专利名称：：一种桂枝茯苓制剂的制备方法一种桂枝茯苓制剂的制备方法
技术领域：
：本发明属于中药
技术领域：
，具体涉及一种桂枝茯苓制剂及其制备方法。
背景技术：
：桂枝茯苓丸最早见于东汉张仲景的《金匮要略》一书(公元前206年)。本方是活血化淤、消(包块)的名方。不仅为治疗淤血肿块提供了有效的方药，而且在理论上给人们治疗淤血块以启迪。今天，桂枝茯苓丸仍广泛运用于多种病症，并有数个厂家生产的中成药在市面上销售，属于国家基本药物、非处方药、医保乙类。古代对于桂枝茯苓的具体用法为桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁(去皮、尖)、芍药各等分。上五味，研为细末，炼蜜和丸，如兔屎大，每日食前服l丸，无效加至3丸。现代多作汤剂，即取上5味各9克，水煎服；也可作蜜丸，上5味各等分粉碎成细粉，过筛，混匀，每100克粉末加炼蜜90110克，制成大蜜丸，每日服35克。中成药用法为蜜丸，6克/粒，l粒/次，12次/日；浓縮丸，0.22克/粒，6粒/次，2次/日。在张仲景《金匮要略》中说"妇人素有病，经断未及三月，而得漏下不止，胎动在脐上者，为痼害。妊娠六月动者，前三月经水利时，胎也。下血者，后断三月血不(也。所以血不止者，其不去故也，当下其，桂枝茯苓丸主之。"从整体来看，这段文字表达了这样的意思(1)因病(腹腔中有包块的疾病)而引起妊娠胎动不安，漏下不止者，应当治疗病，去则胎安；(2)有病可导致下血不止；(3)桂枝茯苓丸具有活血化淤、消散癥块的功能。后世应用本方，不仅限于妊娠。凡妇人经、胎、产之疾属淤血阻滞胞宫者，皆可用之。桂枝茯苓丸虽有活血消作用，但并非所有淤血肿块之症都可以用本方治疗而取得满意效果。从文献记载及临床应用来看，本方多用于妇科，作用部位侧重在小腹、胞宫。临床应用本方的要点是妇人小腹宿有块，腹痛拒按，或下血色晦暗而有淤块，舌质紫暗，脉沉涩。方中桂枝性温味辛，能通血脉消淤血，又能利小便、助气化而行津液。淤血内停必伴有痰湿阻滞，用茯苓渗湿利尿，化痰行水，补脾安胎。桂苓合用以加强化淤消之力。丹皮、桃仁能活血化淤消。芍药，缓急止痛，安胎。白蜜能缓和诸药破泄之力。诸药相合，共奏活血化淤，缓消块之效。桂枝茯苓丸的药物配伍有以下三个特点1、活血与祛湿同用，以活血为主；2、活中寓养，消补并用，寓补于消；3、量小，蜜丸，渐消缓散。近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。
发明内容本发明的目的是提供一种新的桂枝茯苓制剂的制备方法。本发明的基础处方来源于桂枝茯苓。本发明的桂枝茯苓制剂，其处方组成为桂皮、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍药各1份，其制备方法为将药材加水煎煮l-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓縮得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。上述流浸膏的比重为1.15-1.35，优选1.15-1.30。上述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟，优选1500-10000转/分钟，更优选2000-8000转/分钟，最优选3000-5000转/分钟。上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量为6000-10000以下。上述超滤的滤膜孔径为0.22-0.45微米。上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。上述纳滤膜分子截留量为500-2000，优选500-1000，更优选700-1000。上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。上述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。上述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。上述流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为喷雾压力0.15-0.40兆帕；物料温度50-65°C;进风温度68_100°C;出风温度35-65°C;优选，喷雾压力0.15-0.40兆帕；物料温度55-60'C;进风温度80-100°C;出风温度60-65°C。本发明的流化床沸腾专利的工艺研究包括1.剂型选择根据临床用药需要，方中药味性质及其有效成份理化性质和日服生药量，结合市场需求等因素，选择剂型。本发明宜研制成颗粒、胶囊剂、片剂、滴丸、软胶囊、散剂、糖浆制剂或分散片等剂型，它们能够满足临床日服剂量大的需要，且贮藏、运输、携带及服用方便。但在制粒时，发现水提取后过滤，再置流化床内沸腾制粒。拟定的工艺路线既縮短了生产工艺，又减少了辅料用量，利于成型。2.分离与纯化工艺研究本品原处方日服生药量大，因此应尽可能去粗取精，水提部分所含杂质较多，如蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒。也可以采用离心的(2000-20000转/分钟)方法，达到除杂效果。3.浓縮工艺研究浓縮方法选择，为了便于生产操作控制和避免有效成分损失，水提药液浓縮，得相对密度为l.15-1.35的清膏。4.制粒工艺研究(l)制粒方法考察制粒方法曾采用湿法制粒，选用不同浓度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘结软化，操作困难，故放弃此种方法。后采用流化床内沸腾方法，为了混合均匀，将水提液合并后，加适量的辅料，混匀，在流化床内沸腾制粒，即得。沸腾造粒主要技术参数的考察对沸腾造粒主要技术参数进行了筛选，具体结果见表1。表1沸腾造粒主要技术参数考察<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上表可知流化床沸腾造粒的主要技术参数为喷雾压力O.15-0.40兆帕；物料温度50-65'C;进风温度68-100。C;出风温度35-65°C。目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方，这样有利于回收溶剂和减少杂质，但是采用醇提的方法背离了中国传统医学3000年以来的治疗疾病的经验积累，在"中药现代化"的指导思想下为了能够较为简单地到达"质量可控"的目的而忽略了"有效性"甚至"安全性"。综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。化工分离和传质的强化技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将桂枝茯苓经典方按照"遵古"的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓縮、制粒工艺，总结出了与桂枝茯苓制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、滴丸剂等制剂形式，为传统医药的创新提供了一种新的方法和思路。具体实施方式下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。实施例中各种药材投料均为400克。实施例1称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。实施例2称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮4次，每次1小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.25-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。实施例3称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。实施例4称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.26-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。实施例5称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。实施例6称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为10000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.29-1.33)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。实施例7称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜酰胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。实施例8称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为1500转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的酚酞侧基聚芳砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.13-1.20)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。实施例9称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为3000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚偏氟乙烯膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1.14)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。实施例10称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚丙烯腈膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.16-1.19)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。实施例11称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式釆用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.85倍左右，得流浸膏(比重为1.18-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。实施例12称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.25-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。实施例13称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的O.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的实施例14称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.7倍左右，得流浸膏(比重为1.26-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。实施例15称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜酰胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。实验例1-本发明干浸膏的量的确定将本发明中的实施例1-15的流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏，数据如下实施例干浸膏的量(克)实施例1151.2实施例2134.9实施例3157.2实施例4159.8实施例5101.2实施例6201.6实施例7117.1实施例874.810实施例969.8实施例1073,5实施例1179.8实施例1283.9实施例13105.6实施例1446.4实施例1540,5通过本发明的实现，可以在将桂枝茯苓中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留药材中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。实验例2-本发明干浸膏中丹皮酚含量测定1材料和仪器1.1材料实施例1-15流浸膏(不加辅料)直接冷冻干燥所得干浸膏粉。甲醇为色谱级；其它试剂均为分析纯。1.2仪器SPD-10AVP型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；LibrorAEG-200电子天平(日本岛津公司)；LS-3120超声波发生器(美国科学系统公司)。2含量测定2.1色谱条件DiamonsilTMC18(5um，4.6腿X200mm)为色谱柱，以v(甲醇水)=75:25为流动相，检测波长为238nm，流速为1.0毫升/分钟。结果2.2试剂甲醇(色谱纯)，醋酸铵(分析纯)，冰醋酸(分析纯)，双蒸水，丹皮酚对照品2.3线性范围的考察对照品贮备液的制备精密称取丹皮酚对照品25毫克，置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每l毫升含l毫克的溶液，作为对照品贮备液。精密吸取上述对照品贮备液(l毫克/l毫升)0.1，0.5，1.0，2.0、5.0、8.0，10.0毫升置10毫升量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。从中分别精密吸取10ul，注入液相色谱仪，记录峰面积。丹皮酚的线性范围为0.28841.4420ug(r=0.9998)，平均回收率(r^5)为98.6%，RSD为O.92%。2.4对照品溶液的制备精密称取丹皮酚对照品25毫克，置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取10毫升置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每l毫升含O.l毫克的溶液，作为对照品溶液。2.5.供试品溶液的制备取本发明样品(实施例1-15)约0.25g，研细。精密称取，置50毫升量瓶中，加甲醇约45毫升，分别超声提取60分钟，冷却后用甲醇稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液用微孔滤膜(0.45tim)滤过，弃去初滤液，取续滤液10yl，注入液相色谱仪，结果见表l。表1样品超声时间考察<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3.结论本发明中确保了丹皮酚的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。通过本发明的实现，可以在将桂枝茯苓中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留药材中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。权利要求1.一种桂枝茯苓制剂的制备方法，其处方组成为桂皮、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍药各1份，其特征在于，将药材加水煎煮1-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.15-1.35。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.15-1.30。4..根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟。5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述膜过滤包括超滤和纳滤。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述膜过滤的过程为将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。8.根据权利要求l-7任一所述的制备方法，其特征在于所述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。9.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于所述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。全文摘要本发明属于中药
技术领域：
，具体公开了一种桂枝茯苓制剂的制备方法。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将桂枝茯苓经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与桂枝茯苓制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂等制剂形式。文档编号A61K9/16GK101428076SQ20071016628公开日2009年5月13日申请日期2007年11月9日优先权日2007年11月9日发明者曾雄辉申请人:曾雄辉