制备tmc125喷雾干燥制剂的方法

专利名称：：制备tmc125喷雾干燥制剂的方法制备TMC125喷雾干燥制剂的方法
技术领域：
：本发明涉及生产抗-HIV化合物etravirine(依曲韦林)(TMC125)在水溶性聚合物中的固体分散体中含有微晶纤维素的喷雾干燥粉末的方法。熟知在水中可溶性较差的药物试剂会遭遇低生物利用度的问题。"生物利用度"表示在给药之后，药物试剂^^皮吸收或者在生理活性位置变得可以被利用的程度和速率。具有低生物利用度的药物试剂的一种结果是给药至患者的试剂的量(或者剂量)需要更高。然而，增加剂量会导致所需的剂型(比如丸剂、片剂、胶嚢等等)的大小和/或数量增加。需要给药的剂型的数目或者体积通常被称为"丸剂负荷"。基于多种原因，高丸剂负荷是不期望的，比如患者不仅需要更多的时间服用各个剂量，而且需要储存和/或搬运大量或者大体积的丸剂。高丸剂负荷还增加患者不服用全部剂量的风险，从而不能遵照指定的剂量方案。在降低治疗有效性的同时，这还会导致病原-引起的有机体或者病毒对药物试剂产生抗性。当患者必须服用多种不同类型的药物试剂的组合时，与高丸剂负荷相关的问题将会倍增。所述患者组的一个实例是治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者，该病毒是导致获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的病毒。抗HIV治疗一般涉及多种不同药物试剂的组合给药。为无定形而进行改善。一般地，药物试剂的结晶性越高，它的生物利用度越低，或者反之亦然，降低结晶度对生物利用度具有正面效应。将活性成分转化成无定形形式的一种方法是使其以固体分散体的形式存在于水溶性聚合物中。存在不同类型的固体分散体。一种固体分散体类型是其中药物试剂被基本上均相地分子分散在聚合物中。这通常被称为"固溶液"。另一种固体分散体是晶体或者半晶体药物试剂的孤岛或者群集分散在聚合物中。另一种固体分散体是无定形形式的药物试剂的孤岛或者群集分散在聚合物中。还可以存在含有两种或者更多种上述类型的混合物的固体分散体，例如具有其中药物试剂为晶体或者半晶体的区域、或者试剂的孤岛或者群集为无定形形式的区域的固溶液。所有这些类型在下文中都通常表示为"固体分散体"。存在多种生产药物试剂的固体分散体的方法。一种方法包括将试剂和水溶性聚合物溶解在这两种物质都可以溶解的溶剂中，和对溶剂进行简单地蒸发。所得分散体可以进行进一步加工，例如，通过研磨进行加工和任选在加入其它赋形剂之后将所得粉末转化成期望的药物剂型，比如压缩成片剂或者填装入胶嚢。另一种方法是熔体挤出法，包括通过熔化或者增塑该试剂和下述聚合物将不良水溶性的药物试剂合并入水溶性聚合物，和随后冷却所得熔体。熔体的快速冷却一般将导致形成固溶液。一般的熔体挤出方法描述在WO01/22938和WO01/23362中。Wiirster涂膜法涉及在室中利用由喷雾室底部SI入的温暖或者热气流涡旋载体珠粒。然后，从底部将聚合物和药物试剂溶液喷雾到室内。按照这种方法，涡旋的珠粒被涂覆上溶液层，和当溶剂蒸发时，在聚合物中的药物试剂固体分散体被形成为在载体珠粒上的层。该工艺的性质意味着它以间歇法运行，和因此在涂覆珠粒被除去和使得未涂覆珠粒可以进入室内的生产期间，存在相当长的停工期。载体珠粒的大小和喷雾条件，比如气流和温度、蒸发时间、室类型、压力和湿度、喷雾速率，影响固体分散体的形成。另一种方法涉及其中将水溶性聚合物和不良水溶性的药物试剂溶于能够溶解这两种成分的溶剂中的喷雾干燥法。将所得溶液喷雾成微滴，或雾化，使其从室的顶部、侧面或者底部(通常从顶部)进入喷雾干燥室，喷入热气流中。将溶剂从溶液的微滴中蒸发，和将粉末形式的所得干燥固体分散体收集在，例如旋风器中。溶液的喷雾和干燥可以以多种方式进行，它决定了形成的固体分散体的性能。例如，可以对室内条件进行选择，从而产生溶剂的非常快的蒸发速率，所谓的"闪蒸"，这导致粉末形式的药物试剂具有低程度晶性或者没有晶性，即它是高度无定形的。喷雾干燥是诱人的，这是因为它是可适用于大规模的连续方法(与间歇法相比)。制备药物试剂的喷雾干燥固体分散体的一般方法描述在WO01/22938中。具有不良水溶性和伴随的低生物利用度的化合物是已知为"TMC125"的NNRTI,它是化合物4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3,5-二甲基苯腈，还称为依曲韦林或者R165335。TMC125可以由式(I)表示该化合物、它的性能、它的多种制备合成方法以及标准药物制剂已经描述在WO00/27825中。TMC125,当前在后期临床研究阶段，不仅对野生型HIV表现出显著的活性，而且对多种突变的变体表现出显著的活性。将TMC125转化成固体分散体，比如通过喷雾干燥，改良它的生物利用度。然而，由该喷雾干燥法得到的粉末是"松散的"，其中含有大量气体。照此，所得松散粉末具有低密度，一般为约0.1g/ml左右。这意味着该粉末难以致密，这在随后将其配制成剂型期间是一个难题，所述剂型比如片剂、丸剂或者胶嚢。例如，为了将通过喷雾干燥形成的粉末配制成片剂形式，通常需要预压紧步骤，由此对粉末进行滚筒压紧或者锻造以增加它的密度。由此，需要生产具有改良的生物利用度的TMC125喷雾千燥固体分散体的改良形式的方法。进一步需要提供对另外的赋形剂的加入的需求有限的、可以轻易转化为药物制剂或者药物剂型(比如片剂、丸剂或者胶嚢)的TMC125固体分散体。现已发现，通过将还称为"MCC"的微晶纤维素加入到进行喷雾千燥的混合物中，TMC125的溶解曲线可以得到改善。特别是，固体分散体中的TMC125活性成分在含水介质中的溶解速率得到了提高，这导致了更高的药物浓度。这可以导致TMC125活性成分的更高血浆水平和更快起作用。本发明提供了生产粉末形式的TMC125固体分散体的方法，或者另5外地，本发明提供了生产固体药物粉末的方法，包括以下步骤(a)提供微晶纤维素和水溶性聚合物与TMC125的溶液的进料混合物；(b)经雾化部件将为微滴的进料混合物引入到喷雾千燥室中，对来自于步骤(a)的进料混合物进行喷雾干燥，从而形成药物试剂和聚合物的固体分散体。在一种实施方案中，被引入到干燥室中的微滴被暴露于加热的干燥气体o的粉末形式的TMC125固体分散体。者获得的粉末形式的TMC125固体分散体和其它赋形剂的药物制剂。优选将所述药物制剂转化成单位剂型，比如片剂、胶嚢、小袋、丸剂、粉状品袋和栓剂等等。由此，本发明进一步提供了含有如上文或者下文说明的粉末形式的TMC125固体分散体的固体剂型。本发明方法得到了同无MCC的喷雾干燥粉末相比具有较高密度的固体。通过本发明方法生产的TMC125固体分散体的密度可以为约0.05g/ml~1g/ml，特別是约0.1~0.7g/ml。并不受理论的限制，可以假定微晶纤维素充当能由此形成聚合物和药物试剂的固体分散体的小的内部载体的作用，其定位于进料混合物的微滴中。该方法的优点在于，形成的TMC125固体分散体可以更轻易地被配制成剂型，比如片剂或者胶嚢，这意味着在随后的配制过程中需要较少或者甚至是不需要预压紧。TMC125固体分散体的高密度导致所得剂型的大小降低，从而降低丸剂负荷。优选在通过本发明方法生产的固体分散体中的TMC125活性剂为高度无定形的，即它具有低水平晶性或者没有晶性。"无定形"表示药物试剂为非晶态。它的优点是在所得固体分散体和由此得到的剂型中的药物试剂的生物利用度得到了增强，这具有降低需要给药的活性剂的量的作用，从而还降低丸剂负荷。优选在TMC125固体分散体中的药物试剂的结晶度，其可以由X射线粉末衍射(XRPD)表征，为约10%或者更低，约9%或者更低，约8%或者更低，约7%或者更低，约6%或者更低，约5%或者更低，约4%或者更低，约3%或者更低，约2%或者更低，约1%或者更低，约0.5%或者更低，或者约0.1%或者更低。通过本发明方法生产的固体分散体一般含有平均有效粒径为约10jum约150jum的颗粒，或者约15jum-约100|um,特别是约20jum~约80jum,或者30jum~约50ym,优选约40jum。在此使用的术语"平均有效粒径"具有如本领域熟练技术人员已知的它的常规含义，并且可以通过本领i或已知的粒径测量4支术进4亍测量比如，例如为沉积场流分级法、光子相关光镨学、激光衍射或者圆盘离心。在此提及的平均有效粒径可以与颗粒的重量分布相关。在上述情形中，通过"约150jum的平均有效粒径"表示至少50%重量的颗粒由粒径小于50ym的有效平均值的颗粒组成，和这同样适用于提及的其它有效粒径。按照类似的方式，平均有效粒径可以与颗粒的体积分布相关，但是这通常将导致相同或者几乎相同的平均有效粒径值。通过本发明方法生产的颗粒的所谓"跨度，，可以低于约3,特别是低于约2.5，优选跨度为约2。通常跨度将不会低于约l。在此使用的术语"跨度"由式(D9q-Dk))/D50定义，其中090是对应于构成所有相等或者较小直径的颗粒的总重量90%的颗粒的直径的颗粒直径，和其中D50和dk)分别为所有颗粒的总重量的50%和10%的直径。在此使用的术语"TMC125"意指包括碱形式以及其任何药学上可接受的酸加成盐。如上文中所记载的药学上可接受的加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以合宜地通过用适当的酸处理石咸获得，所述适当的酸比如无机酸，例如，氬囟酸，例如氩氯酸、氢溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或者有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧4戈丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-l,2,3-丙烷三羧酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-曱基-苯磺酸、环己氨磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。反之，可以通过用碱处理将盐形式转化成其游离碱形式。术语"加成盐"还包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。所述形式的实例为，例如水合物和醇化物等等。相对于含有TMC125、水溶性聚合物、MCC和任选的赋形剂的喷雾干燥产品的总重量，按重量计，喷雾干燥产品中TMC125的量可以为约10%~约50%，特别是约15%~约40%,或者约20%~约30%或者约20%~约25%。TMC125在进料混合物中的量可以基于这些百分比和使用的溶剂的量进行计算。可以使用的微晶纤维素(MCC)具有以下平均粒径，对它进行选择使得当混合入药物试剂和水溶性聚合物的溶液中时，所得进料混合物能够通过喷雾装置进入喷雾干燥室，不会阻塞或者阻断喷雾器。照此，MCC的大小受提供在喷雾干燥室上的喷雾装置的具体尺寸的限制。例如，当喷雾装置为喷嘴时，喷嘴孔的尺寸将影响可以使用的MCC的尺寸范围。MCC的平均粒度可以为5mm~50jam,特别是10jum~30jum,例如约20,。可以使用的微晶纤维素包括可以由FMCBioPolymer获得的AvicelTM系列产品，特別是AvicelPH105TM(20jum)、AvicelPH101(50jum)、AvicelPH301TM(50jum);可以由JRSPharma获得的孩i晶纤维素产品,特别是Vivapur105(20jum)、Vivapur101(50jum)、EmcocelTMSP15(15jum)、EmcocelTM50M105(50/am)、ProsolvSMCC50(50jum);可以由DMV获得的微晶纤维素产品，特别是PharmacelTM105(20pm)、PharmacelTM101(50jum);可以由Blanver获得的微晶纤维素产品，特别是Tabulose(Microcel)TM101(50pm)、Tabulose(Microcel)TM103(50(im);可以由AsahiKaseiCorporation获得的微晶纤维素产品，比如CeolusTMPH-F20JP(20鋒)、Ceolus頂PH-101(50jum)、CeolusTMPH-301(50jum)、CeolusKG-802(50jum)。特别优选的微晶纤维素为AvicelPH105(20jum)。相对于含有TMC125、水溶性聚合物、MCC和任选的赋形剂的喷雾干燥产品的总重量，按重量计，喷雾干燥产品中MCC的量可以为约5%~约25%,特别是约7.5%~约20%，或者约10%~约15%或者约10%~约12.5%。喷雾干燥产品中MCC与TMC125的量的重量比可以基于这些百分比进行计算，并且特别是可以为约2:1-约1:5，特别是约1:1-1:7,优选约1:2。进料混合物中MCC的量可以基于这些百分比和使用的溶剂的量进行计算。鉴于期望尽可能高的保持所获得固体药物组合物中药物试剂的浓度，优选保持尽可能低的MCC的浓度。使用微晶纤维素的优点在于，除了增强所得固体药物组合物的密度之外，它还可以起增强TMC125的喷雾干燥固体分散体和由此得到的药物组合物的流动性、可压缩性、崩解和溶解性能的作用。适用于本发明方法中的水溶性聚合物为药学上可接受的和基本上不与药物试剂反应的水溶性聚合物。适宜的聚合物包括纤维素聚合物，比如甲基纤维素、乙基纤维素、羟曱基纤维素、鞋乙基纤维素、鞋丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟乙基曱基纤维素、幾丙基甲基纤维素(或者HPMC,例如HPMC291015mPa.s;HPMC29105mPa.s)(例如HPMC2910)、羧甲基纤维素、羟丙基曱基纤维素酞酸酯(HPMCP)(例如HP50)、鞋丙基曱基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)、鞋丙基纤维素乙酸酯酞酸酯(HPCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯酞酸酯(HPMCAP)、曱基纤维素乙酸酯酞酸酯(MCAP)及其混合物，比如羟基丙基纤维素和乙基纤维素的混合物。适宜的聚合物还包括聚乙烯吡咯烷酮、为与乙酸乙烯酯共聚合的聚乙烯吡咯烷酮的共聚维酮(PVPCoVA,有时还称为PVP-VA)和氨基烷基曱基丙烯酸酯共聚物(比如EudragitE⑧100(R6hmGmbH,Germany)。有利的水溶性聚合物包括羟丙基曱基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮或者共聚维酮。特别优选的羟丙基曱基纤维素为HPMC29105mPa.s。特别优选的聚乙烯吡咯烷酮为PVPK12、PVPK29-32(比如PVPK30、PVPK90)和特别优选的共聚维酮为PVP-co-VA64(PVPCoVA,有时还称为PVP-VA)。在一种实施方案中，聚合物的分子量为500D2MD。当在20。C下的2%水溶液中时，聚合物的表观粘度可以为1~15，000mPa.s。在固体分散体颗粒中的水溶性聚合物为，当在20°(3下以2%(w/v)溶解在水溶液中时，表，见粘度为1-5000mPa.s的聚合物，特别是表，见粘度为1~700mPa.s,更特别是1~100mPa.s的聚合物。所述HPMC含有使得它具有水溶性的足够的羟丙基和曱氧基。具有约0.8~约2.5的曱氧基取代度和约0.05~约3.0的羟丙基分子取代的HPMC通常是水溶性的。甲氧基取代度是指，相对于每纤维素分子的脱水葡萄糖单位，存在的曱基醚基团的平均数。羟丙基分子取代是指与纤维素分子的各个脱水葡萄糖单位反应的氧化丙烯平均摩尔数。优选HPMC为hypromellose291015mPa.s或者hypromellose29105mPa.s,特别是hypromellose291015mPa.s。羟丙基曱基纤维素是hypromellose的美国选定名称(参见Martmdale，TheExtraPharmacopoeia,29thedition,9page1435)。在四位数字"2910"中，前两个数字表示甲氧基的近似百分比，和第三和第四个数字表示羟丙基基团的近似百分组成；15mPa.s或者5mPa.s是表示在2(TC下、2%水溶液的表观粘度值。可以使用的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物包括其中单体乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的分子比率为约1.2或者其中单体乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的质量比为约3:2的那些共聚物。所述共聚物可以市场购买到并且已知为copovidone或者共聚维酮，以商标KolimaTM或者KollidonVA64出售。这些聚合物的分子量可以在约45~约70kD的范围内。由粘度测量获得的K值可以在约25-约35的范围内，特别是K值可以为约28。可以使用的聚乙烯吡咯烷酮已知为聚烯吡酮(Povidone)(PVP)，并且可以市场购买到。它们可以具有在约30kD~约360kD范围内的分子量。其实例为由BASF以商品名KolidonTM出售的PVP产品，例如PVPK25(Mw=29.000)、PVPK30(Mw=40.000)和PVPK90(Mw=360.000)。相对于含有TMC125、水溶性聚合物、MCC和任选的赋形剂的喷雾干燥产品的总重量，按重量计，喷雾干燥产品中水溶性聚合物的量可以为约30%~约75%,特别是约40%~约75%,或者约50%~约75%或者约60%~约70%。水溶性聚合物在进料混合物中的量可以基于这些百分比和使用的溶剂的量进行计算。一般地，水溶性聚合物与TMC125的重量:重量比范围为约10:1~约1:10,特别是约10:1~约1:1,更特别是约5:1~约1:1,优选约3:1~约1:1,例如约3:1的比例。水溶性聚合物与药物试剂的比例被认为会影响所得固体药物组合物中药物试剂的结晶度。然而，为了使所得药物组合物中药物试剂的量最优化，还希望，相对于药物试剂，降低聚合物的量。在本发明方法中使用的溶剂可以为任何对于TMC125惰性和能够溶解TMC125与水溶性聚合物但是不能MCC的溶剂。适宜的溶剂包括丙酮、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、乙醇(无水或者含水)、曱醇及其组合。其中聚合物为HPMC,溶剂优选为二氯甲烷和乙醇的混合物，更优选重量比为9:1的二氯曱烷和乙醇的混合物，后者特别是无水乙醇。当聚合物为聚乙烯吡咯烷酮或者共聚维酮时，溶剂优选为丙酮。存在于进料混合物中的溶剂的量应将使得TMC125和水溶性聚合物被溶解并且进料混合物具有将其用于喷雾的充分低的粘度。在一种实施方案中，进料混合物中溶剂的量将是至少80%,特别是至少90%,优选至少95%,百分比表示溶剂的重量与进料混合物的总重量的百分比。(i)在14.57g超纯二氯甲烷和1.619g96%乙醇(v/v)中的200mgTMC125、200mgHPMC29105mPa.s、100mg微晶纤维素(AvicelPH105);(ii)在14.57g超纯二氯甲烷和1.619g96。/o乙醇(v/v)中的200mgTMC125、400mgHPMC29105mPa.s、100mg微晶纤维素(AvicelPH105);(ill)在14.57g超纯二氯曱烷和1.619g96%乙醇(v/v)中的200mgTMC125、600mgHPMC29105mPa.s、100mg微晶纤维素(AvicelPH105);(iv)在16.19g超纯二氯甲烷和1.8g绝对乙醇中的222mgTMC125、667mgHPMC29105mPa.s、111mg微晶纤维素(AvicelPH105)。以上进料混合物可以通过使上述记载的量乘以在约1~约105范围内的系数按比例扩大。在实验室规模生产中，该量可以乘以在约1~约IOOO范围内的系数。对于中等或者大规^t生产，该系数可以在约500-约105的范围内，例如约103、约2.103、约5.103或者约104。溶剂从进料混合物的微滴中通过喷雾干燥步骤被除去。优选溶剂是沸点150。C或者更低的挥发性溶剂，优选IO(TC或者更低。溶剂应当在喷雾干燥步骤期间从进料混合物的微滴中被基本上完全除去。干燥气体可以为任何气体。优选气体为空气或者惰性气体，比如氮气、氮气被富集的空气或者氩气。喷雾干燥室的气体入口处的干燥气体的温度一般为约60°C~约300°C。适宜的喷雾干燥器包括Niropharmaceutical喷雾干燥器型号，比如MobileMi丽、PSD-1、PSD-2、PSD陽3、PSD-4和SD-12.5-N(NiroA/S,Soeburg,Denmark)或者BiichiP290或者P190。用于本发明方法中的一般喷雾干燥装置包括喷雾干燥室、用于以液滴形式将进料混合物引入到喷雾干燥室中的喷雾部件、通过入口流入喷ii雾干燥室的加热干燥气体源和加热干燥气体的出口。喷雾干燥装置还包括收集形成的固体药物粉末的部件。喷雾干燥装置可以具有闭合或者开放的环行构造，其中离开出口的加热干燥气体分别被回料、不回料入室内。另外地，喷雾干燥装置还可以具有用以循环有机溶剂的闭合环行构造。基于经济学、并且特别是基于环境学原因，该闭合环行构造是优选的。优选喷雾部件包括旋转雾化器、气动喷嘴或者高压喷嘴，所述喷雾装置能够将进料混合物喷雾至喷雾干燥室内，从而形成进料混合物的具有具体液滴尺寸范围的液滴。优选喷雾部件为高压喷嘴。适宜的旋转雾化器包括具有由高压压缩空气源(例如6bar压缩空气源)驱动的空气涡轮驱动的那些，所述高压压缩空气源向雾化轮提供雾化进料混合物的能量。所述雾化轮可以有叶片。优选旋转雾化器位于喷雾干燥室的上部，例如室顶中，从而使得形成的液滴干燥和落入室的下部。一般地，旋转雾化器形成大小为约20-约225ym的微滴，特别是约40-约120/im,粒径取决于轮圆周的速度。适宜的气动喷嘴(包括二流体喷嘴)包括位于喷雾干燥室上部的那些，例如在室顶中，并且以所谓的"并流模式"运行。雾化使用压缩空气进行，从而使得空气-流体比例为约0.5-1.0:1~约5:1,特别是约1:1~约3:1。进料混合物和雾化气体被分开地通过喷嘴头部，在此处进行雾化。由气动喷嘴形成的液滴的尺寸取决于运行参数和可以为约5~1254寺别是约2050jLim。在本发明方法中，还可以使用以所谓的"对流才莫式"运行的二流体喷嘴。这些喷嘴以类似于并流模式的二流体喷嘴的方式运行，但是它们位于干燥室的较低部分和向上喷射微滴。一般地，对流二流体喷嘴产生当^^皮干燥时尺寸在约15~约80jum范围内的颗粒的微滴。当固体药物粉末的组分对热不敏感时，对流模式的二流体喷嘴是特别有用的，因为微滴/粉末在喷雾干燥室中的停留时间通常长于并流模式。优选用于本发明中的喷雾器类型为高压喷嘴，其中在压力下将流体料泵向喷嘴。压力能被转化为动能，和进料以轻易崩解成喷雾的高速薄膜的形式流出喷嘴口，因为该薄膜是不稳定的。利用涡旋嵌片或者涡流室，使得进料在喷嘴内旋转，导致锥形的喷流型从喷嘴口流出。涡旋嵌片、涡流室和喷嘴尺寸与压力的变化一起控制进料速度和喷雾特性。由高压喷嘴形成的液滴的尺寸取决于运行参数和可以在约5~125ium，特别是约20~50|iim的范围。用于本发明方法中的适宜的雾化部件可以根据期望的液滴尺寸进行选择。后者取决于多种因素，比如进料混合物的粘度和温度、期望的流速和泵送进料混合物的最大可接受压力。由此，对雾化部件进行选择，以便对于具有具体粘度和以具体流速进行喷雾干燥室的进料混合物，得到期望的平均液滴尺寸。通常，如果喷嘴过大，那么当以期望的流速运行时，它将递送过大的液滴尺寸，和当进料混合物的粘度更高时该作用将被放大。非常大液滴的问题在于溶剂蒸发的速率将会减慢，这导致具有更高晶性的药物试剂的产品形成。另一方面，使用太小的喷嘴会需要不可接受的高压，以在可接受的流速下将进料混合物泵送入喷雾干燥室内。多种喷雾干燥参数，比如加热干燥气体的温度、干燥气体流速、干燥气体的相对湿度、雾化压力、喷嘴孔直径大小和将进料混合物引入到喷雾干燥室中的速率，都可以影响性能，比如药物粉末的产量、剩余溶剂的量以及液滴尺寸。为了获得具有期望性能的喷雾干燥粉末，这些参数可以根据使用的具体喷雾干燥室进行最优化。任选可以将其它赋形剂包含在进料混合物中。为了改善进料混合物或者所得固体药物组合物的性能，比如处理或者加工性能，可以将所述赋形剂包含于其中。无论是否将赋形剂加入到进料混合物中，这将明显导致它们被合并入喷雾干燥的固体分散体中，还可以在配制成期望的剂型期间将赋形剂与所得的固体喷雾干燥分散体混合。取决于最终进行的本性，喷雾干燥的固体分散体可以经受进一步的处理步骤。例如，药物组合物可以经受后干燥过程，或者可以在压片或者封装胶嚢之前经受锻造或者滚筒压缩。可以将利用本发明方法生产的喷雾干燥固体分散体配制成药物制剂。后者包含通过本发明方法生产的喷雾干燥固体分散体和载体，其可以包括一种或者多种药学上可接受的赋形剂。后者包括表面活性剂、增溶剂、崩解剂、颜料、食用香料、填料、润滑剂、助流剂、防腐剂、增稠剂、緩冲剂和pH调节剂。一般的表面活性剂包括月桂基硫酸钠、CremophorRH40、VitammETPGS和聚山梨酸酯，比如Tween20TM。一般的pH调节剂为酸，比如柠檬酸或者琥珀酸，碱或者緩冲液。随后可以将药物制剂转化为适当的剂型。一般的剂型包括用于口服的剂型，比如片剂、胶嚢、混悬剂和软锭剂，和用于直肠或者阴道给药的剂型，比如凝胶剂、栓剂或者糊剂。取决于剂型设计用于立即释放还是控制释放，可能需要进一步的加工步骤，比如对于立即释放产品，加入崩解剂，或者对于控制释放产品，用适当的肠溶层包衣剂型。适宜的崩解剂包括微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠和交联羧曱基纤维素钠、交联PVP。本发明还涉及固体药物粉末或者涉及喷雾干燥的粉末，其含有在水溶性聚合物中的抗HIV化合物依曲韦林(TMC125)的固体分散体中的微晶纤维素。本发明进一步提供了含有固体药物粉末或者喷雾干燥粉末的药物制剂或者药物剂型，包含在水溶性聚合物中的抗HIV化合物依曲韦林(TMC125)的固体分散体中的微晶纤维素。在此使用的词"基本上"并不排除"完全"，例如，基本上不存在Y的组合物可以完全不存在Y。必要时，词"基本上"可以从本发明定义中省略。与数值结合使用的术语"约"是指在数值的上下文中具有其通常含义。必要时，词"约，，可以由数值±10%或者±5%或者±2%或者±1%替换。实施例1)具有和不具有MCC的喷雾干燥粉末的制造TMC125:HPMC(1:3)无MCC的制剂的进料混合物在540kg二氯曱烷和60kg绝对乙醇(99.9%)中含有8.64kgTMC125、25.0kgHPMC29105mPa.s。然后，在下表所示的条件下，使该进料混合物经以并流模式运行的高压喷嘴进入SD-12.5-N,封闭式循环喷雾干燥室内。14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>从旋流器中收集所得的固体药物组合物，高温真空千燥以降低其残余溶剂的水平。对干燥粉末进行过筛，和保持粒径在45~100)Lim之间的粉末级别，随后进行溶出试验。TMC125:HPMC:MCC(1:3:0.5)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>通过将TMC125和聚合物溶解在溶剂中和加入微晶纤维素，制备用于喷雾干燥制剂的进料混合物。使用的聚合物类型、溶剂和组分的量列于上文记载的第四优选进料中。然后，在上表所示的条件下，使进料混合物经并流模式运行的高压喷嘴进入SD-12.5-N,封闭式循环喷雾干燥室中。从旋流器中收集所得的固体药物组合物，高温真空干燥以降低其残余溶剂的水平。对干燥粉末进行过筛，和保持粒径在45100jum之间的粉末级别，随后进行溶出试验。2)溶出试马全+HPLC分析的说明2.1)溶出试验釆用的样品重量200mg溶解介质:750mlFeSSIF+250ml0.01MHC1溶解法'.100RPM,每5分钟收集样品，运行时间180mm温度37°C禁食快态^t拟肠液(FaSSIF)的制备含有3mmo1/1牛石黄胆酸钠(NaTC)和0.75mmo1/1卯石寿脂，并且pH值6.50和摩尔渗透压浓度为270mosmol/kg的Fassif制备如下空白FaSSIF的制备将1.74gNaOH(丸粒)、19.77gNaH2P04.H20(或者17.19g无水NaH2P04)和30.93gNaCl溶解在5升去离子水中。使用1NNaOH或者1NHCl将pH值精确调节至6.5。FaSSIF的制备1.将3.3§*牛石黄胆酸钠(NaTC)溶解在500ml空白FaSSIF中。2.将1.18g1卩磷脂溶解在大约12mP二氯曱烷中。3.将卵磷脂溶液加入到牛磺胆酸钠溶液中，形成乳状液。4.在4(TC下，在真空中将二氯甲烷除去(例如使用旋转蒸发器)。通过逐步构建真空，注意避免泡沫从旋转蒸发器-烧瓶中溢出。这形成几乎完全透明的胶束溶液，没有明显的二氯甲烷气味。5.冷却至室温之后，用空白FaSSIF将体积调节至2升。*对于制备较大体积的FaSSIF(高达6升)，可以倍增NaTC的量和仍然将其溶解在500ml空白FaSSIF中。卵磷脂和二氯曱烷的量进行相应调节。2.2)HPLC分析16柱50*3mmid,XterraMS-C18,5Mm粒径洗脱方式等浓度(Isocratic)流速0.5ml/min流动相35。/。A和65。/。BA:磷酸0.5%B:乙腈才企测在260nm下进行UV纟企测注射体积100|ul运行时间3min柱温35°C从溶解介质中收集0.1ml过滤样品并且将其稀释在0.9ml35/65磷酸(0.5%)/乙腈中。然后，对样品进行直接注射和分析。所有样品都分析两次以;险查其可重复性。对于各次分析，制备浓度为20ju125jlU范围内的两个标准样品和分析两次。才艮据HPLC收集AUC数据和在MicrosoftExcel中进行计算和曲线绘制。3)溶解结果图1中的溶解结果由在制备之后立即进行喷雾干燥的粉末的溶出试验获得(没有存储)。图1中的"TMC"是指TMC125。/人图1中所示的溶解曲线可以看出，同不含有MCC的构成相比，含有MCC的制剂的总体溶解速率得到了显著加快。这还伴随有％释放max的增力0。4)具有和不具有MCC的喷雾干燥粉末的稳定性将大约300mg各个制剂(TMC125:HPMC(1:3)和TMC125:HPMC:MCC(1:3:0.5))加入到10ml安瓿和加入到含有25°C的饱和盐溶液的干燥器中，使用盐溶液是为了提供以下相对湿度气氛22%RH43%RH59%RH91%RH在加入之前，将干燥器放置48小时以使其平衡。在相应的时间点，将各个样品从干燥器中除去和利用粉末X射线衍射(以确定结晶性质)以及溶出试验进行测定(以测定活性剂从聚合物基体中的释放动力学)。虽然两种配制的样品都在较高的RH下存储，但是在两周存储期之后，观察到。/。释放max显著降低，含有MCC的制剂的溶解曲线总是高于不含有MCC的制剂的曲线。这表明在应力(stress)稳定性条件期间，MCC的正效应仍然存在。图1:两种尺寸的分级产品(即TMC125:HPMC(1:3)粒径分级(45<x<100nm)和TMC125:HPMC:MCC(1:3:0.5)粒径分级(45<x<100Hm))的所得溶解释放动力学。图2-9:在多种相对湿度下稳定性存储2周和4周之后，对于TMC125:HPMC(1:3)和TMC125:HPMC:MCC(1:3:0.5)(干燥的)样品获得的溶解曲线。权利要求1.一种生产固体药物粉末的方法，包括以下步骤(a)提供微晶纤维素和水溶性聚合物与TMC125的溶液的进料混合物；(b)经雾化部件将为微滴的进料混合物引入到喷雾干燥室中，对来自于步骤(a)的进料混合物进行喷雾干燥，从而形成药物试剂和聚合物的固体分散体。2.权利要求l的方法，其中微晶纤维素的平均有效粒径为5-50ym,特别是10-30jum。3.先前任一项权利要求的方法，其中水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮。4.权利要求3的方法，其中聚合物为羟丙基曱基纤维素。5.先前任一项权利要求的方法，其中聚合物与药物试剂的比例在10:1-1:1的范围内，特別是在5:11:1的范围内。6.一又利要求5的方法，其中MCC与TMC125的比例在1:1~1:3的范围内，特别是约1:2。7.先前任一项权利要求的方法，其中溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇及其组合。8.先前任一项权利要求的方法，其中雾化部件包括高压喷嘴。9.通过权利要求1~8任一项的方法获得的粉末形式的TMC125的固体分散体。10.—种药物制剂，包括如权利要求9所定义的粉末和其它赋形剂。11.一种固体剂型，包括如权利要求9所定义的粉末和其它赋形剂。全文摘要本发明涉及生产在水溶性聚合物中的抗-HIV化合物依曲韦林(TMC125)的固体分散体中含有微晶纤维素的喷雾干燥粉末的方法。文档编号A61K9/16GK101453989SQ200780019780公开日2009年6月10日申请日期2007年6月6日优先权日2006年6月6日发明者F·R·I·基肯斯,J·F·M·福尔斯佩尔斯,L·E·C·贝尔特申请人:泰博特克药品有限公司