-苯并[e][1，3]嗪-4-酮(I-18) 优选的式II化合物是 6-乙基-2-(2-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-1) 6-甲基-2-萘-1-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-2) 6-乙基-2-邻-甲苯基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-3) 6-乙基-2-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-4) 2-(2-氯-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮(II-5) 2-苯基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮(II-6) 2-呋喃-2-基-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-7) 2-(4-氟-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮(II-8) 2-(4-溴-苯基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-9) 6-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮(II-10) 6-呋喃-2-基-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮(II-11) 6-苯基-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮(II-12) 6-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮(II-13) 6-噻吩-2-基-2，3-二氢-1H-5-氧代-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮(II-14) 2-(2-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮(II-15) 2-(2-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮(II-16) 2-苯基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮(II-17) 2-萘-1-基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮(II-18) 2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮(II-19) 2-(3-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮(II-20) 2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-3-氧杂-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a]薁-4-酮(II-21) 具体优选的式II化合物的实例包括 6-乙基-2-(2-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-1) 6-甲基-2-萘-1-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-2) 6-乙基-2-邻-甲苯基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-3) 6-乙基-2-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮(II-4) 2-(2-氯-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮(II-5) 6-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮(II-10) 6-呋喃-2-基-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮(II-11) 6-苯基-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮(II-12) 6-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮(II-13) 6-噻吩-2-基-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮(II-14) 2-(2-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮(II-15) 2-(2-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮(II-16) 2-苯基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮(II-17) 制备 通式I和II的化合物可以通过下面的方法由通式III或IV或V/VI或VII或VIII的化合物来制备 方法A) 1)使式III的化合物
与式R3COL的化合物反应；R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T具有如上所述的含义，L是离去基团例如卤素、硫酸酯或酰基，形成结构IV； 2)使式IV的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T，如以上所定义，与能够引起闭环的试剂反应以形成式I结构。这种试剂可以是羧酸酐例如乙酸酐、浓硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或类似的试剂。
方法B) 1)使式III的化合物
与式R3COOH的化合物反应；R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T具有如上所述的含义；使用适合于由酸或活化酸和胺形成酰胺键的标准偶联剂例如HOBt或碳二亚胺例如DCC或EDAC，或类似的试剂，形成结构IV； 2)使式IV的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T如以上所定义，与能够引起闭环的试剂反应以形成式I结构。这种试剂可以是羧酸酐例如乙酸酐、浓硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或类似的试剂。
方法C) 使式IV的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T如以上所定义，与能够引起闭环的试剂反应以形成式I结构。这种试剂可以是羧酸酐例如乙酸酐、浓硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或类似的试剂。
方法D) 使式V的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q，V和T如以上所定义，并且R5是C1-8烷基，与能够引起闭环的试剂例如浓H2SO4或PPh3/Et3N/C2Cl1Br2、或类似的试剂反应，这种试剂在吸水性作用下可以引起联合水解和闭环，形成结构I的化合物。
方法E) 1)使式VI的化合物
与式R3COL的化合物反应；R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T具有如上所述的含义，L是离去基团例如卤素、硫酸酯或酰基，形成结构VII； 2)使式VII的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T如以上所定义，与能够引起闭环的试剂反应以形成式II结构。这种试剂可以是羧酸酐例如乙酸酐、浓硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或类似的试剂。
方法F) 1)使式VI的化合物
与式R3COOH的化合物反应；R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T具有如上所述的含义；使用适合于由酸或活化酸和胺形成酰胺键的标准偶联剂例如HOBt或碳二亚胺例如DCC或EDAC，或类似的试剂，形成结构VII； 2)使式VII的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T如以上所定义，与能够引起闭环的试剂反应以形成式II结构。这种试剂可以是羧酸酐例如乙酸酐、浓硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或类似的试剂。
方法G) 使式VII的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T如以上所定义，与能够引起闭环的试剂反应以形成式II结构。这种试剂可以是羧酸酐例如乙酸酐、浓硫酸、POCl3、P2O5、CF3COOH，或类似的试剂。
方法H) 使式VIII的化合物
其中R1，R2，R3，Z，X，Y，W，Q和T如以上所定义，并且R5是C1-8烷基，与能够引起闭环的试剂例如浓H2SO4或PPh3/Et3N/C2Cl4Br2、或类似的试剂反应，这种试剂在吸水性作用下可以引起联合水解和闭环，形成结构II的化合物。
如上所述的合成方法的实例对于本领域技术人员是已知的，并且多次在文献中描述；例如参见 E.P.Papadopoulos和C.D.TorresHeterocycles 19(6)1039-1042，1982； J.L.Gilmore等人Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters 6(6)，679-682，1996； M Davies，R.J.Hook，Wen Yang WuJ Heterocyclic Chem 21369-373，1984； G.Hamprecht，B.WuerzerUS 4,315,766，1982； H.Wamhoff；E.KrothSynthesis 405，1994。
在WO 99/48878中描述了合成下列通式I化合物的实例。这些化合物是可根据本发明使用的通式I化合物的实例 5，8-二氯-2-(2-氟-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-噻吩-2-基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， (2，6-二氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， (2，6-二氟-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， (2，6-二甲氧基-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， (3-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， (2，3-二氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-6-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6-乙酰氨基-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-7-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-5-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5-氯-2-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6-氨基-2-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-8-羟基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5，8-二氯-2-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5-氨基-2-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-6，7-二氟-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 7-氨基-2-(2，6-二氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氟-苯基)-6-甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-7-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，7-二氟-2-(2-氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，7-二氟-2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，7-二氟-2-呋喃-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-甲氧基-苯基)-6-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-甲氧基-苯基)-5-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6-硝基-2-(2-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6-硝基-2-邻-甲苯基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5-硝基-2-(2-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5-硝基-2-(2-硝基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氯-吡啶-3-基)-6-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氯-吡啶-3-基)-5-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，3-二氟苯基)-6-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，3-二氟-苯基)-5-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-6-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氟-苯基)-6-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-噻吩-2-基-6-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-5-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-噻吩-2-基-5-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-8-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氟-苯基)-8-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-呋喃-2-基-8-三氟甲基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-7-氟-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 5-硝基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，3-二氯-苯基)-6，7-二氟-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，7-二氟-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，3-二氟-苯基)-6，7-二氟-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，7-二氟-2-(2-甲氧基-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氯-吡啶-3-基)-6，7-二氟-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-5-羧酸甲基酯， 2-(2-氟-苯基)-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-5-羧酸甲基酯， 4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-苯并[d][1，3]嗪-5-羧酸甲基酯， 2-呋喃-2-基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-5-羧酸甲基酯， 2-(2-氟-苯基)-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-5-羧酸乙酯， 乙酸2-(6-硝基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-2-基)-苯酯， 乙酸2-(5-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-2-基)-苯酯， 乙酸2-(5-硝基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-2-基)-苯酯。
在WO 00/30646中描述了合成下列通式I化合物的实例。这些化合物是可按照本发明使用的通式I化合物的实例 2-(2-氟苯基)-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟苯基)-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 7-(乙硫基)-2-(2-氟苯基)-4H-嘧啶并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮， 7-(乙硫基)-2-(2-甲基苯基)-4H-嘧啶并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-氯苯基)-7-(乙硫基)-4H-嘧啶并[4，5-d][1，3]嗪-4-酮。
在WO 00/30646中描述了合成下面通式II化合物的实例。这些化合物是可按照本发明使用的通式II化合物的实例 2-(2，6-二氟-苯基)-7-甲基-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮， 5-甲基-2-(2-硝基-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-呋喃-2-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 1-甲基-6-(2-硝基苯基)-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮， 6-(2-氟苯基)-1-甲基-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮， 1-甲基-6-(2-甲基苯基)-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮。
本发明描述的一些结构可从销售特殊化学制品的公司商业购买。公司的实例是例如Key Organics、Chemical Diversity、Sigma-Aldrich、Maybridge、Specs、CSC和Merlin Chemicals公司。
下面是式I化合物的实例 2-(2，5-二甲基-苯并呋喃-7-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-溴-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-溴-苯基)-7-氯-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，4-二氯-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氟-苯基)-6-甲基-3，1-苯并嗪-4-酮， 萘-2-亚磺酸[2-(4-氧代-4H-3，1-苯并嗪-2-基)-苯基]-酰胺， 2-(4-氯-3-硝基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-溴(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4-二氯-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4-二甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7-二甲氧基-2-对-甲苯基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-苯基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7，8-三甲氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苯基]-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 5-氯-2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苯基]-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-叔丁基-苯基)-7-氯-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-间甲苯基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7-二甲氧基-2-(5-甲基-2-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4-二甲基-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-[4-(5-乙基-吡啶-2-基)-苯基]-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-3-硝基苯基)-6，7，8-三甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟苯基)-5-氟-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氟苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 5-氯-2-(3-三氟甲基苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4-二氯-苯基)-6-硝基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(2-氟苯基)-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-6-氟苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-(4-氟苯基磺酰基)酰氨基苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-叔丁基-苯基)-6，8-二甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(3-氯甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-苯基)-6-碘-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(2-氯-5-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-溴-苯基)-6-氯-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7-二甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(2，4-二氯苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，4-二氯-苯基)-6-碘-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-溴-2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-(6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-3，1-苯并嗪-2-基)-吡啶-2-羧酸甲基酯， 6，7-二甲氧基-2-吡啶-4-基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-溴-2-吡啶-4-基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 5-氟-2-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7，8-三甲氧基-2-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-6，7-二甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-噻吩-2-基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7，8-三甲氧基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 5，8-二氯-2-(2-氟-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-噻吩-2-基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，6-二氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，6-二氟-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，6-二甲氧基-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，3-二氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，4-二氯-苯基)-6-硝基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 6，8-二溴-2-(2-氟-苯基)-苯并[d][1，3]嗪-4-酮， 7-氯-2-(2-氯甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-甲苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氟-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，7-二溴-2-苯基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-碘-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 7-氯-2-(4-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-(叔丁基)-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-氯-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-4-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-2-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-氯-3，5-二硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，5-二硝基-2-甲基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2，4-二硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-苯基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3-甲基-4-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6-甲基-2-(3-甲苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(2-甲苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(3，5-二硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-甲苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-氯-苯基)-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-乙氧基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4H-3，1-苯并嗪-4-酮， 6，8-二氯-2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮。
下面是式II化合物的实例 2-叔丁基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮， 2-(4-溴-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮， 2-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮， 2-(2-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮， 2-甲基-5-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-呋喃-2-基-5-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-(2-溴-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮， 2-甲基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮， 2-(4-氯-苯基)-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 2-苯基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮， 2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮， 2，5-二苯基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮， 8-氯-2-苯基-4H-苯并呋喃并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮， 2-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-苯并呋喃并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮， 6-(2-甲基苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮， 6-(2-氟苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮， 6-(2-氯苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-d][1，3]嗪-4(1H)-酮。
化合物的盐和水合物 在本发明范围之内，通式I和II的化合物可以以药学可接受盐的形式制备，特别是酸加成盐，包括有机酸和无机酸的盐。这类盐的例子包括有机酸例如甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、抗坏血酸、双羟萘酸、甲磺酸、丙二酸等等的盐。合适的无机酸加成盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等等的盐。药学可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括列于Journal of PharmaceuticalScience，66，2(1977)中的药学可接受的盐，其对于技术人员来说是已知的。
同样可以作为药学可接受的酸加成盐的是现有的化合物能够形成的水合物。
酸加成盐可以化合物合成的直接产物得到。在替代方案中，可以将游离碱溶于含有合适酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂将盐分离，或换句话说，将盐和溶剂分离。
使用技术人员已知的方法，本发明的化合物可以与标准的低分子量溶剂形成溶剂化物。通式I和I I的化合物可以药学可接受的酸加成盐的形式给予，或以合适的碱金属或碱土金属或低级烷基铵盐的形式给予。据认为这类盐的形式可以显示与游离碱形式近似相同等级的活性。
药物组合物和用途 在另一方面，本发明在其范围之内包括药物组合物，所述药物组合物包括作为活性组分的至少一种具有通式I和II的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体或稀释剂。
具有通式I和II的化合物可以配制到包括该化合物和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物中。
这样的载体包括水，生理盐水，乙醇，多元醇，例如，甘油或丙二醇，或植物油。如本文中所使用的“药学可接受的载体”也包括任何连同其它一切溶剂，分散介质，包衣，抗真菌药，防腐剂，等渗剂等等。除非任何常规介质与活性组分以及其预定的用途不相容，可预计将任何常规介质用于本发明的组合物中。
含有通式I和II的化合物的组合物可以通过常规技术制备并以常规的形式出现，例如，胶囊，片剂，溶液或悬浮液。所用的药学载体可以是常规的固体或液体载体。固体载体的实例是乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆，花生油，橄榄油和水。类似地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与石蜡混合。制剂也可以包括润湿剂，乳化剂和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或调味剂。本发明的制剂可以通过使用本领域众所周知的方法加以配制，以便在对患者给药之后提供活性组分的快速、持续、或延迟释放。
可以将药物组合物灭菌和如果需要的话，与不与活性化合物起有害反应的助剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质等等混合。
给药途径可以是可有效将活性化合物输送到合适的或所需要的作用部位的任何途径，例如局部的、口服的或肠胃外的途径，例如，直肠、透皮、皮下的、鼻内的、肌肉内的、局部的、静脉内、尿道内的、眼用溶液或油膏，优选口服的途径。
如果使用用于口服的固体载体，制剂可以是片剂，以粉末或小丸的形式放入硬胶囊中，或它可以是锭剂或糖锭的形式。
固体载体的量可以广泛地变化，但通常是约25mg至约1g。如果使用液体载体，制剂可以呈糖浆、乳液、软胶囊或无菌注射液例如含水或非水液体悬浮液或溶液的形式。
对于鼻部给药，制剂可以含有溶解或悬浮在用于气雾剂应用的液体载体，特别是含水载体中的式I化合物。载体可以含有添加剂例如增溶剂，例如丙二醇、表面活性剂、吸收增强剂例如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精、或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外的应用，特别合适的是可注射溶液或悬浮液，优选具有溶于多羟基化蓖麻油的活性化合物的水溶液。
具有滑石粉和/或碳水化合物载体或粘合剂等等的片剂、糖锭、或胶囊特别适合于口服。用于片剂、糖锭或胶囊的优选载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。可以将糖浆或酏剂在容器中使用，其中可以使用带甜味的赋形剂。
可以通过常规压片技术制备的典型的片剂含有 片芯 活性化合物(以游离化合物或其盐的形式)100mg 胶体二氧化硅(Areosil) 1.5mg 纤维素，微晶(Avicele) 70mg 改性纤维素胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg 硬脂酸镁 包衣 HPMC 大约9mg *Mywacett 9-40T 大约0.9mg *用作薄膜包衣的增塑剂的酰化甘油单酯。
适合于局部给予的本发明的药物组合物可以是乳膏剂、软膏、洗剂、搽剂、凝胶剂、溶液、悬浮液、糊剂、条状物、喷雾剂、洗发剂、肥皂、头发调理剂或粉末。
局部给予可以是施用到或接近于呈现所述病变的身体部分上，例如身体的外部例如皮肤表面上。这种应用可以是简单的涂抹组合物，或它可以包括适于增强建立组合物和病理学病灶之间接触的任何装置，例如使用封闭敷裹例如含有本发明组合物的闭塞膏药。可以将组合物浸渍或分布到衬垫、膏药、条带、纱布、海绵材料、棉绒片等等上。任选地，可以采用将组合物注射到病灶中或接近病灶的形式。
根据制剂的总重量，按照本发明的局部组合物可以包括按重量计算的1-80％活性化合物，例如0.001-25％w/w的活性化合物，例如0.1-10％，0.5-5％，或2-5％。可以将超过一种的活性化合物掺入到组合物中；即在与其它药学和/或化妆化合物的组合中，包括通式I和II化合物的组合物也在本发明范围内。一天1-10次方便地施用组合物，这取决于病灶的类型、严重度和位置。
对于局部施用，可以将制剂按照常规的药学实践、与通常用于局部施用的药学赋形剂一起配制。在任何具体组合物的制备中采用的赋形剂的性质将取决于为给予组合物而设计的方法。可被用于组合物中的不是水的赋形剂可以包括固体或液体例如润滑剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉剂。可单独或以一或多种赋形剂混合物的方式使用的每种这类赋形剂的实例如下 润滑剂，例如十八烷醇，单蓖麻醇酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，丙烷2-二醇，丁烷-1，3-二醇，鲸蜡醇，异硬脂酸异丙基酯，硬脂酸，棕榈酸异丁基酯，硬脂酸异鲸蜡基酯，油醇，月桂酸异丙基酯，月桂酸己基酯，油酸癸基酯，十八醇，异鲸蜡醇，十六酸鲸蜡醇酯，二甲聚硅氧烷，癸二酸二-正丁基酯，十四烷酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙基酯，硬脂酸丁酯，聚乙二醇，三甘醇，羊毛脂，蓖麻油，乙酰化羊毛脂醇，石油，矿物油，肉豆蔻酸丁酯，异硬脂酸，棕榈酸，亚油酸异丙基酯，乳酸月桂基酯，乳酸十四烷基酯，油酸癸基酯，肉豆蔻酸十四烷基酯； 溶剂，例如水，二氯甲烷，异丙醇，蓖麻油，乙二醇单乙醚，二甘醇一丁醚，二甘醇一乙醚，二甲亚砜，四氢呋喃，植物和动物油类，甘油，乙醇，丙醇，丙二醇，及其它二醇或醇类，不挥发性油类； 湿润剂或增湿剂，例如丙三醇，山梨糖醇，2-吡咯烷酮羰酸钠，可溶性胶原，邻苯二甲酸二丁酯，明胶； 粉剂，例如白垩，滑石粉，高岭土，淀粉和它们的衍生物，树胶，胶体二氧化硅，聚丙烯酸钠，化学上改性的硅酸铝镁，水合硅酸铝，羧乙烯聚合物，羧甲基纤维素钠，一硬脂酸乙二醇酯； 胶凝剂或溶胀剂，例如果胶，明胶和它们的衍生物，纤维素衍生物例如甲基纤维素，羧甲基纤维素或氧化纤维素，纤维素胶，瓜尔胶质，阿拉伯胶，刺梧桐树胶，黄蓍胶，膨润土，琼脂，藻酸盐，卡波姆，明胶，泡汁藻，长角豆属，右旋糖酐和它们的衍生物，印度树胶，锂蒙脱石，卵叶车前草果壳，黄原胶； 聚合物，例如聚乳酸或聚乙醇酸聚合物或其共聚物，石蜡，聚乙烯，聚环氧乙烷，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙链烯基吡咯烷酮； 表面活性剂，例如非离子型表面活性剂，例如乙二醇和甘油酯，聚乙二醇醚和酯，糖醚和酯，例如脱水山梨醇酯，离子型表面活性剂，例如胺皂，金属皂，硫酸化脂肪醇，烷基醚硫酸盐，硫酸化油类，和两性表面活性剂和卵磷脂(lecitins)； 缓冲剂，例如钠、钾、铝、镁或钙盐(例如氯化物，碳酸盐，碳酸氢盐，柠檬酸盐，葡糖酸盐，乳酸盐，乙酸盐，葡庚糖酸盐或酒石酸盐)。
对于局部施用，组合物的pH值原则上可以在很宽的范围之内，例如3-9。在本发明的一个优选实施方案中，优选约4至8的pH值。可以使用如上所述的常规缓冲剂，以得到所需要的pH值。
本发明的制剂也可以含有其它添加剂，例如稳定剂，防腐剂，增溶剂，着色剂，螯合剂，形成胶体试剂，软膏基质，pH值调节剂，抗氧化剂，香料和皮肤保护剂，等等。如果组合物是洗发剂或肥皂的形式，组合物可以进一步包括起泡剂、珠光剂和/或调节剂。
典型的防腐剂包括对羟苯甲酸酯类、甲醛、Kathon CG、Bronidox、Bronopol(溴硝丙二醇)，对-氯-间甲酚、洗必太、苯扎氯铵，等等。
可以使用常规的组分，其中本发明的组合物是以洗发剂或肥皂的形式存在，并且典型的肥皂和洗发剂基料包括这样的组分例如甜菜碱、十二烷基硫酸钠、壬基酚、咪唑、磺基丁二酸酯、再加脂剂、湿润剂和调节剂。
此外，提供改良的释放制剂可能是有利的，在改良的释放制剂中将活性化合物掺入到聚合物基质，或纳米颗粒，或微脂粒或胶束中，或将其吸附在离子交换树脂上，或通过聚合物携带。
组合物可以按照常规的药学实践来配制，并可以是半固态制剂凝胶剂，糊剂，混合物；液体制剂溶液，悬浮液，灌服液，乳液。
正如所指明的那样，本发明的药物组合物可以包括本发明的化合物本身或其功能性衍生物、或这类化合物的组合。合适的功能性衍生物的实例包括药学可接受的盐，特别是适合用于皮肤环境的那些。实例包括氨基功能的药学可接受的盐，例如与特别在皮肤环境中产生药学可接受的阴离子的酸所成的盐。实例包括磷酸盐，硫酸盐，硝酸盐，碘化物，溴化物，氯化物，硼酸盐以及衍生自羧酸的阴离子，包括乙酸盐、苯甲酸盐、硬脂酸盐等等。
其它氨基功能的衍生物包括酰胺、酰亚胺、脲、氨基甲酸酯等等。
其它合适的衍生物包括本发明化合物的羧基衍生物，包括盐、酯和酰胺。实例包括与药学可接受的阳离子所成的盐，例如锂、钠、钾、镁、钙、锌、铝、铁、亚铁、铵和低级(C1-6)-烷基铵盐。酯包括低级烷基酯。
下列组合物的实例举例说明了按照本发明的药学、化妆和皮肤护理制剂的实例，但无论如何不应该限制本发明组合物的范围。
包括式I或II化合物的化妆或皮肤护理组合物优选以适合于局部给予的形式，并优选组合物以乳膏剂、软膏、洗剂、搽剂、凝胶、糊剂、条状物、喷雾剂、洗发剂、肥皂、头发调理剂或粉剂的形式。这种组合物可以按照上文中所描述的方式制备。
本发明的化妆或皮肤护理组合物适合于治疗化妆的皮肤病症，例如痤疮、干皮病或其它角化病症，例如硬皮和毛发角化病。
因此，在进一步方面，本发明涉及式I或II化合物用于治疗或预防化妆皮肤病症的用途，例如痤疮、干皮病或其它角化病症，例如硬皮和毛发角化病。
另外，本发明的组合物适合于治疗皮肤病，特别是炎性皮肤病，例如特异性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、痤疮、表皮的角化过度、棘皮症、表皮的炎症、真皮的炎症或瘙痒症。特别是，皮肤病可以是瘙痒症。
因此，在更进一步方面，本发明涉及式I或II化合物用于制备皮肤病的治疗药物的用途，特别是炎性皮肤病，例如特异性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、痤疮、表皮的角化过度、棘皮症、表皮的炎症、真皮的炎症或瘙痒症。
可以理解，在本发明的优选实施方案中，所述化合物和/或组合物是局部给予的。
另外，预计本发明的组合物也可以用于治疗微生物感染以及创伤愈合。
而且，可以预计式I或II的化合物适合于治疗癌症，特别是卵巢癌。在本发明的引起关注的实施方案中，所述癌症是癌瘤，例如选自下列的癌瘤恶性黑色素瘤、基底细胞癌、卵巢癌、乳房癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、复发性的浅表膀胱癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、子宫颈非典型增生、喉部肉赘、结肠癌、结肠直肠癌和类癌瘤，特别是卵巢癌。
相应地，在更进一步方面，本发明涉及式I或II化合物、或其药学可接受的盐用于制备癌症治疗药物的用途，特别是用于治疗卵巢癌。
式I或II的化合物在广泛的剂量范围内是有效的。例如，在成人的治疗中，每天可以使用剂量从约0.05至约100mg，优选每天从约0.1至约100mg。最优选剂量每天大约0.1mg至约70mg。在选择患者的治疗方案过程中，常常可能必须以从每天约20至约70mg的剂量为起点，当病症得到控制时，将剂量尽可能减少到每天约0.1至约10mg。确切的剂量将取决于给药的方式、所需要的治疗、给药的形式、医治的患者和所医治患者的体重、以及主治医师或兽医的偏好和经验。
通常，本发明的化合物以单位剂型配药，每单位剂量包括从约0.1至约100mg的活性组分以及药学可接受的载体。
通常，适合于口服、鼻部、肺部或透皮给予的剂型包括从约0.001mg至约100mg、优选从约0.01mg至约50mg的与药学可接受的载体或稀释剂混合的式I或II化合物。
无论通过口服、直肠或肠胃外(包括皮下)途径，可以将化合物与药学可接受的载体或稀释剂并行、同时或一起给予。化合物常常并优选以其碱金属或碱土金属盐的形式。
合适的剂量范围随着如上所述的下列条件而变化取决于确切的给药的方式、给药的形式、给药所针对的适应症、涉及的患者和所涉及患者的体重、以及主治医师或兽医的偏好和经验。
除了通式I和II化合物的治疗用途外，它们可以成为用于体外研究抑制SCCE活性的工具。
本发明可以通过下面的非限制性实施例进一步地说明。
具体实施例方式 实施例1.鉴定抑制性化合物的方法 活性SCCE的制备 基本上按照WO 95/00651所述来制备重组活性的人类SCCE。在鼠MT启动子的控制下，将编码人类SCCE的cDNA引入到BPV载体中，并在转染的C127细胞中表达。使用固定化牛胰蛋白酶将产生的SCCE纯化和活化。
SCCE抑制剂的鉴定(“SCCE抑制剂试验”) SCCE活性基本上按照WO 95/00651中描述的方法、使用显色底物S-2586(MeO-Suc-Arg-Pro-Tyr-pNA)(Chromogenix，Mlndal，Sweden)、通过测定405nm处的吸光度变化来测定。将抑制剂溶于DMSO中，并以合适的浓度加入到反应混合物(10mM磷酸钠，pH值7.2，0.5M NaCl，2.5μg/ml SCCE)中，接着在通过随后加入底物S-2586至最后浓度1mM而开始酶反应之前，温育10分钟。记录60分钟之后405nm处的吸光度变化，并用作SCCE活性的量度。测定温度是37℃。测定化合物的IC50值，显示在10μM或更低浓度下对SCCE活性的抑制效果。IC50值用来鉴定作为本发明SCCE抑制剂的化合物。
结果 表1A 表1B 实施例2.化合物的体内评价 动物模型 按照WO 02/062135中描述的方法，在SV40早期启动子的控制下，繁殖过度表达人类SCCE的转基因小鼠。转基因小鼠显示SCCE表达模式，其与人类特异性皮炎中的牛皮癣病灶和慢性病灶中所看到的表达模式相似，即在上基部细胞中的表达随着距离基底层的距离的增加而增加。转基因小鼠形成了具有明显角化过度、表皮厚度增加和真皮炎症的病理学皮肤变化。从8-10周龄的转基因小鼠中观察，有发痒的症状，其出现率随年龄而增加。所增加的在包括表皮厚度增加的皮肤形态学方面的明显变化，也导致了较高的水分经上皮的丢失。
SCCE抑制剂的体内作用 在8天期间，每天用上述确定为SCCE抑制剂的化合物I-3(2-(2-碘-苯基)-6，7-二甲氧基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮)医治6-9个月龄的转基因小鼠。将物质起始溶于DMSO中，并在含有45％异丙醇、6％丙二醇的赋形剂中配制，达到1.2％的DMSO终浓度。配制两种不同浓度的抑制剂，300μM和30μM。
该研究包括对每个小组中的3-4只小鼠四种不同的治疗。研究中所使用的每只小鼠具有典型SCCE转基因动物的表型变化。
治疗 -高剂量(300μM)的化合物I-3 -低剂量(30μM)的化合物I-3 -阳性对照(包含倍他米松的药学制剂(Betnovat，GlaxoSmithKline AB)) -阴性对照，赋形剂(没有活性物质的药学制剂) 在小鼠耳朵周围的部位和后背上每天(傍晚)施用一次制剂(500μl/小鼠)。将小鼠医治8天，并在治疗期间进行经上皮丢失的水分(TEWL)的测定。
经上皮丢失的水分(TEWL) 按照制备方案，用得自于DermaLAB(Cortex Technology ApS，Hadsund，Denmark)的蒸发计在小鼠的后背测量TEWL。测量之前，给小鼠腹膜内注射Dormicum、Hypnorm和无菌水的混合物(1∶1∶2)。使用的剂量是2.5μl/克体重。
在第0、3、5和8天的早上测量TEWL 1分钟，重复两次。
结果-TEWL 两种浓度的抑制剂均提高了阳性对照(倍他米松)的大约一半功效的TEWL，参见图1。
组织学变化 在治疗的最后一天(第8天)之后，在处死的小鼠身上进行皮肤形态学的组织学研究。将组织样品在4％磷酸盐缓冲的甲醛中在室温(RT)下固定24小时，然后使用标准组织学方法将其包埋在石蜡中。为了分析组织形态学，将包埋的组织切片(5μm)，然后使用标准组织学方案、用苏木精和曙红(H/E)染色。
结果-组织学变化 两种浓度的抑制剂对皮肤形态学具有比赋形剂组更高程度的阳性作用，而且没有在阳性对照组(倍他米松)中发现的副作用(非常薄的表皮)，参见表2。
表2.治疗后的皮肤形态学
权利要求
1.式Ia或Ib化合物或其药学可接受的盐用于制备治疗或预防皮肤病的药物的用途
其中
R1和R2，如果存在，独立地是
C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-炔基或C3-6-环烷基，每个基团任选地被下列基团取代卤素，OH，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，C1-6-烷氧基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，CONHR4或CON(R4)2；H，卤素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基或四唑；
或当R1和R2与邻接原子键合时，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝1-5，并且其中在所述部分中的1、2或3个CH2单元任选地被1、2或3个杂原子替代，其中每个杂原子分别选自O、S、NH和N，条件是所述的氮原子通过双键与邻接原子键合，并且其中所述部分可任选地被1、2或3个分别选自下列的取代基取代卤素，OH，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，C1-6-烷氧基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，CONHR4或CON(R4)2；
R3是芳基或杂芳基，每个基团任选地被一个或多个下列基团取代卤素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基，四唑，C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-炔基或C3-6-环烷基，每个C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基或C3-6-环烷基任选地被下列基团取代卤素，CF3，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧基或氨基甲酰基；和
R4是C1-4-烷基，C2-4-链烯基，C2-4-炔基，C3-6-环烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基。
2.按照权利要求1的用途，其中所述皮肤病选自特异性皮炎，接触性皮炎，湿疹，牛皮癣，痤疮，表皮角化过度，棘皮症，表皮炎症，真皮炎症和瘙痒症。
3.按照权利要求2的用途，其中所述皮肤病是瘙痒症。
4.按照权利要求1的用途，其中如果存在R1和R2，它们独立地是任选地被下列基团取代的C1-8-烷基卤素，OH，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，C1-6-烷氧基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，CONHR4或CON(R4)2；卤素，C1-6-烷氧基；
或当R1和R2与邻接原子键合时，一起形成-(CH2)n-部分，其中n＝3、4或5，并且其中所述部分可任选地被1、2或3个分别选自下列的取代基取代卤素，OH，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，C1-6-烷氧基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，CONHR4或CON(R4)2。
5.按照权利要求4的用途，其中，如果存在R1和R2，其独立地是氯或O-CH3。
6.按照权利要求4的用途，其中所述的化合物选自具有下列结构式之一的化合物
其中R3如权利要求1中所定义。
7.按照权利要求1的用途，其中R3是苯基，1一萘基，4-吡啶基，2-呋喃基或2-噻吩基，每个基团任选地被下列基团取代卤素，CF3，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧基，或氨基甲酰基；卤素，CF3，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，OCF3，COOH，CN，CONH2，CONHR4，OH，NO2，NH2，NHR4，N(R4)2，NHCOR4，NHSO2R4，CON(R4)2，CONHSO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2R4，SOR4，C1-4-烷氧羰基或四唑。
8.按照权利要求1的用途，其中所述的化合物选自
6-乙基-2-(2-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-甲基-2-萘-1-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-乙基-2-邻-甲苯基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-乙基-2-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
2-(2-氯-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮，
2-苯基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮，
2-呋喃-2-基-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
2-(4-氟-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮，
2-(4-溴-苯基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮，
6-呋喃-2-基-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮，
6-苯基-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮，
6-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮，
6-噻吩-2-基-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮，
2-(2-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮，
2-(2-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮，
2-苯基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮，
2-萘-1-基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮，
2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮，
2-(3-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮，
2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-3-氧杂-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a]薁-4-酮，
和其药学可接受的盐。
9.按照权利要求8的用途，其中所述的化合物选自
6-乙基-2-(2-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-甲基-2-萘-1-基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-乙基-2-邻-甲苯基-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
6-乙基-2-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-d][1，3]嗪-4-酮，
2-(2-氯-苯基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮，
6-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮，
6-呋喃-2-基-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮，
6-苯基-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮，
6-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-5-氧杂-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮，
6-噻吩-2-基-2，3-二氢-1H-5-氧代-8-硫杂-7-氮杂-环戊烷并[a]茚-4-酮，
2-(2-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮，
2-(2-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮，
2-苯基-5，6，7，8-四氢-3-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-4-酮，
和其药学可接受的盐。
10.按照权利要求1-9的任一项的用途，其中当所述化合物在本文描述的“SCCE抑制剂试验”中测定时，其具有小于5μM的IC50值。
11.按照权利要求10的用途，其中当所述化合物在本文描述的“SCCE抑制剂试验”中测定时，其具有小于1μM的IC50值。
12.按照权利要求11的用途，其中当所述化合物在本文描述的“SCCE抑制剂试验”中测定时，其具有小于0.5μM的IC50值。
全文摘要
本发明涉及角质层胰凝乳蛋白酶(SCCE)的杂环抑制剂。本发明更特别涉及式(I)或(II)化合物用于治疗某些疾病，特别是皮肤病例如搔痒症，以及癌症例如卵巢癌的用途。
文档编号A61K31/5365GK101152185SQ20071016130
公开日2008年4月2日 申请日期2004年6月7日 优先权日2003年6月6日
发明者M·林舍滕 申请人:阿里克斯股份公司