专利名称：：一种桂附地黄制剂的制备方法一种桂附地黄制剂的制备方法
技术领域：
：本发明属于中药
技术领域：
，具体涉及一种桂附地黄制剂及其制备方法。
背景技术：
："金匮肾气丸"为医圣张仲景(东汉)创制，载于《金匮要略》，处方由干地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮、桂枝、附子(炮)八味药组成，功能温补肾阳。主治肾阳不足。宋代陈师文等人奉敕所撰《太平惠民和剂局方》(成书于1110年)对该方进行了改进，将桂枝改为肉桂，干地黄改为熟地黄，且加大肉桂及制附子的用量，使该药药效有了质的提高，更主要用于肾气虚乏，取名"八味地黄丸"，收载于该书"巻之五*治诸虚(附骨蒸)"。由于该方最早出自《金匮要略》，且与六味地黄丸相比，多了肉桂、制附子两味药，所以后世又习称其为"金匮肾气丸"、"桂附地黄丸"、"八味地黄丸"。而"六味地黄丸"系宋代太医钱乙针对小儿"肾无实，必主虚"的病理特点，去掉金匮肾气丸中附子、肉桂两味药，创制而成，载于《小儿药证直诀*巻下*诸方》(成书于1119年)，原名"地黄丸"，用于儿科"治肾怯失音，囟开不合，神不足，目中白睛多，面色白"，即小儿肾虚。在历代医学典籍中，"六味地黄丸"应用极为广泛，遍布内、夕卜、妇、儿、五官、皮肤等各科杂症，现主要用于肾阴虚证。今方"桂附地黄丸"质量标准收载于《中国药典》2005年版一部，处方组成与宋代金匮肾气丸方基本相同，由肉桂、制附子、熟地黄、山茱萸(制)、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻八味药组成，惟肉桂、制附子用量减半(与"仲景肾气丸"方相近)。功能温补肾阳，主治用于肾阳不足。肉桂、制附子两味药在方中用量较小，意在补命门之火，即生肾气。不论六味地黄丸还是金匮肾气丸以及桂附地黄丸，都采用较为传统的蜜丸形式最为经典，现在新的水蜜丸等药物制备方法形式往往又不能与传统的医学的经验总结相契合，限制了药效的更好发挥。齐墩果酸具有消炎、镇静，强心、利尿、降血脂、降血糖以及护肝降酶、增强免疫和抑制S180瘤株生长等作用。此外，还对染色体损伤有保护作用，对实验性动脉粥样硬化有预防作用。临床用于治疗传染性急性黄疸型肝炎，慢性病毒性肝炎，具有明显的降低谷丙转氨酶及退黄效果。齐墩果酸是桂附地黄制剂中的重要成分指标之一。
发明内容本发明的目的是提供一种新的桂附地黄制剂的制备方法。本发明的桂附地黄制剂，其处方组成为地黄5份，山药、山茱萸、牡丹皮、泽泻、茯苓各3份、桂皮和附子各l份，其制备方法为将药材加水煎煮l-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓縮得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。上述流浸膏的比重为1.10-1.35，优选1.15-1.30，更优选1.20-1.25。上述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟，优选1500-10000转/分钟，更优选2000-8000转/分钟，最优选3000-5000转/分钟。上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量为6000-10000以下。上述超滤的滤膜孔径为0.22-0.45微米。上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。上述纳滤膜分子截留量为500-2000，优选500-1000，更优选700-1000。上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。上述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。上述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。上述流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65°C;进风温度68-IO(TC;出风温度35-65°C;优选，喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度55-60。C;进风温度80-100°C;出风温度60-65。C。本发明的流化床沸腾专利的工艺研究包括l.剂型选择根据临床用药需要，方中药味性质及其有效成份理化性质和曰服生药量，结合市场需求等因素，选择剂型。本发明宜研制成颗粒、胶囊剂、片剂、滴丸、软胶囊、散剂、糖浆制剂或分散片等剂型，它们能够满足临床日服剂量大的需要，且贮藏、运输、携带及服用方便。但在制粒时，发现水提取后过滤，再置流化床内沸腾制粒。拟定的工艺路线既縮短了生产工艺，又减少了辅料用量，利于成型。2.分离与纯化工艺研究本品原处方日服生药量大，因此应尽可能去粗取精，水提部分所含杂质较多，如蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒。也可以采用离心的(2000-20000转/分钟)方法，达到除杂效果。3.浓縮工艺研究浓縮方法选择，为了便于生产操作控制和避免有效成分损失，水提药液浓縮，得相对密度为1.10-1.35的清膏。4.制粒工艺研究(l)制粒方法考察制粒方法曾采用湿法制粒，选用不同浓度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘结软化，操作困难，故放弃此种方法。后采用流化床内沸腾方法，为了混合均匀，将水提液合并后，加适量的辅料，混匀，在流化床内沸腾制粒，即得。沸腾造粒主要技术参数的考察对沸腾造粒主要技术参数进行了筛选，具体结果见表1。表1沸腾造粒主要技术参数考察<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由上表可知流化床沸腾造粒的主要技术参数为喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65。C;进风温度68-100。C;出风温度35-65。C。目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方，这样有利于回收溶剂和减少杂质，但是采用醇提的方法背离了中国传统医学3000年以来的治疗疾病的经验积累，在"中药现代化"的指导思想下为了能够较为简单地到达"质量可控"的目的而忽略了"有效性"甚至"安全性"。综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。化工分离和传质的强化技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将桂附地黄汤经典方按照"遵古"的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓縮、制粒工艺，总结出了与桂附地黄制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、滴丸剂等制剂形式，为传统医药的创新提供了一种新的方法和思路。专利文献CN1775262提供了2种以下的制备方法。A.(1)取肉桂，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)投入超临界萃取釜中，对贮罐进行冷却，分别对萃取釜、解析釜I、解析釜II进行加热，当温度分别达到48°C、44°C、44。C时，打开C02气瓶送气，并打开高压泵对萃取釜、解析釜I、解析釜II加压，当压力分别达到25MPa、78MPa、67MPa时，开始循环萃取，调节流速为20kg/h，恒温恒压萃取34h出料，得棕黄色液体；P-CD包合，最佳工艺为e-CD与水比为1:610，油与P-CD比为1:46，超声3070min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮24次，每次O.52.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分B.(1)取肉桂打粉入药；(2)取处方剩余药材，用5085%乙醇先浸泡3060分钟，再加热回流提取24次，每次0.52小时，合并提取液，减压浓縮成稠膏，备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。但是这2种方法均没有遵照传统中医的的制备方法，其实施方案与传统经典中医的经验总结背道而驰，不能发挥桂附地黄组方的优势和特点。具体实施方式下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。以下实施例均按照地黄500克，山药、山茱萸、牡丹皮、泽泻、茯苓各300克、桂皮和附子各100克配比投料。实施例1称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。实施例2称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮4次，每次1小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.25-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。实施例3称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。实施例4称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.26-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。实施例5称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.21-1.32)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。实施例6称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。实施例7称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。实施例8称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为8000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.21-1.29)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。实施例9称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为10000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.29-1.33)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。实施例10称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜酰胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。实施例11称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为1500转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的酚酞侧基聚芳砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.13-1.20)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。实施例12称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为3000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚偏氟乙烯膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1.14)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。实施例13称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚丙烯腈膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.16-1.19)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。实施例14称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮4次，每次1小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为10000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为8000的聚酰亚胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.16-1.20)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。实施例15称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.85倍左右，得流浸膏(比重为1.18-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。实施例16称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.25-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。实施例17称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。实施例18称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.7倍左右，得流浸膏(比重为1.26-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。实施例19称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为2000的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.21-1.32)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。实施例20称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.65倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。实施例21称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜酰胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。实验例1-毒理学研究(1)急性毒性本品给小鼠灌服，一日内两次(上、下午各一次)，连续观察14天，其最大耐受量为240克(实施例9)/公斤。本品给小鼠腹腔注射一次，连续观察14天，其LD50为10.48克(实施例9)/公斤。(2)长期毒性研究:本品连续180天灌胃大鼠120、60、30克.公斤-l.d生药(大、中、小)三剂量组，对照组给蒸馏水，以及停药恢复期观察30天。连续给药180天，三个剂量组动物的外观体征、行为活动无明显异常。饲料日耗量随体重增长而增加，各组动物对饲料消耗量无明显差别。给药180天与给药前(0天)比，体重平均增长大剂量205.35克、中剂量207.24克、小剂量218.92克、对照组240.63克，大剂量组体重略比小剂量和对照组低，与中剂量组基本一致。给药90、180天，停药观察30天，大、中、小剂量组外周血象检查指标和血液生化检查10项指标与对照组比较均无统计学差异(PX).05)，外周血象，血液生化检查，数据均在正常范围内波动，未见异常。解剖观察各组动物，除有个别动物肺组织有肉眼可见异常外，其它组织均无肉眼可见病变；各脏器系数组间比较均无统计学差异。给药90、180天，停药30天，组织病理学检查，大剂量组和对照组，心、肝、脾、肺、肾、脑(小脑)、脊髓、垂体、食道、气管、淋巴结、甲状腺、胸腺、、胰腺、肾上腺、睾丸(附睾)、前列腺、子宫、卵巢、胃、十二指肠、回、结肠、膀胱组织，以上各脏器组织均无细胞形态，结构异常改变。结论综上所述，本品的质量标准可控，成品质量基本稳定；急性毒性实验表明本品口服给药对小鼠最大耐受量为240克(实施例9)/公斤，180天的长期毒性试验表明该药安全无毒。因此，研究结果基本符合新药要求。实验例2-本发明干浸膏的量的确定将本发明中的实施例1-21的流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏，数据如下实施例干浸膏的量(克)实施例1524.3实施例2517.2实施例3505.5实施例4513.8实施例5520.4实施例6511.7实施例7516,8实施例8435.2实施例9429.3实施例10419.6实施例11426.5实施例12431.9实施例13424.7实施例14428.9实施例15167.8实施例16165.5实施例17161,8实施例18164.4实施例19166,5实施例20163,7实施例21165.4通过本发明的实现，可以在将桂附地黄汤中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留药材中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。实验例3-本发明干浸膏中齐墩果酸含量测定1材料和仪器1.1材料实施例1-21流浸膏(不加辅料)直接冷冻干燥所得干浸膏粉。甲醇为色谱级；其它试剂均为分析纯。1.2仪器SPD-10AVP型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；LibrorAEG-200电子天平(日本岛津公司)；LS-3120超声波发生器(美国科学系统公司)。2含量测定2.1色谱条件方法采用HypersilODS色谱柱；流动相为乙腈-甲醇-水-醋酸铵(68:10:22:0.5);检测波长为220nm;流速为lml/min。2.2试剂甲醇(色谱纯)，乙腈(色谱纯)，醋酸铵(分析纯)，双蒸水、齐墩果酸对照品美国Sigma公司提供，批号364125\1409022.3色谱适用性试验理论塔板数n=5.54(tR/Wh/2)2=6922.31，说明在选定的条件下，色谱柱的某些条件如柱长、载体性能及色谱柱填充均符合要求，测定效果良好。分离度R=2(tR2-tRl)/(Wl+W2)=5.80，中国药典规定，分离度应大于1.5，本项测定和计算结果，分离度符合要求。拖尾因子fs=W0.05h/2dl=1.03，按中国药典规定，拖尾因子应在0.95-1.05之间，本项测定和计算结果，符合要求。2.4线性范围的考察对照品贮备液的制备精密称取齐墩果酸对照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每lml含lmg的溶液，作为对照品C备液。精密吸取上述对照品贮备液(lmg/lml)0.1，0.5，1.0，2.0、5.0、8.0，10.Oml置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。从中分别精密吸取10nl，注入液相色谱仪，记录峰面积。以进样浓度(mg/lml)为横坐标，峰面积为纵坐标进行回归，得标准曲线方程为A=34315.5+5850054.7Cr=0.9998，结果见表1。表l线性关系实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>以上结果表明，在o.oi毫克/毫升-i.oo毫克/毫升范围内，齐墩果酸峰面积与进样浓度具有良好的线性关系。2.5供试品溶液的制备2.5.1对照品溶液的制备精密称取齐墩果酸对照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取10ml置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每lml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。2.5.2供试品溶液的制备取本发明样品(实施例1-56)约2.5g，研细。精密称取，置50ml量瓶中，加甲醇约45ml，分别超声提取60分钟，冷却后用甲醇稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液用微孔滤膜(0.45ym)滤过，弃去初滤液，取续滤液10ul，注入液相色谱仪，结果见表2。表2样品超声时间考察实施例称样量(克)峰面积含量t(毫克/克)实施例12,4925180412.35实施例22.5754177402.31实施例32.5149183382.38实施例42.5002189622.47实施例52.5020183582.39实施例62.5329177462,31实施例72.5348170222.21实施例82.5041193452.52实施例92,4937190222.47实施例102,5749196632.56实施例112.5069203332.64实施例122.5103196852.56实施例132.4927190292.47实施例142.5618182522.37实施例152.5244326994.25实施例162.5007321544,8实施例172.5121332374.32实施例182,5330343694.47实施例192.5085332744.33实施例202.5082321644.18实施例212.5069308524.013.最小检测限测定配制浓度适当的齐墩果酸对照品溶液，进样10ul，当信噪比S/N为3时，其最小检测浓度约为100ng/ml。4.定量限测定配制浓度适当的齐墩果酸对照品溶液，进样10ul，当信噪比S/N为10时，其最小检测浓度为500ng/ml。5.十批样品测定十批样品每批重复二次，按供试品溶液制备法处理，分别进样10yl，注入液相色谱仪，照《中国药典》2000年版一部(附录VID)外标法测定，以峰面积计算含量。4结论本发明中确保了齐墩果酸的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。权利要求1.一种桂附地黄制剂的制备方法，其处方组成为地黄5份，山药、山茱萸、牡丹皮、泽泻、茯苓各3份、桂皮和附子各1份，其特征在于，将药材加水煎煮1-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。2.根据权利要求1所述的桂附地黄的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.10-1.35。3.根据权利要求2所述的桂附地黄的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.15-1.30。4.根据权利要求3所述的桂附地黄的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.20-1.25。5.根据权利要求1所述的桂附地黄的制备方法，其特征在于所述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟。6.根据权利要求1-5任一所述的桂附地黄的制备方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。7.根据权利要求6所述的桂附地黄的制备方法，其特征在于所述膜过滤包括超滤和纳滤。8.根据权利要求7所述的桂附地黄的制备方法，其特征在于所述膜过滤的过程为将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。9.根据权利要求卜8任一所述的桂附地黄的制备方法，其特征在于所述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。10.根据权利要求1-8任一所述的桂附地黄的制备方法，其特征在于所述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。全文摘要本发明属于中药
技术领域：
，具体公开了一种桂附地黄制剂的制备方法。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将桂附地黄汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与桂附地黄制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂等制剂形式。文档编号A61P1/14GK101428107SQ200710166288公开日2009年5月13日申请日期2007年11月9日优先权日2007年11月9日发明者曾雄辉申请人:曾雄辉