专利名称：：蜘蛛毒素新的用途及其制剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及蜘蛛毒素新的用途及其制剂，即在制备戒除药物依赖性方面的制剂。
背景技术：
：吸毒是造成药物依赖性最典型的实例，吸毒已成为世界公害，严重地威胁着社会的安定和家庭的和睦。目前仍有进一步扩展的趋势。吸毒成瘾快，戒断困难，一旦上瘾.人性皆无，是世界万恶之源，也是各国政府十分棘手的问题。为此，各国拨出巨款研究戒毒的方法和药物，立图在打击制毒、贩毒的同时立求挽救那些己经走上死亡线的"瘾君子"。然而戒毒是十分困难的工作。现有戒毒的药物不是药效不好(如路托菲)，就是在戒断症状同时仍然产生新的依赖性(如美沙酮)，甚至产生中毒症状(如河豚毒素)，因此，研究开发一种能即具有很好的戒毒作用，又有很好安全性的药物，是很多医药工作者的希望。蜘蛛属节肢动物门，蛛形纲，蜘蛛目,是昆虫的自然天敌，形态上除原始种类外，体表分节不明显。蜘蛛都有一对毒腺，常位于头部螯肢末端,其开口常位于螯爪末端。当蜘蛛捕食时，通过螯爪把毒液注入猎物的体内，起到麻醉或杀死猎物的作用。蜘蛛毒素以其分泌功能、生理特性、捕食行为及潜在的应用价值，在生物和人类医学研究中占重要地位。但由于相对其他毒素而言,蜘蛛毒素采集困难,量极少,因而对它的研究很难深入进行。近年来,随着蜘蛛毒素在分子生物学领域的研究和部分蜘蛛毒腺cDNA基因文库构建的成功,为进一步研究蜘蛛毒素提供了条件。蜘蛛毒素有多种活性(1)神经-肌肉接头的作用；(2)对感觉器官的作用；(3)对心脑血管系统的作用；(4)镇痛作用；(5)抗菌和抗癌作用；(6)抗原、抗毒和抗虫作用；检索文献和专利，未发现蜘蛛毒素制备的制剂在戒毒方面的应用。
发明内容基于上述原因，我们针对蜘蛛毒素进行深入的研究，通过大量药理性实验终于证明蜘蛛毒素对玛啡依赖大鼠戒断症状和对吗啡依赖小鼠戒断症状预防作用，且治疗和预防作用均优于可乐定。实验证明，在戒断症状激烈时，采用蜘蛛毒素有效剂量能快速地抑制和缓解戒断症状。停用蜘蛛毒素后无依赖性产生。本发明提供了蜘蛛毒素的新用途及其制剂，即在戒除药物依赖性药剂，具体地说是利用蜘蛛毒素制备的制剂有效戒断药物依赖症状即戒毒方面的应用；其特征在于以蜘蛛毒素为原料制备成片剂、水针剂、输液剂、粉针剂，控制片剂中蜘蛛毒素为1.0—1000mg/片，控制注射制剂0.1—500mg/瓶；药理实验表明，本发明的各组制剂在戒毒方面具有很好的作用。本发明通过以下技术方案实现的。一.工艺制法1.本发明制剂处方片剂处方原料药I一IOOO重量份，药用辅料；水针剂处方原料药0.1—500重量份；输液剂处方原料药0.1—500重量份，药用辅料；粉针剂处方原料药0.1—500重量份，药用辅料；2.制剂制备(1)片剂的制备取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂。(2)水针剂的制备取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂:(3)输液剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂；(4)粉针剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂。本发明片剂药用辅料为淀粉、葡萄糖、硬脂酸镁；本发明输液剂药用辅料为氯化钠或葡萄糖；本发明粉针剂药用辅料为甘露醇、蔗糖、乳糖二.毒理实验1.急性毒性实验实验药物蜘蛛毒素制备的片剂、注射制剂实验动物健康小鼠18—22g，，雌雄各半，共40只。实验方法将注射制剂，小鼠尾静脉给药，按照人给药剂量的5、10倍(按照体表面积换算成小鼠给药剂量)，每天给药1次，连续7天，观察小鼠情况将口服片剂，小鼠灌胃给药，按照人给药剂量的5、10倍(按照体表面积换算成小鼠给药剂量)，每天给药1次，连续7天，观察小鼠情况:实验结果注射制剂实验组小鼠，未发现死亡状况，将小鼠处死，进行解剖，小鼠内脏器官没有任何变化，说明本专利注射制剂用药具有一定的安全性；口服片剂实验组小鼠，未发现死亡状况，将小鼠处死，进行解剖，小鼠内脏器官没有任何变化，说明本专利口服制剂用药具有一定的安全性2.长期毒性实验实验药物蜘蛛毒素制备的片剂、注射制剂实验动物:8周龄SD大鼠，体重100120g.实验仪器:全自动生化分析仪(日立7600型,JAPAN)。实验方法取大鼠随机分组。本发明注射制剂，大鼠尾静脉给药，按照人给药剂量的1倍(按照体表面积换算成大鼠给药剂量)，每天给药1次给药时间60天,为临床试验用药周期的3倍以上，对照组给予生理盐水，给药60天后，处死大鼠，进行解剖，计算大鼠肝脏脾脏系数，实验结果见表2;口服制剂，大鼠灌胃给药，按照人给药剂量的1倍(按照体表面积换算成大鼠给药剂量)，每天给药1次给药时间60天，为临床试验用药周期的3倍以上。给药60天后，将大鼠处死，对照组给予生理盐水，给药60天后，处死大鼠，进行解剖，计算大鼠肝脏脾脏系数，实验结果见表3:表2注射制剂对大鼠脾脏肝脏系数影响组别N肝脏系数g/kg脾脏系数(又土SD)生理盐水组2036.26±5.383.31±1.20本发明水针剂组2032.11±1.75#2.90±0.35#本发明输液组2033,09±1.89#2邻士0.頻本发明粉针剂组2032.39±1.96#2.95±0.42#注与生理盐水组比较#P>0.05表3口服制剂对大鼠脾脏肝脏系数影响组别N肝脏系数g/kg脾脏系数(又土SD)生理盐水组2036.26±5.383.31±1.20本发明片剂组2034.11士1.26弁3.08±0.27#注与生理盐水组比较ttPX).05结论通过长期毒性实验表明，本专利各组制剂具有很好的安全性。三.药理实验戒毒效应的实验研究实验药品盐酸吗啡(沈阳第一制药厂生产)盐酸纳络酮(北京四环制药厂生产)蜘蛛毒素制备的片剂、注射制剂大鼠吗啡依赖模型的建立wistar大鼠，体重为150g180g，雌雄各半，随机分组，每组20只。注射吗啡(早8:00及下午16:00)，剂量从20mg/(kg'd)开始，每天增加20mg/kg，给药5d，最终剂量达100mg/(kg"d)，并以该剂量再维持2d。空白对照组给生理盐水。自注射吗啡第6d起，本专利片剂给予灌胃给药，本专利注射制剂给予尾静脉给药。记录各实验数据。生理盐水组皮下注射生理盐水2ml，15min后腹腔注射盐酸纳洛酮4mg/kg,观察lh，记录各项戒断症状并评分及称体重。给药组最后ld注射吗啡同时，仍同时给予药物，观察lh记录各项戒断症状并评分，大鼠第2次催瘾试验及中药自身依赖性作用观察上述催瘾试验观察结束后连续4d给予不同处理，生理盐水组:皮下注射吗啡每天100mg/kg(分2次);给药组:继续给药,剂量同前;以上实验5d后腹腔注射纳洛酮4mg/kg,第2次催瘾,观察各组戒断症状。戒断症状评分标准(l)异常姿势2分,高度激惹,触碰激惹1分,靠近激惹2分。(2)咬牙:间断性0.5分，连续性1分。异常行为lh记分一次。(3)流泪4分。(4)腹泻:软便4分，不成形8分。(5)流涎:轻度1分,明显2分。植物神经系统症状每15min记分1次。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本专利片剂组2020.1±3.88*本专利水针剂组2015.2±3.61**本专利输液组2014.8±3.26**本专利粉针剂组20_14.9±2.34**注与生理盐水组比较，**P<0.01，*P<0.05表5催瘾后不同时间内各组大鼠体重减轻比较组别鼠数lh24h48h72h96h生理盐水组206.00±0.8223.10±0.9117.80±1.8910.04±1.904.33±1.68本专利片剂组205.26±1.2019.88±2.30*13.06±1.86*6.08土0.86*0.50±2.30**本专利水针剂组204.45±1.2219.20±2.35*9.11±2.02**4.85±1.56**0.72±0.37**本专利输液组204.71±1.4919.03±2.24*9.08±2.11**4.73±1.29**0.69±0.31**本专利粉针剂组204.52±1.3419.08±2.08*8.98±1.81**4.79±1.25*0.75±0.34**注与生理盐水组比较，**P<0.01,*P<0.05表6第2次催瘾后戒断症状的比较组别鼠数综合记分(分)生理盐水组2014.9±1.56本专利片剂组20本专利水针剂组206.2±3.61**本专利输液组206.8土3.26"本专利粉针剂组206.9±2.34**注与生理盐水组比较，**P<0.01，*P<0.05结论通过上述实验表明，本发明各组制剂具有很好的戒毒作用，戒毒后没有依赖性。四.制备实施例实施例1A.本发明制剂处方片剂处方原料药1克，药用辅料淀粉；水针剂处方原料药0.1克；输液剂处方原料药0.1克，药用辅料葡萄糖；粉针剂处方原料药0.1克，药用辅料乳糖；B.制剂制备(1)片剂的制备取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片8剂1000片。片剂中蜘蛛毒素为lmg/片(2)水针剂的制备取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂1000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素0.1mg/瓶(3)输液剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂1000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素0.1mg/瓶(4)粉针剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂1000瓶。注射制剂中蜘蛛毒素0.1mg/瓶实施例2A.本发明制剂处方片剂处方原料药1000克，药用辅料葡萄糖；水针剂处方原料药500克；输液剂处方原料药500克，药用辅料氯化钠；粉针剂处方原料药500克，药用辅料蔗糖；B.制剂制备(1)片剂的制备取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂1000片。片剂中蜘蛛毒素为1000mg/片(2)水针剂的制备取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂1000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素500mg/瓶(3)输液剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂1000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素500mg/瓶(4)粉针剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂1000瓶。注射制剂中蜘蛛毒素500mg/瓶实施例3A.本发明制剂处方片剂处方原料药6克，药用辅料硬脂酸镁44克；水针剂处方原料药1.0克；输液剂处方原料药1.0克，药用辅料葡萄糖19克；粉针剂处方原料药1.0克，药用辅料甘露醇19克；B.制剂制备(1)片剂的制备取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂1000片。片剂中蜘蛛毒素为6mg/片(2)水针剂的制备取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂1000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素1.0mg/瓶(3)输液剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂1000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素1.0mg/瓶(4)粉针剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂1000瓶。注射制剂中蜘蛛毒素L0mg/瓶实施例4A.本发明制剂处方片剂处方原料药4克，药用辅料淀粉、葡萄糖46克；水针剂处方原料药0.6克；输液剂处方原料药0.6克，药用辅料氯化钠19.4克；粉针剂处方原料药0.6克，药用辅料乳糖、蔗糖19.4克；B.制剂制备(1)片剂的制备取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂1000片。片剂中蜘蛛毒素为4mg/片(2)水针剂的制备取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂1000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素0.6mg/瓶(3)输液剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂1000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素0.6mg/瓶(4)粉针剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂1000瓶。注射制剂中蜘蛛毒素0.6mg/瓶实施例5A.本发明制剂处方片剂处方原料药7克，药用辅料葡萄糖、硬脂酸镁43克；水针剂处方原料药1.8克；输液剂处方原料药1.8克，药用辅料氯化钠1S.2克；粉针剂处方原料药1.8克，药用辅料甘露醇、蔗糖18.2克；B.制剂制备(1)片剂的制备取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂1000片。片剂中蜘蛛毒素为7.0mg/片(2)水针剂的制备取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂1000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素1.8mg/瓶(3)输液剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂1000J瓦；注射制剂中蜘蛛毒素1.8mg/瓶(4)粉针剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂1000瓶。注射制剂中蜘蛛毒素1.8mg/瓶实施例6A.本发明制剂处方片剂处方原料药60克，药用辅料硬脂酸镁440克；水针剂处方原料药10克；输液剂处方原料药10克，药用辅料葡萄糖190克；粉针剂处方原料药10克，药用辅料甘露醇190克；B.制剂制备(1)片剂的制备取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂10000片。片剂中蜘蛛毒素为6mg/片(2)水针剂的制备取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂10000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素1.0mg/瓶(3)输液剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂10000瓶；注射制剂中蜘蛛毒素1.0mg/瓶(4)粉针剂的制备取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂10000瓶。注射制剂中蜘蛛毒素1.0mg/瓶注将上述制剂用于临床实验，戒毒有效率达到95%以上。注:本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。权利要求1、蜘蛛毒素在制备戒除药物依赖性的药物中的应用，即在戒毒方面的应用。2、根据权利要求1所述的戒毒的蜘蛛毒素制备的制剂，其特征在于以蜘蛛毒素为原料配以辅料，按照药剂学常规制备方法制成片剂、水针剂、输液剂、粉针剂；其特征还在于控制片剂中蜘蛛毒素为1.0—1000mg/片，控制注射制剂中蜘蛛毒素0.1—500mg/瓶。全文摘要本发明提供了蜘蛛毒素的新用途及其制剂，即戒除药物依赖性的药剂，具体地说是利用蜘蛛毒素制备的制剂有效戒断药物依赖症状即戒毒方面的应用；其特征在于以蜘蛛毒素为原料制备成片剂、水针剂、输液剂、粉针剂，控制片剂中蜘蛛毒素为1-1000mg/片，控制注射制剂0.1-500mg/瓶；药理实验表明，本发明的各组制剂在戒毒方面具有很好的作用。文档编号A61K38/17GK101468199SQ200710303859公开日2009年7月1日申请日期2007年12月26日优先权日2007年12月26日发明者张玲燕,伟李,王爱民申请人:北京卓越同创药物研究院