取代的咪唑啉酮衍生物、制备和用途的制作方法

专利名称：取代的咪唑啉酮衍生物、制备和用途的制作方法
取代的咪唑啉酮衍生物、制备和用途
本发明涉及多取代咪唑啉酮衍生物、包含它们的药物组合物以及其治 疗用途，尤其在人和动物健康领域中的用途。本发明还涉及制备这些衍生 物的方法。
本发明人出乎意料地发现具有"多元"作用机制的原始分子家族。本发
明的化合物呈现PPAR (过氧化物增殖物激活受体)激活性质，特别是PPAR 激活性质，以及血管紧张素IIAT1受体拮抗物性质。本发明描述的分子因 此对于与脂质和糖类代谢紊乱和/或高血压有关系的病状的治疗特别令人 感兴趣。
由于它们的PPAR激动剂性质，本发明的化合物对于与脂质和/或糖类 代谢失调相关的病状例如糖尿病、肥胖症、血脂障碍、或炎症的治疗，以 及对于降低总体心血管风险是特别令人感兴趣的。已知PPAR(a、 y和5)与 这类病状有关(Kota BP等，2005):从而将它们的受体的配体，例如贝特类 (fibrates)或噻唑垸二酮类，推向市场用于这些病状的治疗(Lefebvre P等, 2006)，并且目前各种PPAR调节剂——选择性的或非选择性的激动剂或拮 抗物——被大量开发用于治疗这些病状。PPAR家族包括三个不同的成员， 称为PPARa、 PPARy、和PPAR5 (也称为PPAR(3)，各自由不同的基因编码。 这些受体属于核受体和转录因子超家族，其与某些脂肪酸和/或它们的脂质 代谢物接触后得以激活。
此外，本发明的化合物与血管紧张素IIAT1受体相关。血管紧张素II， 一种由肾素-血管紧张素系统(RAS)产生的八肽，是有效的血管收縮药。 血管紧张素II来自血管紧张素I通过血管紧张肽转变酶(ACE)的切割。血管 紧张素II通过刺激称为ATI和AT2的特异性受体而产生其效果(de Gasparo M等，2000)。 ATI受体广泛分布并且参与血管紧张素II的主要生理学作用 ATI受体的激活通过激活不同的酪氨酸激酶刺激血管收縮、生长、和细胞 增殖。
本发明因此涉及新的化合物，其中PPAR/AT1"多元"作用机理允许更大的治疗进展。糖尿病、肥胖症、血脂障碍(LDL (低密度脂蛋白)、胆固醇
和甘油三酯、低HDL胆固醇(高密度脂蛋白)等的血浆水平升高)、和高 血压是明确确定的心血管危险因子(MensahM，2004)，其使个体易形成心血 管病状。
这些危险因子的患病率正迅速增加在2004年，在主要发达国家中， 其治疗主要利用他汀类药物、贝特类药物、和其它甘油三酯还原剂的血脂 障碍的盛行侵袭了 43.6%的人群，而高血压侵袭了 30.1。/。的人群(Fox-Tucker J， 2005)。特征在于动脉压升高(大于140/90 mm Hg)的高血压目前使用6种 分子进行治疗利尿剂、卩阻断剂、血管紧张肽转变酶抑制剂、钙抑制剂、 血管舒张剂、或a-阻断剂。
此外，还应该考虑生活方式危险因素，例如吸烟、久坐的生活方式、 和失衡的饮食。这些因素具有协同作用若干这些因素的同时存在显著增 加心血管性风险。因此，其在心血管疾病的总体风险方面具有发言权。
根据国际动脉粥样硬化协会((International Atherosclerosis Society, 2003)，心血管疾病是工业化国家的死亡主因并且在发展中国家中变得日益 流行。主要心血管疾病是心脏病、脑缺血、和外周动脉疾病。
因此，这些数据证明了应该采取有力措施来显著减少心血管发病率和 死亡率，并且揭示了发现有效治疗并结合生活方式改变的必要性。考虑心 血管疾病的危险因素和它们的后果，这是世界性的急症。
目前的治疗策略一方面在于联合若干药物以降低不同个体危险因素 (Morphy R和Rankovic Z， 2005)，其有时可能引起严重的副作用(例如，同 时施用贝特类和他汀类药物增加了肌病的风险(Denke MA， 2003))，另一方 面在于开发这样的药物其"多元"效应在顺应性、耐受性、药物动力学、 和药效学方面带来与仅仅一种活性组分的给药有关的优点。这类产品可以 降低心血管疾病的风险并允许单独考虑的各种机能障碍及其后果的治疗， (血脂障碍、糖尿病等)。
PPAR激动剂分子和血管紧张素II受体拮抗物的联合己经成为不同出 版物的主题。最近的临床研究表明，在高血压性高甘油三酯血症患者中， 非诺贝特和坎地沙坦的联合改善了内皮功能并更完全地减少了炎症标记物 (Koh KK等，2006)。非诺贝特还似乎预防血管紧张素II诱导性高血压在小鼠中的发生(Vera T等，2005)。专利申请WO 2004/017896描述了 PPARot/y
激动剂和ATI血管紧张素受体拮抗物的联合，可用于糖尿病、代谢综合征 等等的治疗。
Benson等(Benson SC等，2004)还提到既具有血管紧张素II拮抗物性 质和又具有PPAR激动剂性质的分子用于治疗代谢综合征的优点。最近， 已表明血管紧张素II拮抗物选择性激活PPARy (Benson SC, Pershadsingh HA， Ho CI, Chittiboyina A, Desai P， Pravenec M， Qi N, Wang J， Avery MA禾口 Kurtz TW, 2004， Kurtz TW, 2005)。该效应特异于PPARy，未显示出PPARa 或PPARS的激活。噻唑烷二酮(PPARY激动剂)还似乎在多水平上调节血管紧 张素的信号，其通过显著减少ATI受体的表达和通过阻断经由该受体的信 号转导来抑制血管重塑、动脉粥样硬化损伤的形成、和氧化应激而进行调 节(Kintscher U等，2004)。专利申请WO 2004/060399和WO 2004/014308 描述了具有PPAR激动剂和血管紧张素II受体拮抗物性质的化合物，其在 体重减轻、以及心血管疾病和胰岛素抵抗综合征的治疗方面令人感兴趣。
由于它们的PPAR激动剂/AT1拮抗物作用，本发明描述的分子对于与 脂质和糖类紊乱和/或高血压有关的病状例如代谢综合征相关并发症、糖尿 病、血脂障碍、动脉粥样硬化、心血管疾病、肥胖症、高血压、炎性疾病(哮 喘等等)、胰岛素抵抗、神经变性病状、癌症等等的治疗，以及降低总体心 血管风险特别令人感兴趣。本发明的化合物对于血脂障碍和/或高血压(尤其 是与血脂障碍有关或无关的高血压和/或与糖尿病有关或无关的高血压)的 治疗尤其令人感兴趣。
这些目的以及其它目的可通过本发明实现，本发明涉及根据下列通式 (I)的咪唑啉酮多取代衍生物
(I)<formula>formula see original document page 17</formula>
其中-Rl表示氢原子或烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、 芳基垸基、杂芳基或杂环；
R2和R3，相同或不同，独立地表示氢原子或烷基、烯基、炔基、环 垸基、芳基、芳基垸基或杂环，
或者R2和R3可与它们所连接的碳一起形成环或杂环；
Z表示氧或硫原子；
X表示主链具有1至6个碳原子的烷基或者X表示主链具有2至6个 碳原子的烯基或炔基； Ll表不
(i) 共价键，或
(ii) 杂环，或
(iii) 如下定义的式(II)基团
X，l、 X'2、 X'3、 X'4、和X'5，相同或不同，独立地表示氢或卤素原 子、N02、腈、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、-OR4、 -SR4、 隱NR4R5、 -SOR6、或-S02R6基团，或者杂环，其中X，l、 X'2、 X'3、 X'4、 和X'5之一是L2;
L2表示 ，
(i) 共价键，或
(ii) 羰基(CO)，或
(iii) 氧或硫原子，或
(iv) 亚甲基(CH2);
如果X仅具有1个碳原子，Ll和L2不能同时表示共价键； XI、 X2、 X3、 X4、和X5，相同或不同，独立地表示氢或卤素原子、 N02、腈、垸基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-OR4、 -SR4、 -NR4R5、 -SOR6、或者-S02R6基团、杂环、或-Y-E型基团，其中X1、 X2、X3、 X4、和X5基团的至少一个是-Y-E型基团；
R4和R5,相同或不同，独立地表示氢原子或烷基、环烷基、烯基、 炔基、芳基、芳基垸基、杂环，或者
R4和R5可与它们所连接的氮原子一起形成环或杂环；
R6，取代或未取代的，独立地表示烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、 芳基烷基、或杂环；
Y表示取代或未取代的亚甲基、氧原子、硫原子、或硒原子、SO、 S02、 SeO、 Se02、或NR，其中R表示氢原子、或烷基、环烷基、烯基、炔基、 芳基、芳基垸基、或杂环；
E表示垸基、环垸基、烯基、或炔基链，其含有或不含有一个或若干 个Yl基团并被一个或若干个W基团取代，
Yl表示氧或硫原子、或NR型基团，R表示氢原子或烷基、环烷基、 烯基、炔基、芳基、或芳基烷基，特别是氢原子或烷基；
W表示
(i) 羧酸(-COOH)或酯(-COOR4)、硫酯(-COSR4)、酰胺 (-CONR4R5)、硫代酰胺(-CSNR4R5)、腈(-CN)衍生物，或
(ii) 酰基磺酰胺基(-CONHS02R6)，或
(iii) 四唑，或
(iv) 异噁唑，或
(v) 磺酸(-S03H)，或
(vi) (-S03R4)或(-S02NR4R5)衍生物，或
(vii) 酰肼(-CONHNR4R5)， R4、 R5、和R6如上所述；
它们的纯的或混合的立体异构体(非对映异构体、对映异构体)、外消 旋混合物、几何异构体.、互变异构体、盐、水合物、溶剂化物、固体形式 及其混合物。
在本发明中，术语"垸基"是指烃基，其是饱和的、直链的、支化的或 环状的，取代或未取代的，具有1至24个碳原子，并优选1至10个碳原 子(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、 戊基、新戊基、正己基、或环己基)。术语"烯基"是指不饱和的烃基(具有至少一个双键)，其是直链的、支
化的或环状的，取代或未取代的，具有2至24个碳原子，并优选2至10 个碳原子(例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯 基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基)。
术语"炔基"是指不饱和的烃基(具有至少一个叁键)，其是直链的、支 化的或环状的，取代或未取代的，具有2至24个碳原子，并优选2至10 个碳原子(例如乙烯基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔 基、或2-戊炔基)。
术语"烷氧基"是指通过氧原子(醚键)连接至分子的垸基链。术语"垸基" 对应于前文表述的定义(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正 丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、或己氧基)。
术语"烷硫基"是指通过硫原子(硫醚键)连接至分子的烷基链。术语"垸 基"对应于前文给出的定义。例如，可以引证甲硫基、乙硫基、正丙硫基、 异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基和己硫基。
术语"芳基"是指取代或未取代的芳烃基，优选具有6至14个碳原子。 它可以被取代，特别是被至少一个卤素原子、垸基、羟基、硫羟基、烷氧 基、或垸硫基，或者硝基官能(N02)取代。优选地，根据本发明的芳基选自 苯基、萘基(例如l-萘基或2-萘基)、联苯基(例如，2-、 3-、或4-联苯基)、 蒽基、或芴基。特别优选取代或未取代的苯基。
术语"杂芳基"是指具有一个或若干个诸如氮、硫、和氧的杂原子的取 代或未取代的芳烃基。它可以被取代，特别是被至少一个卤素原子、烷基 (如上所定义)、羟基、硫羟基、烷氧基(如上所定义)、垸硫基(如上所定义)， 或者硝基官能取代。例如，可以引证吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基 (pyrazyl)、三嗪基、卩比咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)-和(1,2,4)-三唑基、 吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑 基、和噁唑基等等。
术语"芳基烷基"是指由芳基取代的烷基型基团。术语"垸基"和"芳基" 对应于前文给出的定义。特别优选苯乙基，其可以被取代的。
术语"杂环"是指单环或多环的饱和的、不饱和的、或芳族的基团，其 是取代或未取代的，具有一个或若干个杂原子，例如氮、硫、和氧。有利地，它们可以被至少一个如前文定义的烷基、烯基、芳基、烷氧基、或垸 硫基或者卤素原子取代。特别优选吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、 噁二唑基、噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、噻唑并三唑基、
吗啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代-哌啶-l-基、和2-氧代-卩比咯烷-l-基。
术语"环烷基"更具体地指烃环，其是取代或未取代的，饱和或不饱和
的， 一般具有3至24个碳原子，优选3至10个碳原子。环垸基特别包括 环己基、环戊基、环丙基、环丁基、环庚基、和降冰片基(norbomyl)。
术语"环"被更具体地理解为烃环，其是取代或未取代的，可以具有至 少一个杂原子(例如氮、硫、或氧原子)，饱和的、不饱和的或芳香族的。 环特别包括如上所定义的环烷基、芳基、或杂环基。
术语"卤素"是指氯、溴、氟和碘。
在本发明中，硫原子可以被氧化或不被氧化。
如此定义的基团可以被取代，特别是被至少一个卤素原子、垸基、环 垸基、芳基、羟基、硫羟基、烷氧基、垸硫基、羟基、或杂环基，或者硝 基(N02)官能取代。因此，垸基可以是全卤代垸基，特别是全氟代烷基，例 如-CF3。
X表示主链具有l、 2、 3、 4、 5、或6个碳原子的烷基或者X表示主 链具有2、 3、 4、 5、或6个碳原子的烯基或炔基。
本发明的一个具体的方面涉及通式(I)化合物，其中Ll表示具有如下定 义的式(II)的基团<formula>formula see original document page 21</formula>)
其中X，l、 X'2、 X'3、 X'4、和X'5如前文所定义。
优选地，式(I)化合物具有Ll基团，所述Ll基团具有如下定义的式(II):(II)
其中X'1、 X'2、 X'4、和X'5如前文所定义，而X，3表示L2基团。
优选地，式(I)化合物具有Ll基团，所述Ll基团具有如下定义的式(II):
X'1 'X'2
X'5 X'4
(II)
其中X，1、X，2、X'4、和X'5表示氢原子；硝基官能(-N02);三氟甲基(-CF3); 烷氧基，优选甲氧基；或烷基，优选甲基、乙基或丙基；而X'3表示L2基团。
优选地，式(I)化合物具有L1基团，所述L1基团具有如下定义的式(II):
Xs 1 'X'2
X'5 X'4
(II)
其中X'1、 X'2、 X'4、和X'5表示氢原子，而X'3表示L2基团。 本发明的另一方面涉及通式(I)化合物，其中L2表示共价键。 本发明的一个优选的方面涉及通式(I)化合物，其中L2表示共价键，而
Ll表示如上所定义的式(II)基团。
甚至更优选地，L1表示如上所定义的式(II)基团，而L2表示相对于X
处于对位的共价键。因此，本发明涉及通式(III)化合物<formula>formula see original document page 23</formula>
其中R1、 R2、 R3、 Z、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、 X5、 X，l、 X'2、 X'4、和X,5
如前文所定义。
本发明的另一方面涉及通式(I)化合物，其中L2表示羰基(CO)。 根据一个优选的方面，本发明涉及通式(I)化合物，其中L1表示如上所
定义的式(II)基团，而L2表示羰基(CO)。
甚至更优选地，L1表示如上所定义的式(II)基团，而L2表示相对于X
处于对位的羰基(CO)。因此，本发明涉及通式(IV)化合物-
<formula>formula see original document page 23</formula>其中Rl、 R2、 R3、 Z、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、 X5、 X，l、 X'2、 X，4、禾P X'5
如前文所定义。
本发明的另一优选的方面涉及通式(I)化合物，其中L2表示氧原子。更 优选地，本发明涉及通式(I)化合物，其中L1表示如上所定义的式(II)基团， 而L2表示氧原子。
甚至更优选地，L1表示如上所定义的式(II)基团，而L2表示相对于X 处于对位的氧原子。因此，本发明涉及通式(V)化合物其中R1、 R2、 R3、 Z、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、 X5、 X，l、 X'2、 X'4、禾卩X'5
如前文所定义。
本发明的另一优选的方面涉及通式(I)化合物，其中L2表示硫原子。更 优选地，本发明涉及通式(I)化合物，其中L1表示如上所定义的式(II)基团， 而L2表示硫原子(氧化的或未氧化的硫原子)。
甚至更优选地，L1表示如上所定义的式(II)基团，而L2表示相对于X 处于对位的硫原子(氧化的或未氧化的硫原子)。因此，本发明涉及通式(VI) 化合物
(VI)
其中R1、 R2、 R3、 Z、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、 X5、 X，l、 X'2、 X'4、禾卩X'5
如前文所定义。
本发明的另一优选的方面涉及通式(I)化合物，其中L2表示亚甲基。更 优选地，本发明涉及通式(I)化合物，其中L1表示如上所定义的式(II)基团， 而L2表示亚甲基。
甚至更优选地，L1表示如上所定义的式(II)基团，而L2表示相对于X 位于对位的亚甲基。因此，本发明涉及通式(VII)化合物<formula>formula see original document page 25</formula>
(vn)
其中Rl、 R2、 R3、 Z、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、 X5、 X，l、 X'2、 X，4、禾B X'5
如前文所定义。
本发明的另一独特的方面涉及通式(I)化合物，其中L1表示共价键，而 L2如上所定义。
优选地，本发明涉及通式(I)化合物，其中L1和L2同时表示共价键， 并且其中X具有一个以上碳原子。
因此，本发明涉及通式(vm)化合物<formula>formula see original document page 25</formula>
(VIII)
其中Rl、 R2、 R3、 Z、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、禾B X5如前文所定义，并 且其中X如前文所定义并具有一个以上碳原子。
本发明的另一独特的方面涉及式(I)化合物，其中Ll表示如下定义的式 (II)基团<formula>formula see original document page 25</formula>
(II)
其中X，l、 X'3、 X'4、和X'5如前文所定义，而X'2表示L2基团。优选地，式(I)化合物具有L1基团，所述L1基团具有如下定义的式(II):
X、 x'
其中X'1、 X'3、 X'4、和X'5表示氢原子，而X'2表示L2基团。
本发明的另一方面涉及通式①化合物，其中L2表示共价键。 本发明的一个优选的方面涉及通式(I)化合物，其中L2表示共价键，而
Ll表示如上定义的式(II)基团。
甚至更优选地，L1表示如上所定义的式(II)基团，而L2表示相对于X
位于间位的共价键。因此，本发明涉及通式(IX)化合物
X'5 x',
(IX)
其中R1、 R2、 R3、 Z、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、 X5、 X，l、 X'3、 X'4禾卩X，5
如前文所定义。
本发明的另一独特的方面涉及通式(I)化合物，其中Ll表示如下定义的
式(IX)基团
X'2
(X)
其中X'1和X'2如前文所定义。
优选地，式(I)化合物具有L1基团，所述L1基团具有如下定义的式(X):<formula>formula see original document page 27</formula>(X)
其中X，2如前文所定义，而X，1表示L2基团。
优选地，式(I)化合物具有L1基团，所述L1基团具有如下定义的式(X):
<formula>formula see original document page 27</formula>
(X)
其中X'2是甲基，而X'1表示L2基团。
本发明的另一方面涉及通式①化合物，其中L2表示共价键。 本发明的一个优选的方面涉及通式(I)化合物，其中L2表示共价键，而
Ll表示如上所定义的式(X)基团。
甚至更优选地，Ll表示如上所定义的式(X)基团，而X'l表示L2基团，
L2基团为共价键。因此，本发明涉及通式(XI)化合物
<formula>formula see original document page 27</formula>(XI)
其中R1、 R2、 R3、 Z、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、 X5、和X'2如前文所定义。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，优选(m)、 (iv)、 (v)、 (vi)、 (vn)、 (vm)、 (x)、或(xi)，其中ri表示烷基、环垸基、烯基、炔基、芳 基、芳基烷基、或杂环基，优选烷基。
更优选地，Rl表示取代或未取代的烷基，在其主链上优选具有l、 2、 3、 4、 5、或6个碳原子。Rl可以被可能具有杂原子的芳基或环烷基取代。例如，Rl可表示由苯基或由硫代苯基取代的丁基、异丁基、乙基、甲 基、环丙基、或甲基。甚至更优选地，Rl表示丁基。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(m)、 (iv)、 (v)、
(VI)、 (VII)、 (Vin)、 (X)、或(XI)，其中R2和R3，相同或不同，独立地表 示优选具有1、 2、 3、 4、 5、或6个碳原子的烷基，或芳基垸基，或者其 中R2和R3与它们所结合的碳一起形成环，优选形成具有3至8个碳原子 的环。由R2和R3与它们所结合的碳所形成的环可具有3、 4、 5、 6、 7、 或8个碳原子。
更优选地，R2和R3，相同或不同，独立地表示氢原子、甲基、乙基 或苯基，或者R2和R3与它们所结合的碳一起形成具有5或6个碳原子的 环，优选环戊基或环己基。
本发明的一个具体主题涉及通式(I)化合物，有利地涉及(III)、 (IV)、 (V)、
(vi)、 (vn)、 (vin)、 (ix)、或(xi)，其中z表示氧原子。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(m)、 (iv)、 (v)、
(vi)、 (vn)、 (vm)、 (ix)、或(xi)，其中x表示烷基，其中主链具有i或2
个碳原子，优选非取代的。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(m)、 (iv)、 (v)、
(VI) 、 (vn) 、 (vni)、 (IX)、或(XI)，其中X1、 X2、 X3、 X4、禾口X5，相同
或不同，独立地表示氢原子、卤素原子(优选溴或氟)、烷基(优选丙基、
乙基、异丁基)、垸氧基(优选甲氧基)、腈(CN)、硝基(N02)、或如前定 义的-Y-E基团，其中基团X1、 X2、 X3、 X4、和X5的至少一个是-Y-E基团。
在本发明中，Y-E基团的位置可以是在其所结合的芳香环上相对于L2 基团的临位(X1和/或X5 =Y-E)、间位(X2和/或X4 =丫-￡)和/或对位(乂3 =Y-E)。
优选地，基团X1、 X2、 X3、 X4、和X5仅有一个表示-Y-E基团。甚 至更优选地，X2或X4表示Y-E(则Y-E基团处于其所结合的芳香环的间位)， XI、 X3、 X5、和X4或X2分别可能表示氢原子、卤素原子、垸基、烷氧 基、腈或硝基(N02)。
本发明的一个具体主题涉及通式(I)化合物，有利地涉及(III)、 (IV)、 (V)、(VI)、 (VII)、 (Vin)、 (IX)、或(XI)，其中基团X1、 X2、 X3、 X4、和X5的
至少3个表示氢原子。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(ni)、 (iv)、 (v)、
(VI)、 (VII)、 (Vin)、 (IX)、或(XI)，其中基团X1、 X2、 X3、 X4、和X5的
至少一个表示卤素原子，优选溴或氟。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(ni)、 (iv)、 (v)、
(vi)、 (vn)、 (vin)、 (IX)、或(XI)，其中基团X1、 X2、 X3、 X4、和X5的
至少一个表示垸基链，优选乙基、丙基或异丁基。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(ni)、 (iv)、 (v)、
(VI)、 (Vn)、 (Vin)、 (IX)、或(XI)，其中基团X1、 X2、 X3、 X4、禾HX5的
至少一个表示垸氧基，优选甲氧基。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(m)、 (iv)、 (v)、
(vi)、 (vn)、 (VIII)、 (IX)、或(XI)，其中基团X1、 X2、 X3、 X4、和X5的
至少一个表示腈基。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(ni)、 (iv)、 (v)、
(VI)、 (VII)、 (Vm)、 (IX)、或(XI)，其中基团X1、 X2、 X3、 X4、和X5的 至少一个表示硝基(N02)。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(m)、 (iv)、 (v)、 (vi)、 (vn)、 (vin)、 (ix)、或(xi)，其中Y表示氧原子。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(m)、 (iv)、 (v)、 (vi)、 (vn)、 (vm)、 (ix)、或(xi)，其中E表示主垸基链，支化或未支化的，
优选具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、或9个碳原子，由一个或若干个如上 定义的W基团取代，优选仅由一个W基团取代。
本发明的一个具体主题涉及通式(i)化合物，有利地涉及(ni)、 (iv)、 (v)、 (vi)、 (vn)、 (vni)、 (ix)、或(xi)，其中w基团表示羧酸(-cooH)或酯
(COOR4)、硫酯(-COSR4)、酰胺("CONR4R5)、硫代酰胺(-CSNR4R5)、腈 (-CN)、酰基磺酰胺(-CONHS02R6)、酰肼(-CONHNR4R5)、或四唑；R4、 R5、和R6如上所描述。
优选地，W表示羧酸(-COOH)或酯(-COOR4)、腈(-CN)、或四唑。 本发明的一个具体主题涉及通式(I)化合物，有利地涉及(m)、 (IV)、 (V)、(VI)、 (Vn)、 (VIII)、 (IX)、或(XI)，其中-Y-E基团表示-OC(CH3)2-COOH、 -0-(CH2)3-C(CH3)2-COOH 、-0-CH2-CN 、-0-CH2-C(CH3)2-COOH 、 -0-(CH2)6-C(CH3)2-COOH 、-0-CH2-COOH 、-0-CH(CH3)-COOH 、 -0-CH(CH2CH3)-COOH 、 -0-CH(CH(CH3)2)-COOH 、 0-CH2-四唑、 -0-01((:112013)四唑、-O-C(螺环丁基)-COOH。
甚至更优选地，本发明涉及通式(I)化合物，其中下列条件的至少一个
得到满足，优选全部得到满足
Rl表示垸基，取代或未取代的，其主链优选具有l、 2、 3、 4、 5、或 6个碳原子；和/或
R2和R3，相同或不同，独立地表示优选具有l、 2、 3、 4、 5、或6个 碳原子的焼基，或芳基烷基，或者R2和R3与它们所结合的碳一起形成具 有3至8个碳原子的环；和/或
Z表示氧原子；和/或
X表示烷基，其中主链包含1或2个碳原子；和/或 Ll表不
(i) 共价键，或
(ii) 如下定义的式(n)基团:
X，l、 X'2、 X'4、和X'5，相同或不同，独立地表示氢原子、卤素原子、 或烷基链；
X，3 表不L2;
或者可选地，X，l、 X'2、 X'4、和X'5，相同或不同，独立地表示氢原
子、卤素原子、或垸基链； X'2表示L2;禾口/或 L2表示 (i)共价键，或(ii) 羰基(CO)，或
(iii) 氧或硫原子；或
(iv) 亚甲基(CH2);
如果X仅具有1个碳原子，则L1和L2不同时表示共价键；和/或
XI、 X2、 X3、 X4、和X5，相同或不同，独立地表示氢原子、卤素原 子、垸基链、烷氧基、腈、硝基(-N02)、或-Y-E基团，
其中基团X1、 X2、 X3、 X4、和X5的至少一个、优选仅有一个是-Y-E 基团；和/或
Y表示氧原子；和/或
E表示烷基主链，支化或未支化的，优选具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、
8、或9个碳原子，由一个或若干个W基团取代；和/或
W表示-COOH羧酸基或酯基("COOR4)、腈(-CN)、或四唑基； 它们的纯的或混合的立体异构体(非对映异构体、对映异构体)、外消
旋混合物、几何异构体、互变异构体、盐、水合物、溶剂化物、固体形式
及其混合物。
根据本发明的具体实施方式
，优选的化合物如下所示 化合物l: 2-丁基，l-[(3'-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物2: 2-丁基-l-[(4，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物3: 2-丁基-l-[2-(4-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)乙基]-4-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物4: 1-[(5，-溴-2，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物5: 2-丁基-l-[[4-[(3-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧彈基)羰萄苯基] 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物6: 2-丁基-l-[(2，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物7: 2-丁基-l-[[4-[(2-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧傳基)羰基]苯基] 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 33</formula>化合物8: 2-丁基-1-[2-(3-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)乙基]-螺环 戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 33</formula>
化合物9: 2-丁基-l-[[4-[(4-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧傳基)羰蜀苯蜀 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 33</formula>化合物10: 2-丁基-1 -[2-(2-(( 1 -羧基-1,1 -二甲基甲基)氧)苯基)乙基]-4-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 33</formula>化合物ll: 2-丁基-l-[[4-[(3-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)羰萄苯 基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 34</formula>化合物12:1-[(6，-溴-3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 34</formula>化合物13:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1,1 基]-4,4-二甲基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 34</formula>
二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲
化合物14:2-丁基-l-[[4-[(3-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)苯基)羰蜀苯萄 甲基]-4，4-二甲基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 34</formula>
化合物15:2-丁基-1-[[4-[(3-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)羰萄苯基] 甲基]-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物16: l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丙基 -4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物17: l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-乙基 -4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-酮
化合物18: l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-甲基 -4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-酮
化合物19: 2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物21:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基卜4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物22:1-[(6，-溴-3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物23:2-丁基-l-[(3，-(氰基甲氧基)联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物24:1-[(5，-溴-2，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物25:2-丁基-l-[(4，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物26:1-[(5，-溴-2，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物27:l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-(2-甲 基)丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物28:2-苄基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物29:1-[(3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-环丙基 —4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物30:l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-(噻吩 -2-基)甲基-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-酮化合物31:2-丁基-l-[[4-[(4-(l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯基] 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物32:2-丁基-l-[(4，-((4-羧基-4,4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物33:2-丁基-l-[(3，-((4-羧基-4，4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物34:2-丁基-l-[[4-[(4-(l-羧基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯基]甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 40</formula>
化合物35:2-丁基-l-[[4-[(4-(l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯蜀甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 40</formula>
化合物36:2-丁基-l-[[4-[(3-(l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯基] 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 40</formula>化合物37:2-丁基-l-[[4-[(3-(l-羧基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯基] 甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 40</formula>化合物38:2-丁基-l-[(4，-((4-羧基-4,4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物39:2-丁基-l-[[4-[(3-(l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯基]甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
o
化合物40:2-丁基-l-[[4-[(3-(l-羧基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯基]甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
o
化合物41:2-丁基-l-[[4-[(2-(l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)甲萄苯萄 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物42:2-丁基-l-[(2，-((4-羧基-4,4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物43:2-丁基-l-[(2，-((7-羧基-7,7-二甲基庚-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物44:2-丁基-l-[(2，-((4-羧基-4，4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物45:2-丁基-l-[[4-[(2-(l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯萄 甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物46:2-丁基-l-[[4-[(3-(l-羧基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)硫基]苯基] 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 43</formula>
化合物47:2-丁基-l-[[4-[(3-(l-羧基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)硫基]苯基] 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
<formula>formula see original document page 43</formula>
化合物48:2-丁基-l-[[4-[(4-(l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)硫基]苯蜀 甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物49:2-丁基-l-[(3，-((2-羧基-2,2-二甲基乙-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物50:2-丁基-l-[[4-[(4-(l-羧基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯基] 甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物51:2-丁基-l-[[4-[(4-(l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)硫基]苯基] 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物52:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基 1H-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物53:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺 环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物54:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-乙基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺 环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物55:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-(1,1-二甲基甲基)甲基)氧)-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物56:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]-4-螺 环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物57:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物58:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-乙基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物59:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-(l,l-二甲基甲基)甲基)氧)-6，-氟-联 苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物60:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基) 甲基]—4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物61:2-丁基-4-螺环己基-1-[(3，-((1-(四唑-5-基)甲基)氧)联苯-4-基) 甲基]-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物62:2-丁基-l-[(6，-氟-3'-((l-(四唑-5-基)甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 47</formula>
化合物63:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-(1,1-二甲基甲基)甲基)氧)-联苯-4-基)甲基]-4,4-二乙基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物64:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-乙基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4，4-乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物65:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4，4-二甲基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
OH
化合物66:2-丁基-1-[(3 ，-((l-羧基-l-甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4,4誦 .乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 48</formula>化合物67:2-丁基-l-[(3'-((l-羧基-l-螺环丁基甲基)氧)-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 48</formula>化合物68:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-(l,l-二甲基甲基)甲基)氧)-6，-氟-联 苯-4-基)甲基]-4,4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 48</formula>化合物69:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基) 甲基]-4,4-二乙基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 48</formula>化合物70:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-甲基甲基)氧)-基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物71:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-乙基甲基)氧)-3-甲基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物72:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)-3-甲基-联苯-4-基) 甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物73:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-(1,1-二甲基甲基)甲基)氧)-3-甲基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物74:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物75:2-丁基-l-[(2，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物76:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4画 基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物77:2-丁基-l-[(4，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
<formula>formula see original document page 51</formula>
化合物78:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)-2，-氟-联苯-4-基) 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物79:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-4，-甲氧基-联苯 -4_基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-酮化合物80:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-6，-乙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物81:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-4，-异丁基-联苯 -4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物82:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-2-甲氧基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-iH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 53</formula>化合物83:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-甲基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
<formula>formula see original document page 53</formula>化合物84:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
<formula>formula see original document page 53</formula>化合物85:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-乙基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物86:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-(1，1-二甲基甲基)甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物87:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-6'-异丁基-联苯 _4-基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-酮化合物88:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-3-乙基-联苯-4-基) 甲基]_ 4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物89:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-6，-氰基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物90:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-3-甲氧基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物91:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)-2-甲基-联苯-4-基) 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物92:2-丁基-l-[[2-[(4-(l-羧基-l，l-二甲基甲氧基)苯基]-6-甲基]噻唑并[3，2-b][l,2，4]三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物93:2-丁基-l-[[2-[(3-(l-羧基-l，l-二甲基甲氧基)苯蜀-6-甲基]噻唑并[3，2-b][l,2,4]三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物94:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-3-丙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物95:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基傳)-4，-硝基-联苯-4-基)甲基]—4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物96:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)-3-三氟甲基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-酮
化合物97:2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-3-硝基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮化合物98:2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)-4，-丙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
化合物99:2-丁基-l-[(3，-((l-(四唑-5-基)-l-乙基甲基)氧)-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
甚至更优选地，本发明的化合物是
.化合物1: 2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；
.化合物12: l-[(6，-溴-3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；
.化合物21: 2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；
.化合物24: l-[(5，-溴-2，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮。
.化合物53: 2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮。 化合物80: 2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-6，-乙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮。
本发明的化合物包括它们的纯的或混合的立体异构体(非对映异构体、 对映异构体)、外消旋形式、它们的几何异构体、它们的互变异构体、它们 的盐、它们的水合物、它们的溶剂化物、它们的固体形式、及其混合物。
本发明的化合物可以包含一个或几个不对称中心。本发明包括纯的或 混合的立体异构体(非对映异构体、对映异构体)、以及外消旋形式。
本发明还包括本发明的化合物的几何异构体。
当需要对映异构体'上纯的混合物(或对映异构体上富集的混合物)时， 它可通过终产物或手性中间体的纯化或者通过按照本领域普通技术人员已 知的方法(例如，使用试剂和手性催化剂)的不对称合成而获得。 一些本发明 的化合物可具有不同的稳定互变形式并且所有这些形式及其混合物都包括 在本发明之内。
本发明还涉及本发明的化合物的药学上可接受的盐。 一般而言，该术 语是指从有机或无机碱或酸获得的轻微毒性或非毒性的盐。这些盐可以在 本发明的化合物的纯化步骤期间获得或通过将盐掺入纯化的化合物而获得。
一些本发明的化合物和它们的盐在几种固体形式下可以是稳定的。本 发明包括本发明的化合物的所有固体形式，其包括非晶形、多晶型、单晶 形和多晶形。 ，
本发明的化合物可以非溶剂化或溶剂化形式存在，例如含有药学上可 接受的溶剂，例如水(水合物)或乙醇。
本发明还包括本发明的化合物的前体药物，其在施用给对象之后转变 成诸如在本发明中描述的那些化合物或者转变成表现出可与本发明的化合 物相比的治疗效应的代谢物。优选地，期望的代谢物是来自产生单羟基-或 多羟基化合物的化合物氧化的代谢物，或者来自这些多羟基代谢物氧化后 产生的代谢物(酮、羟基-酮、或羧酸衍生物)。期望的代谢物还可以是来 自葡糖苷酸化的那些代谢物，或者是由咪唑啉酮或衍生物或者如下方案A 中所示的N-脱烷基化得到的其它代谢物的开环而产生的更多代谢物N-脱烷基化
侧链氧化 开环
方案A
用一种或多种同位素标记的本发明的化合物也包括在本发明中这些 化合物在结构上相同，.但在所述结构的至少一个原子被同位素(放射性或 非放射性)取代这一事实上不同。可以被包括在本发明的化合物的结构中
的同位素的例子可以选自氢、碳、氮、氧、和硫，例如分别是211、 3H、 13C、 14C、 15N、 180、 170、 35S。放射性同位素311和"C是特别优选的，原因在 于它们在所述物质的体内生物利用度研究领域内易于制备和检测。重同位 素对于它们用作分析研究中的内标而言是特别优选的。 本发明还涉及例如上文描述为药物的化合物。
本发明的另一主题涉及药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含 至少一种上述化合物，其可与一种或若干种其它治疗剂和/或化妆用活性组 分组合。有利地，它是用于治疗与脂质和糖类紊乱和/或高血压有关的病状 例如代谢综合征相关并发症、糖尿病、血脂障碍、动脉粥样硬化、心血管 疾病、肥胖症、高血压、炎性疾病(哮喘等等)、胰岛素抵抗、神经变性病状、 癌症等等和/或用于降低总体心血管风险的药物化合物。根据本发明的药物 化合物优选用于治疗血脂障碍和/或高血压(特别是与血脂障碍有关或无关 的高血压和/或与糖尿病有关或无关的高血压)。
另一主题涉及前文所述的至少一种化合物在制备意图用于治疗各种病 症、尤其是与代谢紊乱和/或高血压有关的那些病状的药物化合物中的用 途，其中代谢综合征相关并发症、糖尿病、血脂障碍、动脉粥样硬化、心 血管疾病、肥胖症、高血压、炎性疾病(尤其是哮喘等等)、胰岛素抵抗、神经变性病状、癌症等等可以被引证作为例子；及所述的至少一种化合物在 制备意图用于降低总体心血管风险的药物化合物中的用途。
更一般而言，本发.明的主题涉及前文所述的至少一种化合物在制备用 于治疗与脂代谢紊乱和/或高血压相关的心血管疾病危险因素、从而用于降 低所述总体风险的药物组合物中的用途。
例如(然而并非限制性地)，根据本发明的分子可有利地与目前市场上可 获得的或开发中的其它治疗剂和/或化妆剂联合施用，例如
-抗糖尿病药促泌剂(磺酰脲类(格列本脲、格列美脲、格列齐特等等)
和格列奈类(glinides)(瑞格列奈、那格列奈等等)、a-葡糖苷酶 抑制剂、PPARY激动齐ij(噻唑烷二酮，例如罗西格列酮、匹格列酮)、 混合的PPARoc/y激动齐U (替格列扎(tesaglitazar)、莫格他唑 (muraglitazar)、泛-PPAR (同时激活3种PPAR同种型)、缩二胍(二 甲双胍)、二肽基肽酶IV抑制剂(MK-431、维格列汀(vildagliptin))、 胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)激动剂(艾塞那肽(exenatide))等等。 -胰岛素
-降脂分子和/或降胆固醇分子贝特类(非诺贝特、吉非贝齐)、HMG CoA还原酶抑制剂或羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(他汀类药物，例如 阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀)、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝、 植物固醇)、CETP或胆固醇酯转移蛋白抑制剂(torcetrapib) ACAT或 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(阿伐麦布、eflucimibe)、 MTP (微粒 体三酰甘油转移蛋白)抑制剂、胆汁酸掩蔽剂(消胆胺)、维生素E、 多不饱和脂肪酸、a)3脂肪酸、烟酸型衍生物(烟酸)等等。
-抗高血压药和抗低血压药:ACE(血管紧张肽转变酶)抑制剂(卡托普 禾IJ、恩纳普利、雷米普利、或雷米普利)、血管紧张素n受体拮抗物 (氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依贝沙坦等等)、P阻断剂(阿替洛尔、 美托洛尔、拉贝洛尔、普萘洛尔)、噻嗪类和非噻嗪类利尿剂(呋塞米、 吲达帕胺、氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、抗醛固酮剂、血管扩张 齐U、钙通道阻断剂(硝苯地平、非洛地平、或氨氯地平、地尔硫卓或 维拉帕米)等等。-抗血小板药阿斯匹林、噻氯匹定、双嘧达莫、氯吡格雷、氟吡洛
芬等等。
-抗肥胖药西布曲明、脂肪酶抑制剂(奥利斯特)、PPAR(过氧化物增 殖物激活受体)5激动剂和拮抗物、大麻素CB1受体拮抗药(尤其是利 莫那班)等等。'
-抗炎药例如，皮质激素(泼尼松、倍他米松、地塞米松、泼尼松龙、
甲基氢化泼尼松、氢化可的松等等)、吲哚来源的NSAID或非甾体 抗炎药(吲哚美辛、舒林酸)、具有芳羧基的NSAID(噻洛芬酸、噻洛 芬酸、依托度酸、氟吡洛芬、布洛芬、酮基布洛芬、萘普生、萘普 酮、阿明洛芬)、昔康类(oxicam)来源的NSAID(美洛昔康、吡罗 昔康、替诺昔康)、来自芬那酯类的NSAID、 COX2选择性抑制剂(塞 来考昔、罗非考昔)等等。 -抗氧化剂例如普罗布考等等。
-用于治疗心机能不全的药物噻嗪类和非噻嗪类利尿剂(呋塞米、吲
达帕胺、氢氯噻嗪、抗醛固酮剂)、ACE (血管紧张肽转变酶)抑制剂(卡 托普利、恩纳普利、雷米普利或雷米普利)、洋地黄药(地高辛、洋地 黄毒苷)、(3阻断剂(阿替洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、普萘洛尔)、 磷酸二酯酶抑制剂(依诺西蒙、依诺西蒙)等等。
-用于治疗冠状动脉功能不全的药物p阻断剂(阿替洛尔、美托洛尔、
拉贝洛尔、普萘洛尔)、钙通道阻断剂(硝苯地平、非洛地平、或者氨
氯地平、地尔硫卓或维拉帕米)、NO (—氧化氮)供体(三硝基甘油、 硝酸异山梨酯、吗多明)、胺碘酮等等。
-抗癌药细胞毒素剂(与DNA(脱氧核糖核酸)相互作用的药剂、烷基 化剂、顺铂、和衍生物)、细胞生长抑制剂(GnRH (促性腺激素释放 激素)类似物、生长激素抑制素类似物、孕酮、抗雌激素药、芳香酶 抑制剂等等)、免疫应答调节剂(干扰素IL2等等)等等。止喘药例如 支气管扩张剂(尤其是卩2受体激动剂)、皮质激素、色甘酸盐、白细 胞三烯受体拮抗药(特别是芳香酶)等等。
-用于治疗皮肤病例如牛皮癣和皮炎的皮质激素-血管扩张剂和/或抗缺血药(特别是丁咯地尔、银杏提取物、萘呋胺酯、 已酮可可碱、吡贝地尔)等等。
本发明还涉及治疗与脂质代谢和/或高血压相关的病状的方法，其包括 向对象、尤其是人施用有效量的如上定义的化合物或药物组合物。在本发 明中，术语"有效量"是指足以产生期望的生物学结果的化合物量。在本发 明中，术语"对象"意指哺乳动物，更具体地，指人。
术语"治疗"是指治愈性、症状性或预防性治疗。本发明的化合物因此 可用于患有标称疾病的对象(例如哺乳动物，尤其是人)。本发明的化合物还 可以用于延迟或减缓所述疾病的发展或预防所述疾病的进一步发展，从而 改善所述对象的状况。本发明的化合物最终可被施用于通常可能发展出所 述疾病或具有发展出所述疾病的显著风险的健康对象。
根据本发明的药物发明有利地包括一种或若干种在药物中可接受的赋 形剂或载体，例如，与药物用途相容并且本领域普通技术人员熟知的盐水 溶液、生理溶液、等渗溶液等等。所述组合物可含有一种或若干种选自分 散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等等的制剂或载体。对于这些制剂(液体和 /或可注射的和/或固体制剂)可用的试剂或载体主要是甲基纤维素、羟甲基 纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨酯80、甘露醇、明胶、乳糖、植物油、阿 拉伯胶、脂质体等等。所述组合物可以以可注射悬浮液、凝胶剂、油剂、 丸剂、栓剂、粉末、软胶囊、胶囊、气雾剂等形式，最终利用确保延长释 放和/或缓慢释放的盖仑形式或装置进行配制。对于这种制剂，可有利地使 用诸如纤维素、碳酸酯、或淀粉的制剂。
本发明的化合物或组合物可以以不同的途径和不同的形式加以施用。 因此，例如，它们可以以系统途径、口服、肠胃外、通过吸入、或通过注 射例如静脉内注射、通过肌内路径、通过皮下路径、通过经皮路径、通过 动脉内路径等等加以施用。对于注射，例如，所述化合物通常用可使用注 射器或灌注法加以注射的液体悬浮液形式进行调节。
可以理解，相对于注射的速度和/或剂量可以由本领域普通技术人员根 据患者、病状、给药形式等等进行修改。典型地，所述化合物以在每次给
药1 Hg和2 g之间变化的剂量、优选每次给药0.1 mg到1 g的剂量加以施 用。可以每日一次或每日若干次进行给药。此外，根据本发明的组合物可以另外包括其它药剂或活性组分。
本发明的另一个主题涉及制备来源于本发明的多取代咪唑啉酮的化合 物的方法。
可以使用可商业获得的产品制备本发明的化合物，以建立本领域普通 技术人员熟知的化学反应的组合。
本发明的主题涉及上文公开的本发明的化合物的制备方法，包括
(i) 卤化衍生物或者携带磺酰基、优选甲磺酰基或甲苯磺酰基的衍生 物在单或多取代杂环例如咪唑啉酮上的缩合步骤，
或者适当取代的氨基酰胺和原酸酯的环化步骤，并且可在步骤(i) 之前和/或之后
(ii) 一个或若干个插入和/或转化官能团的步骤。
式a)化合物的制备
优选地，利用通式(Ia)中间体的水解、热解或氢解，合成通式(I)化合物
其中Rl、 R2、 R3、 Z、 X、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、和X5如上所述 进行限定，其中基团XI、 X2、 X3、 X4、和X5的至少一个表示-Y-E'基团 类型，E'基团被定义为可用于通过水解、热解或氢解而提供E基团的基团。
如果E含有至少一个羧酸官能，则优选应用该合成路线。在此情况中， E'是包含可经由水解、热解或氢解而转化成羧酸衍生物的化学官能的基团。
在羧酸中可水解的化学官能的一些例子是酸衍生物(酯、硫酯、原酸酯 等)和腈、四唑基、1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑啉-2-基等等。
可以在有机酸(例如三氟乙酸)或无机酸(例如盐酸)的存在下或在碱(例 如氢氧化钠)水溶液或含水溶剂混合物(水/甲醇、水/乙醇、水/THF(四氢呋 喃)、水/二噁烷等等)的存在下有利地进行该水解反应。它们在-10'C和 120。C之间、优选2(TC和溶剂回流温度之间的温度下进行。热解产生酸官能的化学官能的一些例子是叔垸基酯，优选叔丁基酯。 热解反应优选在不存在溶剂的情况下(熔体混合物)或在惰性溶剂例 如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、或二噁垸中进行。添加催化量的强 酸例如对甲苯磺酸通常是热解所必需的。这些反应优选利用加热进行，有 利地，在所使用溶剂的沸点进行。
氢解产生酸官能的化学官能的一些例子是芳基烷基酯，优选苄酯。 氢解反应在金属催化剂(Pd/C、 Pt等等)存在下在适当的溶剂例如甲醇、
乙醇、四氢呋喃(THF)、乙酸、乙酸乙酯等中进行。它们在0-C和60。C之间、 优选在室温下，在1和6巴之间的氢压下进行。可选的路线采用甲酸铵来 原位产生氢。
优选地，E，含有受保护形式的酸官能。根据不同取代基选择最适当的 保护基由本领域普通技术人员决定。
根据本发明的优选实施方式，化合物(Ia)对应于化合物(I)的酯化形式。
根据E'基内酯官能的性质，不同的方法被用于再生E酸碱水解该 方法适于垸基酯，例如甲酯和乙酯；
(ii) 酸水解该方法适于烷基酯，例如叔丁基酯；
(iii) 氢解该方法适于苄基型酯和类似物。
如果E包含至少一个四唑基官能，则E'可以是包含例如腈官能的化学
官能的基团，其可以通过本领域普通技术人员熟知的方法转化成四唑，或 者是由保护基保护的四唑基，优选根据本领域普通技术人员熟知的方法可 水解的苄氧基甲基醚基团或三苯甲基。
如果E包含至少一个酰胺官能，则E'是含有经由本领域普通技术人员 熟知的方法可转化成酰胺的化学官能例如羧酸官能的基团。
如果E包含至少一个酰基磺酰胺官能，则E'是含有通过本领域普通技 术人员熟知的方法可转化成酰基磺酰胺的化学官能例如羧酸官能的基团。
如果E包含至少一个酰肼官能，则E，是含有通过本领域普通技术人员 熟知的方法可转化成酰肼的化学官能例如羧酸官能的基团。
根据本发明的通式(I)化合物，其中Z表示硫原子，可以从其中Z表示 氧原子的本发明的通式化合物(Ia)，通过与本领域普通技术人员熟知的传统 试剂例如使用劳氏(Lawesson，s)试剂反应而获得。式(Ia)化合物的制备
还可以根据下列方法(方案l)获得式(Ia)化合物，其中Rl、 R2、 R3、 Z、 X、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、禾Q X5如前定义，基团X1、 X2、 X3、 X4、 和X5的至少一个表示-Y-E型基团，E'基团被定义为可用于经由水解、热解 或氢解产生E基团的基团
(a) 其中PG表示保护基例如BOC (叔丁氧基羰基)或Cbz (苄氧基羰基)
的式(xn)的氨基酸与式(xni)化合物在本领域普通技术人员熟知的
偶合试剂或活化剂存在下反应，获得式(XIV)化合物
(b) 式(XIV)化合物在本领域普通技术人员熟知的条件下去保护，获得
式(xv)化合物
(c) 式(XV)化合物与R1C式(OR9)3的原位酯反应，其中R1如上所定 义，而R9表示短烷基链(Cl-C4)。
根据下列方法(见方案2)，在本领域普通技术人员已知的可能的活化 剂存在的情况下，通过其中R1、 R2、 R3、和Z如前文所定义的通式(XVI) 杂环衍生物和通式(XVII)的衍生物——其中X、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、禾P X5如前文所定义，W表示羧基或衍生物，例如酯(-COOR4)、硫 酯(-COSR4)、酰胺(-CONR4R5)、硫代酰胺(-CSNR4R5)、或酰基磺酰胺
方案1
66(-CONHS02R6)，并且LG表示例如选自卤素(碘、溴、氯)或诸如甲磺酰基 或甲苯磺酰基的基团的离去基团——之间的縮合，可以优选地并有利地获 得式(Ia)化合物，其中R1、 R2、 R3、 Z、 X、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、 和X5如前文所定义，基团X1、 X2、 X3、 X4、和X5的至少一个表示Y-E' 基团，基团E，被定义为通过水解、热解或氢解产生E基团的基团。
R，
方案2
可以本领域普通技术人员熟知的多种方式进行縮合反应。优选的方式 在于采用例如二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺 的溶剂。这类反应在碱(例如氢氧化钠)或碳酸盐(如碳酸钾或碳酸钠) 的存在下进行。这些反应可以在-25'C和250"C之间的温度、优选-10'C和溶 剂沸点之间的温度进行。
根据下列方法(见方案3)，通过式LG-E'化合物和式(Ib)化合物——其 中X、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、和X5如前文所定义，XI、 X2、 X3、 X4、或X5基团的至少一个是Y-H型基团，Y表示氧原子或硫原子(方案 3)——之间的反应，可以优选地并有利地获得式(Ia)通式化合物，其中X、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、和X5如前文所定义，基团XI、 X2、 X3、 X4、或X5的至少一个表示Y-E，型基团。E，被定义为通过水解、热解或氢 解形成基团E的基团；并且LG表示离去基团，例如选自卤素(碘、溴、氯)， 或者可在本领域普通技术人员已知的活化剂存在的情况下的磺酰型离去基 团，诸如甲磺酰基或甲苯磺酰基。
可以本领域普通技术人员熟知的多种方式进行LG-E'基团的縮合反应。
优选的方式在于采用例如二氯甲垸、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙腈、或二 甲基甲酰胺的溶剂。这.类反应在诸如氢氧化钠的碱或碳酸盐(如碳酸钾或 碳酸钠)存在下进行。这些反应可以在-25'C和25(TC之间的温度下、优选-1 o°c和溶剂沸点之间的温度下进行。
方案3
式(XVI)化合物的制备
按照BernhartC等，1993描述的步骤(方案4)，使用通式(XVIII)的氨基 酸酯和通式(XIX)的亚氨酸酯(imidate)——其中Rl、 R2、和R3如上文所 定义并且RO表示烷基、优选甲基或乙基，制备通式化合物(XVI)，其中Rl、 R2、和R3如上文所定义，并且其中Z表示氧原子。
<formula>formula see original document page 68</formula>
(XVIII)<formula>formula see original document page 68</formula>
(XIX)<formula>formula see original document page 68</formula>
(xvi)
方案4
通式(xvm)化合物是熟知的，可商业获得，或可按照本领域普通技术
人员熟知的方法进行制备，例如，按照Fischer (费歇尔)酯化法(TsangJW 等，1984)，使用式(XVin)化合物进行，其中R2和R3如上定义，并且R0 表示氢原子。也可使用不对称合成法或本领域普通技术人员熟知的手性纯 化方法，获得光学纯的这些化合物。
使用式(XX)的腈，在乙醇中或在酸诸如盐酸的存在下，制备通式(XIX) 化合物，Rl如上定义(Bernhart C等，2003， McElwain S和Nelson J, 1942) (方案5)。
<formula>formula see original document page 68</formula>
(xx)
<formula>formula see original document page 68</formula>
(xix)方案5
通式(XX)化合物是熟知的，可商业获得，或可按照本领域普通技术人 员熟知的方法进行制备。
根据另一种合成法，根据本领域普通技术人员熟知的方法，在酸介质
中，使用通式(xxi)的氨基-酰胺和通式(xxn)的垸基原酸酯——其中ri、
R2、和R3如上定义并且R，O表示短烷基链(C1-C4)，制备通式(XVI)化合物， 其中Rl、 R2、和R3如上定义，并且其中Z表示氧原子(Bernhart C, Perreaut P， Ferrari B, Muneaux Y， Assens J, Clement J, Haudricourt F， Muneaux C， Taillades J，和Vignal M， 1993)(方案6)。
方案6
其中R，O、 Rl、 R2、和R3如上定义的通式(XXI)和(XXII)化合物是熟 知的，可商业获得，或可按照本领域普通技术人员熟知的方法进行制备。
根据第三种合成方法，通过其中Rl如上定义且Hal表示卤素、优选氯 原子的通式(XXIII)的酰基卤与其中R2和R3如上定义的通式(XXI)的氨基-酰胺的反应，制备通式(XVI)化合物，其中R1、 R2、和R3如上定义，且Z 表示氧原子(方案7)。
(xxi) (xxm)
方案7
其中R1、 R2、和R3如上定义的通式(XXI)禾Q(XXni)化合物是熟知的，
可商业获得，或可按照本领域普通技术人员熟知的方法进行制备。式(XVII)化合物的制备
在本领域普通技术人员熟知的传统条件下(方案8)，使用通式(XXIV) 化合物，其中;x、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、和X5如上定义，基团X1、 X2、 X3、 X4、或X5的至少一个是Y-E'型基团，制备通式(XVII)化合物， 其中X、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、和X5如上定义，基团X1、 X2、 X3、 X4、或X5的至少一个是Y-E，型基团，并且其中LG表示离去基团，例如 卤素，有利地溴原子或氯原子，或者磺酰基，有利地甲磺酰基或甲苯磺酰 基。
(XXIV) (XVII)
方案8
通过式LG-E'化合物和式(XXIVa)化合物——其中X、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、和X5如前文所定义，XI、 X2、 X3、 X4、或X5基团的至 少一个是Y-H型基团，Y表示氧原子或硫原子(方案9)^之间的反应， 获得通式(XXIV)化合物，其中X、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、和X5如 前文所定义，基团X1、 X2、 X3、 X4、或X5的至少一个是Y-E，型基团。E， 被定义为通过水解、热解或氢解形成基团E的基团；并且LG表示离去基 团，例如选自卤素(碘、溴、氯)，或者可在本领域普通技术人员已知的活化 剂存在的情况下的磺酰型基团，诸如甲磺酰基或甲苯磺酰基。
可以本领域普通技术人员熟知的多种方式进行LG-E'基团的缩合反应。 优选的方式在于采用例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙腈、或二 甲基甲酰胺的溶剂。这类反应在诸如氢氧化钠的碱或碳酸盐(如碳酸钾或 碳酸钠)存在下进行。这些反应可以在-25'C和25(TC之间的温度下、优选 -10 °C和溶剂沸点之间的温度下进行。
70<formula>formula see original document page 71</formula>方案9
式(XXIVa)化合物——其中X、 Ll、 L2、 XI、 X2、 X3、 X4、和X5如 上定义，基团X1、 X2、 X3、 X4、或X5的至少一个是Y-H型基团，其中 Y表示氧或硫原子——是熟知的，可商业获得，或可按照本领域普通技术 人员熟知的方法进行制备。
对于式(XVII)化合物的合成，优选一些合成路线 -对于通式(XVII)化合物——其中L2表示共价键而Ll表示式(II)基 团，其中X，l、 X'2、 X'3、 X'4、和X'5如上定义，所述路线包括 特别应用Suzuki反应(Zou Y等，2004)。 -对于通式(XVII)化合物——其中L2表示氧原子或硫原子而Ll表示 式(II)基团，其中X，l、 X'2、 X'3、 X'4、和X'5如上定义，所述路 线包括特别应用芳族亲核取代反应(Sawyer JS等，1998)。 - 所述路线包括特别应用Friedel-Crafts反应来获得通式(XVII)化合 物，其中L2表示羰基而L1表示式(II)基团，其中X'1、 X'2、 X'3、 X'4、和X'5如上定义。 优选的合成路线包括特别应用其中L2表示羰基而Ll表示式(II)基团， 其中X'1、 X'2、 X'3、 X'4、和X'5如上定义的通式(XVII)化合物的选择性 还原反应，以获得其中L2表示亚甲基而Ll表示式(II)基团，其中X'1、X'2、 X'3、 X'4、和X'5如上定义的式(XVII)化合物。
式ab)化合物的制备
在本领域普通技术人员熟知的金属催化剂存在的情况下，釆用通式
(XXV)衍生物——其中X6、 X7、 X8、 X9、禾Q XIO，相同或不同，独立地 表示氢或卤素原子、酸或硼酸酯基团、N02、腈、烷基、环垸基、烯基、 炔基、芳基、芳基烷基、-OR4、 -SR4、 -NR4R5、 -SOR6、 -S02R6、杂环， 其中X6、 X7、 X8、 X9、和X10之一是RG反应基，例如卣素、硼酸、或 硼酸酯——与通式(XXVI)的芳族衍生物——其中XI、 X2、 X3、 X4、和X5如上定义，L2是共价键并且RG是反应基例如卤素或硼酸——的钯催 化Suzuki型偶联反应，根据下列方法(见方案10)，可以优选并有利地获 得通式(Ib)化合物，其中X、 XI、 X2、 X3、 X4、禾卩X5如上定义，基团 XI、 X2、 X3、 X4、或X5的至少一个是OR4基团，有利地是羟基或甲氧 基，L2表示共价键，而L1表示式(II)基团，其中X'1、 X'2、 X'3、 X'4、和 X'5如上定义。
(XXV) (XXVI) (lb)
方案10
通过在本领域普通技术人员熟知的条件下例如在三溴化硼存在下，进 行通式(Ib)化合物——其中L1、 L2、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、和X5如上定 义，基团X1、 X2、 X3、 X4、或X5的至少一个是甲氧基型的OR4基团的 去甲基化反应，可以优选并有利地获得通式(Ib)化合物，其中L1、 L2、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、和X5如上定义，基团X1、 X2、 X3、 X4、或X5的至 少一个是羟基型OR4基团。 式(XXV)化合物的制备
根据其中R1、 R2、.R3、和Z如上定义的通式(XVI)杂环衍生物和通式 (XXVII)衍生物——其中X、 X6、 X7、 X8、 X9、和X10如上定义，LG表 示离去基团，例如选自卤素(碘、溴、氯)或可在本领域普通技术人员熟知 的活化剂存在下的磺酰基例如甲磺酰基或甲苯磺酰基——之间的下列縮合 方法(见方案ll)，优选并有利地获得通式(XXV)化合物，其中X6、 X7、 X8、 X9、和XIO，相同或不同，独立地表示氢或卤素原子、酸或硼酸酯基 团、N02、腈、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、-OR4、 -SR4、 -NR4R5、 -SOR6、 -S02R6、杂环，X6、 X7、 X8、 X9、和X10之一是^素 型、硼酸型或硼酸酯型反应基。
72<formula>formula see original document page 73</formula>
(XXVII)
方案11
可以本领域普通技术人员熟知的多种方式进行所述缩合反应。优选的 方式在于采用例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙腈、或二甲基甲 酰胺的溶剂。这类反应在诸如氢氧化钠的碱或碳酸盐(如碳酸钾或碳酸钠)
存在下进行。这些反应可以在-25t:和25(TC之间的温度下、优选-l(TC和溶 剂沸点之间的温度下进行。
式(XXVI)禾口(XXVII)化合物——其中L2、 X、 XI、 X2、 X3、 X4、和 X5如上定义并且X6、 X7、 X8、 X9、禾B X10，相同或不同，独立地表示 氢或卤素原子、酸或硼酸酯基团、N02、腈、烷基、环院基、烯基、炔基、 芳基、芳基烷基、-OR4、 -SR4、 -NR4R5、 -SOR6、 -S02R6、杂环，X6、 X7、 X8、 X9、和X10之一是RG反应基，例如卤素、硼酸、或硼酸酯—— 是熟知的化合物，可商业获得，或可按照本领域普通技术人员熟知的方法 进行制备。
-Cpd=化合物
-Ctrl =对照
-Ang. II =血管紧张素II
-P =动脉压
- mpk = mg/kg/日
-LDL-胆固醇=低密度脂蛋白胆固醇 -HDL-胆固醇=高密度脂蛋白胆固醇 -VLDL-胆固醇=极低密度脂蛋白胆固醇 图l:根据本发明的化合物的PPAR激活性质的体外评价
使用猴肾成纤维细胞系(COS-7)，通过测量由酵母的Gal4转录因子的


縮写:DNA结合结构域和不同PPAR的配体的结合结构域组成的嵌合体的转录活 性，体外评价PPAR的激活。
在O.Ol和100pM之间的剂量下对Gal4-PPARoc、 y、和5嵌合体测试所 述化合物。在各条件下测量诱导因子，即所述化合物诱导的发光和对照诱 导的发光之间的比率。诱导因子越高，所述化合物具有的PPAR激活性质 越强。
- 图la:在0.01禾Q 100 之间的剂量下对Gal4-PPARa和 Gal4-PPARy嵌合体测试本发明的化合物。
-图lb:相对于本发明的化合物的PPARoc和PPARy (人同种型)激 活性质的EC50 (pM)。 EC50对应于获得最大效应的50%时的化合 物浓度。EC50越低，本发明的化合物对于受体的亲和性越高。
图2:根据本发明的化合物和人血管紧张素II AT1受体之间的结合的体外 评价
所公开的结果反映了本发明的化合物与人血管紧张素II ATI受体的特 异性结合。所述特异性结合对应于在过量非标记的参照配体(肌丙抗增压素) 存在下测定的总结合和非特异性结合之间的差异。对于每个剂量的本发明 的化合物，测量放射性标记分子的置换。IC50表示抑制50%的参照分子(肌 丙抗增压素)结合所需的化合物浓度。IC50越低，所述化合物对于ATI受 体的亲和性越强。
图3a和3b:根据本发明的化合物对血管紧张素II ATI受体的拮抗物效应
的先体外后体内评价
所公开的用百分数表示的结果示出了作为兔胸主动脉上的人血管紧张
素II ATI受体的激动剂或拮抗物进行测试的本发明化合物1、 21、 53和80
的效应。所测量的参数是各浓度化合物诱导的最大张力变化。结果以对血
管紧张素II的对照应答的百分比表示。
-图3a: 0.3、 3和30pm的本发明化合物的激动剂活性。 -U^_0.3、 3和30pm的本发明化合物的拮抗物活性。
74图4a至4f:根据本发明的化合物的降脂性质的体外评价
在具有载脂蛋白E的E2同种型的人源化小鼠(E2/E2小鼠)中体内评价
本发明的化合物的效应。
在用本发明的化合物口服治疗七天之后，在血脂异常E2/E2小鼠中测
量总血浆胆固醇和甘油三酯水平。这些参数与用对照动物(未用本发明化合
物治疗的动物)得到的参数进行比较所测量的差异示出本发明化合物对体
重的影响、以及它们的降脂效应。
- 图4a:用以25、 50、 100和200 mpk施用的化合物1治疗7天后的
血浆胆固醇水平
- 图4b:用以25、 50、 100和200mpk施用的化合物1治疗8天后的 血浆甘油三酯水平
还通过测量在肝和附睾组织中涉及脂质和/或糖类代谢的基因表达，评 价本发明的化合物的功效。对于参考基因(对于肝组织为36B4，而对于附 睾组织为18S)的表达水平，对各基因的表达水平进行标准化。然后计算 诱导因子，即相对信号(本发明的化合物诱导的相对信号)和由对照组得到的 相对值的平均值之间的比率。诱导因子越高，所述化合物促进肝的基因表 达越多。最终结果表示为由各实验组得到的平均诱导值。
- 图4c:用以4个剂量(25、 50、 100、和200 mpk)施用的化合物1 治疗7天后PDK4 (丙酮酸脱氢酶激酶的同种型4)在E2/E2小鼠肝 组织中的表达
- 图4d:用以4个剂量(25、 50、 100、和200mpk)施用的化合物1 治疗7天后ACO (酰基辅酶A氧化酶)在E2/E2小鼠肝组织中的表 达
- 图4e:用以4个剂量(25、 50、 100、和200mpk)施用的化合物1 治疗7天后ApoCIII〖载脂蛋白C3)在E2/E2小鼠肝组织中的表达
- 图4f:用以4个剂量(25、 50、 100、和200mpk)施用的化合物1 治疗7天后PEPCK (烯醇丙酮酸磷酸羧激酶)在E2/E2小鼠肝组织 中的表达图5a至5e:根据本发明的化合物在ApoE2/E2小鼠中的降脂性质的体内评 处
在具有载脂蛋白E的E2同种型的人源化小鼠(E2/E2小鼠)中体内评价 本发明的化合物的效应。
在用本发明的化合物口服治疗七天之后，在血脂异常E2/E2小鼠中测 量总血浆胆固醇和甘油三酯水平。这些参数与用对照动物(未用本发明化合 物治疗的动物)得到的参数进行比较所测量的差异示出本发明化合物对体 重的影响、以及它们的降脂效应。
- 图5a:用以10、 30和100mpk施用的化合物21治疗7天后的血浆 胆固醇水平
- 图5b:用以10、 30和100 mpk施用的化合物21治疗7天后在不同 血浆脂蛋白中的胆固醇分布
- 图5c:用以IO、 30和100mpk施用的化合物21治疗7天后的血浆 甘油三酯水平
还通过测量在肝组织中涉及脂质和/或糖类代谢的基因表达，评价本发 明的化合物在能量耗散和在抗炎应答中的功效。对于参考36B4基因的表达 水平，对各基因的表达水平进行标准化。然后计算诱导因子，即相对信号(本 发明的化合物诱导的相对信号)和由对照组得到的相对值的平均值之间的 比率。该诱导因子越高，所述化合物促进肝的基因表达越多。最终结果表 示为由各实验组得到的平均诱导值。
- 图5d:用以IO、 30和100mpk施用的化合物21治疗7天后PDK4 (丙酮酸脱氢酶激酶的同种型4)在E2/E2小鼠肝组织中的表达
- 图5e:用以1Q、30和100mpk施用的化合物21治疗7天后ACO (酰 基辅酶A氧化酶)在E2/E2小鼠肝组织中的表达
图6a至6h:对db/db小鼠进行根据本发明的化合物的抗糖尿病和降脂性质 的体内评价
通过测量本发明的化合物口服治疗28天后的总胆固醇、甘油三酯以及 测量血浆葡萄糖和胰岛素水平，体内评价本发明化合物的效应。这些参数与用对照动物(未用本发明化合物治疗的动物)得到的参数进行比较所测量 的差异示出本发明化合物的降脂效应、以及它们对胰岛素抵抗的效应。
- 图6a:用以IO、 30和100mpk施用的化合物1治疗28天后的血浆 甘油三酯水平
- 图6b:用以10、 30和100 mpk施用的化合物1治疗28天后的血脂 水平
-图6c:用以IO、 30和100mpk施用的化合物1治疗28天后的糖血
- 图6d:用以10、 30和100mpk施用的化合物1治疗28天后的胰岛 素血
还通过测量在肝组织中涉及脂质和/或糖类代谢的基因表达，评价本发 明的化合物在能量耗散和在抗炎应答中的功效。对于参考36B4基因的表达 水平，对各基因的表达水平进行标准化。然后计算诱导因子，即相对信号(本 发明的化合物诱导的相对信号)和由对照组得到的相对值的平均值之间的 比率。该诱导因子越高，所述化合物促进肝的基因表达越多。最终结果表 示为由各实验组得到的平均诱导值。
- 图6e:用以IO、 30和100mpk施用的化合物1治疗28天后PDK4 〖丙酮酸脱氢酶激酶的同种型4)在db/db小鼠肝组织中的表达
- 图6f:用以IO、 30和100mpk施用的化合物1治疗28天后CPTlb (肉碱棕榈酰转移酶lb)在db/db小鼠肝组织中的表达
- 图6g:用以10、30和100mpk施用的化合物1治疗28天后ApoCIII 傲脂蛋白C3)在db/db小鼠肝组织中的表达
- 图6h:用以10、30和100mpk施用的化合物1治疗28天后FGb(纤 维蛋白原B链)在db/db小鼠肝组织中的表达
图7a至7i:根据本发明的化合物的降脂性质的体外评价
在本发明化合物口服治疗28天后测量总胆固醇、甘油三酯以及测量血 浆葡萄糖和胰岛素水平，体内评价本发明化合物的效应。这些参数与用对 照动物(未用本发明化合物治疗的动物)得到的参数进行比较所测量的差异 示出本发明化合物的降脂效应、以及它们对胰岛素抵抗的效应。
77-图7a:用以100.mpk施用的化合物21治疗28天后的血浆甘油三酯 水平
- 图7b:用以100 mpk施用的化合物21治疗28天后的血脂水平
- 图7b:用以100mpk施用的化合物21治疗28天后的糖血
- 图7d:用以100 mpk施用的化合物21治疗28天后的胰岛素血
还通过测量在肝组织中涉及脂质和/或糖类代谢的基因表达，评价本发 明化合物在能量耗散和在抗炎应答中的功效。对于参考基因(对于肝组织 为36B4，而对于附睾组织为18S)的表达水平，对各基因的表达水平进行 标准化。然后计算诱导因子，即相对信号(本发明的化合物诱导的相对信号) 和由对照组得到的相对值的平均值之间的比率。诱导因子越高，所述化合 物促进肝的基因表达越多。最终结果表示为由各实验组得到的平均诱导值。
- 图7e:用以100 mpk施用的化合物21治疗28天后PDK4 (丙酮酸 脱氢酶激酶的同种型4)在db/db小鼠肝组织中的表达
- 图7f:用以100mpk施用的化合物21治疗28天后CPTlb(肉碱棕 榈酰转移酶lb)在db/db小鼠肝组织中的表达
- 图7g:用以100 mpk施用的化合物21治疗28天后ApoCIII (载脂 蛋白C3)在db/db小鼠肝组织中的表达
- 图7h:用以100 mpk施用的化合物21治疗28天后FGb (纤维蛋白 原B链)在db/db小鼠肝组织中的表达
- 图7i:用以100 mpk施用的化合物21治疗28天后PEPCK (烯醇丙 酮酸磷酸羧激酶)在db/db小鼠的脂肪附睾组织中的表达
图8a至8b:本发明化合物对大鼠的血管紧张素II拮抗物性质的体内评价 -图8a: Wistar大鼠在灌注血管紧张素II并用化合物l(l、 3、 10、 和30 mpk)静脉内治疗下的动脉压〖P〗的测量。 以mmHg表示的结果表示以指定剂量施用本发明的化合物后测量 的动脉压。
- 图8b: Wistar大鼠在灌注血管紧张素II并用化合物2Ul、 3、 10、 和30 mpk)静脉内治疗下的动脉压(P)的测量。以mmHg表示的结果表示以指定剂量施用本发明的化合物后测量 的动脉压。
-M^在重复施用血管紧张素H (以50、 100、和200 ng/kg施用) 和用化合物1 (20mpk)静脉内治疗下的动脉压差(AP)的测量 以mmHg表示的结果表示测量的在基础压力与血管紧张素II静脉 内给药后测量的压力(暂时高血压)和在以20 mpk静脉内施用本发 明化合物后测量的压力之间的动脉压差。
图9、 10、和ll:根据本发明的化合物的心肌保护性质的体外评价
-图9:用以150mi)k施用的化合物1治疗14天后的血浆甘油三酯水
平
这些测量的水平与用对照动物(未用本发明化合物治疗的动物)得到的
水平进行比较所测量的差异示出本发明化合物的降脂效应。 -1J^L在重复施用血管紧张素II (50 ng/kg)之前，对用化合物1 (150
mpk)治疗14天的SHR大鼠进行动脉压(P)测量 以mmHg表示的结果表示治疗14天后测量的动脉压。 -U^在三次连续静脉内施用血管紧张素n(50ng/kg)之后，在用
化合物1 (150 mpk)治疗14天的SHR大鼠中进行动脉压差(AP)测量 以mmHg表示的结果表示测量的在基础压力与血管紧张素II给药后测
量的压力(暂时性高血压)之间的动脉压差。 -U^在三次连续静脉内施用血管紧张素II(50ng/kg)之后，在用
化合物1 (150 mpk)治疗14天的SHR大鼠中进行动脉压差(AP)测量 以mmHg表示的结果表示测量的在基础压力与血管紧张素II给药后 测量的压力(暂时性高血压)之间的动脉压差。
- 图lla:在以150mpk施用的化合物1治疗14天后ACO在SHR大 鼠肝组织中的表达
- 图lib:在以15Q mpk施用的化合物l治疗14天后PDK4在SHR 大鼠肝组织中的表达
测定各基因的表达水平，然后对于参考36B4基因的表达对各基因的表 达水平进行标准化。然后计算诱导因子，即相对信号(本发明的化合物诱导的相对信号)和由 对照组得到的相对值的平均值之间的比率。该诱导因子越高，所述化合物 促进基因表达越多。最终结果表示为由各实验组得到的平均诱导值。
图12:通过测量用本发明化合物处理和用PMA刺激的单核细胞的MCP1
分泌，体外评价本发明化合物的抗炎性质
通过测量用本发明化合物处理24小时并同时用PMA (佛波醇12-肉豆 蔻酸酯13-乙酸酯，诱导细胞的炎症反应和它们向巨噬细胞的分化)刺激的 THP1单核细胞的MCP1(单核细胞趋化蛋白-1)分泌，评价本发明化合物的 抗炎效应。MCP-1的表达降低越多，本发明化合物抑制炎症反应越多。
-图12:在用10um的本发明化合物治疗24小时后THP1单核细胞 中的MCP1(单核细胞趋化蛋白-1)分泌
图13:通过测量用本发明化合物处理并用LPS刺激的HUVEC (人脐静脉内 皮细胞)的MCP1、 IL8、 VCAM和ICAM分泌，体外评价本发明化合物的 抗炎性质
通过测量用lpg/|il LPS(脂多糖，诱导炎性细胞)处理24小时的 HUVEC (人脐静脉内皮细胞)的MCP1 (单核细胞趋化蛋白-l)、 d'IL8 (白细 胞介素8)、 VCAM (血管细胞黏着分子)分泌，评价本发明化合物的抗炎效 应。炎性标记物分泌降低越多，本发明化合物抑制炎症反应越多。
- 图13a:在用10pm的本发明化合物治疗24小时后HUVEC中的 MCP1分泌
- 图13b:在用10pm和50nM的本发明化合物治疗24小时后HUVEC 中的IL8分泌
- 图13c:在用10jam和50pM的本发明化合物治疗24小时后HUVEC 中的VCAM分泌
- 图13d:在用10pm和50nM的本发明化合物治疗24小时后HUVEC 中的ICAM分泌
统计分析
使用单变量方差分析(ANOVA)、进行不同药理学试验的统计研究。根据参数p的值，按照对照组来表示结果pO.05(显著"；？<0.01(显著**;
p<0.001 (显著***)。
实施例
下列实施例举例说明本发明而不限制本发明。
在这些实施例中，对所鉴定的化合物进行不同的分析。熔点(MP)以摄 氏度给出，并且除非另有说明，它们在无重结晶化合物的情况下进行测量。 通过薄层色谱(TLC)和或通过HPLC (高效液相色谱)控制产物的纯度。 在惰性载体(锗晶体)上进行红外光谱(IR)法。
通过ESI - MS (电喷射离子化作用-质谱)或MALDI - TOF (基质辅助激 光解吸/离子化-飞行时间)，进行质谱分析。
在気化溶剂中，在200或300 MHz下，记录NMR谱，所述氘化溶剂 对于每一分析进行调节DMSO-^、 CDCl3或甲醇-d4。下列縮写被用于解 析光谱s表示单峰、d表示双峰、dd表示双重双分裂峰、ddd表示双组双 重双分离峰(dedoubled dedoubled doublet)、 t表示三重峰、td表示三重双分 裂峰(dedoubled triplet)、 q表示四重峰、quint表示五重峰、sext表示六重峰、 m表示多重峰或多峰(massive)。
实施例1.制备亚氨酸酯的一般步骤
方法1A:在(TC将合适的腈(l当量)加入用气态盐酸饱和的无水乙醇溶 液。反应混合物在0。C下搅拌96小时。然后，混合物溶解在无水乙醚中， 并在-80°C的温度下冷却。过滤亚氨酸乙酯盐酸盐(ethyl imidate hydrochloride)沉淀，并在2(TC下用乙醚洗漆。在？205存在下，在干燥器中 干燥晶体。
方法1B:在(TC将合适的腈(l当量)加入用气态盐酸(6.3当量)饱和的无 水乙醇溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸发 并在干燥器中干燥。 实施例1.1.戊亚氨酸乙酯盐酸盐<formula>formula see original document page 82</formula>
使用戊腈，按照上文描述的一般步骤(方法1A),制备成白色粉末。
收率76%
IR: vC=N: 1650 cm-1
NMR !H (DMSO-^): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23-1.35 (m， 5H); 1.56 (quint， 2H, J=7.3Hz); 2.62 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.42 (q， 2H， J=7Hz); 1117 (si, IH); 12,11 (sl， 1H).
实施例1.2.乙亚氨酸乙酯盐酸盐
NH HCI II
使用乙腈，按照上文描述的一般步骤(方法1A)，制备成白色粉末。
收率27% '
MP: 112-114°C
画R & (薩SO-^): 1.15 (t, 3H, J=7.3Hz); 2.38 (s， 3H); 4.42 (q， 2H, J=7.3Hz); 11.10 (si, IH); 12.12 (si, 1H). 实施例1.3.丙亚氨酸乙酯盐酸盐
<formula>formula see original document page 82</formula>
使用丙腈，按照上文描述的一般步骤(方法1A)，制备成白色粉末。
收率29%
薩R & (DMSO-^): 1.18 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.27 (t, 3H, J=7.6Hz); 2.62 (q， 2H， J=7.3Hz); 4.21 (q, 2H, J=7Hz); 11.20 (sl， 1H); 12.02 (si, 1H). 实施例1.4. 丁亚氨酸乙酯盐酸盐
<formula>formula see original document page 82</formula>II
使用丁腈，按照上文描述的一般步骤(方法1A)，制备成白色粉末。
收率31%
MP: 74-79°CNMR & (DMSO-^): 0.87 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.27 (t, 3H， J=7.6Hz); 1.62 (sext， 2H, J=7.3Hz); 2.60 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.42 (q, 2H， J=7.6Hz); 11.19 (sl， 1H); 12.11 (si, 1H).实施例1.5. 3-甲基丁亚氨酸乙酯盐酸盐<formula>formula see original document page 83</formula>
使用3-甲基丁腈，按照上文描述的一般步骤(方法1B)，制备成白色粉末。
收率99%
NMR & (DMSO-^): 0.92 (d, 6H, J=7.6Hz); 1.18 (t, 3H， J=7.6Hz); 2.04 (m, 1H); 2.51 (d, 2H, J=5Hz); 4.42 (q， 2H, J=7.6Hz); 11.42 (si, 2H).
实施例1.6.环丙基甲亚氨酸乙酯盐酸盐
使用环丙垸甲腈，按照上文描述的一般步骤(方法1B)，制备成白色粉末。
收率83%
画R !H (DMS0-4): 1.10-1.21 (m, 4H); 1.23 (t， 3H, J=7.6Hz); 2.22 (m, 1H); 4.39 (q, 2H, J=7.6Hz); 11.10 (sl， 1H); 12.18 (si, 1H),
实施例1.7. 2-苯基乙亚氨酸乙酯盐酸盐
使用2-苯基乙腈，按照上文描述的一般步骤(方法1B)，制备成白色粉末。
收率96%
NMR & (DMSO-^): 1.30 (t， 3H， J=7.6Hz); 4.02 (s, 2H); 4.40 (q, 2H, J=7.6Hz); 7.24-7.42 (m， 5H); 11.82 (si, 2H).实施例1.8. 2-(噻吩-3-基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐
NH HCI
ll
使用2-(噻吩-3-基)乙腈，按照上文描述的一般步骤(方法1B)，制备成 白色粉末。
收率99%
NMR & (DMSO-^): 1.26 (t， 3H, J=7.6Hz); 4.02 (s, 2H); 4.42 (q, 2H， J=7,6Hz); 7.12 (dd, 1H， J=4Hz， J=lHz); 7.20-7.50 (m, 2H); 7.52 (d, 1H， J=lHz); 7.59 (q， 1H, J=3Hz, J=lHz).
实施例2.制备氨基酸酯的一般步骤
在0。C下将氨基羧酸(1当量)加入到合适的醇(甲醇或乙醇)，并且混 合物用无水盐酸进行饱和。然后逐滴加入亚硫酰氯。在回流下搅拌反应混 合物12小时。在减压下浓縮反应混合物，并将乙醚加入粗残留物。过滤所 得到的分泌，并用乙醚洗涤。 实施例2.1. 1-氨基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐
使用环亮氨酸和甲醇，按照前述一般步骤，制备成白色粉末。 收率91%
Rf(二氯甲垸/甲醇9/1): 0.5 MP: 157-159。CIR: vCO: 1742 cm-1
NMR !H (DMS0-4): 1.68-1.84 (m, 6H); 2.04 (m, 2H); 3.71 (s， 3H). 实施例2.2. 1-氨基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐使用环亮氨酸和乙醇，按照前述一般步骤，制备成白色粉末。 收率82%
Rf(二氯甲垸/甲醇9/1): 0.5 IR: vCO: 1736 cm-1
画R (DMSO画^): 1.22 (t, 3H， 7 Hz); 1.70-2.13 (m, 8H); 4.17 (q, 2H, 7Hz); 8.83 (s, 3H).
实施例2.3. 1-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐<formula>formula see original document page 85</formula>使用1-氨基环己垸羧酸和甲醇，按照前述一般步骤，制备成白色粉末。
收率69%
Rf(二氯甲垸/甲醇9/1): 0.5
MP: 210°C
IR: vCO: 1741 cm-1
丽R(DMSO-^): 1.38-1.97 (m, 10H); 3.73 (s， 3H); 8.82 (si, 3H). 实施例2.4. l-氨基异丁酸甲酯盐酸盐<formula>formula see original document page 85</formula>使用1-氨基异丁酸和甲醇，按照前述一般步骤，制备成粘性油。
收率81%
Rf(二氯甲垸/甲醇9/1): 0.5 IR: vCO: 1746 cm"
NMR(CDCI3): 1.70 (s, 6H); 3.80 (s, 3H). 实施例2.5. DL-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐<formula>formula see original document page 85</formula>使用DL-2-苯基甘氨酸和甲醇，按照前述一般步骤进行制备。收率67%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.5 MP: 207-209。C IR: vCO: 1742 cm-1
画R & (DMSO-c4): 3.69 (s， 3H); 5.23 (s， 1H); 7.43-7.55 (m, 5H); 9.17 (s 3H).
实施例2.6. 2-氨基-2-乙基丁酸甲酯盐酸盐
使用2-氨基-2-乙基丁酸和甲醇，按照前述一般步骤进行制备。 收率47.5%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.5
画R & (DMSO-d6): 1.01 (t, 6H， J=7.6Hz); 1.97 (q， 4H， J=7.6Hz); 3.80 (s， 3H).
实施例3.制备咪唑啉酮的一般步骤
通过用碳酸钠溶液初步洗涤，分别中和亚氨酸酯盐酸盐和氨基酸酯， 并用二氯甲垸萃取。有机层分别经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。向所述 酯(l当量)的二甲苯和乙酸(0.06当量)溶液中加入亚氨酸酯(l当量)。反应混 合物在回流下搅拌6小时。混合物在减压下蒸发，并且残留物经硅胶进行 层析。
实施例3.1. 2-甲基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用1-氨基环丙垸羧酸甲酯盐酸盐(实施例2.1)和乙亚氨酸乙酯盐酸 盐(实施例1.2)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱 液二氯甲垸/甲醇98/2，然后是97/3，然后是96/4)。获得产物，为黄色油。 收率20%NMR & (CDCI3): 1.60-2.15 (m， 8H); 2.16 (s， 3H). 实施例3.2. 2-乙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用1-氨基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(实施例2.1)和丙亚氨酸乙酯盐酸 盐(实施例1.3)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱 液二氯甲垸/甲醇98/2，然后是95/5，然后是90/10)。获得产物，为油类。 收率20%
NMR !H (CDCI3): 1.34 (t, 3H， J=7Hz); 1.75-2.04 (m， 8H); 2.50 (q， 2H， J=7Hz). 实施例3.3. 2-丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用1-氨基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(实施例2.1)和丁亚氨酸乙酯盐酸 盐(实施例1.4)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱 液二氯甲垸/甲醇98/2，然后是97/3，然后是96/4)。获得产物，为油类。 收率32%
NMR !H (CDCI3): 1.05 (t， 3H， J=7Hz); 1.75 (sext, 2H， J=7Hz); 1.80-2.02 (m， 8H); 2.49 (t, 2H, J=7Hz).
实施例3.4. 2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用1-氨基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(实施例2.1)和戊亚氨酸乙酯盐酸 盐(实施例1.1)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱 液二氯甲烷/甲醇95/5)。获得产物，为油类。 收率88%Rf(二氯甲垸/甲醇95/5): 0.25 IR: vCO: 1725 cm"
NMR !H (CDCI3): 0.95 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.4 (sext, 2H， J=7.6Hz); 1.66 (quint 2H, J=7.9Hz); 1.80-1.94 (m， 8H); 2.46 (t, 2H, J=7.6Hz); 9.38 (s， 1H). 实施例3.5. 2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用1-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(实施例2.3)和戊亚氨酸乙酯盐酸 盐(实施例1.1)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱 液二氯甲烷/甲醇95/5)，并获得为白色粉末。 收率49%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.25 MP: 123-125。CIR: vCO:. 1732 cm國1
NMR & (CDCI3): 0.95 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.39 (sext, 2H， J=7.6Hz); 1.40-1.73
Cm, 12H); 2.48 (t， 2H, J=7.6Hz); 9.32 (s, 1H).
实施例3.6. 2-丁基-4， 4-二甲基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用1-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(实施例2.4)和戊亚氨酸乙酯盐酸盐(实 施例1.1)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二 氯甲烷/甲醇95/5)。获得产物，为油类。 收率28%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.25 IR: vCO: 1733 cm-1
醒R !H (CDCI3): 0.94 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.32 (s， 6H); 1.39 (quint, 2H，
88J=7.6Hz); 1.65 (sext， 2H, J=7.6Hz); 2.46 (t, 2H, J=7.6Hz); 9.64 (s, 1H). 实施例3.7. 2-丁基-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用DL-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(实施例2.5)和戊亚氨酸乙酯盐酸盐 (实施例1.1)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液: 二氯甲垸/甲醇95/5)。获得产物，为白色粉末。 收率5%Rf(二氯甲垸/甲醇95/5): 0.25 MP: 211-220。CIR: vCO: 1732 cm-1画R (画SO-^): 0.92 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.33 (sext， 2H， J=7.6Hz); 1.65 (quint, 2H， J=7.9Hz); 2.57 (t， 2H, J=7.3Hz); 5.13 (s， 1H); 7.20-7.70 (m, 5H); 8， 66 (s, 1H).实施例3.8. 2-异丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用1-氨基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(实施例2.1)和3-甲基丁亚氨酸乙 酯盐酸盐(实施例1.5)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析 (洗脱液二氯甲垸/甲醇98/2，然后是97/3，然后是96/4)。获得产物，为 黄色油。 收率39%NMR & (CDCI3): 1.32 (d， 6H， J=7.6Hz); 1.61 (m， 2H); 1.71-1.96 (m， 8H); 2.10 (m, 1H).实施例3.9.
2-节基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用1-氨基环丙垸羧酸甲酯盐酸盐(实施例2.1)和2-苯基乙亚氨酸乙酯盐酸盐(实施例1.7)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇99/1，然后是97/3)。获得产物，为黄色油。收率28%
NMR 'H (CDCI3): 1.74-2.07 (m， 8H); 3.75 (s, 2H); 7.22-7.41 (m， 5H).实施例3.10. 2-环丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用1-氨基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(实施例2.1)和环丙基甲亚氨酸乙酯盐酸盐(实施例1.6)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇95/5)。获得产物，为油类。收率31%
NMR(DMSO-^): 0.95 (m, 4H); 1.50-1.84 (m, 8H); 2.12 (m, 1H).实施例3.11. 2-(噻吩-3-基)-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用1-氨基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(实施例2.1)和2-(噻吩-3-基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐(实施例1.8)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇99/1，然后是97/3)。获得产物，为黄色油。收率21%
画R (CDCI3): 1.78-2.05 (m， 8H); 3.85 (s， 2H); 7.02 (dd, 1H， J=4Hz,J=lHz); 7.20 (d， 1H, J=lHz); 7.38 (q， 1H， J=3Hz, J=lHz).实施例3.12. 2-丁基-4,4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-氨基-2-乙基丁酸甲酯盐酸盐(实施例2.6)和戊亚氨酸乙酯盐酸盐(实施例1.1)，按照前述一般步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(梯度洗脱100/0至98/2的二氯甲烷/甲醇)。获得产物，为油类。收率43.3%
NMR & (CDCI3): 0.76 (t， 3H, J=7.6Hz); 0.93 (m, 6H); 1.4 (m， 2H); 1.74 (m,6H); 2.25 (t, 1H， J=7.3Hz); 2.52 (t, 1H， J=7.7Hz).
实施例4.制备烷基酯碘化物的一般步骤
根据下列方法，在丁基锂和N，N-二异丙胺存在下，经由2-甲基丙酸甲酯和合适的烷基二碘化物的反应，制备烷基酯碘化物
在惰性气氛下，N，N-二异丙胺(1.1当量)溶解于四氢呋喃(IO当量)中。向该冷却至O"C的溶液逐滴加入正丁基锂(1.1当量)。然后，溶液在加入2-甲基丙酸(1当量)之前冷却至-7(TC。混合物在-70。C下搅拌15分钟。在-7(TC下逐滴加入合适的二碘化衍生物(2当量)，然后反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌20小时。然后，通过加入HC12N以达到酸性pH，水解该溶液。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。实施例4.1. 2， 2-二甲基-5-碘-戊酸甲酯
o
使用2-甲基丙酸甲酯和1, 3-二碘丙烷，按照上述一般步骤进行制备。残留物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷)。获得产物，为浅黄色油。收率79%
Rf(环己烷/乙酸乙酯98/2): 0.32
画R & (CDCI3): 1.20 (s, 6H); 1.62 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 3.15 (t, 2H， J=7Hz);
913.69 (s, 2H).
实施例4.2. 2,2-二甲基-8-碘-辛酸甲酯
使用2-甲基丙酸甲酯和1， 6-二碘己烷，按照上述一般步骤进行制备。
残留物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷)。获得产物，为无色油。 收率82%
Rf(环己烷/乙酸乙酯98/2): 0.43
NMR CCDCI3): 1.15 (s， 6H); 1.10-1.60 (m, 8H); 1.8 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.65 (s, 3H).
实施例4.3. 2, 2-二甲基-3-碘-丙酸甲酯
o
使用2-甲基丙酸甲酯和二碘甲垸，按照上述一般步骤进行制备。残留
物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸，然后是环己烷/乙酸乙酯9/1)。获得
产物，为橙色油。
收率51%
Rf(环己烷/乙酸乙酯98/2): 0.45
NMR & (CDCI3): 1.35 (s, 6H); 3.35 (s， 2H); 3.72 (s, 3H).
实施例5.制备苯乙基溴化物的一般步骤
使用合适的2-(羟基苯基)乙醇，在两个步骤中制备苯乙基溴化物烷基
化酚官能，然后溴化烷基链的羟基官能。 酚官能取代
向适宜的酚(l当量)和合适的溴化衍生物溶液(l当量)在乙腈中的溶液
加入碳酸钾的悬浮液。反应混合物在回流下搅拌12小时。混合物冷却至室 温，用1N盐酸溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸镁干 燥，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。 靴先前制备的产物(l当量)和三苯膦(1.2当量)溶解于二氯甲垸。反应混
合物在加入溴(1.2当量)之前冷却至0°C。反应混合物室温下搅拌5小时， 然后在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。 实施例5.1. 2-(2-(2-溴乙基)苯氧萄-2-甲基丙酸乙酯
5丄1 2-(2-(2-羟基乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
从2-(2-羟基乙基)苯酚和2-溴异丁酸乙酯，按照上述一般取代步骤进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯70/30)。获得产物， 为无色油。
收率68%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.30 IR: vCO: 1733 cm"
画R & (CDCI3): 1.23 (t， 3H， J=7Hz); 1.65 (s， 6H); 2.93 (t， 2H， J=6.2Hz); 3.85 (t， 2H， J=6.2Hz); 4.21 (q， 2H， J=7Hz); 6.68 (d, 1H, J=8.3Hz); 6.93 (t， 1H， J=6.4Hz); 7.05-7.19 (m， 2H).
5丄2 2-(2-(2-溴乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
从2-(2-(2-羟基乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(实施例5丄1)，按照上述 一般溴化步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯 95/5)。获得产物，为无色油。 收率33%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.40 IR: vCO: 1736 cm"
丽R (CDCI3): 1.22 (t， 3H， J=7Hz); 1.65 (s， 6H); 3.19 (t， 2H， J=7.9Hz); 3.62 (t， 2H， J=7.9Hz); 4.22 (q， 2H， J=7Hz); 6.66 (d, 1H, J=8.2Hz); 6.92 (t， 1H,J=7.3Hz); 7.15(m, 2H).
实施例5.2. 2-(3-(2-溴乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
5.2.1 2-(3-(2-羟基乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
<formula>formula see original document page 94</formula>
从3-(2-羟基乙基傳酚和2-溴异丁酸乙酯，按照上述一般取代步骤进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯70/30)。获得产物， 为无色油。 收率71%
Rf(环己烷/乙酸乙酯6/4): 0.45 IR: vCO: 1732 cm國1
NMR & (CDCI3): 1.22 (t， 3H， J=7Hz); 1.57 (s, 6H); 2.75 (t， 2H， J=6.7Hz); 3.81 (t， 2H， J=6.7Hz); 4.24 (q， 2H， J=7Hz); 6.65 (d， 1H, J=8.2Hz); 6.71 (s, 1H); 6.81 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.13 (t, 1H, J=7.9Hz).
5.2.2 2-(3-(2-溴乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
从2-(3-(2-羟基乙基)苯氧萄-2-甲基丙酸乙酯(实施例5.2.1)，按照上述 一般溴化步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯 98/2,然后是环己烷/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为无色油。 收率29%
Rf(环己烷/乙酸乙酯98/2): 0.3 IR: vCO: 1734 cm"
NMR 'H (CDCI3): 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.63 (s， 6H); 3.10 (t， 2H， J=7.6Hz); 3.53 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.24 (q, 2H， J=7.3Hz); 6.72 (m, 2H); 6.83 (d， 1H, J=7.6Hz); 7.18 (t， 1H， J=7.6Hz),实施例5.3. 2-(4-(2-溴乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
5.3.1 2-(4-(2-羟基乙基)苯氧萄-2-甲基丙酸乙酯
o
从4-(2-羟基乙基)苯酚和2-溴异丁酸乙酯，按照上述一般取代步骤进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯70/30)。获得产物， 为无色油。
收率97%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.2 IR: vCO: 1732 cm-1
NMR !H (CDCI3): 1.26 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.59 (s， 6H); 2.8 (t, 2H， J=6.7Hz); 3.81 (m， 2H); 4.24 (q， 2H, J=7Hz); 6.80 (d， 2H， J=8.5Hz); 7,1 (d， 2H， J=8.5Hz).
5.3.2 2-(4-(2-溴乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
o
从2-(4-(2-羟基乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(实施例5.3.1)，按照上述 一般溴化步骤进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯 95/5)。获得产物，为无色油。 收率88%
Rf(环己烷/乙酸乙酯95/5): 0.30 IR: vCO: 1733 cm-1
NMRH (CDCI3): 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.60 (s, 6H); 3.10 (t， 2H， J=7.6Hz); 3.53 (t 2H, J=7.9Hz); 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.80 (d， 2H, J=8.5Hz); 7.08 (d， 2H， J=8.5Hz).
实施例6.制备二芳基甲基溴化物的一般步骤
根据下列方法，在若干步骤中制备二芳基甲基溴化物
方法6A:使用合适的具有烷基化酚官能的溴酚。O-烷基化之后进行
95Suzuki反应。然后，芳甲基进行自由基溴化。 溴酚取代 '
向适宜的溴酚(l当量)和合适的卤化衍生物(l当量)在乙腈中的溶液加
入碳酸钾(3当量)的悬浮液。反应混合物在回流下搅拌12小时。混合物冷 却至室温，用1N盐酸溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫 酸镁干燥，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。 Suzuki反应
将四(三苯膦)钯(Pd[P(Ph)3]4)衍生物(0.01当量)和先前制备的O-垸基化 产物(1当量)与四丁基溴化铵(3.7当量)一起加热至12(TC，直到出现棕色。 然后加入碳酸钾溶液(2N)(1当量)和合适的硼酸(1.15当量)。反应混合物 在120。C搅拌30分钟。然后，温度降至60。C，并小心加入乙醚。混合物剧 烈搅拌几分钟，并冷却至室温。分离合并的有机层。水层用醚洗涤若干次。 合并的有机层经硫酸镁千燥，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。 甲基溴化
N-溴琥珀酰亚胺(1.2当量)、过氧化苯甲酰(0.08当量)和先前制备的联 苯基甲基衍生物(l当量)溶解于氯仿。在光源(500W)下，反应混合物回流 搅拌。在回来下搅拌15分钟后，混合物变成棕色，并且颜色逐渐褪去。混 合物冷却至室温，并用水洗涤。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫 酸镁干燥，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。纯化产物的分析可 示出还在芳香环上携带溴原子的衍生物的一部分的存在。
方法6B:使用合适的溴酚。Suzuki反应之后进行O-烷基化。然后，芳
甲基进行自由基溴化。 Suzuki反应
在氮气氛下，向合适的硼酸(1.25当量)和合适的溴酚(l当量)在1,2-二
甲氧基乙烷(IOO当量)中的溶液加入四(三苯膦)钯(Pd[P(Ph)3]4)衍生物
(0.034当量)。反应混合物在回流下搅拌12小时。加入水，并且混合物用乙 酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。残留物 经硅胶进行层析。 酚取代
在加入碳酸钾(3当量)之前，在80'C下，向先前制备的苯基苯酚(l当量)在二甲基甲酰胺中的溶液加入合适的溴化衍生物(4当量)。在再次加入溴化
衍生物(4当量)和碳酸钾(4当量)之前，反应混合物在80。C下搅拌12小时。 反应混合物在8(TC下搅拌另外的20小时。二甲基甲酰胺在减压下蒸发。残 留物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯洗涤。合并的有机层经硫 酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。 甲基溴化
向先前制备的联苯基甲基衍生物(l当量)在四氯化碳(80当量)中的溶液 加入N-溴琥珀酰亚胺(1.2当量)和2,2，-偶氮-二-异丁腈(AIBN)(0.015当量)。 反应混合物在80。C下搅拌15分钟，然后加入AIBN(0.016)。混合物回流下 搅拌12小时。反应混合物冷却至室温。过滤所得到的沉淀，滤液在减压下 蒸发。残留物溶解于二氯甲烷，并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用 盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。残留物 经硅胶进行层析。
方法6C:使用合适的羟基苯基硼酸。Suzuki反应之后进行O-烷基化。 然后，芳甲基进行自由基溴化。 Suzuki反应
向溴甲苯(l当量)在二噁垸(30当量)中的溶液加入合适的羟基苯基硼酸 (1.1当量)、四(三苯膦)钯(Pd[P(Ph)3]4)衍生物(0.03当量)和碳酸钾(3当量)。 反应混合物在10(TC下搅拌16小时。冷却后，溶剂在减压下蒸发。残留物 溶剂于乙酸乙酯并用盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在 减压下浓縮。残留物经硅胶进行层析。 酚取代
向先前制备的4'-甲基双酚(1当量)在二甲基甲酰胺中的溶液，加入碳 酸钾(4当量)。悬浮液在8(TC下搅拌。然后逐滴加入卤化衍生物，并且反应 混合物在80。C下搅拌48小时。过滤碳酸钾，而二甲基甲酰胺在减压下蒸发。 残留物溶解于乙酸乙酯并用盐水洗涤。水层经硫酸钠干燥，过滤，并在减 压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。 甲基溴化
向先前制备的联苯基甲基衍生物(l当量)在四氯化碳(80当量)中的溶液 加入N-溴琥珀酰亚胺(0.95当量)和2,2，-偶氮-二-异丁腈(AIBN)(0.5当量)。反应混合物在8(TC下搅拌6小时。反应混合物冷却至室温。过滤所得到的 沉淀，滤液在减压下蒸发。残留物溶解于二氯甲烷，并用饱和硫代硫酸钠 水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在 减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。
方法6D:使用合适的1，2,4-三唑-3-硫醇。制备具有酯官能的噻唑并三 唑(thiazolotriale)。环化之后进行酯官能的还原。然后，用N-溴琥珀酰亚胺 和三苯膦溴化羟基。—
1, 2, 4-三唑-3-硫醇环化成噻唑并三唑
在室温下，向1,2,4-三唑-3-硫醇(1当量)在无水乙醇中的溶液逐滴加入 2-氯乙酰乙酸乙酯。反应混合物在回流下搅拌12小时。过滤所得到的沉淀， 用乙醇洗涤，并在干燥器中干燥。
先前制备的酯溶解于无水THF。溶液在冰浴中冷却。分批加入四氢铝 酸锂。搅拌反应混合物2小时。加入水之后，加入2N氢氧化钠溶液，然 后加入水，反应混合物搅拌15分钟，过滤。滤液在减压下蒸发。残留物在 乙腈中重结晶。 溴化衍生物的制备
向先前制备的醇(l当量)在乙腈中的悬浮液在0'C下分批加入三苯膦(3 当量)。在搅拌5分钟之后，在O'C下分批加入N-溴琥珀酰亚胺(3当量)。 反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下蒸发。残留物溶解于最小 量的二氯甲烷并在硅胶上通过过滤加以纯化。
实施例6.1. 2-((4，-溴甲基联苯-2-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯和2-((5-溴-4，-
使用2-溴酚和2-溴异丁酸乙酯，按照上述一般取代步骤(方法6A)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯95/5)。获得产物， 为无色油。 .
酯还原
溴甲基联苯-2-萄氧)-2-甲基丙酸乙酯
6丄1 2-(2-溴苯基氧)-2-甲基丙酸乙酯
98收率47%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.55 IR: vCO: 1734 cm-1
NMR !H (CDCI3): 1.27 (t, 3H, J=7Hz); 1.63 (s, 6H); 4.26 (q, 2H, J=7Hz); 6.84-6.89 (m, 2H); 7.17 (td, 1H, J=6.7Hz, J=1.5Hz); 7.54 (dd, 1H， J=6.7Hz, J=1.5Hz).
6丄2 2-((4，-甲基联苯-2-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯
使用2-(2-溴苯基氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6丄1)和4-甲苯基硼酸， 按照上述Suzuki反应(方法6A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液 环己烷/二氯甲烷7/3)。获得产物，为无色油。 收率58%
Rf(环己烷/二氯甲垸7/3): 0.30 IR: vCO: 1735 cm-1
NMR & (CDCI3): 1.27 (t, 3H， J=7Hz); 1.44 (s, 6H); 2.41 (s, 3H); 4.25 (q， 2H, J=7.3Hz); 6.89 (d， 1H, J=8.2Hz); 7.08 (t， 1H， J=7.3Hz); 7.23 (m, 3H); 7.35 (dd, 1H, J=7.3Hz, J=1.5Hz， )； 7.49 (d， 2H, J=8.2Hz).
6丄3 2-((4，-溴甲基联苯-2-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯和2-((5-溴-4，-溴甲基 联苯-2-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯
使用2-((4，-甲基联苯-2-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6丄2)，按照上
99述一般溴化反应(方法6A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己 垸/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为无色油(两种化合物的混合物)。 总收率61%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.70 IR: vCO: 1733 cm-1
NMR & (CDCI3)(芳香环上非溴化的衍生物)1.26 (t， 3H, J=7Hz); 1.65 (s, 6H); 4.24 (q, 2H， J=7Hz); 4.56 (s， 2H); 6.87 (d， 2H， J=7.6Hz); 7.08 (t， 1H, J=7.3Hz); 7.15-7.25 (m, 2H); 7.33 (dd， 1H， J=7.6Hz, J-1.8Hz); 7.55 (d, 2H, J=7.6Hz).
NMR & (CDCI3)(芳香环上溴化的衍生物)1.29 (t， 3H， J=7Hz); 1.65 (s， 6H); 4.29 (q， 2H, J=7Hz); 4.57 (s， 2H); 6.78 (dd， 1H, J=8.2Hz, J=2.9Hz); 6.88 (d， 1H: J=2.9Hz); 7.17 (d， 2H, J=8Hz); 7.33 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.50 (d， 1H, J=7.6Hz). 实施例6.2. 2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯和2-((6-溴-4，-
使用3-溴酚和2-溴异丁酸乙酯，按照上述一般取代步骤(方法6A)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯9/1)。获得产物， 为无色油。 收率85%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.50 IR: vCO: 1736 cm-1
画R (CDCI3): 1.26 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.61 (s, 6H); 4.25 (q， 2H， J=7.3Hz); 6.77 (d， 1H, J=7Hz); 7.03 (s， 1H); 7.08 (m, 2H).
6.2.2 2-((4，-甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯
溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯
6.2.1 2-(3-溴苯基氧)-2-甲基丙酸乙酯
100使用2-(3-溴苯基氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6.2.1)和4-甲苯基硼酸，按 照上述Suzuki反应(方法6A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环 己烷仁氯甲垸8/2,然后是甲苯邻己烷7/3)。获得产物，为无色油。
收率41%
Rf(环己垸/二氯甲烷7/3): 0.30 IR: vCO: 1733 cm"
NMR丄H (CDCI3): 1.28 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.66 (s, 6H); 2.42 (s， 3H); 4.27 (q, 2H， J=7.3Hz); 6.81 (m, 1H); 7.13 (m， 1H); 7.22-7.33 (m， 4H); 7.48 (d, 2H， J=8.2Hz).
6.2.3 2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯和2-((6-溴-4，-溴甲基
联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯
Br
使用2-((4，-甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6.2.2)，按照上 述一般溴化反应(方法6A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷 /丙酮97/3)。获得产物，为无色油(两种化合物的混合物)。 总收率57% Rf(环己烷/丙酮97/3): 0.25 IR: vCO: 1732 cm"
NMR (CDCI3)(芳香环上非溴化的衍生物)1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.66 (s， 6H); 4.27 (q, 2H, J=7Hz); 4.56 (s， 2H); 6,81-6.86 (dd， 1H, J=8.2Hz, J=2.6Hz); 7.12 (t, 1H, J=1.7Hz); 7.21-7.26 (td， 1H, J=6.5Hz, J=1.4Hz); 7.30-7.35 (m, IH); 7.46 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.55 (d， 2H, J=8.2Hz).
NMR & (CDCI3)(芳香环上溴化的衍生物)1.29 (t, 3H, J=7Hz); 1.62 (s, 6H); 4.21-4.30 (m， 4H); 6.67-6.73 (dd, IH, J=8.8Hz， J=2.9Hz); 6,86 (d， 1H， J=2.9Hz); 7.10-7.14 (d， IH, J=7Hz); 7.26-7.32 (d， 2H, J=8.5Hz); 7.48-7.53 (d, 2H， J=8.8Hz).实施例6.3. 2-((4，-溴甲基联苯-4-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯 6.3.1 2-(4-溴苯基氧)-2-甲基丙酸乙酯
使用4-溴酚和2-溴异丁酸乙酯，按照上述一般取代步骤(方法6A)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯95/5)。获得产物， 为无色油。 收率60%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.55 IR: vCO: 1734 cm-1
画RH (CDCI3): 1.24 (t， 3H, J=7.1Hz); 1.58 (s， 6H); 4.19-4.26 (q, 2H， J=7.5Hz); 6.73 (d, 2H, J=9.1Hz); 7.33 (d, 2H， J=9.1Hz).
6.3.2 2-((4，-甲基联苯-4-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯
使用2-(4-溴苯基氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6.3.1)和4-甲苯基硼酸， 按照上述Suzuki反应(方法6A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液 环己烷/二氯甲烷7/3)。获得产物，为无色油。 收率61%
Rf(环己垸/二氯甲垸6/4): 0,30 IR: vCO: 1722 cm-1
丽R ^ (CDCI3): 1.27 (t, 3H， J=7.1Hz); 1.67 (s， 6H); 2.41 (s, 3H); 4.25-4.32 (q, 2H， J=7.1Hz); 6.93-6.96 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.24-7.26 (d, 2H, J=7.7Hz); 7.45-7.49 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.48-7.53 (d, 2H， J=8.2Hz).6.3.3 2-((4，-溴甲基联苯-4-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯
使用2-((4，-甲基联苯-4-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6.3.2)，按照上 述一般溴化反应(方法6A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己 烷/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为无色油。 收率58%
Rf(环己垸/二氯甲烷6/4): 0.35 IR: vCO: 1730 cm-1
NMR (CDCI3): 1.26 (t, 3H， J=7Hz); 1.66 (s, 6H); 4.26-4.33 (q， 2H, J=7Hz); 4.56 (s, 2H); 6.93-6.96 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.24-7.26 (d, 2H, J=7.7Hz); 7.45-7.49 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.48-7.53 (d， 2H, J=8.2Hz). 实施例6.4. 2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯
6.4.1 4，-甲基联苯基-3-酚
使用3-溴酚和4-甲苯基硼酸，按照上述Suzuki縮合方法(方法6A)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷，然后是环己烷/乙酸乙酯 95/5,然后是9/1)。获得产物，为棕色油。 收率77%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.30
画R & (CDCI3): 2.44 (s， 3H); 6.82 (d, 1H， J=8.5Hz); 7.08 (s， 1H); 7.18 (d, 1H: J=8Hz); 7.27 (d， 2H， J=8.2Hz); 7.31 (t, 1H， J=8Hz); 7.50 (d， 2H， J=8.2Hz).
6.4.2 2-((4'-甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯使用4，-甲基联苯基-3-酚(实施例6.4.1)和2-溴异丁酸叔丁酯，按照上 述烷基化反应(方法6B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己 烷，然后是环己烷/乙酸乙酯98/2，然后是99/1)。获得产物，为无色油。 收率40%
NMR 'H (CDCI3): 1.51 (s， 9H); 1.66 (s, 6H); 2.44 (s， 3H); 6.88 (d, 1H， J=8.5Hz); 7.17 (s， 1H); 7.21-7.38 (m， 4H); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz).
6.4.3 2-((4'-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯
使用2-((4，-甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例6.4.2)，按照 上述一般溴化反应(方法6B)进行制备。在萃取后，以无色油获得的产物被 使用而无需任何进一步的纯化。 收率90%
NMR & (CDCI3): 1.45 (s, 9H); 1.62 (s, 6H); 4.56 (s， 2H); 6.88 (dd, 1H, J=8.2Hz， J=2.6Hz); 7.14 (s, 1H); 7.21-7.26 (d， 1H, J=6.5Hz); 7.30-7.35 (t, 1H, J=7Hz); 7.48 (d， 2H, J=8.5Hz); 7.56 (d, 2H， J=8.5Hz). 实施例6.5. 2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)乙腈 6.5.1 2-(3-溴苯氧基)乙腈
使用3-溴酚和2-氯乙腈，按照上述一般取代步骤(方法6A)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯5/5)。获得产物，为无色 油。收率93%
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯98/2): 0.70 IR: vCC: 1589 cm1
画R & (CDCI3): 4.76 (s, 2H); 6.92-6.95 (m, 1H); 7.16 (s， 1H); 7.22-7.24 (m, 2H).
1046.5.2 2-((4，-甲基联苯-3-基)氧)乙腈
使用2-(3-溴苯基氧)乙腈(实施例6.5.1)和4-甲苯基硼酸，按照上述 Suzuki反应(方法6A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙 酸乙酯85/15)。获得产物，为无色油。 收率70%
Rf(环己垸/乙酸乙酯8/2): 0.50 IR: vCC: 1588 cm-1
NMR 'H (CDCI3): 2.43 (s, 3H); 4.83 (s， 2H); 6.90-7.00 (m， IH); 7.17 (d, IH, J=1.8Hz); 7.24-7.36 (m, 3H); 7.40-7.45 (t, 1H， J=7.9Hz); 7.50 (d, 2H， J=7.9Hz).
6.5.3 2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)乙腈
使用2-((4，-甲基联苯-3-基)氧)乙腈(实施例6.5.2)，按照上述一般溴化 反应(方法6A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯 9/1)。获得产物，为白色固体。 收率16%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.80 IR: vCC: 1588 cm-1
NMR !H (CDCI3): 4.57 (s， 2H); 4.85 (s， 2H); 6.98-7.03 (ddd, 1H， J=8.2Hz, J=2.6Hz, J=0.9Hz); 7.15-7.21 (dd, 1H， J=9.1Hz， J=2.6Hz); 7.30-7.36 (dd, 1H， J=6.4Hz， J=1.2Hz); 7.42-7.47 (t, IH, J=7.9Hz); 7.47-7.52 (d, 2H， J=8.5Hz); 7.55-7.60 (d, 2H， J=8.2Hz).
105实施例6.6. 5-((4'-溴甲基联苯-4-基)氧)-2， 2-二甲基-戊酸甲酯
6.6.1 4，-甲基联苯基-4-酚
使用4-溴甲苯和4-羟苯基硼酸，按照上述Suzuki反应(方法6C)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己浣/乙酸乙酯9/1)。获得产物，为 浅黄色固体。
收率49%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.37
NMR & (CDCI3): 2.44 (s, 3H); 4.83 (s, 1H); 6.94 (d， 2H, J=8Hz); 7.30 (d， 2H J=8Hz); 7.50 (t, 4H, J=8Hz)
6.6.2 2, 2-二甲基-5-((4，-甲基联苯-4-基)氧)戊酸甲酯
使用4，-甲基联苯基-4-酚(实施例6.6.1)和2,2-二甲基-5-碘-戊酸甲酯 (实施例4.1)，按照上述一般取代步骤(方法6C)进行制备。产物经硅胶进行 层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1)。获得产物，为黄色油。 收率82%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.56
雇RH (CDCI3): 1.30 (s， 6H); 1.79 (m， 4H); 2.43 (s， 3H); 3.72 (s， 3H); 4.02 (t， 2H， J=6Hz); 6.99 (d， 2H, J=8Hz); 7.29 (t， 2H， J=8Hz); 7.50 (d, 2H， J=8Hz); 7.55 (d, 2H, J=8Hz).
6.6.3 5-((4，-溴甲基联苯-4-基)氧)-2， 2-二甲基-戊酸甲酯
使用2，2-二甲基-5-((4，-甲基联苯-4-基)氧)戊酸甲酯(实施例6.6.2)，按照上述一般溴化反应(方法6C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液 环己烷/乙酸乙酯9/1)。获得产物，为白色固体。 收率61%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.45
NMR(CDCI3): 1.25 (s, 6H); 1.76 (m, 4H); 3.70 (s, 3H); 4.00 (t, 2H， J=6Hz); 4.56 (s， 2H); 6.98 (d， 2H， J=8Hz); 7.46 (d， 2H, J=8Hz); 7.53 (t, 4H, J=8Hz). 实施例6.7. 5-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2， 2-二甲基-戊酸甲酯
6.7.1 2， 2-二甲基-5-(4，-甲基-联苯-3-基氧)戊酸甲酯
使用4，-甲基联苯基-3-酚(实施例6.4.1)禾卩2，2-二甲基-5-碘-戊酸甲酯 (实施例4.1)，按照上述一般取代步骤(方法6C)进行制备。产物经硅胶进行 层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯98/2)。获得产物，为黄色油。 收率82%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.57
NMR (CDCI3): 1.30 (s， 6H); 1.72 (m, 4H); 2.40 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.99 (t， 2H, J=6Hz); 6.85 (dd， 1H， J=8.5Hz ; J=2Hz); 7.10 (t， 1H， J=2Hz); 7.20-7.38 (m， 4H); 7.49 (d， 2H， J=8.2Hz).
6.7.2 5-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2，2-二甲基-戊酸甲酯
使用2，2-二甲基-5-((4，-甲基联苯-3-基傳)戊酸甲酯(实施例6.7.1)，按 照上述一般溴化反应(方法6C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液 环己烷，然后是环己烷/乙酸乙酯99/1，然后是98/2)。获得产物，为无色油。
收率50%
Rf(环己垸/乙酸乙酯8/2): 0.44
画R & (CDCI3): 1.25 (s, 6H); 1.40-1.55 (m, 2H); 1.65-1.80 (m, 2H); 3.65 (s,3H); 4.00 (t， 2H， J=6Hz); 4.53 (s， 2H); 6.88 (dd， 1H, J=8.5Hz ; J=2Hz); 7.10 (t 1H， J=2Hz); 7.20-7.38 (m， 4H); 7.49 (d, 2H， J=8.2Hz). 实施例6.8. 5-((4'-溴甲基联苯-2-基)氧)-2,2-二甲基-戊酸甲酯
6.8.1 4'-甲基联苯基-2-酚
使用4-溴甲苯和2-羟基苯基硼酸，按照上述Suzuki反应(方法6C)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液:环己烷，然后是环己烷/乙酸乙酯95/5， 然后是9/1)。获得产物，为油类。 收率86%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.55
薩R(CDCI3): 2.40 (s， 3H); 5.25 (s， 1H); 6.99 (m， 2H); 7.18-7.50 (m， 6H). 6.8.2 2, 2-二甲基-5-((4，-甲基联苯-2-基)氧)戊酸甲酯
使用4'-甲基联苯基-2-酚(实施例6.8.1)禾卩2， 2-二甲基-5-碘-戊酸甲酯 (实施例4.1)，按照上述一般取代步骤(方法6C)进行制备。产物经硅胶进行 层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯98/2，然后是95/5)。获得产物，为黄色油。 收率69%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.55
画R & (CDCI3): U5 (s, 6H); 1.63 (m, 4H); 2.40 (s， 3H); 3.65 (s， 3H); 3.92 (t， 2H, J=6Hz); 6.99 (m， 2H); 7.15-7.38 (m, 4H); 7.45 (d， 2H, J=8Hz),
6.8.3 5-((4，-溴甲基联苯-2-基)氧)-2, 2-二甲基-戊酸甲酯使用2,2-二甲基-5-((4'-甲基联苯-2-基)氧)戊酸甲酯(实施例6.8.2)，按 照上述一般溴化反应(方法6C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液 环己烷/乙酸乙酯100/0至96/4)。获得产物，为黄色油。 收率49%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.45
画R & (CDCI3): 1.15 (s， 6H); 1.62 (m， 4H); 3.60 (s， 3H); 3.95 (t， 2H， J=6Hz); 4.54 (s， 2H); 6.99 (m， 2H); 7.20-7.45 (m， 4H); 7.55 (m, 2H). 实施例6.9. 8-((4，-溴甲基联苯-2-基)氧)-2， 2-二甲基-辛酸甲酯
6.9.1 2， 2-二甲基-8-((4'-甲基联苯-2-基)氧)辛酸甲酯<formula>formula see original document page 109</formula>
使用4'-甲基联苯基-2-酚(实施例6.8.1)和2, 2-二甲基-8-碘-辛酸甲酯 (实施例4.2)，按照上述一般取代步骤(方法6C)进行制备。产物经硅胶进行 层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯98/2，然后是95/5)。获得产物，为黄色油。 收率85%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.55
NMR & (CDCI3): 1.15 (s, 6H); 1.20-1.30 (m, 2H); 1.42-1.55 (m, 6H); 1.70 (t， 2H, J=7Hz); 2.39 (s, 3H); 3.65 (s， 3H); 3.95 (t， 2H， J=6Hz); 6.99 (m, 2H); 7.15-7.38 (m， 4H); 7.44 (d, 2H, J=8Hz).
6.9.2 8-((4'-溴甲基联苯-2-基)氧)-2， 2-二甲基-辛酸甲酯<formula>formula see original document page 109</formula>
使用2，2-二甲基-8-((4'-甲基联苯-2-基)氧)辛酸甲酯(实施例6.9.1)，按 照上述一般溴化反应(方法6C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液 环己烷，然后是环己垸/乙酸乙酯98/2,然后是96/4)。获得产物，为黄色油。
收率48%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.45NMR (CDCI3): 1.15 (s, 6H); 1.18-1.59 (m, 8H); 1.70 (quint， 2H, J=7Hz); 3.64 (s, 3H); 3.95 (t, 2H, J=6Hz); 4.55 (s， 2H); 6.99 (m, 2H); 7.15-7.38 (m， 4H); 7.44 (d, 2H, J=8Hz).
实施例6.10. 3-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2， 2-二甲基-丙酸甲酯 6.10.1 2,2-二甲基-3-((4，-甲基联苯-3-基)氧)丙酸甲酯
使用4，-甲基联苯基-3-酚(实施例6.4.1)和2, 2-二甲基-3-碘-丙酸甲酯 (实施例4.3)，按照上述一般取代步骤(方法6C)进行制备。产物经硅胶进行 层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯98/2)。获得产物，为黄色油。 收率70%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.50
NMR & (CDCI3): 1.20 (s, 6H); 2.38 (s， 3H); 3.53 (s， 3H); 3.95 (s， 2H); 6.95 (m, 2H); 7.10-7.50 (m, 6H).
6.10.2 3-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2,2-二甲基-丙酸甲酯
使用2， 2-二甲基-3-((4，-甲基联苯-3-基)氧)丙酸甲酯(实施例6.10.1)， 按照上述一般溴化反应(方法6C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液 环己烷，然后是环己烷/乙酸乙酯98/2，然后是95/5)。获得产物，为微黄色油。
收率74%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.46
丽R !H (CDCI3): 1.15 (s， 6H); 3.55 (s， 3H); 3.95 (s， 2H); 4.58 (s, 2H); 7,00 (m， 2H); 7.20-7.50 (m, 6H).
110使用5-(4-甲氧基苯基)-2H-l,2,4-三唑-3-硫醇和氯乙酰乙酸乙酯，按照 上述环化反应(方法6D)进行制备。获得化合物，为白色固体。 收率52%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.6 IR: vCO: 1706 cm"
NMR !H (DMSO): 1.33 (t， 3H, J=7.3Hz); 2.84 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.35 (q， 2H: J=7.3Hz); 7.05 (d, 2H, J=8.8Hz); 8,02 (d, 2H， J=8.8Hz).
6.11.2 5-羟基甲基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1， 2， 4]三唑
使用5-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1, 2， 4]三 唑(实施例6.11.1)，按照上述还原反应(方法6D)进行制备。产物通过在乙 腈中重结晶而纯化。获得化合物，为白色固体。 收率34%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.2
NMR (甲醇-d4): 2.55 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.76 (s， 2H); 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz); 8.03 (d， 2H, J=8.8Hz).
实施例6.11. 5-溴甲基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1， 2， 4]
三唑
6.11.1 5-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1, 2， 4]三
唑
o6.11.3 5-溴甲基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3,2-b][l,2,4]三唑
使用5-羟基甲基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1， 2, 4]三唑 (实施例6.11.2)，按照上述溴化反应(方法6D)进行制备。产物经硅胶进行层 析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯70/30)。获得产物，为微黄色固体。 收率35%
Rf(环己垸/乙酸乙酯70/30): 0.4
NMR丄H (DMSO): 2.53 (s, 3H); 3.82 (s， 3H); 5.15 (s, 2H); 7.05 (d， 2H， J=8.8Hz); 8.00 (d， 2H, J=8.8Hz).
实施例6.12. 5-溴甲基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1, 2, 4]
6.12.1 5-乙氧基羰基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1， 2， 4]三
使用5-(3-甲氧基苯基)-2H-l,2，4-三唑-3-硫醇和氯乙酰乙酸乙酯，按照 上述环化反应(方法6D)进行制备。获得化合物，为白色固体。 收率33.3%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.5 IR: vCO: 1694 cm"
画R ^ (DMSO): 1.43 (t, 3H， J=7.2Hz); 2.95 (s， 3H); 3.91 (s， 3H); 4.41 (q, 2H， J=7.2Hz); 7.01 (m, 1H); 7.39 (m， 1H); 7.72 (m， 1H); 7.80 (d, 2H, J=7.6Hz).
1126.12.2 5-羟基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][l， 2， 4]三唑
使用5-乙氧基羰基-2-(3-甲氧基苯萄-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1， 2， 4]三 唑(实施例6.12.1)，按照上述还原反应(方法6D)进行制备。产物经硅胶进 行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇98/2)。获得产物，为白色固体。 收率55.4%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.15
NMR & (CDC13): 2,53 (s， 3H); 3.91 (s, 3H); 4.78 (s, 2H); 6.98 (m， 1H); 7.37 (m, 1H); 7.27 (m， 1H); 7.78 (m, 1H).
6.12.3 5-溴甲基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1， 2， 4]三唑
使用5-羟基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1, 2, 4]三唑 (实施例6.12.2)，按照上述环化反应(方法6D)进行制备。产物经硅胶进行层 析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯70/30)。获得产物，为微黄色固体。 收率31 %
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.5
画R & (CDC13): 2.60 (s, 3H); 3.91 (s， 3H); 4.67 (s, 2H); 7.00 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.78 (m， 1H).
实施例7.制备苯甲酰苄基溴的一般步骤
使用甲苯和合适的甲氧基苯甲酰氯，在3或4个步骤中制备苯甲酰苄 基溴。Friedel-Crafts酰化之后进行甲氧基官能的去甲基化，然后进行O-垸 基化。然后，芳甲基进行自由基溴化。 Friedel-Crafts酰化在O'C下，向氯化铝(1.1当量)在甲苯(IO当量)中的溶液逐滴加入酰 基氯(l当量)。反应混合物室温下搅拌12小时。然后，反应混合物通过加 入水而缓慢水解，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，并 在减压下浓缩。残留物经硅胶进行层析。
在o'c下，向先前制备的甲氧基衍生物在氯仿中的溶液逐滴加入三溴化 硼(2当量)。反应混合物在室温下搅拌24-48小时。然后，混合物在水和 二氯甲烷之间分配。有机层经硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残留物经硅胶 进行层析。 酚O-烷基化
向先前制备的酚(1当量)和合适的溴化衍生物(2当量)在乙腈中的溶 液加入碳酸钾(3当量)的悬浮液。反应混合物在回流下搅拌12小时。混合 物冷却至室温，用1N「盐酸溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机 层经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。
将N-溴琥珀酰亚胺(1.2当量)，过氧化苯甲酰(0.08当量)和先前制备 的苯基甲苯基甲酮衍生物(1当量)在氯仿中的溶液在光源(500 W)下回流 搅拌。在回流下搅拌15分钟后，混合物变成棕色，并且颜色逐渐褪去。混 合物冷却至室温，并用水洗漆。水层用二氯甲垸萃取。合并的有机层经硫 酸镁干燥，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。 实施例7.1. (2-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)苯基)(4-(溴甲基)苯
使用甲苯和2-甲氧基苯甲酰氯，按照上述Friedel-Cmfts反应进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为无色 油。
收率28%
去甲基化
甲基溴化
基)甲酮
7丄1 (2-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮Rf(环己烷/二氯甲烷9/1): 0.32 IR: vCO: 1661 cm—1
NMR & (CDCI3): 2.50 (s， 3H); 3.75 (s, 3H); 6.97-7.09 (m, 2H); 7.22-7.26 (d 2H， J=8.2Hz); 7.32-7.38 (dd, 1H， J=7.6Hz， J=1.4Hz);); 7.42-7.52 (td, 1H: J=8.5Hz, J=1.4Hz); 7.71-7.78 (d, 2H， J=7.9Hz).
7丄2 (2-羟基苯基)(对甲苯基)甲酮
使用(2-甲氧基苯基)(对甲苯萄甲酮(实施例7丄1),按照上述去甲基化 方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯95/5)。获 得产物，为无色油。
该化合物也作为前述Friedel-Crafts反应(实施例6丄1)的副产物产生。 收率30%
Rf(环己垸/二氯甲烷9/1): 0.32 IR: vCO: 1627 cm"
画R (CDCI3): 2.52 (s， 3H); 6.85-6.93 (t， 2H, J=7.9Hz); 7.05-7.11 (d， 1H， J=8.5Hz); 7.22-7.35 (d， 2H, J=7.9Hz); 7.45-7.52 (t， 1H, J=8.2Hz); 7.55-7.69 (d， 2H， J=7.9Hz); 12.09 (s, 1H).
7丄3 (2-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)(对甲苯基)甲酮
使用(2-羟基苯萄(对甲苯萄甲酮(实施例7丄2)和2-溴异丁酸乙酯，按 照上述O-垸基化方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/ 乙酸乙酯95/5)。获得产物，为白色粉末。 收率40%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.35
115MP: 40-45。CIR: vCO: 1732 cm"; 1659 cm"
丽R (CDCI3): 1.24 (t， 3H, J=7.3 Hz); 1.36 (s, 6H); 2.42 (s, 3H); 4.21 (q, 2H: J=7Hz); 6.77 (d， 1H, J=8.5Hz); 7.07 (t， 1H， J=7.6Hz); 7.23 (d, 2H， J=7.9Hz); 7.33-7.43 (m， 2H); 7.73 (d, 2H， J=8.2Hz).
7丄4 2-(( 1 -乙氧基羰基-1 ， 1 -二甲基甲基)氧)苯基)-(4-(溴甲基)苯基)甲酮
使用(2-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)(对甲苯基)甲酮(实施 例7丄3)，按照上述溴化方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环 己烷/乙酸乙酯9/1)。获得产物，为无色油。 收率60%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.70 IR: vCO: 1734 cm—1; 1663 cm—1
画R & (CDCI3): 1.24 (t， 3H， J=7Hz); 1.33 (s, 6H); 4.21 (q, 2H， J=7.3Hz); 4.52 (s， 2H); 6.75 (d， 1H， J=8.5Hz); 7.09 (t, 1H， J=7Hz); 7.39 (t， 1H， J=7.3Hz); 7.44-7.48 (m， 3H); 7.80 (d, 2H， J=8.2Hz).
实施例7.2. (3-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)(4-(溴甲基)苯
使用甲苯和3-甲氧基苯甲酰氯，按照上述Friedel-Crafts反应进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1)。获得产物，为无色油。
收率72%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.32
基)甲酮
7.2.1 (3-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮IR: vCO: 1657 cm-1
NMR & (CDCI3): 2.45 (s， 3H); 3.86 (s， 3H); 7.13 (dd, IH, J=7.6Hz， J=1.8Hz); 7.27-7.30 (d， 2H, J=7.3Hz); 7.32-7.41 (m, 3H); 7.75 (d， 2H, J=8.2Hz).
7.2.2 (3-羟基苯基)(对甲苯基)甲酮
使用(3-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮(实施例7.2.1)，按照上述去甲基化 方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯8/2)。获 得产物，为橙色粉末。
收率60%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.20 MP: 113-115°CIR: vCO: 1638 cm-1
NMR !H (CDCI3): 2.42 (s， 3H); 7,12 (m， 1H); 7,22-7,31 (m, 4H); 7.40 (m， 1H); 7.61 (s, 1H); 7.72 (d, 2H, J=8.2Hz).
7.2.3 (3-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)(对甲苯基)甲酮
使用(3-羟基苯基)(对甲苯基)甲酮(实施例7.2.2)和2-溴异丁酸乙酯，按 照上述O-垸基化方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/ 乙酸乙酯9/1)。获得产物，为微黄色油。 收率87%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.35 IR: vCO: 1737 cm-1; 1657 cm-1
NMR 'H (CDCI3): 1.24 (t, 3H, J=6.9Hz); 1.62 (s, 6H); 2.43 (s， 3H); 4.22 (q， 2H， J=7.3Hz); 7.07 (d, IH, J=7Hz); 7.25-7.42 (m， 5H); 7.70 (d, 2H, J=8.2Hz).7.2.4 (3-((1 -乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮
使用(3-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基)(对甲苯基)甲酮(实施 例7.2.3)，按照上述溴化方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环 己垸/乙酸乙酯9/1)。获得产物，为无色油。 收率16%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.30 IR: vCO: 1735 cm-1; 1660 cm-1
NMR(CDCI3): 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.63 (s， 6H); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.54 (s, 2H); 7.07-7.11 (ddd， 1H, J=7.9Hz， J=2.6Hz， J=1.2Hz); 7.26 (d, 1H， JN1.5Hz); 7.36 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.44 (dd， 1H， J=7.9Hz, J=1.2Hz); 7.51 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.77 (d, 2H, J=8.2Hz).
实施例7,3. (4-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)(4-(溴甲基)苯
使用甲苯和4-甲氧基苯甲酰氯，按照上述Friedel-Crafts反应进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1)。获得产物，为白色 固体。
收率75%
Rf(环己垸/乙酸乙酯9/1): 0.32 MP: 77-79。CIR: vCO: 1644 cm"
醒R (CDCI3): 2.46 (s, 3H);); 3.90 (s, 3H); 6.97 (d， 2H, J=9.1Hz); 7.29 (d， 2H, J=7.6Hz); 7.70 (d， 2H, J=7.9Hz); 7,83 (d， 2H， J=8.8Hz).
基)甲酮
7.3.1 (4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮
1187.3.2 (4-羟基苯基)(对甲苯基)甲酮
使用(4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮(实施例7.3.1)，按照上述去甲基化 方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯7/3)。获 得产物，为白色粉末。
收率86%
Rf(环己垸/乙酸乙酯8/2): 0.17 MP: 148-150。CIR: vCO: 1642 cm-1
NMR & (CDCI3): 2.46 (s, 3H);); 6.66 (s, 1H); 6.93 (d， 2H, J=8.8Hz); 7,29 (d， 2H, J=8.8Hz); 7.70 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.78 (d, 2H， J=8.5Hz).
7.3.3 (4-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)苯基)(对甲苯基)甲酮
使用(4-羟基苯基)(对甲苯基)甲酮(实施例7.3.2)和2-溴异丁酸乙酯， 按照上述O-烷基化方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/ 乙酸乙酯9/1)。获得产物，为白色固体。 收率79%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.28
MP: 82-84。CIR: vCO: 1737 cm-1; 1648 cm-1
画R !H (CDCI3): 1.25 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.68 (s， 6H); 2.45 (s， 3H); 4.25 (q, 2H， J=7Hz); 6.87 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.28 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.69 (d， 2H， J=7.9Hz); 7.75 (d, 2H, J=8.8Hz).7.3.4 (4-(( 1 -乙氧基羰基-1,1 -二甲基甲基傳)-苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮使用(4-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)(对甲苯基)甲酮(实施 例7.3.3)，按照上述溴化方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环 己烷/乙酸乙酯9/1)。获得产物，为无色油。 收率63%Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.25 IR: vCO: 1734 cm-1; 1653 cm國1画R & (CDCI3): 1.19 (t， 3H， J=7Hz); 1.38 (s， 6H); 4.20 (q, 2H, J=7Hz); 4.48 (s， 2H); 6.83 (d， 2H， J=8.8Hz); 7.45 (d， 2H， J=8.2Hz); 7.61-7.70 (m， 4H).实施例8.制备(苯基甲基)苄基溴的一般步骤通过还原相应的(溴甲基)(苯基)甲酮，在一步中制备(苯基甲基)苄基溴。 在室温下，向先前制备的苯甲酰苄基溴(实施例6)(1当量)，在三氟乙 酸(30当量)中的溶液逐滴加入三乙基硅烷(2.6当量)。然后，反应混合物 在50。C下搅拌1小时。在加入水之前，反应混合物冷却至室温。有机层在 水和乙酸乙酯之间分配。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下 蒸发。产物经硅胶进行层析。实施例8.1. 2-[3-[(4-溴甲基)苄基]苯基氧]-2-甲基丙酸乙酯使用(3-((l-乙氧基羰基-U-二甲基甲基)氧)苯基)-(4-(溴甲基)苯基)-甲 酮(实施例7.2.4)，按照上述还原方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗 脱液环己垸/乙酸乙酯95/5，然后是9/1)。获得产物，为黄色油。 收率84%Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.35NMR & (CDCI3): 1.19 (t， 3H, J=7Hz); 1.58 (s, 6H); 3.90 (s， 2H); 4.13 (q， 2H,J=7Hz); 4.48 (s， 2H); 6.62 (m, 2H); 6.80 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.01-7.21 (m, 3H); 7.30 (d, 2H， J=8.2Hz).实施例8.2.2-[2-[(4-溴甲基)节基]苯基氧]-2-甲基丙酸乙酯使用(2-((1-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)-(4-(溴甲基)苯基)-甲 酮(实施例7丄4)，按照上述还原方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗 脱液梯度环己垸/乙酸乙酯10/0至9/1)。获得产物，为黄色油。 收率49%Rf(环己垸/乙酸乙酯8/2): 0.34NMR & (CDCI3): 1.22 (t， 3H， J=7Hz); 1.49 (s， 6H); 3.98 (s， 2H); 4.22 (q, 2H， J=7Hz); 4.50 (s, 2H); 6.62 (d， 1H， J=8Hz); 6.90 (d， 1H， J=7.9Hz); 7.00-7.31 (m， 6H).实施例8.3.2-[4-[(4-溴甲基)苄基]苯基氧]-2-甲基丙酸乙酯使用(4-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-苯基)-(4-(溴甲基)苯基)-甲 酮(实施例7.3.4)，按照上述还原方法进行制备。产物经硅胶进行层析(洗 脱液环己烷/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为黄色油。 收率49%Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.35NMR (CDCI3): 1.21 (t， 3H, J=7Hz); 1.58 (s, 6H); 3.90 (s, 2H); 4.21 (q, 2H， J=7Hz); 4.50 (s， 2H); 6.78 (d, 2H， J=8Hz); 6.90-7.40 (m， 6H),实施例9.制备苯基氧苄基溴和苯基硫代苄基溴的一般步骤
方法9A:使用合适的甲基苯酚和合适的碘苯甲醚，在4个步骤中制备苯基氧节基溴。酚官能进行去甲基化，然后进行烷基化。O-烷基化之后进行芳甲基的自由基溴化。醚化
在惰性气氛下，向合适的碘苯甲醚(l当量)在二噁烷中的溶液相继加入合适的甲基苯酚(1.4当量)、碘化铜(I) (0.11当量)、N， N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.32当量)和碳酸铯(2.1当量)。反应混合物在11(TC搅拌24小时。冷却后，混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用氢氧化钠溶液(2N)洗涤，然后用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。去甲基化
在惰性气氛下，先前制备的甲氧基醚衍生物溶解于二氯甲垸。在逐滴加入三溴化硼在二氯甲烷(2当量)中的摩尔溶液之前，反应混合物冷却至(TC。反应混合物在0'C搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时。然后，混合物在水和二氯甲烷之间分配。有机层用2N氢氧化钠溶液洗涤。水层酸化至pHl，并用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。
酚O-烷基化
向先前制备的酚(1当量)在二甲基甲酰胺中的溶液加入钾(4当量)。悬浮液在8(TC下搅拌，并逐滴加入溴化衍生物(4当量)。反应混合物在80。C下搅拌20小时。过滤碳酸钾，而二甲基甲酰胺在减压下蒸发。残留物在乙酸乙酯和和盐水之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。产物经硅胶进行层析。甲基溴化
向先前制备的烷基化产物(l当量)在四氯化碳中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(0.95当量)和2.2，-偶氮-二-异丁腈(0.5当量)。反应混合物在80°C下搅拌1小时。冷却后，反应混合物进行过滤并在减压下蒸发。残留物溶解于二氯甲烷，并用硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。产物经硅胶进行层析。
122方法9B:使用合适的甲硫基苯酚和合适的碘苯甲醚，在4个步骤中制备苯基硫代苄基溴。酚官能进行去甲基化，然后进行垸基化。O-烷基化之后进行芳甲基的自由基溴化。醚化
在惰性气氛下，向合适的碘苯甲醚(l当量)在二噁烷中的溶液相继加入合适的甲硫基苯酚(1.4当量)、碘化铜(I) (0.11当量)、N, N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.32当量)和碳酸铯(2.1当量)。反应混合物在110。C搅拌48小时。冷却后，混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用氢氧化钠溶液(2N)洗涤，然后用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。去甲基化
在惰性气氛下，先前制备的甲氧基硫醚衍生物(l当量)溶解于二氯甲垸。在逐滴加入三溴化硼在二氯甲烷(2当量)中的摩尔溶液之前，反应混合物冷却至0°C 。反应混合物在0°C搅拌30分钟，然后在室温搅拌6小时。然后，混合物在水和二氯甲烷之间分配。有机层用2N氢氧化钠溶液洗涤。水层酸化至pHl，并用二氯甲垸萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。酚O-烷基化
向先前制备的酚(1当量)在二甲基甲酰胺中的溶液加入碳酸钾(4当量)。悬浮液在8(TC下搅拌，并逐滴加入溴化衍生物(4当量)。反应混合物在8(TC下搅拌20小时。过滤碳酸钾，在减压下蒸发二甲基甲酰胺。残留物在乙酸乙酯和和盐水之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。产物经硅胶进行层析。甲基溴化
向先前制备的垸基化产物(l当量)在四氯化碳中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(0.95当量)和2.2，-偶氮-二-异丁腈(0.5当量)。反应混合物在80°C下搅拌1小时。冷却后，反应混合物进行过滤并在减压下蒸发。残留物溶解于二氯甲烷，并用硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。产物经硅胶进行层析。实施例9.1. 2-[4-((4-溴甲苯基)氧)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯
9丄1 l-甲氧基-4-(对甲苯氧基)苯
使用4-甲基苯酚和4-碘苯甲醚，按照上述醚化步骤(方法9A)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为 白色固体。 收率85%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.55
画R (CDCI3): 2.33 (s, 3H); 3.80 (s， 3H); 6.79-67.02 (m, 6H); 7.10 (d, 2H， J=8.2Hz).
9丄2 4-(对甲苯氧基)苯酚
使用l-甲氧基-4-(对甲苯氧基)苯(实施例9丄1)，按照上述去甲基化方 法(方法9A)进行制备。获得产物，为米色固体。 收率95%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.32
NMR & (CDCI3): 2.30 (s, 3H); 4.86 (s, 1H); 6.72-6.95 (m, 6H); 7.10 (d, 2H， J=8.2Hz).
9.1.3 2-甲基-2-((4-(对甲苯氧基)苯基)氧)丙酸叔丁酯
使用4-(对甲苯氧基)苯酚(实施例9丄2)和2-溴异丁酸叔丁酯，按照上 述烷基化反应(方法9A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己 垸/乙酸乙酯9/1)。获得产物，为微黄色固体。收率71%
Rf(环己垸/乙酸乙酯8/2): 0.65
画RH (CDCI3): 1.46 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 2.32 (s, 3H); 6.81-6.95 (m， 6H); 7.11 (d, 2H， J-8.2Hz).
9.1.4 2-[4-((4-溴甲基)苯基氧)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用2-甲基-2-(4-(对甲苯氧基)苯基氧)丙酸叔丁酯(实施例9丄3)，按 照上述溴化方法(方法9A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环 己垸/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为无色固体。 收率67%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.45
画R !H (CDCI3): 1.47 (s, 9H); 1.58 (s, 6H); 4.50 (s, 2H); 6.81-6.98 (m, 6H); 7,32 (d， 2H， J=8.2Hz).
实施例9.2. 2-[3-((4-溴甲基)苯基氧)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯 9.2.1 l-甲氧基-3-(对甲苯氧基)苯
使用4-甲基苯酚和3-碘苯甲醚，按照上述醚化步骤(方法9A)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1)。获得产物，为 黄色固体。
收率93%
Rf(环己垸/乙酸乙酯9/1): 0.55
画R & (CDCI3): 2.33 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 6.42-6.70 (m, 3H); 6.92 (d, 2H， J=8.2Hz); 7.08-7.25 (m, 3H).9.2.2 3-(对甲苯氧基)苯酚
使用l-甲氧基-3-(对甲苯氧基)苯(实施例9.2.1)，按照上述去甲基化方 法(方法9A)进行制备。获得产物，为黄色油。 收率98%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.32
NMR & (CDCI3): 2.32 (s, 3H); 5.19 (s， 1H); 6.45 (s, 1H); 6.55 (d， 2H, J=8Hz); 6.92 (d， 2H， J=8Hz); 7.05-7.20 (m， 3H).
9.2.3 2-甲基-2-(3-(对甲苯氧基)苯基氧)丙酸叔丁酯
使用3-(对甲苯氧基)苯酚(实施例9.2.2)和2-溴异丁酸叔丁酯，按照上 述烷基化反应(方法9A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己 垸/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为黄色固体。 收率63%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.65
醒R & (CDCI3): 1.41 (s， 9H); 1.55 (s, 6H); 2.32 (s， 3H); 6.45-6.65 (m, 3H); 6.90 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.08-7.20 (m， 3H).
9.2.4 2-[3-((4-溴甲基)苯基氧)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用2-甲基-2-(3-(对甲苯氧基)苯基氧)丙酸叔丁酯(实施例9.2.3)，按 照上述溴化方法(方法9A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环 己垸/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为橙色固体。 收率66%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.45
NMR !H (CDCI3): 1.42 (s, 9H); 1.57 (s, 6H); 4.50 (s， 2H); 6.45-6.70 (m， 3H);
1266.95 (d, 2H， J-8Hz); 7.05-7.25 (m， 1H); 7.35 (d, 2H, J=8Hz).
实施例9.3. 2-[4-((4-溴甲基)苯基硫)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯 9.3.1 l-甲氧基-4-(对甲苯基硫)苯
使用4-甲基苯硫醇和4-碘苯甲醚，按照上述硫醚化方法(方法9B)进 行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯95/5)。获得产物， 为白色固体。 收率75%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.45
NMR (CDCI3): 2.28 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.85 (d, 2H， J=8.2Hz); 7.04 (d， 2H: J=8.2Hz); 7.12 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.37 (d， 2H， J=8.2Hz).
9.3.2 4-(对甲苯基硫)苯酚
使用l-甲氧基4-(p-甲苯基硫)苯(实施例9.2.1)，按照上述去甲基化方 法(方法9B)进行制备。获得产物，为米色固体。 收率69%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.34
画R (CDCI3): 2.30 (s, 3H); 5.64 (s, 1H); 6.81 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.01-7.21 (m, 4H); 7.30 (d， 2H, JN8.2Hz)
9.3.3 2-甲基-2-(4-对甲苯基硫)苯基氧)丙酸叔丁酯
使用4-(对甲苯基硫)苯酚(实施例9丄2)和2-溴异丁酸叔丁酯，按照上 述烷基化反应(方法9B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯98/2)。获得产物，为微黄色固体。 收率86%
Rf(环己烷/乙酸乙酯95/5): 0.65
NMR & (CDCI3): 1.42 (s, 9H); 1.59 (s, 6H); 2.30 (s， 3H); 6.80 (d， 2H: J=8.2Hz); 7.08 (d, 2H, J=8Hz); 7.15 (d， 2H, J=8Hz); 7.28 (d， 2H， J=8.2Hz).
9.3.4 2-[4-((4-溴甲基)苯基硫)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用2-甲基-2-(4-对-(甲苯基硫)苯基氧)丙酸叔丁酯(实施例9.3.3)，按 照上述溴化方法(方法9B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环 己烷/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为橙色固体。 收率36%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.45
NMR (CDCI3): 1.45 (s, 9H); 1.60 (s, 6H); 4.45 (s, 2H); 6.83 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.10 (d, 2H， J=8Hz); 7.25 (d, 2H， J=8Hz); 7.35 (d, 2H, J=8.2Hz).
实施例9.4. 2-[3-((4-溴甲基)苯基硫)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯
9.4.1 l-甲氧基-3-(对甲苯基硫)苯
使用4-甲基苯硫醇和3-碘苯甲醚，按照上述硫醚化方法(方法9B)进 行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯95/5)。获得产物， 为黄色油。 收率33%
Rf(环己烷/乙酸乙酯9/1): 0.45
NMR & (CDCI3): 2.36 (s， 3H); 3.72 (s, 3H); 6.65-6.95 (m, 3H); 7.02-7.25 (m, 3H); 7.30 (d， 2H, J=8Hz).
1289.4.2 3-(对甲苯基硫)苯酚
使用l-甲氧基-3-(对甲苯基硫)苯(实施例9.4.1)，按照上述去甲基化方 法(方法9B)进行制备。获得产物，为黄色油。 收率72%
Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.34
NMR (CDCI3): 2.35 (s, 3H); 4.90 (s, 1H); 6.61 (d, 1H, J=8Hz); 6.65 (s， 1H); 6.81 (dd, 1H, J=8Hz， J=2Hz); 7.02-7.23 (m， 3H); 7.35 (d, 2H， J=8Hz).
9.4.3 2-甲基-2-(3-(对甲苯氧基)苯基硫)丙酸叔丁酯
使用3-(对甲苯氧基)苯酚(实施例9.4.2)和2-溴异丁酸叔丁酯，按照上 述烷基化反应(方法9B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己 烷/乙酸乙酯98/2)。获得产物，为黄色油。 收率74% . Rf(环己烷/乙酸乙酯8/2): 0.68
NMR & (CDCI3): 1.39 (s, 9H); 1.51 (s, 6H); 2.35 (s， 3H); 6.68 (dd， 1H， J=8Hz, J=2Hz); 6.76 (t, 1H， J=2Hz); 6.83 (dd, 1H, J=8Hz， J=2Hz); 7,05-7.19 (m， 3H); 7.29 (d， 2H, J=8Hz).
9.4.4 2-[3-((4-溴甲基)苯基硫)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用2-甲基-2-(3-(对甲苯基硫)苯基氧)丙酸叔丁酯(实施例9.4.3)，按 照上述溴化方法(方法9B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环 己烷/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为黄色油。 收率64% ' Rf(环己垸/乙酸乙酯9/1): 0.48NMR ^ (CDCI3): 1.40 (s, 9H); 1.53 (s， 6H); 4.45 (s, 2H); 6.68 (dd， 1H, J=8Hz， J=2Hz); 6.76 (t, 1H, J=2Hz); 6.83 (dd， 1H， J=8Hz， J=2Hz); 7.05-7.19 (m, 3H); 7.29 (d， 2H， J=8Hz).
实施例IO.制备溴苯的一般步骤
方法10A:合适的溴苯酰化之后进行羰基官能的还原
Friedel-Craft反应
在惰性气氛下，在10分钟内，向在0。C冷却的三氯化铝(1.25当量)在 二氯甲垸中的溶液逐滴加入合适的溴苯(1当量)。反应混合物在0。C搅拌1 小时。然后，逐滴加入在二氯甲烷中的酰基氯(1.05当量)。反应混合物搅 拌2小时，然后倒入冰中。分离相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁 干燥，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。 羰基官能的还原
在惰性气氛下，向在ox:冷却的先前制备的酮(1当量)在二氯甲垸中的
溶液加入三氟化硼乙醚配合物(diethyletherate)(2当量)，然后逐滴加入三乙 基硅烷(3当量)。反应混合物在室温下搅拌24小时，然后加入水。有机层 用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。 方法10B:使用合适的氟溴苯与甲磺酰乙醇，制备溴酚。
在惰性气氛下，向氟化衍生物在二甲基甲酰胺中的溶液加入甲磺酰乙 醇(1.5当量)。在加入氢氧化钠(5当量)之前，混合物在O'C搅拌。反应混 合物在室温下搅拌，然后用1M盐酸溶液酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃 取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。残留物经硅胶 进行层析。
方法10C:合适的苄醇溴化。
在0。C向苄醇(1当量)在甲苯中的溶液加入三溴化硼(1当量)。反应 混合物在室温下搅拌12小时。将反应物倒入冰中，然后用甲苯萃取。有机 层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发。使用该溴化衍生物而无需任何 进一步的纯化。
方法10D:使用合适的苯甲酸甲酯 甲苯的自由基溴化甲苯(1当量)，N—溴琥珀酰亚胺(1.1当量)和过氧化苯甲酰(0.01当量) 在二氯甲烷中的溶液在75W的灯照射下回流搅拌24小时。反应混合物用 水洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发。 产物通过重结晶进行纯化。 用有机镁衍生物进行烷基化
先前制备的溴甲苯(1当量)和碘化铜(0.1当量)在氩气氛下溶解于四 氢呋喃。溶液在-4(TC搅拌15min(干冰/乙腈浴)，然后加入甲基镁化溴(l.l 当量)。反应混合物缓慢升温至0"C并在加入2.5M氯化铵溶液之前搅拌2 小时。混合物用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在 减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。 酯还原
先前制备的酯(1当量)溶解于无水THF。反应混合物在加入氯化钠的 冰浴中冷却，然后分批加入四氢化铝锂(l当量)。反应混合物缓慢升温至室 温并在室温搅拌12小时。然后加入水，然后加入2N氢氧化钠溶液，然后 加入水，混合物搅拌15分钟。过滤出沉淀。蒸发滤液，使用残留物，而无 需进一步纯化。
醇溴化按照前述方法(方法10C) 方法10E:使用合适的苄醇.
苄醇芳族溴化
节醇溶解于等体积乙腈/水混合物。加入溴化钾，然后加入亚硫酸氢钠 (sodiumhydrogensulfite)，并且反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟。加 入10%硫酸氢钠溶液，并且混合物用乙醚萃取。有机层用饱和碳酸钠溶液 洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发。产物经硅胶进行层析。 醇溴化
按照前述方法(方法10C) 方法10F:使用合适的苯甲酸 酸还原
在氩气氛下，向酸(l当量)在无水四氢呋喃中的溶液逐滴加入2M硼亚 硫酸二甲酯(borondimethylsulfite)在四氢呋喃中的溶液。反应混合物在室 温搅拌48小时。蒸发四氢呋喃，残留物溶解于水，并用二氯甲烷萃取。有
131机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。使用产物而无需任何
进一步纯化。
醇溴化
按照前述方法(方法ioc)
实施例10.1. 3-溴-4-乙基苯甲醚和3-溴-6-乙基苯甲醚
10丄1l-(2-溴-4-甲氧基苯基)乙酮和l-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酮
使用3-溴苯甲醚和乙酰氯，按照上述Friede-Craft法(方法IOA)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯98/2至90/10)。获 得l-(2-溴-4-甲氧基苯基)乙酮，为无色油，并获得l-(4-溴-2-甲氧基苯萄 乙酮，为白色固体。
收率55 % (l-(2-溴-4-甲氧基苯基)乙酮)和18 % (l-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙
酮)
Rf (石油醚/乙酸乙酯95/5): 0.33 (l-(2-溴-4-甲氧基苯基)乙酮)和0.5 (l-(4-溴 -2-甲氧基苯基)乙酮)
NMR & (CDCl3)(l誦(2-溴-4-甲氧基苯基)乙酮)2.60 (s, 3H); 3.82 (s， 3H); 6.85 (d, 1H, J=1.9Hz); 7.13 (s, 1H); 7.58 (d, 1H， J=5.0Hz). 画R !H (CDCl3)(l-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酮)2.61 (s, 3H); 3.94 (s， 3H); 7.15 (m， 2H); 7.64 (d, 1H, J=8.3Hz).
10丄2 3-溴-4-乙基苯甲醚
使用(l-(2-溴-4-甲氧基苯基)乙酮)(实施例IO丄I)，按照上述还原方法 (方法IOA)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯 98/2)。获得产物，为无色油。收率93%
Rf(石油醚/乙酸乙酯95/5): 0.5
画R (DMSO): 1.10 (t， 3H， J=7.5Hz); 2.67 (q， 2H); 3,71 (s, 3H); 6.80 (dd, 1H， J=8.3Hz和J=2.8Hz); 6.93 (d， 1H, J=2.8Hz); 7.05 (d, 1H, J=8.3Hz).
10丄3 3-溴-6-乙基苯甲醚
使用(1_(4_溴_2-甲氧基苯基)乙酮)(实施例IO丄I)，按照上述还原方法 (方法IOA)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯 98/2)。获得产物，为无色油。 收率82%
Rf(石油醚/乙酸乙酯95/5): 0.8
NMR (CDC13): 1.14 (t, 3H, J=7.5Hz); 2.54 (q, 2H); 3.74 (s, 3H); 6.92 (d， 1H: J=1.7Hz); 6.96-7.02 (m， 2H).
实施例10.2. 3-溴-4-丙基苯甲醚和3-溴-6-丙基苯甲醚
10.2.1l-(2-溴-4-甲氧基苯基)丙-l-酮和l-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙
使用3-溴苯甲醚和丙酰氯，按照上述Friede-Craft法(方法IOA)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯99/1至95/5)。获 得l-(2-溴-4-甲氧基苯基)丙-l-酮，为浅黄色固体，并获得l-(4-溴-2-甲氧基 苯基)丙-l-酮，为白色固体。
收率33 % (l-(2-溴-4-甲氧基苯基)丙-l-酮)和23 % (l-(4-溴-2-甲氧基苯基)
-l陽酮
133丙-l-酮)
Rf (石油醚/乙酸乙酯95/5): 0.15 (l-(2-溴-4-甲氧基苯基)丙-l-酮)和0.33 (l-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙-l-酮)
NMR (CDC13) (l-(2-溴-4-甲氧基苯基)丙-l-酮)1.18 (t， 3H， J=7.3Hz); 2.91 (q， 2H, J=7.3Hz); 3.81 (s, 3H); 6.85 (dd， 1H, J=8.6Hz和J=2.5Hz); 7.11 (d， 1H， J=2.5Hz); 7.47 (d, 1H, J=8.6Hz).
画R & (CDC13) (l-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙-l-酮)1.24 (t， 3H, J=7.2Hz); 3.00 (q， 2H， J=7.2Hz); 7.03 (dd， 1H， J=8.6Hz和J=1.9Hz); 7.18 (d, 1H， J=1.9Hz); 7.61 (d, 1H， J=8.6Hz); 12.44 (s, 1H).
10.2.2 3-溴-4-丙基苯甲醚
使用l-(2-溴-4-甲氧基苯基)丙-l-酮(实施例10.2.1)，按照上述还原方
法(方法IOA)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯
98/2)。获得产物，为无色油。 收率77%
Rf(石油醚/乙酸乙酯95/5): 0.4
NMR (CDC13): 0.95 (t， 3H, J=7.3Hz); 1,53-1.68 (m， 2H); 2.60-2.66 (m, 2H); 3.76 (s， 3H); 6.78 (dd, 1H, J=8.6Hz J=2.6Hz); 7.07-7,11 (m， 2H).
10.2.3 3-溴-6-丙基苯甲醚
使用1-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙-1-酮(实施例10.2.1)，按照上述还原方 法(方法IOA)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯 98/2)。获得产物，为无色油。 收率82% .Rf(石油醚/乙酸乙酯95/5): 0.4
画R !H (CDC13): 0.91 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.48-1.62 (m， 2H); 2.48-2.54 (m, 2H); 3.79 (s， 3H); 6.93-6.98 (m, 3H).
实施例10.3. 3-溴-4-异丁基苯甲醚和3-溴-6-异丁基苯甲醚
10.3.1l-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-l-酮和l-(4-溴-2-甲氧基 苯基)-2-甲基丙-l-酮
使用3-溴苯甲醚和异丁基氯，按照上述Friede-Craft法(方法IOA)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯99/1至98/2)。 获得产物，为浅黄色油。
收率10 % (l-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-l-酮)和16 % (l-(4-溴-2-甲氧 基苯基)-2-甲基丙-l-酮)
Rf (石油醚/乙酸乙酯90/50): 0.3 (l-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-l-酮)禾口 0.4 (1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2_甲基丙-1-酮)
NMR & (CDCl3)(l-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-l-酮)1.15 (d, 6H, J=6.9Hz); 3.28-3.45 (m， 1H); 3.80 (s， 3H); 6.85 (dd, 1H， J=8.6Hz J=2.4Hz); 7.11 (d, 1H, J=2.4Hz); 7.33 (d, 1H, J=8.6Hz).
NMR (CDCl3)(l-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-l-酮)1,12 (d， 6H， J=6.9Hz); 3.35-3.52 (m, IH); 3.87 (s, 3H); 7.10-7.14 (m, 2H); 7.40 (d, 1H, J=8Hz).
10.3.2 3-溴-4-异丁基苯甲醚
使用l-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-l-酮(实施例10.3.1)，按照上述
135还原方法(方法IOA)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸 乙酯98/2)。获得产物，为无色油。 收率82%
Rf (石油醚/乙酸乙酯90/50): 0.7
NMR & (CDC13): 0.90 (d， 6H， J=6.7Hz); 1.92 (hept， 1H, J=6.7Hz); 2.54 (d, 2H: J=7.2Hz); 3.71 (s, 3H); 6.73 (dd, 1H， J=8.5Hz J=2.7Hz); 7.02 (d， 1H, J=8.5Hz); 7.07 (d， 1H, J=2.7Hz).
10.3.3 4-溴-6-异丁基苯甲醚
使用l-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-l-酮(实施例10.3.1)，按照上述 还原方法(方法IOA)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸 乙酯98/2)。获得产物，为无色油。 收率89%
Rf(石油醚/乙酸乙酯90/50): 0.75
画R & (CDC13): 0.87 (d， 6H， J=6.6Hz); 1.78-1.94 (m， 1H); 2.41 (d, 2H, J=7.1Hz); 3.79 (s, 3H); 6.91-7.02 (m， 3H).
实施例10.4. 2-溴-4-羟基苄腈
使用2-溴-4-氟苄腈，按照上述方法(方法IOB)进行制备。产物经硅胶 进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯90/10至80/20)。获得产物，为白 色固体。 收率95%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.25丽R (CDC13): 5.95 (s， 1H); 6.87 (dd, 1H， J=8.5Hz, J=2.4Hz); 7.17 (d, 1H: J=2.4Hz); 7.54 (d， 1H， J=8.5Hz).
实施例10.5. 4-溴-1 -(溴甲基)-2-甲氧基苯
使用4-溴-l-(羟基甲基)-2-甲氧基苯，按照上述溴化方法(方法IOC)进行 制备。获得产物，为白色固体。
收率69%
Rf (石油醚)0.75
NMR !H (CDC13): 3.92 (s， 3H); 4.53 (s， 2H); 7.05 (s， 1H); 7.10 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.22 (d, 1H, J=7.5Hz).
实施例10.6. 4-溴-l-(溴甲基)-2-乙基苯
10.6.1 4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯
使用4-溴-3-甲苯甲酸甲酯，按照上述自由基溴化方法(方法IOD)进行 制备。产物通过在庚烷中重结晶加以纯化。获得产物，为白色固体。 收率76%
Rf(石油醚/乙酸乙酯90/50): 0.45
NMR (CDC13): 3.95 (s, 3H); 4.64 (s， 2H); 7.68 (d, 1H， J=7.5Hz); 7.83 (d, 1H: J=7.5Hz); 8.13 (d, 1H, J=2.5Hz).10.6.2
4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯
使用4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(实施例10.6.1)，按照上述利用有机 镁衍生物进行烷基化的方法(方法IOD)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗 脱梯度石油醚/乙酸乙酯98/2)。获得产物，为无色油。 收率54%
Rf(石油醚/乙酸乙酯90/10): 0.53
NMR (CDC13): 1.28 (t, 3H， J=7.5Hz); 2.83 (q， 2H, J=7.5Hz); 3.93 (s， 3H); 7.62 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.72 (dd, 1H， J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.92 (d, 1H， J=2.5Hz).
10.6.3 (4-溴-3-乙基苯基)甲醇
使用4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯(实施例10.6.2)，按照上述还原方法(方法 IOD)进行制备。获得产物，为无色油。 收率75%
Rf(石油醚/乙酸乙酯90/10): 0.28
NMR !H (CDC13): 1.26 (t， 3H， J=7.5Hz); 2.04 (s, 1H); 2.84 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.64 (s, 2H); 7.07 (d， 1H, J=7.5Hz); 7.25 (s， 1H); 7.53 (d, 1H, J=7.5Hz).
10.6.44-溴-1 -(溴甲基)-2-乙基苯
使用(4-溴-3-乙基苯基)甲醇(实施例10.6.3)，按照上述溴化方法(方法 IOC)进行制备。获得产物，为无色油。收率79%
Rf (石油醚)0.36
画R & (CDC13): 1.28 (t, 3H， J=7.5Hz); 2.80 (q， 2H， J-7.5Hz); 4.47 (s， 2H); 7.12 (dd, 1H, J=7.5Hz， J=2.5Hz); 7.29 (s， 1H); 7.54 (d, 1H， J=7.5Hz).
实施例10.7. 1 -溴-4-(溴甲基)-2-丙基苯 10.7.1 4-溴-3-丙基苯甲酸甲酯
使用4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(实施例10.6.1)，按照上述用甲基镁 化溴进行烷基化的方法(方法IOD)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱 液石油醚/乙酸乙酯98/2)。获得产物，为黄色油。 收率33% Rf (石油醚)0.45
NMR (CDC13): 1.01 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.62-1.77 (m, 2H); 2.77 (t, 2H, J=7.5Hz); 3.93 (s， 3H); 7.62 (d， 1H, J=7.5Hz); 7.72 (dd， 1H， J=7.5Hz， J=2.5Hz); 7.90 (d, 1H, J=2.5Hz).
10.7.2 (4-溴-3-丙基苯基)甲醇
使用4-溴-3-丙基苯甲酸甲酯(实施例10.7.1)，按照上述还原方法(方法 IOD)进行制备。获得产物，为黄色油。 收率73%
Rf(石油醚/乙酸乙酯90/10): 0.73
NMR & (CDC13): 1.02 (t， 3H, J=7.5Hz); 1.60-1.75 (m, 2H); 1.90 (s, 1H); 2.73(q, 2H, J=7.5Hz); 4.65 (s, 2H); 7.06 (dd, 1H, J=7.5Hz， J=2.5Hz); 7.23 (d, 1H: J=2.5Hz); 7.53 (d， 1H， J=7.5Hz).
10.7.3 4-溴-l-(溴甲基)-2-丙基苯
使用(4-溴-3-丙基苯基)甲醇(实施例10.7.2)，按照上述溴化方法(方法 IOC)进行制备。获得产物，为无色油。 收率96% Rf (石油醚)0.5
画R (CDC13): 1.03 (t, 3H， J=7.5Hz); 1.61.1.76 (m， 2H); 2.73 (t， 2H, J=7.5Hz); 4.46 (s， 2H); 7.11 (dd, 1H， J=7.5Hz J=2.5Hz); 7.27 (d, 1H); 7.53 (d， 1H, J=7.5Hz).
实施例10.8. l-溴-4-(溴甲基)-2-甲氧基苯 10.8.1 (4-溴-3-甲氧基苯基)甲醇
使用(3-甲氧基苯基)甲醇，按照上述芳族溴化方法(方法IOE)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯95/5)。获得产物，为米色 固体。
收率86%
Rf(石油醚/乙酸乙酯卯/10):0.57
NMR !H (CDC13): 3.66 (s， 1H); 3.73 (s, 3H); 4.61 (s, 2H); 6.64 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.01 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.34 (d， 1H， J=7.5Hz).l-溴-4-(溴甲基)-2-甲氧基苯
使用(4-溴-3-甲氧基苯基)甲醇(实施例10.8.1)，按照上述溴化方法(方 法10C)进行制备。获得产物，为无色油。
收率88%
Rf(石油醚):0.7
NMR !H (CDC13): 3.82 (s, 3H); 4.58 (s, 2H); 6.76 (dd, 1H, J:7.5Hz和J=2.5Hz); 7.02 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.48 (d， 1H, J=7.5Hz).
实施例10.9. l-溴-4-(溴甲基)-3-甲苯 10.9.1 (4-溴-2-甲苯基)甲醇
使用4-溴-3-甲基苯甲酸，按照上述酯还原方法(方法IOF)进行制备。获 得产物，为无色油。 收率75%
Rf(石油醚/乙酸乙酯90/10): 0.75
NMR !H (CDC13): 1.95 (s， 1H); 2.33 (s, 3H); 4.63 (s, 2H); 7.22-7.36 (m， 3H), 10.9.2 l-溴-4-(溴甲基)-3-甲苯
使用(4-溴-2-甲苯基)甲醇(实施例10.9.1)，按照上述溴化方法(方法
141IOC)进行制备。获得产物，为黄色油。 收率98%
Rf(石油醚)0.5
NMR (CDC13): 2.42 (s， 3H); 4.48 (s， 2H); 7.20 (d， 1H， J=7.5Hz); 7.33 (d, 1H: J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.38 (s, 1H， J=7.5Hz).
实施例10.10. l-溴-4-(溴甲基)-2-三氟甲苯
10.10.1(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇
使用4-溴-2-三氟甲基苯甲酸，按照上述酸还原方法(方法IOF)进行制 备。获得产物，为白色固体。 收率93%
Rf(石油醚/乙酸乙酯90/10): 0.3
画R !H (CDC13): 4.69 (s， 2H); 7.36 (d, 1H， J=7.5Hz); 7.66-7.68 (m， 2H). 10.10.2 1 -溴-4-(溴甲基)-2-三氟甲苯
使用(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(实施例10.10.1)，按照上述溴化方法 (方法10C)进行制备。获得产物，为白色固体。 收率92% Rf (石油醚)0.57
画R & (CDC13): 4.45 (s, 2H); 7.42 (d, 1H， J=7.5Hz); 7.69 (m, 2H).实施例10.11. l-溴-4-(溴甲基)-2-硝基苯 10.11.1 (4-溴-3-硝基苯基)甲醇
使用4-溴-3-硝基苯甲酸，按照上述酸还原方法(方法IOF)进行制备。获 得产物，为黄色固体。 收率95%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.48
NMR !H (CDC13): 2.52 (t, 1H， J=5Hz); 4.75 (d, 2H， J=5Hz); 7.42 (d， 1H, J=7.5Hz); 7.71 (d， 1H， J=7.5Hz); 7.84 (s， 1H).
10.11.2 1-溴-4-(溴甲基)_2-硝基苯
使用(4-溴-3-硝基苯基)甲醇(实施例10.11.1)，按照上述溴化方法(方法 IOC)进行制备。获得产物，为黄色固体。 收率90%
Rf(石油醚/乙酸乙酯95/5): 0.34
NMRH (CDC13): 4.48 (s, 2H); 7.49 (dd， 1H， J=7.5Hz， J=2.0Hz); 7.71 (d， 1H， J=7.5Hz); 7.卯(d， 1H， J=2.0Hz).实施例ll.制备受保护的四唑基衍生物的一般步骤
实施例11.1. (l-(苄氧基甲基)-lH-四唑
在氩气氛下，四唑(1当量)和2M双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(1当量)
在四氢呋喃中的溶液溶解于无水四氢呋喃。反应混合物在O"C搅拌30分钟， 然后，加入苄基氯甲基醚(1当量)。混合物室温搅拌3小时。然后混合物 用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压 下蒸发。残留物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。获得 产物，为无色油。
收率43%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.48
NMR(CDC13): 4.67 (s， 2H); 5.96 (s, 2H); 7,29-7.40 (m, 5H); 8.61 (s, 1H). 实施例11.2. l-(l-(苄氧基甲基)-lH-四唑-5-基)丙-l-醇
在氩气氛下，(l-(苄氧基甲基)-lH-四唑(1当量，实施例ll.l)溶解于无 水四氢呋喃，然后，冷却至-78。C。缓慢加入正丁基锂(l当量，1M，在己 烷中)，然后反应混合物在-78'C搅拌15分钟。然后加入丙醛，并且反应混 合物在-78'C搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌45分钟。加入氯化铵饱 和溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥 并蒸发。残留物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。获得 产物，为无色油。 收率75%
144Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.48
NMR & (CDC13): 1.04 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.97-2.12 (m, 2H); 3.04 (d, 1H: J=5Hz); 4.69 (s, 2H); 5.02 (q， 1H， J=5Hz); 5.92 (s， 2H); 7.35-7.38 (m, 5H).
实施例11.3. l-(l-(节氧基甲基)-lH-四唑-5-基)丙基的甲磺酸酯
在氩气氛下，l-(l-(苄氧基甲基)-lH-四唑-5-基)丙-l-醇(1当量，实施 例11.2)和甲磺酰氯(1.2当量)溶解于无水二氯甲烷。溶液冷却至-l(TC，然 后逐滴加入三乙胺(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合 物用二氯甲垸萃取，并且有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。获得 产物，为无色油。 收率99%
NMR !H (CDC13): 1.10 (t， 3H, J=7.5Hz); 2.28 (m， 2H); 3.08 (s, 3H); 4.71 (s， 2H); 5.87 (t, 1H, J=6.8Hz); 5.96 (s, 2H); 7.29-7.36 (m, 5H).
实施例12.咪唑啉酮取代的一般步骤
方法12A:向合适的咪唑啉酮(1当量)在无水乙腈中的溶液加入碳酸 钾(2当量)。反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入溴化衍生物，反 应混合物在9(TC下搅拌12小时。混合物冷却至室温，用盐酸溶液酸化，然 后用乙酸乙酯提取。合并有机层，经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。残留 物经硅胶进行层析。
方法12B:向合适的咪唑啉酮(l当量)和溴化衍生物(1.5当量)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入碳酸钾(2当量)。反应混合物在室温下搅拌12 小时。溶剂在减压下蒸发，并且残留物溶解于乙酸乙酯/水混合物中。分离 有机层，并用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓縮。残 留物经硅胶进行层析。
方法12C:在9(TC下搅拌溴化衍生物(1当量)和四丁基硫酸氢铵(0.125当量)在甲苯中的溶液。然后加入预先搅拌40分钟的咪唑啉酮(1.15当量)
和氢氧化钾在水中的溶液。在9(TC下剧烈搅拌该两相混合物1小时。然后，
反应混合物在室温搅拌1小时。在加入水之后，分离各层，而水层用甲苯 萃取。合并的有机层甩盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留 物经硅胶进行层析。
方法12D:在氮气氛下，在0。C下向咪唑(1当量)在乙腈中的溶液分 批加入氢氧化钠(3当量)。混合物搅拌20分钟，然后非常慢地加入溴化衍 生物在乙腈中的溶液。反应混合物在室温下搅拌12小时。然后加入水，并 蒸发乙腈。混合物溶解于水/二氯甲垸混合物。分离有机层，并用盐水洗涤， 然后经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓縮。残留物经硅胶进行层析。
实施例12.1. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮和l-[(6'-溴 -3,-((1誦乙氧基羰基-1,1 -二甲基甲基)氧)联苯斗基)甲基]画2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)以及2-((4'-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯和2-((6-溴-4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6.2)的混合物，按照前述一般步骤(方法12A)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇98/2，然后是环己垸/ 丙酮85/15)。获得产物，为无色油(2种化合物的混合物)。 收率69%
Rf(二氯甲烷/甲醇98/2): 0.34 IR: vCO: 1732 cm"; 1633 cm-1
NMR & (CDCI3)(芳香环上非溴化的衍生物)0.87 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.23 (t,3H， J=7.3Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.57 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.64 (s, 6H); 1.82-2.05 (m, 8H); 2.34 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.26 (q, 2H, J=6.7Hz); 4.72 (s， 2H); 6.82 (ddd， 1H， J=8.2Hz, J=2.3Hz, J=1.2Hz); 7.09 (t， 1H, J=2.1Hz); 7.19-7.23 (m， 3H); 7.31 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz).
丽R !H (CDCI3)(芳香环上溴化的衍生物)0.87 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H: J=7.3 Hz); 1.33 (sext, 2H， J=7.6Hz); 1.57 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.64 (s， 6H); 1.82-2.05 (m, 8H); 2.34 (t， 2H, J=8.2Hz); 4.26 (q, 2H， J=6.7Hz); 4.74 (s， 2H); 6.70 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.9Hz); 7.09 (t, 1H, J=2.1Hz); 7.19-7.23 (m， 2H); 7.36 (d, 1H， J=8.5Hz); 7.50 (d， 2H， J=7Hz).
实施例12.2. 2-丁基-1-[(4，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用^丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和2-((4，-溴 甲基联苯-4-萄氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6.3),按照前述一般步骤(方法 12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯9/1至 6/4)。获得产物，为无色油。 收率35%
Rf (环己垸/乙酸乙酯5/5): 0.70 IR: vCO: 1730 cm-1
NMR & (CDCI3): 0.86 (t， 3H， J=7.2Hz); 1.27 (t， 3H， J=6.9Hz); 1.25-1.40 (m, 2H); 1.52-1.65 (m, 2H); 1.64 (s， 6H); 1.75-1.卯(m， 2H); 1.90-2.10 (m， 6H); 2.34 (t, 2H, J=7.2Hz); 4.22-4.29 (q， 2H, J=7.2Hz); 4.71 (s, 2H); 6.91 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.20 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.45 (d, 2H, J=8.9Hz); 7.51 (d， 2H， J=8.2Hz).实施例12.3. 2-丁基-l-[2-(4-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基) 乙基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和2-(4-(2-溴
乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(实施例5.3)，按照前述一般步骤(方法12A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇7/3)。获得产物， 为无色油。 收率9%
Rf(环己烷/乙酸乙酯6/4): 0.30 IR: vCO: 1730 cm-1; 1629 cm-1
画R !H (CDCI3): 0.91 (t, 3H， J=7,3Hz); 1.27 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.34 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.45-1.64 (m， 2H); 1.59 (s， 6H); 1.65-1.83 (m, 2H); 1.83-2.00 (m， 6H); 2.07 (t, 2H， J=7.9Hz); 2.83 (t， 2H, J=7Hz); 3.63 (t， 2H， J=7Hz); 4.25 (q, 2H, J=7Hz); 6.78 (d， 2H， J=8.5Hz); 7.00 (d, 2H, J=8.5Hz).
实施例12.4. 2-丁基-1-[(2，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮和l-[(5'-溴 -2，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)以及2-((4'-溴甲基联苯-2-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯与2-((5-溴-4，-溴甲基联苯-2-基傳)-2-
148甲基丙酸乙酯(实施例6.1)的混合物，按照前述一般步骤(方法12A)进行制
备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯9/1)。获得产物，
为无色油(2种化合物的混合物)。
总收率48%
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯9/1): 0.30 IR: vCO: 1737 cm-1; 1633 cm-1
NMR & (CDCI3)(芳香环上非溴化的衍生物)0.85 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.23 (t， 3H, J=7Hz); 1.33 (sext, 2H， J=7.3Hz); 1.40 (s, 6H); 1.57 (quint, 2H， J=7Hz); 1.81-2.03 (m, 8H); 2.34 (t， 2H， J=7.9Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.74 (s, 2H); 6.87 (d, 1H， J=8.2Hz); 7.07 (t, 1H， J=7.3Hz); 7.15-7.21 (d， 2H, J=7.9Hz); 7.20-7.26 (dd, IH, J=7.9Hz, J=1.8Hz); 7.29-7.34 (dd, IH, J=7.6Hz， J=1.8Hz); 7.52 (d， 2H， J=8.2Hz).
NMR 'H (CDCI3)(芳香环上溴化的衍生物)0.90 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.23 (t， 3H: J=7Hz); 1.30-1.43 (m, 2H); 1.40 (s, 6H); 1.60-1.72 (quint， 2H, J=7.9Hz); 1.81-2.03 (m， 8H); 2.43 (t， 2H, J=7.9Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.88 (s， 2H); 6.95 (d, IH, J=8,2Hz); 7.07 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.38 (dd, IH, J=8.8Hz， J=2.6Hz); 7.45 (d， IH, J=2.6Hz); 7.57 (d, 2H, J=8.2Hz).
实施例12.5. 2-丁基-l-[[4-[(3-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)苯基)
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和(3-((1-乙
氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮(实施例7.2)，按照 前述一般步骤(方法12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯 甲烷/乙酸乙酯8/2)。获得产物，为无色油。
收率14%
羰基]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
149Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯8/2): 0,30 IR: vCO: 1729 cm"; 1659 cm-1
醒R (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.34 (sext， 2H， J=7.6Hz); 1.50-1.68 (quint， 2H， J=7.9Hz); 1.63 (s， 6H); 1.70-2.05 (m, 8H); 2.32 (t， 2H， J=7.3Hz); 4.23 (q， 2H， J=7Hz); 4.77 (s， 2H); 7.08 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.25-7.42 (m, 5H); 7.78 (d， 2H， J=7.9Hz).
实施例12.6. 2-丁基-l-[[4-[(2-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基) 羰蜀苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和(2-((1-乙
氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯萄(4-傻甲基)苯基)甲酮(实施例7.1)，按照 前述一般步骤(方法12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯 甲烷/甲醇98/2)。获得产物，为无色油。 收率81%
Rf(二氯甲烷/甲醇98/2): 0.30
IR: vCO: 1729 cm'1; 1653 cm"; 1633 cm-1
NMR !H (CDCI3): 0.87 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.23 (t， 3H, J=7Hz); 1.28-1.40 (m， 2H); 1.31 (s, 6H); 1.58 (quint， 2H, J=7.6Hz); 1.80-2.01 (m, 8H); 2.27 (t， 2H， J=7.6Hz); 4.20 (q， 2H， J=7Hz); 4.74 (s, 2H); 6.75 (d， 1H， J=8.2Hz); 7.08 (t， 1H， J=7.3Hz); 7.21 (d， 2H， J=8.2Hz); 7.37 (td, 1H, J=8.7Hz， J=1.7Hz); 7.44 (dd， 1H, J=7.3Hz J=1.7Hz); 7.81 (d， 2H， J=8.2Hz).实施例12.7. 2-丁基-l-[2-(3-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)苯基) 乙基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)禾卩2-(3-(2-溴乙基)苯氧基)々-甲基丙酸乙酯(实施例5.2)，按照前述一般步骤(方法12A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯5/5，然后 是二氯甲垸/甲醇9/1)。获得产物，为无色油。 收率18%Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯5/5): 0.45 IR: vCO: 1726 cm-1; 1630 cm-1画R !H (CDCI3): 0.91 (t, 3H, J=7.3 Hz); 1.26 (t, 3H， J=7Hz); 1.25-1.39 (sext， 2H, J=7.6Hz); 1.50-1.61 (m， 8H); 1.65-1.85 (m, 2H); 1.85-2.02 (m, 6H); 2.08 (t, 2H， J=7.3Hz); 2.82 (t， 2H, J=7.3Hz); 3.64 (t, 2H, J=7Hz); 4.24 (q， 2H, J=7Hz); 6.67-6.69 (d， 1H， J=6.4Hz); 6.69 (s， 1H); 6.75 (d， 1H, J=7.6Hz); 7.16 (t: 1H， J=7.6Hz)实施例12.8. 2-丁基-l-[[4-[(4-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基) 羰基]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和(4-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮(实施例7.3)，按照 前述一般步骤(方法12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯 甲垸/甲醇98/2)。获得产物，为无色油。收率79%Rf(二氯甲垸/甲醇98/2): 0.30IR: vCO: 1729 cm"; 1653 cm"; 1633 cm-1NMR 'H (CDCI3): 0.87 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.23 (t， 3H, J=7Hz); 1.23-1.40 (sext, 2H， J=7.6Hz); 1.50-1.66 (quint， 2H, J=7.6Hz); 1.67 (s, 6H); 1.75-2.06 (m， 8H); 2.32 (t， 2H， J=7.6Hz); 4.23 (q， 2H， J=7Hz); 4.76 (s, 2H); 6.85 (d, 2H, J=9Hz); 7.25 (d, 2H， J=8.2Hz); 7.75 (d, 4H， J=7.2Hz).实施例12.9. 2-丁基-l-[2-(2-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)苯基) 乙基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2画丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-S(4H)画酮(实施例3.4)禾卩2-(2-(2-溴 乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(实施例5.1)，按照前述一般步骤(方法12A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇97/3)。获得产物， 为无色油。 收率20%Rf(二氯甲垸/甲醇97/3): 0.30 IR: vCO: 1733 cm-1; 1624 cm隱1NMR & (CDCI3): 0.91 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.35 (sext， 2H， J=7.6Hz); 1.58 (quint, 2H, J=8.2Hz); 1.67 (s, 6H); 1.73-1.94 (m, 8H); 2.21 (t, 2H, J=7.3Hz); 2.91 (t, 2H, J=7.3Hz); 3.69 (t， 2H， J=7Hz); 4.23 (q， 2H, J=7Hz); 6,64 (d， 1H, J=7.9Hz); 6.87 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.03 (dd, 1H， J=7.3Hz, J=1.4 Hz); 7.11 (td, 1H， J=8.5Hz, J=1.7Hz).实施例12.10. 2-丁基-l-[[4-[(3-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)苯基) 羰基]苯基]甲萄-4-螺环己基-111-咪唑啉-5(4印-酮使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和(3-((1-乙 氧基羰基-U-二甲基甲基)氧)苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮(实施例7.2)，按照 前述一般步骤(方法12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯 甲烷/甲醇98/2)。获得产物，为微黄色油。 收率78%Rf(二氯甲烷/甲醇98/2): 0.30IR: vCO: 1, 728 cm-1; 1， 660 cm"; 1, 636 cm"画R ，H (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.36 (sext， 2H， J=7.6Hz); 1.52-1.80 (m, 12H); 1.62 (s, 6H); 2.33 (t, 2H， J=7.6Hz); 4.22 (q， 2H, J=7Hz); 4.75 (s, 2H); 7.08 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.24-7.28 (m, 3H); 7.33-7.40 (m， 2H); 7.78 (d， 2H， J=8.5Hz).实施例12.11. 2-丁基-4, 4-二甲基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基) 氧)联苯-4-基)甲基]-lH-咪唑啉-5(4H)-酮和l-[(6'-溴 -3 ，-((l-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基_4, 4-二甲基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-4, 4-二甲基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.6)以及2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯和2-((6-溴-4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6.2)的混合物，按照前述一般步骤(方法12A)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇98/2)。获得产物，为 微黄色油(2种化合物的混合物)。 收率57%Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯5/5): 0.60 IR: vCO: 1728 cm-1; 1635 cm-1NMR & (CDCI3)(芳香环上非溴化的衍生物)0.88 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7Hz); 1.35 (sext， 2H， J=7Hz); 1.39 (s， 6H); 1.61-1.68 (m， 2H); 1.64 (s, 6H); 2.34 (t， 2H, J=7.6Hz); 4.26 (q， 2H， J=6.7Hz); 4.71 (s, 2H); 6.82 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.09 (s， 1H); 7.19-7.37 (m, 4H); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz). NMR & (CDCI3)(芳香环上溴化的衍生物)0.88 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H: J=7Hz); 1.35 (sext， 2H, J=7Hz); 1.39 (s, 6H); 1.61-1.68 (m, 2H); 1.64 (s, 6H); 2.34 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.26 (q， 2H, J=6.7Hz); 4.73 (s， 2H); 6.70 (dd， 1H， J=8.2Hz， J=2.8Hz); 7.09 (s, 1H); 7.19-7.37 (m， 3H); 7.53 (d， 2H, J=8.2Hz).实施例12.12. 2-丁基-4,4-二甲基-l-[[4-[(3-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲使用2-丁基-4, 4-二甲基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.6)和(3-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮(实施例7.2)，按照 前述一般步骤(方法12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯 甲烷/甲醇98/2)。获得产物，为无色油。 收率34%Rf(二氯甲烷/甲醇98/2): 0.25IR: vCO: 1731 cm-1; 1686 cm-1; 1636 cm"基)氧)苯基)羰基]苯基]甲基]-lH-咪唑啉-5(4H)-酮NMR & (CDCI3): 0.80 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.16 (t， 3H， J=7Hz); 1.25 (sext, 2H， J=7.9Hz); 1.31 (s, 6H); 1.51-1.61 (m, 2H); 1.54 (s, 6H); 2.26 (t, 2H， J=7.3Hz); 4.14 (q, 2H, J=7Hz); 4.70 (s， 2H); 7.01 (dd, 1H， J=7.3Hz, J=2.1Hz); 7.20-7.33 (m， 5H); 7.71 (d, 2H， J=8.2Hz).实施例12.13. 2-丁基-l-[[4-[(3-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)使用2-丁基-4-苯基-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.7)和(3-((1-乙氧基羰基 -1，1-二甲基甲基)氧)苯萄(4-(溴甲基)苯萄甲酮(实施例7.2)，按照前述一般 步骤(方法12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇 98/2)。获得产物，为棕色油。 收率83%Rf(二氯甲烷/甲醇98/2): 0.34IR: vCO: 1734 cm'1; 1657 cm'1; 1666 cm_1画R !H (CDCI3): 0.84 (t， 3H, J=7,3Hz); 1.15-1.29 (m， 5H); 1.46 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.57 (s， 6H); 2.28 (t, 2H， J=7.6Hz); 3.25-3.55 (m, 2H); 4.26 (q, 2H, J=6.7Hz); 5.29 (s, 1H); 7.01-7.11 (m, 2H); 7.27-7.45 (m， 7H); 7.60-7.82 (m, 4H).羰基]苯基]甲基]-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮实施例12.14. l-[(3，-((l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲
使用2-丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.3)和2-((4'-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例6.4)，按照前述一般步骤(方法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯8/2至1/1)。获得产物，为粘性黄色油。收率38%
NMR (CDCI3): 0.85 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.45 (s, 9H); 1.62 (s, 6H); 1,68 (sext,2H, J=7.6Hz); 1.85 (m, 2H); 1.92-2.10 (m, 6H); 2.32 (q, 2H， J=7.3Hz); 4,73 (s，2H); 6.85 (dd, 1H, J=8.2Hz， J=2Hz); 7.12 (s, 1H); 7.18-7.25 (m, 3H); 7.32 (t,1H, J=7.9Hz); 7.55 (d, 2H, J=8Hz).
实施例12.15. l-[(3，-((l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲
使用2-乙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.2)和2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例6.4)，按照前述一般步骤(方法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯8/2至1/1)。获得产物，为粘性黄色油。
收率70%
NMR (CDCI3): 1.20 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.45 (s, 9H); 1.62 (s, 6H); 1.85 (m，
基]-2-丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
基]-2-乙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮2H); 1.94-2.08 (m, 6H); 2.39 (q， 2H, J=7.3Hz); 4.72 (s, 2H); 6.83 (dd， 1H，J=8.2Hz, J=2Hz); 7.09 (s, IH); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.30 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.52(d， 2H, J=8Hz).
实施例12.16. l-[(3，-((l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-甲基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-甲基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.1)和2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例6.4)，按照前述一般步骤(方法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯95/5至20/80)。获得产物，为粘性黄色油。收率30%
画R & (CDCI3): 1.45 (s， 9H); 1.60 (s， 6H); 1.80 (m, 2H); 1.90-2.08 (m， 6H);2.11 (s, 3H); 4.72 (s, 2H); 6.83 (dd， 1H， J=8.2Hz， J=2Hz); 7.09 (s， 1H); 7,19 (d，1H， J=8Hz); 7.23 (d, 2H, J=8Hz); 7.30 (t， 1H， J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H， J=8Hz).
实施例12.17. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用^丁基-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.7)以及2-((4，-溴甲基联苯-3-基傳)-2-甲基丙酸乙酯和2-((6-溴-4，-溴甲基-联苯-3-基)氧)-2-甲
157基丙酸乙酯(实施例6.2)的混合物，按照前述一般步骤(方法12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇98/2)。获得产物，为微黄色油。收率52%
Rf(二氯甲垸/甲醇95/5): 0.30IR: vCO: 1732 cm-1; 1642 cm-1
NMR (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.10-1.22 (sext, 2H， J=7.3Hz); 1.23 (t，3H， J=7Hz); 1.40-1.51 (quint, 2H， J=7.3Hz); 1.64 (s， 6H); 2.34 (m， 2H);3.33-3.52 (m， 2H); 4.26 (q， 2H, J=6.7Hz); 5.32 (s， 1H); 6.77-6.81 (dd, 1H,J=8.2Hz, J=1.8Hz); 7.09 (s, 1H); 7.15-7.45 (m, 9H); 7.75 (d， 2H, J=8.2Hz).
实施例12.18. 2-丁基-1-[[4-[(4-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)
使用2-丁基-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.7)和(4-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮(实施例7.3)，按照前述一般步骤(方法12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇98/2)。获得产物，为无色油。收率17%
Rf(二氯甲烷/甲醇98/2): 0.25
IR: vCO: 1735 cm-1; 1647 cm-1; 1599 cm匿1
NMR & (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7Hz); 1.17 (sext, 2H， J=7.9Hz); 1.23 (t, 3H，J=7.3Hz); 1,43 (quint, 2H， J=7.3Hz); 1.66 (s, 6H); 2.27-2.33 (t， 2H， J=7.6Hz);3.33-3.53 (m, 2H); 4.23 (q， 2H， J=7Hz); 5.33 (s， 1H); 6.83 (d, 2H， J=8.8Hz);7.25-7.41 (m, 5H); 7.60 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.70 (d, 4H, J=8.8Hz).
羰基]苯基]甲基]-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
158实施例12.19. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮和1-[(6'-溴-3 ，-(( 1 -乙氧基羰基-1 ， 1 -二甲基甲基)氧)联苯斗基)甲基]-2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用^丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)以及2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯和2-((6-溴-4，-溴甲基-联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6.2)的混合物，按照前述一般步骤(方法12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇98/2)。获得产物，为微黄色油(2种化合物的混合物)。收率83%
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯5/5): 0.60IR: vCO: 1727 cm-1; 1634 cm-1
NMR & (CDCI3)(芳香环上非溴化的衍生物)0.87 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.25 (t,3H, J=7.3 Hz); 1.26-1.38 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.42-1.88 (m， 12H); 1.64 (s， 6H);2.33-2,40 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.25 (q, 2H, J=6.7Hz); 4.71 (s, 2H); 6.81 (ddd， 1H，J=9.1Hz， J=2.9Hz， J=1.5Hz); 7.08 (t, IH, J=2.1Hz); 7.17-7.24 (m, 3H); 7.31 (t,1H， J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz).
NMR & (CDCI3)(芳香环上溴化的衍生物)0.87 (t， 3H， J=7,3Hz); 1.24 (t, 3H:J=7.3 Hz); 1.26-1.38 (sext， 2H， J=7.6Hz); 1.42-1.88 (m, 12H); 1.62 (s, 6H);2.33-2.40 (t, 2H， J=8.2Hz); 4.25 (q, 2H， J=6.7Hz); 4.73 (s, 2H); 6.68-6.72 (dd,IH, J=8.8Hz， J=2.9Hz); 7.09 (t, IH, J=2.1Hz); 7.17-7.24 (m, 2H); 7.36 (d， 1H，J=8.5Hz); 7.50 (d, 2H， J=7Hz).实施例12.20. l-[(5，-溴-2，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)
甲基]-2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮和2-丁基 -1-[(2，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)以及2-((4，-溴甲基联苯-2-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯和2-((5-溴-4，-溴甲基-联苯-2-基) 氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6.1)的混合物，按照前述一般步骤(方法12A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。获得产物， 为无色油(2种化合物的混合物)。 总收率48%
Rf(二氯甲烷/甲醇98/2): 0.25 IR: vCO: 1728 cm"; 1635 cm-1
NMR & (CDCI3)(芳香环上非溴化的衍生物)0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.28 (t， 3H， J=7Hz); 1.34 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.42 (s, 6H); 1.45-1.81 (m, 12H); 2.36 (m， 2H); 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.73 (s， 2H); 6.88 (dd， 1H, J=8.2 Hz， J=0.9Hz); 7.07 (td， 1H, J=7.3Hz, J=0.9 Hz); 7.18 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.22 (m, 1H); 7.31 (dd， 1H, J=7.3Hz, J=1.5Hz); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz).
NMR & (CDCI3)(芳香环上溴化的衍生物)0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.28 (t， 3H: J=7Hz); 1.34 (sext, 2H， J=7.6Hz); 1.42 (s， 6H); 1.45-1.81 (m, 12H); 2.36 (m, 2H); 4.24 (q, 2H， J=7.3Hz); 4.73 (s， 2H); 6.76 (d， 1H， J=8.2 Hz); 7.18 (d, 2H， J=7.9Hz); 7.22 (m, 1H); 7.43 (m， 1H); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz).
160实施例12.21. 2-丁基-1-[(4，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和2-((4，-溴 甲基联苯-4-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯(实施例6.3)，按照前述一般步骤(方法 12A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1至 6/4)。获得产物，为无色油。 收率28%
Rf(二氯甲烷/甲醇98/2): 0.25 IR: vCO: 1726 cm-1; 1635 cm"
丽R 'H (CDCI3): 0.85 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.25 (t， 3H， J=7Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.46-1.78 (m, 12H); 1.62 (s, 6H); 2.33 (t， 2H， J=7.3Hz); 4.24 (q, 2H, J=7Hz); 4.68 (s, 2H); 6.89 (d， 2H, J=8.5Hz); 7.18 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.43 (d， 2H， J=8.5Hz); 7.49 (d， 2H, J=7.9Hz).
实施例12.22. 1-[(5，-溴-2，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)-氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮和1-[(-2，-((1-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基 -4-苯基-111-咪唑啉-5(4印-酮
<formula>formula see original document page 161</formula>
使用丁基4-苯基-lH-咪唑啉-S0H)-酮(实施例3.7)以及2-((4，-溴甲基联苯-2-基)氧)-2-甲基丙酸乙酯和2-((5-溴-4，-溴甲基-联苯-2-基)氧)-2-甲 基丙酸乙酯(实施例6.1)的混合物，按照前述一般步骤(方法12A)制备所 述化合物。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。获得产物， 为微黄色油(2种化合物的混合物)。 总收率48%
Rf(二氯甲烷/甲醇98/2): 0.25 IR: vCO: 1732 cm"; 1645 cm-1
NMR (CDCI3)(芳香环上非溴化的衍生物)0.86 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.20-1.42 (m, 11H); 1.42-1.60 (quint, 2H, J=7.3Hz); 2.31 (t， 2H， J=7.6Hz); 3.3-3.5 (m， 2H); 4.24 (q， 2H， J=7.3Hz); 5.32 (s， 1H); 6.90 (d, 1H， J=8.2 Hz); 7.08 (t， 1H， J=7.3Hz); 7.17-7.45 (m， 9H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz). NMR & (CDCI3)(芳香环上溴化的衍生物)0.98 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.20-1.42 (m, 11H); 1.80-1.95 (quint, 2H, J=7.3Hz); 2.79 (t, 2H， J=7.6Hz); 3.3-3.5 (m， 2H); 4.22 (q, 2H, J=7.3Hz); 5.32 (s， 1H); 6.79 (d， 1H, J=8.2 Hz); 7.17-7.45 (m， 9H); 7.82 (d, 2H, J=8.2Hz).
实施例12.23. l-[(3，-((l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲基傳)联苯-4-基)甲
使用2-异丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.8)和2-((4'-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例6.4)，按照前述一般步骤 (方法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯 9/1至7/3)。获得产物，为黄色油。 收率47%.
画R 'H (CDCI3): 0.96 (d, 6H, J=6.7Hz); 1.45 (s, 9H); 1.71 (s， 6H); 1.90-2.20 (m, 10H); 2.50 (m， 1H); 4.89 (s， 2H); 7.02 (d， 1H， J=7.3Hz); 7.21 (s， 1H); 7.25
基]-2-(2-甲基)丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(d, 2H, J=8.2Hz); 7.31 (m， 1H); 7.42 (t， 1H， J=7.9Hz); 7.60 (d, 2H, J=8.2Hz). HPLC:纯度98%.
实施例12.24. 2-节基-l-[(3，-((l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲基傳)联苯 -4-基)甲基]-4-螺环戊基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-苄基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.9)和2-((4，-溴 甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例6.4)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1)。 获得产物，为黄色油。 收率7%
NMR & (CDCI3): 1.45 (s, 9H); 1.65 (s， 6H); 1.卯-2.19 (m, 8H); 3.72 (s, 2H); 4.49 (s， 2H); 6.88 (dd， 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 7.12 (m, 1H); 7.21 (m， 2H); 7.28-7.40 (m, 2H); 7.52 (d， 2H, J=8Hz).
实施例12.25. l-[(3，-((l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-2-环丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-环丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.10)和2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例6.4)，按照前述一般步骤 (方法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯
16395/5)。获得产物，为油类。
收率30%
NMR 'H (CDCI3): 0.85 (m, 2H); 0.88 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.52 (m， 1H); 1.61 (s， 6H); 1.78 (m, 2H); 1.88-2.05 (m， 6H); 4.85 (s， 2H); 6.85 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 7.11 (s， 1H); 7.19 (d， 1H, J=7.9Hz); 7.22-7.33 (m, 3H); 7.53 (d, 2H， J=8Hz).
实施例12.26. l-[(3，-((l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲
使用2-(噻吩-2-基)-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.11)和 2-((4，-溴甲基联苯-3-基)氧)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例6.4)，按照前述一般 步骤(方法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙 酯5/9，然后是95/5，然后是9/1)。获得产物，为油类。 收率20%
NMRH (CDCI3): 1.50 (s， 9H); 1.68 (s, 6H); 1.89-2.20 (m, 8H); 3.75 (s， 2H); 4.59 (s, 2H); 6.90 (d， 1H， J=8.2Hz); 6.99 (d， 1H, J=4Hz); 7.08 (s, 1H); 7.12-7.19 (m, 3H); 7.22 (d, 1H, J=7Hz); 7.31-7.40 (m, 2H); 7.55 (d, 2H, J=8Hz).
基]-2-(噻吩-2-基)甲基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮实施例12.27. 2-丁基-l-[[4-[(4-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)
甲基]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
<formula>formula see original document page 165</formula>使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和2-[4-[4-溴
甲基苄基)苯基氧]-2-甲基丙酸乙酯(实施例8.3)，按照前述一般步骤(方法 12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯9/1至 7/3，然后是9/1)。获得产物，为白色油。 收率30%
Rf (环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.25
NMR !H (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.40-1.55 (m, 6H); 1.57 (s, 6H); 1.50-2.10 (m, 6H); 2.31 (t， 2H， J=8Hz); 3.88 (s, 2H); 4.24 (q, 2H, J=7Hz); 4.64 (s, 2H); 6.75 (d， 2H， J=8Hz); 6.94-7,12 (m， 6H).
实施例12.28. 2-丁基-1-[(4，-((4-甲氧基羰基-4, 4-二甲基丁-l-基)氧)联苯<formula>formula see original document page 165</formula>
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和5-(4'-溴甲 基-联苯-4-基氧)-2，2-二甲基-戊酸甲酯(实施例6.6)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯7/3， 然后是洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯8/2至7/3)。获得产物，为无色油。 收率45%
-4-基)甲基]-4-螺环戊基-1&咪唑啉-5(4印-酮Rf(乙酸乙酯/环己烷6/4): 0.30
画R & (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.24 (s, 6H); 1.27 (m， 2H); 1.36 (sext， 2H， J=7.6Hz); 1.59 (quint, 2H， J=8.4Hz); 1.75 (m, 2H); 1.90-2.10 (m, 8H); 2.34 (t， 2H， J=8Hz); 3.68 (s, 3H); 4.00 (t, 2H， J=6Hz); 4.72 (s， 2H); 6.96 (d， 2H， J=9.2Hz); 7.21 (d, 2H, J=8Hz); 7.50 (d， 2H， J=8.8Hz); 7.52 (d, 2H， J=8.4Hz).
实施例12.29. 2-丁基-1-[(3，-((4-甲氧基羰基-4, 4-二甲基丁-1-基)氧)联苯 -4-基)甲基]-4-螺环戊基-1&咪唑啉-5(4印-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和5-(4，-溴甲 基-联苯-3-基氧)-2,2-二甲基-戊酸甲酯(实施例6.7)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯7/3)。 获得产物，为黄色油。
收率40%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.25
画RH (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.12 (s, 6H); 1.20-1.40 (m, 2H); 1.45-1.68 (m， 8H); 1.75-2.05 (m, 6H); 2.32 (t， 2H， J=8Hz); 3.60 (s, 3H); 3.90 (t， 2H, J=6Hz); 4.69 (s, 2H); 6.96 (m， 2H); 7.15 (d， 2H， J=8Hz); 7.20-7.30 (m， 2H); 7.50 (d， 2H， J=8.4Hz).
实施例12.30. 2-丁基-1-[[4-[(4-(1-叔丁氧基羰基-1，1-二甲基甲氧基)苯基) 氧]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
166使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和2-[4-(4-溴 甲苯基氧)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例9.1)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯7/3)。 获得产物，为粘性白色油。 收率11%
Rf (环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.30
NMR & (CDCI3): 0.87 (t， 3H， J=7.2Hz); 1.33 (sext， 2H, J=7Hz); 1.48 (s， 9H); 1.55 (s, 6H); 1.50-1.65 (m， 2H); 1.80 (m, 2H); 1.87-2.08 (m, 6H); 2.32 (t， 2H， J=8Hz); 4.65 (s， 2H); 6.85-7.00 (m， 6H); 7.10 (d, 2H, J=8Hz).
实施例12.31. 2-丁基-l-[[4-[(4-(l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯基) 氧]苯基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 167</formula>使用^丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和2-[4_(4-溴
甲苯基氧)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例9.1)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯8/2)。 获得产物，为无色粘性油。
收率18%
Rf(环己垸/乙酸乙酯7/3): 0.30
NMR & (CDCI3): 0.89 (t, 3H， J=7.2Hz); 1.34 (sext, 2H, J=7Hz); 1,40-1.50 (m, 2H); 1.48 (s， 9H); 1.55 (s, 6H); 1.50-1.90 (m， 10H); 2.32 (t, 2H， J=8Hz); 4.62 (s 2H); 6.80-6.98 (m, 6H); 7.10 (d, 2H, JN8Hz).实施例12.32. 2-丁基-l-[[4-[(3-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)禾卩2-[3-[4-溴
甲基节基)苯基氧]-2-甲基丙酸乙酯(实施例8.1)，按照前述一般步骤(方法 12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯8/2，然 后是7/3和6/4)。获得产物，为油类。 收率20%
Rf(环己垸/乙酸乙酯7/3): 0.25
NMR & (CDCI3): 0.85 (t， 3H, J=7.2Hz); 1.20 (t, 3H， J=7Hz); 1.25 (sext, 2H, J=7Hz); 1.45-1.70 (m， 2H); 1.55 (s, 6H); 1.72-2.10 (m， 8H); 2.29 (t， 2H, J=8Hz); 3.90 (s， 2H); 4.17 (q, 2H, J=7Hz); 4.65 (s, 2H); 6.60-6.70 (m, 2H); 6.79 (d, 1H, J=8Hz); 7.02-7.20 (m, 5H).
实施例12.33. 2-丁基-1-[[4-[(3-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲氧基)苯基)
使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和2-[3-[4-溴
甲基苄基)苯基氧]-2-甲基丙酸乙酯(实施例8.1)，按照前述一般步骤(方法 12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯8/2至 6/4，然后是9/1)。获得产物，为油类。
甲基]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
甲基]苯基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮收率16%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.25
NMR (CDCI3): 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20 (t, 3H, J=7Hz); 1.28 (sext， 2H， J=7Hz); 1.48-1.60 (m， 2H); 1.55 (s, 6H); 1.60-2.05 (m， 10H); 2.30 (t， 2H, J=8Hz); 3.89 (s， 2H); 4.18 (q, 2H, J=7Hz); 4.62 (s, 2H); 6.60-6.70 (m， 2H); 6.79 (d， 1H, J=8Hz); 7.00-7.20 (m, 5H).
实施例12.34. 2-丁基-1-[(4，-((4-甲氧基羰基-4, 4-二甲基丁-l-基)氧)联苯
使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和5-(4，-溴甲 基-联苯-4-基氧)-2，2-二甲基-戊酸甲酯(实施例6.6)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯98/2， 然后是9/1和8/2)。获得产物，为黄色油。 收率:16%
Rf(乙酸乙酯/环己烷6/4): 0.30
NMR & (CDCI3): 0.87 (t， 3H， J=7.2Hz); 1.22 (s， 6H); 1.27 (t, 2H， J=7.2 Hz); 1.35 (sext, 2H， J=7.6Hz); 1.45-1.63 (m, 4H); 1.65-1.88 (m, 10H); 2.36 (t， 2H, J=8Hz); 3.67 (s, 3H); 3.97 (t， 2H， J=6Hz); 4.69 (s, 2H); 6.94 (d， 2H， J=9.2Hz); 7.18 (d, 2H, J=8Hz); 7.47 (d, 2H， J=8.8Hz); 7.50 (d, 2H, J=8.4Hz).
一4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮实施例12.35. 2-丁基-l-[[4-[(3-(l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯基) 氧]苯基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和2-[3-(4-溴
甲苯基氧)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例9.2)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1)。 获得产物，为无色油。 收率19%
Rf(环己垸/乙酸乙酯7/3): 0.30
NMR & (CDCI3): 0.89 (t， 3H， J=7.2Hz); 1.30-1.85 (m， 14H); 1.40 (s， 9H) 1.55 (s, 6H); 2.32 (t， 2H, J=8Hz); 4.65 (s， 2H); 6.51 (s， 1H); 6.60 (d, 2H， J=8Hz); 6.95 (d， 2H, J=8Hz); 7.10 (d, 2H, J=8Hz); 7.17 (t， 1H， J=8Hz).
实施例12.36. 2-丁基-l-[[4-[(3-(l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯基) 氧]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和2-[3-(4-溴
甲苯基氧)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例9.2)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1)。 获得产物，为无色油。 收率51%
170Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.30
画R (CDCI3): 0.88 (t， 3H， J=7.2Hz); 1.32 (sext， 2H， J=7Hz); 1.42 (s， 9H); 1.50-1.68 (m， 2H); 1.55 (s, 6H); 1.70-2.08 (m， 8H); 2.32 (t， 2H, J=8Hz); 4.65 (s， 2H); 6.52 (d, 1H， J=2Hz); 6.61 (d, 2H， J=8Hz); 6.98 (d, 2H， J=8Hz); 7.13 (d, 2H J=8Hz); 7.15 (t， 1H, J=8Hz).
实施例12.37. 2-丁基-l-[[4-[(2-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)
使用丁基4-螺环戊基-lH-咪唑啉-SWH)-酮(实施例3.4)和2-[2-[4_溴
甲基苄基)苯基氧]-2-甲基丙酸乙酯(实施例8.2)，按照前述一般步骤(方法 12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯10/0 至7/3)。获得产物，为无色油。 收率34%
Rf(乙酸乙酯/环己烷6/4): 0.45
画RH (CDCI3): 0.85 (t， 3H, J=7Hz); 1.23 (t， 3H， J=7Hz); 1.11-1.38 (m， 2H); 1.40-1.52 (m， 2H); 1.45 (s， 6H); 1.70-2.10 (m, 8H); 2.29 (t, 2H， J=8Hz); 3.96 (s, 2H); 4.21 (q， 2H， J=7Hz); 4.64 (s， 2H); 6.60 (dd, 1H， J=9.2Hz， J=2Hz); 6.88 (t, 1H， J=8Hz); 7.00-7.30 (m， 6H).
实施例12.38. 2-丁基-1-[(2，-((4_甲氧基羰基-4， 4-二甲基丁-1-基)氧)联苯
甲基]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
-4-基)甲基]-4-螺环己基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮
m使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和5-(4，-溴甲 基-联苯-2-基氧)-2，2-二甲基-戊酸甲酯(实施例6.8)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯98/2， 然后是9/l和8/2)。获得产物，为油类。 收率12%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.28
NMR & (CDCI3): 0.87 (t， 3H, J=7Hz); 1.14 (s, 6H); 1.33 (sext, 2H， J=7.2Hz); 1.45-1.90 (m， 16H); 2.36 (t, 2H, J=8Hz); 3.62 (s, 3H); 3.93 (t, 2H， J=6Hz); 4.71 (s, 2H); 6.93 (d， 1H, J=8Hz); 7.02 (t, 1H, J=8Hz); 7.17 (d, 2H, J=8Hz); 7.29 (d， 2H， J=8Hz); 7.52 (d, 2H, J=8Hz).
实施例12.39. 2-丁基-1 -[(2'-((7-甲氧基羰基-7, 7-二甲基庚-1 -基)氧)联苯
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和8-(4，-溴甲 基-联苯-2-基氧)-2,2-二甲基-辛酸甲酯(实施例6.9)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1)。 获得产物，为微黄色油。 收率60%
Rf (环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.26
NMR (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7Hz); 1.16 (s, 6H); 1.17-1.43 (m, 8H); 1.50 (m: 2H); 1.60 (m, 2H); 1.71 (m， 2H); 1.82 (m， 2H); 1.90-2.10 (m, 6H); 2.35 (t, 2H, J=8Hz); 3.63 (s, 3H); 3.95 (t， 2H, J=6Hz); 4.70 (s, 2H); 6.93 (d， 1H, J=8Hz); 7.01 (t, 1H, J=8Hz); 7.15 (d， 2H， J=8Hz); 7,30 (d, 2H, J=8Hz); 7.51 (d， 2H, J=8Hz).
一4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮实施例12.40. 2-丁基-1-[(2，-((4-甲氧基羰基-4, 4-二甲基丁-l-基)氧)联苯
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和5-(4，-溴 甲基-联苯-2-基氧)-2, 2-二甲基-戊酸甲酯(实施例6.8)，按照前述一般步骤 (方法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯 98/2，然后是9/l和8/2)。获得产物，为油类。 收率41%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.26
固RH (CDCI3): 0.87 (t， 3H, J=7Hz); 1.14 (s, 6H); 1.33 (sext， 2H, J=7.2Hz); 1.52-1.73 (m, 8H); 1.90-2.10 (m， 6H); 2.35 (t, 2H, J=8Hz); 3.63 (s， 3H); 3.93 (t, 2H， J=6Hz); 4.72 (s, 2H); 6.93 (d, 1H, J=8Hz); 7.01 (t， 1H， J=8Hz); 7.18 (d， 2H， J=8Hz); 7.29 (d， 2H， J=8Hz); 7.52 (d， 2H, J=8Hz).
实施例12.41. 2-丁基-l-[[4-[(2-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)
使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和2-[2-[4-溴
甲基苄基)苯基氧]-2-甲基丙酸乙酯(实施例8.2)，按照前述一般步骤(方法 12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯7/3)。获 得产物，为无色油 收率16%
-4-基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-酮
甲基]苯基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮Rf(乙酸乙酉旨/环己烷6/4): 0.45
画R !H (CDCI3): 0.85 (t， 3H, J=7Hz); 1.21 (t， 3H, J=7Hz); 1.21-1.40 (m， 2H); 1.40-1.60 (m, 4H); 1.42 (s, 6H); 1.61-1.88 (m， 8H); 2.30 (t, 2H， J=8Hz); 3.95 (s， 2H); 4.21 (q, 2H， J=7Hz); 4.62 (s， 2H); 6.61 (d， 1H, J=9Hz); 6.89 (t, 1H, J=8Hz); 6.99-7.22 (m, 6H).
实施例12.42. 2-丁基-l-[[4-[(3-(l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基)苯基) 硫基]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用^丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(很)-酮(实施例3.4)和2-[3-(4-溴
甲苯基硫)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例9.4)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯9/1)。 获得产物，为无色油。 收率35%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.30
NMR ^ (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20-1.35 (m， 2H); 1.40 (s, 9H); 1.50-1.80 (m, 2H); 1.53 (s， 6H); 1.85-2.10 (m， 8H); 2.30 (t， 2H, J=8Hz); 4.64 (s， 2H); 6.73 (dd， 1H， J=8Hz, J=2Hz); 6.84 (t， 1H， J=2Hz); 6.92 (d， 1H， J=8Hz); 7.10 (d， 2H, J=8Hz); 7.19 (t， 1H， J=8Hz); 7.28 (d, 2H， J=8Hz).
174实施例12.43. 2-丁基-l-[[4-[(3-(l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基)苯基) 硫基]苯基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
<formula>formula see original document page 175</formula>
使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和2-[3-(4-溴
甲苯基硫)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例9.4)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1)。 获得产物，为黄色油。
收率21%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.30
画R & (CDCI3): 0.88 (t, 3H， J=7.2Hz); 1.10-1.45 (m， 2H); 1.39 (s， 9H); 1.52 (s, 6H); 1.55-1.90 (m， 12H); 2.31 (t, 2H， J=8Hz); 4.62 (s， 2H); 6.73 (dd， 1H, J=8Hz， J=2Hz); 6.82 (d, 1H， J=2Hz); 6.93 (d， 1H， J=8Hz); 7.08 (d, 2H， J=8Hz); 7.19 (t， 1H， J=8Hz); 7.28 (d, 2H, J=8Hz).
实施例12.44. 2-丁基-l-[[4-[(4-(l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯基) 硫基]苯基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
<formula>formula see original document page 175</formula>使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)禾卩2-[4-(4-溴
甲苯基硫)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例9.3)，按照前述一般步骤(方 法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯95/5)。 获得产物，为黄色油。
收率12%Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.30
画R & (CDCI3): 0.86 (t， 3H, J=7.2Hz); 1.20-1.38 (m， 2H); 1.42 (s, 9H); 1.60(s, 6H); 1.50-1.85 (m， 12H); 2.29 (t， 2H， J=8Hz); 4.60 (s, 2H); 6.82 (d， 2H,J=8Hz); 7.00 (d, 2H， J=2Hz); 7.10 (d， 2H， J=8Hz); 7.30 (d， 2H， J=8Hz).
实施例12.45. 2-丁基-1-[(3，-((2-甲氧基羰基-2, 2-二甲基乙-l-基)氧)联苯一4-基)甲基]-4-螺环戊基-m-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和3-(4'-溴甲基-联苯-3-基氧)-2， 2-二甲基-丙酸甲酯(实施例6.10)，按照前述一般步骤(方法12B)进行制备(洗脱液环己烷/乙酸乙酯98/2，然后是9/l和8/2)。产物经硅胶进行层析。获得产物，为黄色油。收率34%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.25
NMR !H (CDCI3): 0.87 (t， 3H,风2Hz); 1.18 (s, 6H); 1.32 (sext, 2H, J=7Hz);1.48-1,70 (m， 2H); 1.75-2.10 (m， 8H); 2.33 (t, 2H, J=8Hz); 3.57 (s， 3H); 3.95 (s,2H); 4.72 (s， 2H); 7.00 (m, 2H); 7.14 (d, 2H, J=8Hz); 7.21-7.35 (m, 4H); 7.44 (d,2H， J=8.4Hz).
实施例12.46, 2-丁基-l-[[4-[(4-((l-乙氧基羰基-U-二甲基甲氧基)苯基)
甲基]苯基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和2-[4-[4-溴
176甲基节基)苯基氧]-2-甲基丙酸乙酯(实施例8.3)，按照前述一般步骤(方法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1，然后是8/2)。获得产物，为无色油。
收率60%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.25
画R (CDCI3): 0.84 (t， 3H, J=7.2Hz); 1.24 (t， 3H, J=7Hz); 1.30-1.59 (m，6H); 1.57 (s， 6H); 1.60-1.90 (m, 8H); 2.30 (t, 2H, J=8Hz); 3.88 (s, 2H); 4.22 (q，2H, J=7Hz); 4.62 (s, 2H); 6,75 (d, 2H， J=8Hz); 6,90-7.15 (m， 6H).
实施例12.47. 2-丁基-l-[[4-[(4-(l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)硫基]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和2-[4-(4-溴
甲苯基硫)苯基氧]-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例9.3)，按照前述一般步骤(方法12B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1，然后是8/2)。获得产物，为无色油。收率21%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.30
画R !H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.18-1.35 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.60(s， 6H); 1.50-1.85 (m, 10H); 2.28 (t, 2H, J=8Hz); 4.60 (s, 2H); 6.82 (d, 2H,J=8Hz); 7.00 (d， 2H， J=2Hz); 7.09 (d, 2H， J=8Hz); 7.31 (d, 2H, J=8Hz).
m实施例12.48. 2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-
酮
使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和l-溴-4-(溴甲基)苯，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。获得产物，为无色油。收率70%
Rf(环己烷/乙酸乙酯6/4): 0.60
N證(CDCl3): 0.88 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.35 (m, 2H); 1.54 (m， 4H); 1.74 (m，8H); 2.31 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.62 (s, 2H); 7.04 (d， 2H， J=8.5Hz); 7.47 (d， 2H,J=8.5Hz).
实施例12.49. 2-丁基-1-[(4-溴苯基)甲基]-4, 4-二乙基-111-咪唑啉-5(4印-
酮
使用2-丁基-4， 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.12)和1-溴-4-(溴甲基)苯，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯80/20)。获得产物，为黄色油。收率40.2%
Rf(环己烷/乙酸乙酯6/4): 0.5
画R & (CDC13): 0.65 (t, 6H， J=7.3Hz); 0.84 (t， 3H， J=7.6Hz); 1.31 (m, 2H);1.59 (m， 2H); 1.76 (q， 4H, J=7.3Hz); 2.32 (t， 2H, J=7.3Hz); 4.57 (s， 2H); 7.06 (d2H， J=8.5Hz); 7.42 (d, 2H, J=8.2Hz).实施例12.50. 2-丁基-l-[(4-溴-3-甲苯基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4^-酮
使用2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.5)和l-溴-4-(溴甲基)_2_甲苯，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯80/20)。获得产物，为黄色油。收率81.4%
Rf(环己垸/乙酸乙酯7/3): 0.5
NMR (CDC13): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.33 (m， 2H); 1.44-1,79 (m， 12H); 2.3(t， 2H， J=7.9Hz); 2.37 (s, 3H); 4.59 (s， 2H); 6.82 (m, 1H); 7.01 (m， 1H); 7.47 (d，1H, J=8.2Hz).
实施例12.51. 2-丁基-1-[(3-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-
酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-1&咪唑啉-5(4印-酮(实施例3,4)和l-溴-3-(溴
甲基)苯，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。获得产物，为无色油。收率75%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.13丽R & (CDC13): 0.87 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.32 (m, 2H); 1.56 (m， 2H); 1.80-2.02 (m, 8H); 2.29 (t, 2H, J=7.5Hz); 4,65 (s， 2H); 7.09 (d, 1H， J=7.3Hz); 7.21 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.30 (s, 1H); 7.42 (d， 1H, J=7.9Hz).
实施例12.52. 2-丁基-1-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-
酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和l-溴-4-(溴
甲基)苯，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗 脱液环己烷/乙酸乙酯70/30)。获得产物，为无色油。 收率45.4%
Rf(环己烷/乙酸乙酯7/3): 0.25
薩R & (CDC13): 0.86 (t， 3H， J=7.3Hz); 1,31 (m， 2H); 1.55 (m， 2H); 1.80 (m, 2H); 1.96 (m, 6H); 2.27 (t， 2H, J=7.6Hz); 4.61 (s, 2H); 7.02 (d， 2H, J=8.5Hz); 7.45 (d， 2H， J=8.5Hz).
实施例12.53. 2-丁基-l-[(4-溴-2-甲氧基苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和4-溴-l-(溴 甲基)-2-甲氧基苯(实施例10.5)，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。
180产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。获得产物，为无色油。收率69%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.38
NMR !H (CDC13): O.卯(t, 3H, J=7.5Hz); 1.33-1.39 (m， 2H); 1.52-1.64 (m, 2H);1.80-2.00 (m, 8H); 2.29-2.35 (m, 2H); 3.87 (s， 3H); 4.65 (s， 2H); 6.86 (d， 1H,J=7.5Hz); 7.03 (d， 1H， J=2.5Hz); 7.07 (dd, 1H， J=7.5Hz， J=2.5Hz).
实施例12.54. 2-丁基-l-[(4-溴-3-乙基苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉
使用2_丁基-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-酮(实施例3.4)和4-溴-1-(溴甲基)-3-乙基苯(实施例10.6)，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。获得产物，为无色油。收率70%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.35
画R & (CDC13): 0.88 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.21 (t， 3H, J=7.5Hz); 1.29-1.41 (m,2H); 1.52-1.64 (m， 2H); 1.81-2.06 (m， 8H); 2.27-2.33 (m， 2H); 2.75 (q, 2H,J=7.5Hz); 4.63 (s, 2H); 6.86 (dd， 1H, J=7.5Hz， J=2.5Hz); 7.03 (d， 1H, J=2.5Hz);7.50 (d， 1H， J=7.5Hz).
-5(4H)画酮
181使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和2-(4-(溴甲 基)苯基)-4， 4， 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧杂环戊硼烷，按照前述一般步骤(方 法12C)进行制备。获得产物，为棕色油，并且使用产物而不进行任何进一 步纯化。
NMR(CDC13): 0.83 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.32-1.41 (m, 14H); 1.49-1.55 (m， 2H); 1.77-1.96 (m， 8H); 2.39-2.45 (m， 2H); 4.68 (s， 2H); 7.13 (d， 2H, J=8.1Hz); 7.76 (d， 2H， J=8.1Hz).
实施例12.56. 2-丁基-l-[(4-溴-3-甲氧基苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)禾卩l-溴-4-(溴 甲基)-2-甲氧基苯(实施例10.8)，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。获得产 物，为无色油。 收率70%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.41
画R & (CDC13): 0.88 (t， 3H， J=7.5Hz); 1.31-1.39 (m， 2H); 1.56-1.62 (m， 2H);
实施例12.55. 2-丁基-1-[(4-(4， 4, 5， 5-四甲基-[1， 3, 2]二氧杂环戊硼垸-2-基)苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮1.84-2.05 (m, 8H); 2.27-2.33 (m, 2H); 3.73 (s， 3H); 4.75 (s， 2H); 6.46 (d, 1H，J=2.5Hz); 6.72 (dd， 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.46 (d， 1H, J=7.5Hz).
实施例12.57. 2-丁基-l-[(4-溴-2-甲苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和l-溴-4-(溴甲基)-3-甲苯(实施例10.9)，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。获得产物，为白色固体。收率69%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.37
NMR (CDC13): 0.86 (t, 3H， J=7.5Hz); 1.23-1.38 (m, 2H); 1.49-1.1.61 (m,2H); 1.82-2.02 (m, 8H); 2.20-2.26 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 4.60 (s, 2H); 6.73 (d，1H， J=7.5Hz); 7.29 (d， 1H, J=7.5Hz); 7.34 (s， 1H).
实施例12.58. 2-丁基-l-[(4-溴-3-丙基苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和l-溴-4-(溴甲基)-2-丙基苯(实施例10.7)，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。产物经硅胶进行层析产物经硅胶进行层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯80/20)。
-5(4H)-酮
-5(4H)-酮
183获得产物，为无色油。 收率70%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.40
画R & (CDC13): 0.86 (t， 3H， J=7.5Hz); 0.93 (t， 3H， J=7.5Hz); 1,29-1.34 (m, 2H); 1.51-1.1.56 (m, 4H); 1.58-1.63 (m， 2H); 1.76-1.79 (m， 6H); 2.26-2.30 (m, 2H); 2.67 (t, 2H， J=7.5Hz); 4.60 (s， 2H); 6.84 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 6.99 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.47 (d， 1H， J=7.5Hz).
实施例12.59. 2-丁基-l-[(4-溴-3-三氟甲苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和l-溴-4-(溴 甲基)-2-三氟甲苯(实施例10.10)，按照前述一般步骤(方法12C)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯70/30)。获得产物，为无色 油。
收率81%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.46
NMR & (CDC13): 0.85 (t, 3H， J=7.5Hz); 1.24-1.39 (m, 2H); 1.50-1.62 (m, 2H); 1.78-1.95 (m， 8H); 2.24-2.30 (m, 2H); 4.65 (s， 2H); 7.17 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.45 (s， 1H); 7.67 (d, 1H, J=7.5Hz).实施例12.60. 2-丁基-l-[(4-溴-3-硝基苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和l-溴-4-(溴 甲基)-2-硝基苯(实施例10.11)，按照前述一般步骤(方法UC)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯70/30)。获得产物，为无色 油。
收率87%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.33
NMR & (CDC13): O.卯(t， 3H, J=7.5Hz); 1.32-1.43 (m, 2H); 1.57-1.67 (m, 2H); 1.81-2.05 (m， 8H); 2.29-2.35 (m， 2H); 4.70 (s， 2H); 7.26 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.67 (s, 1H); 7.74 (d， 1H, J=7,5Hz).
实施例12.61. 2-丁基-1-[[2-[(4-甲氧基苯基]-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1, 2,
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和5-溴甲基 -2-[(4-甲氧基苯基]-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1, 2, 4]三唑(实施例6.11)，按照 前述一般步骤(方法12D)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己
-5(4H)-酮
4]三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
185垸/乙酸乙酯80/20至50/50)。获得产物，为无色油。 收率64%
Rf(环己烷/乙酸乙酯50/50): 0.25
NMR & (CDC13): 0.95 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.43 (m, 2H); 1.71 (m, 4H); 1.94 (m: 6H); 2.46 (t， 2H, J=7.3Hz); 2.64 (s， 3H); 3.86 (s, 3H); 4.76 (s， 2H); 6.97 (d， 2H: J=8.8Hz); 8.09 (d， 2H, J=8.8Hz).
实施例12.62. 2-丁基-1-[[2-[(3-甲氧基苯基]-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1, 2:
使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和5-溴甲基 -2-[(3-甲氧基苯基]-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1， 2， 4]三唑(实施例6.12)，按照 前述一般步骤(方法12D)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己 垸/乙酸乙酯80/20至50/50)。获得产物，为无色油。 收率64.2%
Rf(环己烷/乙酸乙酯50/50): 0.2
画R & (CDC13): 0.90 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.39 (m, 2H); 1.69 (m, 4H); 1.90 (m, 6H); 2.40 (t， 2H， J=7.9Hz); 2.58 (s， 3H); 3.84 (s， 3H); 4.68 (s， 2H); 6.92 (dd， 1H: J=1.8Hz, J=7.2Hz); 7.31 (t， 1H); 7.65 (m, 1H); 7.71 (d, 1H, J=7.6Hz).
实施例13.制备酚的一般步骤
方法13A:使用合适的溴化衍生物和合适的羟基苯基硼酸。 使用商业可得的或根据前述方法(实施例IO)制备的相应溴苯，制备非
商业可得的硼酸
4]三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
186在惰性气氛下，溴苯(1当量)溶解于四氢呋喃。反应混合物冷却至
-78°C，然后逐滴加入正丁基锂(1.1当量)。在-78'C搅拌混合物1小时。加 入硼酸三异丙酯，然后在室温下搅拌反应混合物16小时。然后用水水解硼 酸酯，然后在减压下，在室温部分蒸发四氢呋喃。残留物溶解于水，并且 混合物在0。C用1M盐酸溶液酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。有机层 用水洗涤，经硫酸镁干燥并在室温下减压蒸发。残留物溶解于石油醚，并 且混合物在-18X:下冷却一夜。过滤所得到的沉淀，并在不进行任何进一步 纯化的情况下使用。 Suzuki反应
将硼酸(l当量，商业可得或根据上述方法制备)，然后是溴化衍生物(1 至1.5当量)，四钯(0.03当量)，然后是1M碳酸钾水溶液(1当量至3当量) 相继倒入l,4-二噁烷。反应混合物在回流下搅拌一夜。1,4-二噁烷在减压下 蒸发。残留物溶解于乙酸乙酯并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤， 并在减压下蒸发。产物经硅胶进行层析。
方法13B:使用合适的溴化衍生物和具有烷基化羟基官能的苯基硼酸。 Suzuki反应之后进行烷基化羟基的去保护。 Suzuki反应
将硼酸(l当量，商业可得或根据上述方法13A制备)，然后是溴化衍生 物(1当量)，四钯(0.03当量)，然后是1M碳酸钾水溶液(1当量)相继倒入 1,4-二噁垸。反应混合物在回流下搅拌一夜。1,4-二噁烷在减压下蒸发。残 留物溶解于乙酸乙酯并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减 压下蒸发。产物经硅胶进行层析。 去甲基化反应
先前制备的甲氧基化衍生物(l当量)溶解于氯仿。混合物在0"C冷却， 然后逐滴加入三溴化硼(2至9当量)。反应混合物缓慢升温至室温，然后 在室温下搅拌8小时。将混合物倒入冰中，并用二氯甲烷萃取。有机层经 硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。产物经硅胶进行层析。
187实施例13.1. 2-丁基-l-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施 例12.48)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯8/2至7/3)。获得产物， 为无色油。 收率41.4%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.4 IR: vCO 1712cm-1
NMR !H (CDC13): 0.77 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.25 (m， 2H); 1.67 (m, 12H); 2.38 (t, 2H J=7.9Hz); 4.74 (s， 2H， J=1.7. 7.9Hz); 6.86 (dd, 1H， J=8.2Hz); 7.05 (m, 1H); 7.1 (m, 1H); 7.19 (d， 2H， J=8.2Hz); 7.32 (t, 1H, J=7.2Hz); 7.5 (m, 2H， J=8.2Hz).
实施例13.2. 2-丁基-1-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-111-咪唑啉_5(411)-酮
13.2.1 2-丁基-l-[(6'-氟-3'-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基 -1H-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施 例12.48)和6-氟-3-甲氧基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13B)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯8/2至7/3)。获得 产物，为无色油。 收率66.6%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.3 IR: vCO 1721 cm—1
NMR & (CDC13): 0.88 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.35 (m， 2H); 1.67 (m, 12H); 2.37 (t, 2H, J=7.9Hz); 3.83 (s， 3.H); 4.73 (s, 2H); 6,84 (m, 1H); 6.92 (m, 1H); 7.08 (t， 1H, J=9.1Hz); 7.23 (d， 2H, J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H, J=7.9Hz).
13.2.2 2-丁基-1-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-111-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(6'-氟-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑 啉画5(4印-酮(实施例13.2.1)，按照前述去甲基化反应(方法13B)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。获得产物， 为黄色粉末。 收率84.7%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.3 IR: vCO 1728 cm-1
NMR (CDC13): 0.79 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.27 (m, 2H); 1.67 (m, 12H); 2.39 (t, 2H， J=7.6Hz); 4.74 (s, 2H); 6.8 (m， 1H); 6.86 (m, 1H); 7.02 (t, 1H， J=8.8Hz); 7.19 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.47 (d, 2H， J=7Hz); 7.73 (s, 1H).
189实施例13.3. 2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4, 4-二乙基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4， 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施 例12.49)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯8/2至7/3)。获得产物， 为白色固体。 收率45.9%
Rf(环己垸/乙酸乙酯60/40): 0.22 IR: vCO 1720 cm-1
丽R 'H (CDC13): 0.76 (m， 9H); 1.32 (m， 2H); 1.58 (m， 2H); 1.9 (q， 4H， J=7.3Hz); 2.45 (t， 2H, J=7.9Hz); 4.74 (s, 2H); 6.86 (dd， 1H, J=1.7, J=7.9Hz); 7.05 (m, 1H); 7.09 (d， 1H， J=7.9Hz); 7.31 (m， 3H); 7.51 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.65 (s, 1H).
实施例13,4. 2-丁基-l-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4， 4-二乙基-lH曙 咪唑啉-5(4H)-酮
13.4.12-丁基-l-[(6，-氟-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4， 4-二乙基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4.4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施 例12.49)和6-氟-3-甲氧基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13B)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯8/2至7/3)。获得 产物，为黄色油。 收率50%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.45 IR: vCO 1721 cm-1
NMR & (CDC13): 0.74 (t, 6H， J=7.6Hz); 0.89 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.37 (m, 2H); 1.65 (m， 2H); 1.83 (q， 4H, J=7.3Hz); 2.42 (t, 2H， J=7,2Hz); 3.82 (s， 3H); 4.72 (s 2H); 6.84 (m， 1H); 6,91 (m， 1H); 7.07 (m, 1H); 7,29 (d, 2H， J=8.5Hz); 7.52 (d， 2H， J=7.3Hz).
13.4.2 2-丁基-1-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4.4-二乙基-111-
使用2-丁基-l-[(6'-氟-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑 啉-5(4印-酮(实施例13.4.1)，按照前述去甲基化反应(方法13B)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯8/2至7/3)。获得产物， 为白色固体。 收率41.9%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.2 IR: vCO 1738 cm'1
NMR & (CDC13): 0.74 (m, 9H); 1.27 (m， 2H); 1.55 (m， 2H); 1.89 (q， 4H， J=7.6Hz); 2.45 (t， 2H, J=7.9Hz); 4.73 (s， 2H); 6.83 (m， 2H); 7,02 (t， 1H,
咪唑啉-5(4H)-酮
191J=9.3Hz); 7.27 (m， 2H); 7.47 (d, 2H， J=7.6Hz); 8.1 (s, 1H).
实施例13.5. 2-丁基-1-[(3，-羟基-2-甲基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基
使用2-丁基-l-[(4-溴-3-甲苯基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮 (实施例12.50)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯8/2至7/3)。获得产 物，为黄色固体。 收率75%
Rf(环己垸/乙酸乙酯60/40): 0.4 IR: vCO 1727 cm"
画R & (CDC13): 0.8 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.29 (m， 2H); 1.69 (m, 12H); 2.23 (s， 3H); 2.42 (t， 2H， J=8.2Hz); 4.69 (s， 2H); 6.83 (m， 3H); 7.02 (m, 2H); 7.16 (d， 1H, J=7.9Hz); 7.28 (m， 1H).
实施例13.6. 2-丁基-l-[(3，-羟基联苯-3-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑
使用2-丁基-l-[(3-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施
-卍-咪唑啉-5(4印-酮
啉-5(4H)-酮
192例12.51)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯60/40)。获得产物，为无色 油。
收率76%
Rf (石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.36 IR: vCO 1722 cm-1
NMR (CDC13): 0.77 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.25 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.85-2.07 (m, 8H); 2.35 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.75 (s， 2H); 6.84 (ddd， 1H, J=8Hz， J=2.4Hz, J=0.8Hz); 7.03 (d, 1H， J=1.4Hz); 7.04 (m, IH); 7.09 (d, 1H, J=7.8Hz); 7.23 (d, 1H， J=8.0Hz); 7.33 (m， IH); 7.36 (t， IH, J=7.8Hz); 7.45 (dt， 1H， J=7.6Hz, J=1.7Hz); 8.11 (s, IH).
实施例13.7. 2-丁基-l-[(2，-羟基联苯-3-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑
使用2-丁基-l-[(3-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施 例12.51)和2-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯70/30)。获得产物，为无色 油。
收率71 %
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.43 IR: vCO 1724 cm國1
画R !H (CDC13): 0.78 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.25 (m， 2H， J=7.5Hz); 1.55 (m, 2H, J=7.5Hz); 1.80-2.04 (m， 8H); 2.34 (t， 2H, J=7.5Hz); 4,73 (s, 2H); 6.94 (m, 2H); 7.10-7.25 (m， 3H); 7.35-7.45 (m， 3H); 7.63 (s， 1H).
啉-5(4H)-酮
193实施例13.8. 2-丁基-l-[(3，-羟基-6，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -111-咪唑啉-5(4印-酮
13.8.1 2-丁基-l-[(3，-甲氧基-6，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -1H-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施 例12J2)和3-甲氧基-6-丙基苯基硼酸(使用3-溴-4-丙基苯甲醚(实施例 10.2.2)，按照上述方法(方法13A)制备)，按照前述Suzuki反应(方法13B) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯8/2至6/4)。 获得产物，为黄色油。 收率60%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.5 IR: vCO 1719 cm'1
NMR (CDC13): 0.78 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.28-1.47 (m, 4H); 1.52-1.64 (m， 2H); 1.81-2.04 (m, 8H); 2.31-2.38 (m, 2H); 2.41-2.48 (m， 2H); 3.79 (s， 3H); 4.73 (s, 2H); 6.71 (d, 1H， J=2.8Hz); 6.85 (dd, 1H， J=8.4Hz, J=2.8Hz); 7.16-7.20 (m, 3H); 7.28 (d， 2H， J=8.4Hz).13.8.2 2-丁基-l-[(3，-羟基-6，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 195</formula>使用2-丁基-l-[(3，-甲氧基-6，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪 唑啉-5(4H)-酮(实施例13.8.1)，按照前述去甲基化反应(方法13B)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。获得 产物，为米色粉末。 收率96%
Rf(石油醚/乙酸乙酯80/20): 0.55 IR: vCO 1726 cm'1
画R !H (CDC13): 0.71-0.80 (m， 6H); 1.16-1.54 (m， 6H); 1.82-2.03 (m, 8H); 2.33-2.44 (m， 4H); 4.72 (s， 2H); 6.65 (d, 1H， J=2.6Hz); 6.79 (dd， 1H， J=8.3Hz, J=2.6Hz);7.11-7.26(m，5H).
实施例13.9. 2-丁基-l-[(4，-羟基联苯-3-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮
<formula>formula see original document page 195</formula>使用2-丁基-l-[(3-溴苯基)甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-50H)-酮(实施 例12.51)和4-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20至70/30)。获得产物，为黄色油。 收率82%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.5 IR: vCO 1725 cm-1
画R (CDC13): 0.83 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.23-1.34 (m, 2H); 1.51-1.63 (m， 2H); 1.82-2.06 (m， 8H); 2.32-2.38 (m， 2H); 4.76 (s, 2H); 6.61 (s， 1H); 6.9 (d， 2H， J=8.6Hz); 7.09 (d, 1H, J=7.4Hz); 7.34-7.47 (m, 4H).
实施例13.10. 2-丁基-1-[(2，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4H)-酮
13.10.1 2-丁基-l-[(2，-氟-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施 例12.52)和2-氟-3-甲氧基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13B)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20至40/60)。 获得产物，为无色油。 收率67%
Rf(石油醚/乙酸乙酯40/60): 0.5 IR: vCO 1721 cm-1
画R !H (CDC13): 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.26-1.41 (m, 2H); 1.52-1.64 (m， 2H); 1.81-2.05 (m, 8H); 2.31-2.37 (m, 2H); 3.92 (s， 3H); 4.72 (s, 2H); 6.92-7.00 (m, 2H); 7.10 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz); 7.23 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.52 (dd, 2H, J=8.2Hz, J=1.5Hz).13.10.2 2-丁基-1-[(2，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-1& 咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-l-[(2，-氟-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4印-酮(实施例B.lO.l),按照前述去甲基化反应(方法13B)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇98/2)。获得产物，为 黄色粉末。 收率79%Rf(石油醚/乙酸乙酯20/80): 0.6画R & (CDC13): 0.78 (t， 3H, J=7.4Hz); 1.19-1.28 (m, 2H); 1.47-1.56 (m, 2H); 1.86-2.06 (m, 8H); 2.33-2.40 (m， 2H); 4.73 (s， 2H); 6.82-6.88 (m, 1H); 6.92-7.05 (m， 2H); 7.21 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.48 (d， 2H, J=8,0Hz).实施例13.11. 2-丁基-1-[(3 ，-羟基-4，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基使用2-丁基-1-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-酮(实施-^-咪唑啉-5(4印-酮例12.52)和3-羟基-4-甲氧基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20至 60/40)。获得产物，为浅黄色固体。 收率69%Rf(石油醚/乙酸乙酯40/60): 0.4 IR: vCO 1730 cm"NMR (CDC13): 0.85 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.26-1.37 (m, 2H); 1.51-1.63 (m, 2H); 1.81-2.02 (m， 8H); 2.30-2.36 (m， 2H); 3,92 (s， 3H); 4.70 (s， 2H); 5.97 (sl， 1H); 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.06 (dd, 1H， J=8.3Hz， J=2.2Hz); 7.16-7.20 (m, 3H); 7.50 (d, 2H, J=8.2Hz),实施例13.12. 2-丁基-l-[(6，-乙基-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -111-咪唑啉-5(411)-酮13.12.1 2-丁基-l-[(6，-乙基-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -出-咪唑啉-5(4印-酮使用2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施 例12.52)和6-乙基-3-甲氧基苯基硼酸(使用3-溴-4-乙基苯甲醚(实施例 10丄2)，按照前述方法(方法13A)进行制备)，按照前述Suzuki反应(方法 13B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20 至70/30)。获得产物，为黄色油。 收率95%Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.35 IR: vCO 1718 cm-13H， J=7.3Hz); 1.04 (t， 3H, J=7.5Hz); 1.29-1.38 (m, 2H); 1.54-1.62 (m， 2H); 1.82-2.05 (m， 8H); 2.34-2.37 (m, 2H); 2.47-2.52 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 4.73 (s， 2H); 6.72 (d, 1H, J=2.8Hz); 6.86 (dd, 1H, J=8.7Hz J=2.8Hz); 7.18-7.21 (m， 2H); 7.29 (d， 3H， J=8.1Hz).13.12.2 2-丁基-l-[(6，-乙基-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基使用2-丁基-l-[(6，-乙基-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪 唑啉-5(4H)-酮(实施例13.12.1)，按照前述去甲基化反应(方法13B)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。获得 产物，为米色粉末。收率91 %Rf (石油醚/乙酸乙酯20/80): 0.65NMR & (CDC13): 0.84 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.03 (t, 3H， J=7.5Hz); 1.27-1.42 (m, 2H); 1.57-1.69 (m， 2H); 1.98-2.12 (m， 8H); 2.41-2.50 (m, 4H); 4.83 (s, 2H); 6.66 (d, 1H， J=2.7Hz); 6.83 (dd, 1H， J=8.3Hz, J=2.7Hz); 7.14-7.18 (m, 3H); 7.29 (d, 2H， J=8.1Hz).实施例13.13. 2-丁基-l-[(3，-羟基-4，-异丁基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-旧-咪唑啉-5(4印-酮-111-咪唑啉-5(4印-酮19913.13.1 2-丁基-l-[(4，-异丁基-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施 例11W)和4-异丁基-3-甲氧基苯基硼酸(使用3-溴-6-异丁基苯甲醚(实施 例10.3.3)，按照前述方法(方法13A)进行制备)，按照前述Suzuki反应(方 法13B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20 至70/30)。获得产物，为黄色油。 收率79%Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.4 IR: vC0 1718cm"画R !H (CDC13): 0.83-0.93 (m， 9H); 1.26-1.40 (m， 2H); 1.52-1.64 (m, 2H); 1.81-2.04 (m， 9H); 2.31-2.37 (m, 2H); 2.51 (d， 2H， J=7.1Hz); 3.85 (s， 3H); 4.71 (s, 2H); 7.02-7.15 (m, 3H); 7.21 (d, 2H， J=8.1Hz); 7.55 (d, 2H， J=8.1Hz).13.13.2 2-丁基-l-[(3'-羟基-4'-异丁基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-1-[(4，-异丁基-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例13.13.1)，按照前述去甲基化反应(方法13B)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇95/5)。获得产物，为黄色粉末。收率92%Rf(石油醚/乙酸乙酯20/80): 0.7 IR: vCO 1728 cm-1画RH (CDC13): 0.73 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.94 (d， 6H， J=6.6Hz); 1.18-1.28 (m， 2H); 1.48-1.66 (m, 2H); 1.88-2.09 (m, 9H); 2.34-2.38 (m, 2H); 2.53 (d， 2H， J=7.1Hz); 4.72 (s, 2H); 7.03 (m, 2H); 7.11-7.16 (m， 3H); 7.46 (d， 2H， J=8.3Hz); 8.91 0， 1H).实施例13.14. 2-丁基-l-[(3，-羟基-3-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基使用2-丁基-l-[(4-溴-2-甲氧基苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-lH-咪唑啉-5(4H)-酮-5(411)-酮(实施例12.53)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法 13A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯60/40)。 获得产物，为白色固体。收率76%Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.22 IR: vCO 1727 cm-1NMR (CDC13): 0.80 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.22-1.37 (m， 2H); 1.51-1.63 (m, 2H); 1.88-2.11 Cm, 8H); 2.40-2.46 (m, 2H); 3.88 (s， 3H); 4.78 (s, 2H); 6.88 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=1.3Hz); 7.04-7.10 (m， 5H); 7.27-7.34 (m, 1H); 8.86 (s, 1H).实施例13.15. 2-丁基-l-[(3，-羟基-6，-异丁基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮13.15.1 2-丁基-l-[(6，-异丁基-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施 例12.52)和6-异丁基-3-甲氧基苯基硼酸(使用3-溴-4-异丁基苯甲醚(实施 例10.3.2)，按照前述方法(方法13A)进行制备)，按照前述Suzuki反应(方 法13B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20 至70/30)。获得产物，为黄色油。 收率79%Rf(石油醚/乙酸乙酯40/60): 0.6 IR: vCO 1724 cm-1NMR !H (CDC13): 0.70 (d, 6H, J=6.6Hz); 0.86 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.28-1,38 (m,2H); 1.54-1.62 (m， 3H); 1.83-2.07 (m, 8H); 2.32-2.39 (m, 4H); 3.78 (s， 3H); 4.74 (s， 2H); 6.71 (d， 1H, J=2.7Hz); 6.83 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.7Hz); 7.14 (d， 1H, J=8.4Hz); 7,17 (d, 2H， J=8.0Hz); 7.26 (d， 2H, J=8.0Hz).
13.15.2 2-丁基-l-[(3，-羟基-6，-异丁基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊
使用2-丁基-1-[(6，-异丁基-3，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-1& 咪唑啉-5(4H)-酮(实施例13.15.1)，按照前述去甲基化反应(方法13B)进行 制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇100/0至98/2。获得 产物，为黄色粉末。 收率100%
Rf(石油醚/乙酸乙酯20/80): 0.7 IR: vCO 1730 cm-1
NMR & (CDC13): 0.69-0.78 (m, 9H); 1.18-1.32 (m， 2H); 1.45-1.62 (m, 3H); 1.87-2.09 Cm， 8H); 2.35-2.42 (m， 4H); 4.76 (s, 2H); 6.70 (d, 1H, J=2.6Hz); 6.82 (dd， 1H, J=8.3Hz, J=2.6Hz); 7.08 (d, 1H, J=8.3Hz); 7.16 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.24 (d, 2H， J=8.2Hz); 9.01 (s, 1H).
基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮实施例13.16. 2-丁基-l-[(2-乙基-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -111-咪唑啉-5(4印-酮
使用2-丁基-1-[(4-溴-3-乙基苯基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(411)-酮(实施例12.54)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进 行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。获得产物， 为米色固体。 收率64%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.48 IR: vCO 1732 cm-1
画R & (CDC13): 0.73 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.04 (t, 3H， J=7.5Hz); 1.20-1.35 (m， 2H); 1.49-1.58 (m, 2H); 1.86-2.08 (m， 8H); 2.38-2.45 (m， 2H); 2.58 (q， 2H); 4.73 (s， 2H); 6.77-6.80 (m, 2H); 2.87 (d, 1H， J=7.5Hz); 7.01 (d， 1H， J=7.5Hz); 7.07 (s， 1H); 7.15 (d， 1H， J=7.5Hz); 7.27-7.30 (m, 1H); 8.55 (s, 1H).
实施例13.17. 2-丁基-l-[(6'-氰基-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -1&咪唑啉-5(4印-酮
使用2-丁基-1-[(4-(4, 4， 5, 5-四甲基-[l, 3， 2]二氧杂环戊硼垸-2-基)苯基) 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.55)和2-溴-4-羟基苄腈(实施例10.4)，按照前述Suzuki反应(方法13A)进行制备。产物经硅胶进 行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20至50/50)。获得产物，为棕色油。 收率30%
Rf(石油醚/乙酸乙酯40/60): 0.3
画R (CDC13): 0.83 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.22-1.28 (m, 2H); 1.51-1.59 (m, 2H); 1,80-1.99 (m， 8H); 2,34-2.40 (m， 2H); 4.75 (s， 2H); 6.92 (dd, 1H， J=8.6Hz, J=2.3Hz); 6.95 (d, 1H, J=2.3Hz); 7.24 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.51 (d， 2H, J=8.1Hz); 7.56 (d， 1H, J=8.6Hz); 9.86 (s， 1H).
实施例13.18. 2-丁基-l-[(2-甲氧基-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -111-咪唑啉-5(411)-酮
使用2-丁基-l-[(4-溴-3-甲氧基苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 -5(很)-酮(实施例12.56)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法 13A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯60/40)。 获得产物，为米色固体。
收率78 %
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.25 IR: vCO 1725 cm-1
NMR !H (CDC13): 0.72 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.06-1.21 (m, 2H); 1.28-1.40 (m， 2H); 1.81-2.07 (m， 10H); 3.77 (s， 3H); 4.70 (s, 2H); 6.60 (s， 1H); 6.77-6.87 (m， 4H); 7.18-7.29 (m, 2H); 8.48 (s, 1H).实施例13.19. 2-丁基-l-[(3，-羟基-3-甲基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基
使用2-丁基-l-[(4-溴-2-甲苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮 (实施例12.57)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。获得产物，为 无色油。 收率71%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.5 IR:vCO 1718 cm—1
NMR !H (CDC13): 0.78 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.20-1.35 (m, 2H); 1.50-1.62 (m， 2H); 1,95-2.14 (m, 8H); 2.32-2.38 (m, 5H); 4.76 (s， 2H); 6.85-6.93 (m, 2H); 7.09 (s, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.27-7.35 (m, 2H); 7,41 (s, 1H); 8.64 (s, 1H).
实施例13.20. 2-丁基-1-[[2-[(4-羟基苯基]-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][l， 2， 4]
使用2-丁基-1-[[2-[(4-甲氧基苯基]-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][l, 2, 4]三唑 -5-基]甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(411)-酮(实施例12.61)，按照前述去甲
-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮基化反应(方法13B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷
/甲醇90/10至70/30)。获得产物，为白色粉末。
收率70.2%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.1 IR: vCO 1727 cm-1
NMR !H (CDC13): 0.94 (t， 3H， J=7.6Hz); 1.42 (m, 2H); 1.70 (m, 6H); 1.95 (m, 4H); 2.48 (t， 2H， J=8.2Hz); 2.63 (s， 3H); 4.78 (s, 2H); 6.89 (d， 2H, J=8.8Hz); 8.02 (d， 2H, J=8.8Hz).
实施例13.21. 2-丁基-1-[[2-[(3-羟基苯基]-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1， 2， 4] 三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-1-[[2-[(3-甲氧基苯基]-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1, 2, 4]三唑 -5-基]甲基]-4-螺环戊基-旧-咪唑啉-5(411)-酮(实施例12.62)，按照前述去甲 基化反应(方法13B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/ 甲醇95/5)。获得产物，为白色粉末。 收率63.9%
Rf(环己烷/乙酸乙酯50/50): 0.1 IR: vCO 1727 cm-1
NMR 'H (CDC13): 0.93 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.44 (m, 2H); 1.83 (m, 10H); 2.50 (t， 2H, J=7.6Hz); 2.65 (s, 3H); 4.80 (s， 2H); 6.92 (m， 1H); 7.33 (t， 1H， J=7.9Hz); 7.66 (m， 1H); 7.71 (d， 1H， J=7.6Hz).
207实施例13.22. 2-丁基-1-[(3，-羟基-2-丙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基
使用2-丁基-1-[(4-溴-3-丙基苯基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(411)-酮(实施例12.58)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进 行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。获得产物， 为无色油。 收率68%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.48 IR: vCO 1722 cm-1
NMR & (CDC13): 0.74-0.81 (m, 6H， J=7.5Hz); 1.23-1,32 (m， 2H); 1.40-1.60 (m， 4H); 1.89-2.10 (m, 8H); 2.39-2.45 (m， 2H); 2.55 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.73 (s, 2H); 6.75-6.89 (m, 3H); 6.99 (d， 1H， J=7.5Hz); 7.06 (si, 1H); 7.14 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.24 (t， 1H, J=7.5Hz); 9.12 (s, 1H).
实施例13.23. 2-丁基-l-[(3'-羟基-6，-硝基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基
使用2-丁基-1-[(4-(4, 4, 5， 5-四甲基-[l, 3, 2]二氧杂环戊硼垸-2-基)苯基)
-111-咪唑啉-5(4印-酮
-lH-咪唑啉-5(4H)-酮甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-50H)-酮(实施例12.55)和3-溴-4-硝基苯酚， 按照前述Suzuki反应(方法13A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液: 石油醚/乙酸乙酯80/20至60/40)。获得产物，为黄色油。 收率33%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.55 IR: vCO 1724 cm-1
NMR & (CDC13): 0.85 (t, 3H， J=7.3Hz); 1,25-1.4 (m， 2H); 1.51-1.65 (m, 2H); 1.81-2.03 (m, 8H); 2.31-2.37 (m， 2H); 4.74 (s， 2H); 7.18 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=1.9Hz); 7.28 (d， 2H, J=8.3Hz); 7.32 (d， 1H, J=1.9Hz); 7.59 (d, 2H， J=8.3Hz); 8.14 (d, 1H， J=8.8Hz); 10.66 (s， 1H).
实施例13.24. 2-丁基-l-[(3，-羟基-2-三氟甲基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(4-溴-3-三氟甲苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 -5(4H)-酮(实施例12.59)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法 13A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯70/30)。 获得产物，为黄色固体。 收率75%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.54 IR: vCO 1735 cm'1
NMR 'H (CDC13): 0.77 (t， 3H， J=7.5Hz); 1.21-1.36 (m, 2H); 1.47-1.59 (m, 2H); 1.88-2.05 (m, 8H); 2,38-2.44 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 6.82 (s， 2H); 6.91 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.24-7.39 (m， 3H); 7.49 (s, 1H); 8.65 (s, 1H).实施例13.25. 2-丁基-l-[(3，-羟基-2-硝基甲基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊
使用2-丁基-1-[(4-溴-3-硝基苯基)甲基]-4-螺环戊基-1&咪唑啉-5(4印-酮(实施例12.60)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进 行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯70/30)。获得产物， 为米色固体。 收率84%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.23 IR: vCO 1741 cm-1
NMR !H (CDC13): 0.83 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.30-1.42 (m， 2H); 1.55-1.68 (m, 2H); 1.88-2.07 (m, 8H); 2.44-2.50 (m, 2H); 4.81 (s， 2H); 6.79 (s, 1H); 1.84-1.94 (s, 2H); 7.32 (t， 1H， J=7.5Hz); 7.47 (s, 2H); 7.57 (s， 1H); 9.16 (s, 1H).
实施例13.26. 2-丁基-l-[(3，-羟基-4，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基
基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
-111-咪唑啉-5(4印-酮13.26.1 2-丁基-l-[(3，-甲氧基-4，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -111-咪唑啉-5(4印-酮
使用2-丁基-1-[(4-溴苯基)甲基]_4-螺环戊基曙111-咪唑啉-5(4印-酮(实施 例12.52)和3-甲氧基-4-丙基苯基硼酸(使用3-溴-6-丙基苯甲醚(实施例 10.2.3)，按照前述方法(方法13A)进行制备)，按照前述Suzuki反应(方法 13B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20 至60/40)。获得产物，为无色油。 收率82%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.4 IR: vCO 1723 cm-1
丽R & (CDC13): 0.86 (t, 3H， J=7.3Hz); 0.97 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.29-1.41 (m， 2H); 1.52-1.71 (m, 4H); 1.80-2,03 (m， 8H); 2.30-2.37 (m， 2H); 2.58-2.64 (m， 2H); 3.88 (s， 3H); 4.71 (s, 2H); 7.01 (d, 1H, J=1.4Hz); 7.08 (dd， 1H, J=7.7Hz, J=1.6Hz); 7.17-7.23 (m， 3H); 7.54 (d, 2H, J=8.2Hz).
21113.26.2 2-丁基-l-[(3，-羟基-4，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-甲氧基-4，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪 唑啉-5(4H)-酮(实施例13.26.1)，按照前述去甲基化反应(方法13B)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。获得 产物，为黄色粉末。 收率93%
Rf(石油醚/乙酸乙酯20/80): 0.65 IR: vCO 1731 cm-1
画R (CDC13): 0.74 (t, 3H， J=7.3Hz); 0.98 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.19-1.28 (m， 2H); 1.48-1.56 (m, 2H); 1.62-1.70 (m, 2H); 1.88-2.03 (m, 8H); 2.33-2.37 (m, 2H); 2.61-2.64 (m, 2H); 4.72 (s， 2H); 7.00-7.02 (m, 2H); 7.15-7.17 (m, 3H); 7.46 (d， 2H, J=8.2Hz).
实施例13.27. 2-丁基-l-[(3，-轻基甲基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-
使用2-丁基-l-[(4-溴苯基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施
咪唑啉-5(4H)-酮例12.52)和3-羟基苯基硼酸，按照前述Suzuki反应(方法13A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯70/30)。获得产物，为白色固体。
收率82%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.25IR: vCO 1730cm國1
NMR !H (CDC13): 0.79 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.21-1.36 (m, 2H); 1.51-1.62 (m， 2H);1.90-12.13 (m, 8H); 2.37-2.34 (m, 2H); 4.77 (s， 2H); 6.87 (d, 1H, J=8.3Hz);7.08-7,11 (m， 2H); 7.21 (d， 2H, J=8Hz); 7.27-7.33 (m, 1H); 7.52 (d, 2H， J=8Hz);8.95 0， 1H).
实施例14.酚O-垸基化的一般步骤
方法14A:向酚(l当量)在乙腈中的溶液加入碳酸钾(3至6当量)，然后逐滴加入溴化衍生物(2至4当量)。反应混合物在回流下搅拌12小时。乙腈在减压下蒸发。残留物溶解于水，并用二氯甲垸萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。产物经硅胶进行层析。
方法14B:向酚(1当量)在乙腈中的溶液加入碳酸钾(3当量)，然后逐滴加入溴化衍生物(2当量)。反应混合物在回流下搅拌12小时。过滤碳酸钾，而乙腈在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。
方法14C:向酚(l当量)在乙腈中的溶液加入碳酸钾(3当量)，然后逐滴加入溴化衍生物(2当量)。反应混合物在回流下搅拌12小时。过滤反应混合物，然后再次加入碳酸钾(3当量)，然后加入溴化衍生物(2当量)。在回流下，再搅拌反应混合物12小时。过滤碳酸钾，而乙腈在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。实施例14.1. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-4-基)甲蜀-4-螺环己基-1&咪唑啉-5(4印-酮(实施例13.1)和溴乙酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯8/2)。获得产物，为无色油。收率61.5%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.25IR: vCO 1721和1759 cm-1
固R 'H (CDC13): 0,87 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.34 (m， 5H); 1.63 (m, 12H); 2.35 (t，2H， J=8.2Hz); 4.29 (q， 2H, J=7.3Hz); 4.68 (s， 2H); 4.71 (s， 2H); 6.89 (dd， 1H,J=1.8Hz, J=8.2Hz); 7.13 (dd， 1H， J=1.8Hz); 7.21 (m, 3H); 7.36 (t, 1H, J=7.9Hz);7.53 (d， 2H， J=8.2Hz).
实施例14.2. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-甲基甲基)氧)-联苯-4-基)
甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-111-咪唑啉-5(411)-酮(实施例13.1)和2-溴丙酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯9/1至7/3)。获得产物，
214为黄色油。收率83.8%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.55IR: vCO 1723禾Q 1752 cm"
画R & (CDC13): 0.87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1.26 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.35 (m， 2H);1.66 (m， 15H); 2.35 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.23 (q, 2H， J=7Hz); 4.71 (s， 2H); 4.81 (q,1H, J=7Hz); 6.85 (dd， 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 7.11 (m, IH); 7.19 (m， 3H); 7.33 (t1H, J=7.9Hz); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz).
实施例14.3. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-乙基甲基)氧)-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例13.1)和2-溴丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯9/1至7/3)。获得产物，为黄色油。收率84.3%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.55IR: vCO 1724和1752 cm.1
固R & (CDC13): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.12 (t, 3H， J=76Hz); 1.26 (t， 3H,J=7Hz); 1.37 (m, 2H); 1,69 (m, 14H); 2.03 (m， 2H); 2.37 (t, 2H, J=8.2Hz); 4,24(q, 2H, J=7Hz); 4.62 (q， 1H, J=7Hz); 4.72 (s, 2H); 6.86 (dd, 1H， J=8.2Hz，J=2Hz); 7.12 (m, IH); 7.21 (m， 3H); 7.34 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H,J=8.2Hz).实施例14.4. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-(l，l-二甲基甲基)-甲基)氧)
使用2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-111-咪唑啉-5(4印-酮(实施例13.1)和2-溴异戊酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14C)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)。获得产物，为黄色油。收率87.2%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.6IR: vCO 1725和1751 cm"
薩R 'H (CDC13): 0.88 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.11 (m， 6H); 1.26 (t, 3H， J=7.3Hz);1.35 (m, 2H); 1.71 (m， 12H); 2.33 (m, 3H); 4.24 (q， 2H， J=7.3Hz); 4.42 (d, 1H,J=5.9Hz); 4.73 (s, 2H); 6.86 (dd， 1H， J=8.2Hz, J=1.7Hz); 7.13 (m， 1H); 7.21 (m，3H); 7.34 (t， 1. J=8.9Hz); 7.54 (d， 2H, J=8.2Hz).
实施例14.5. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲
联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-l-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉 巧(4H)-酮(实施例13.2)和2-溴乙酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B)进 行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯1/0至7/3)。获 得产物，为无色油。 收率83.8%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40):0.5 IR:vCO 1721禾Q 1758 cm-1
NMR (CDC13): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.35 (m， 5H); 1.61 (m, 12H); 2.36 (t， 2H, J=7.6Hz); 4.27 (q, 2H, J=7Hz); 4.62 (s, 2H); 4.71 (s， 2H); 6.83 (m， 1H); 6.95 (m, 1H); 7.07 (m, 1H); 7.22 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.49 (d， 2H， J=7Hz).
实施例14.6. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯 -4-基)甲基]-4-螺环己基-111-咪唑啉-5(4印-酮
使用2-丁基-l-[(6'-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉 -5(4印-酮(实施例13.2)和2-溴丙酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯1/0至7/3)。 获得产物，为无色油。 收率61.4%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.45 IR: vCO 1724 cm-1
画R & (CDC13): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.33 (m, 2H); 1.64 (m， 15Hz); 2.36 (t， 2H, J=7.9Hz); 4.22 (q， 2H， J=7Hz); 4.72 (m， 3H); 6.81 (m, 1H); 6.94 (m， 1H); 7.05 (t, 1H， J=9.7Hz); 7,22 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.49 (d,2H， J=6.9Hz).
实施例14.7. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-乙基甲基)氧)-6，-氟-联苯
使用2-丁基-l-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉 -5(4H)-酮(实施例13.2)和2-溴丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B)进 行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯1/0至7/3)。获 得产物，为无色油。 收率33.5%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.4 IR: vCO 1724 cm-1
NMR (CDC13): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.09 (t, 3H, J=7.6Hz); 1.25 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.36 (m, 2H); 1.63 (m, 12H); 1.99 (m， 2H); 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.23 (q， 2H, J=7Hz); 4.53 (t， 1H, J=6.2Hz); 4.72 (s， 2H); 6.81 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.05 (t, 1H, J=9.1Hz); 7.22 (d, 2H, J=8.2Hz9); 7.49 (d， 2H， J=7Hz).
4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-S0H)-酮
218实施例14.8. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-(l，l-二甲基甲基)-甲基) 氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-
酮
使用2-丁基-l-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉 -5(4H)-酮(实施例13.2)和2-溴异戊酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯1/0至7/3)。 获得产物，为无色油。 收率75%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.4 IR: vCO 1725 cm—1
画R & (CDC13): 0.88 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.11 (m, 6H, J=6.4Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.36 (m, 2H, J=7.6Hz); 1.56 (m， 12H); 2.31 (m， 3H); 4.23 (q, 2H， J=7Hz); 4.34 (d, 1H, J=5.6Hz); 4.72 (s, 2H); 6.81 (m， 1H); 6,94 (m， 1H); 7.05 (t 1H， J=9.7Hz); 7.21 (d, 2H， J=7.9Hz); 7.49 (d, 2H， J=7Hz).
实施例14.9. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
219使用2-丁基-l-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉 -5(4印-酮(实施例13.2)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14C) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯8/2至7/3)。 获得产物，为无色油。 收率89.2%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.55 IR: vCO 1727 cm-1
画R丄H (CDC13): 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7Hz); 1.34 (m, 2H); 1.63 (m, 18H); 2.35 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.23 (q， 2H, J=7Hz); 4.71 (s, 2H); 6.82 (m: 1H); 6.98 (m, 2H); 7.21 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.47 (d， 2H， J=7.3Hz).
实施例14.10. 2-丁基-4-螺环己基-l-[(3，-((l-(氰基)甲基)氧)-联苯-4-基) 甲基]-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-111-咪唑啉-5(4印-酮(实施例13.1)和2-溴乙腈，按照前述一般步骤(方法14B)进行制备。产 物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯7/3)。获得产物，为无色油。 收率90.9%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.45 IR: vCO 1716 cm-1
画R & (CDC13): 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.33 (m, 2H); 1.65 (m, 12H， J=8.2Hz); 2.38 (m， 2H); 4.74 (s, 2H); 4.85 (s， 2H); 6.99 (dd, 1J, J=7.9Hz, J=2Hz); 7.18 (m， 1H); 7.26 (m, 4H); 7.44 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.56 (d， 2H， J=8.2Hz).
220实施例14.11.2-丁基-l-[(6，-氟-3，-((l-(氰基)甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环 己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉 -5(4H)-酮(实施例13.2)和2-溴乙腈，按照前述一般步骤(方法14B)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯7/3)。获得产物，为无 色油。
收率90.1%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.45 IR: vCO 1760 cm-1
NMR & (CDC13): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.35 (m， 2H); 1.63 (m， 12H); 2.36 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.72 (s, 2H); 4.78 (s, 2H); 6.94 (m， 1H); 7.02 (m, 1H); 7.14 (t, 1H， J=9.4Hz); 7.23 (d， 2H， J=7.9Hz); 7.51 (d, 2H, J=7.3Hz).
实施例14.12. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-(l,l-二甲基甲基)-甲基)
使用2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4, 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例13.3)和2-溴异戊酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14C)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)。获得产
氧)-联苯-4-基)甲基]-4， 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮物，为无色油。 收率71.7%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): (U5 IR: vCO 1726和1751 cm"
NMR !H (CDC13): 0.73 (t, 6H， J=7.6Hz); 0.88 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.09 (t, 6H， J=8.5Hz); 1.24 (t, 3H， J=7Hz); 1.36 (m， 2H); 1.64 (m, 2H); 1.83 (q, 4H, J=7.3Hz); 2.29 (m, IH); 2.4 (t， 2H， J=7.9Hz); 4.22 (q， 2H， J=7Hz); 4,41 (d, 1H， J=5.6Hz); 4.7 (s， 2H); 6.84 (dd, IH, J=7.9Hz， J=1.8Hz); 7.17 (m, 2H); 7.29 (m, 3H); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz).
实施例14.13. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-乙基甲基)氧)-联苯-4-基)
甲基]-4， 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4, 4-二乙基-1&咪唑啉-5(4印-酮(实施例13.3)和2-溴丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯9/1至7/3)。获得产物， 为无色油。 收率71.9%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.4 IR: vCO 1726和1753 cm"
NMR & (CDC13): 0.73 (t， 6H, J=7.6Hz); 0.88 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.11 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H， J=7Hz); 1.39 (m, 2H); 1.64 (m， 2H); 1.81 (q， 4H, J=7.3Hz); 1.99 (m, 2H); 2.4 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.23 (q, 2H， J=7Hz); 4.62 (t, 1H， J=6.4Hz); 4.7 (s, 2H); 6.85 (dd, 1H， J=7.9Hz， J=1.8Hz); 7.12 (m, IH); 7.18 (m,1H); 7.31 (m， 3H); 7.53 (d， 2H, J=8.2Hz).
实施例14.14.2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)-联苯-4-基) 甲基]_4, 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4， 4-二乙基-111-咪唑啉-5(4印-
酮(实施例13.3)和2-溴丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14C)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)。获得产物， 为无色油。 收率70.7%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.4 IR: vCO 1728 cm-1
NMR & (CDC13): 0.73 (t, 6H, J=7.6Hz); 0.88 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H, J=7Hz2); 1.36 (m， 2H); 1.63 (m， 8H); 1.83 (q， 4H， J=7.3Hz); 2.41 (t, 2H， J=7. 9Hz); 4.24 (q， 2H， J=7Hz); 4.71 (s， 2H); 6.81 (dd， 1H, J=7.9Hz, J=1.8Hz); 7.09 (m， 1H); 7.26 (m, 4H); 7.52 (d， 2H, J=8.2Hz6).
223实施例14.15. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-甲基甲基)氧)-联苯-4-基) 甲基]-4， 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
<formula>formula see original document page 224</formula>
使用2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4, 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例13.3)和2-溴丙酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14C)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)。获得产物， 为无色油。 收率79.7%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.4 IR: vCO 1725和1755 cm國1
NMR 'H (CDC13): 0,73 (t， 6H, J=7.6Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H， J=7Hz); 1.36 (m, 2H); 1.16 (d, 5H); 1.83 (q， 4H， J=7.3Hz); 2.41 (t， 2H, J=7.9Hz); 4.24 (q， 2H， J=7.02); 4.71 (s, 2H); 4.8 (q, 1H， J=7Hz); 6.83 (dd， 1H, J=7.9Hz， J=1.8Hz); 7.1 (m, IH); 7.17 (m， IH); 7.3 (m, 3H); 7.52 (d， 2H, J=8.2Hz).
实施例14.16. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-螺环丁基-甲基)氧)-联苯
-4-基)甲基]-4-螺环己基-1 H-咪唑啉-5(4H)-酮
<formula>formula see original document page 224</formula>使用2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-旧-咪唑啉-5(4印-酮(实施例13.1)和2-溴环丁烷羧酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14C)进 行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3).。获 得产物，为无色油。
收率40%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.5 IR: vCO 1725 cm-1
NMR & (CDC13): 0.88 (t, 3H, J=7Hz); 1.18 (t, 3H， J=7Hz); 1.35 (m， 2H); 1.71 (m, 12H); 2.02 (m， 2H); 2.5 (m， 4H); 2.78 (m, 2H); 4.22 (q, 2H， J=7Hz); 4.74 (s: 2H); 6.65 (dd， 1H, J=8.2Hz， J=2Hz); 6.94 (m， 1H); 7.18 (m, 3H); 7.3 (m, 1H); 7.51 (d, 2H, JN8.2Hz9).
实施例14.17. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-(l,l-二甲基甲基)-甲基) 氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]-4， 4-二乙基-111-咪唑啉-5(4印-
酮
使用2-丁基-1-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4, 4-二乙基-lH-咪唑啉 -5(4印-酮(实施例13.4)和2-溴异戊酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14C) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)。 获得产物，为无色油。 收率84.7%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.3 IR: vCO 1726和1750 cm-1
NMR & (CDC13): 0.75 (t, 6H, J=7.3Hz); 0.9 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.1 (t， 6H，
225J=6.4Hz); 1.26 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.38 (m， 2H); 1.64 (m, 2H); 1.85 (q, 4H， J=7.3Hz); 2.29 (m, 1H); 2.43 (t， 2H， J=7.6Hz); 4.23 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.35 (d， 1H, J=5.3Hz); 4.73 (s, 2H); 6.82 (m， 1H); 6.95 (m， 1H); 7.05 (t, 1H， J=9.4Hz); 7.29 (d， 2H, J=7.6Hz); 7.51 (d， 2H, J=7Hz).
实施例14.18. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-6，-氟-
使用2-丁基-l-[(6，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4， 4-二乙基-lH-咪唑啉 -5(4印-酮(实施例13.4)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯9/1至7/3)。 获得产物，为无色油。 收率42.7%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.25 IR: vCO 1727cm'1
NMR & (CDC13): 0.73 (t， 6H, J=7.3Hz); 0.88 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7Hz); 1.34 (m， 2H); 1.62 (m， 8H); 1.83 (q， 4H， J=7.3Hz); 2.41 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.23 (q, 2H， J=7Hz); 4.71 (s， 2H); 6.81 (m， 1H); 6.98 (m， 2H); 7.28 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.48 (d, 2H， J=7.3Hz).
联苯-4-基)甲基]-4, 4-二乙基-1 H-咪唑啉-5(4H)-酮
226实施例14.19. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-甲基甲基)氧)-2-甲基-联 苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-2-甲基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑 啉-5(411)-酮(实施例13.5)和2-溴丙酸乙酯，按照前述一般步骤(方法MB) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)。 获得产物，为无色油。 收率77.9%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.5 IR: vCO 1725 cm"
薩R !H (CDC13): 0,89 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.36 (m， 2H); 1.65 (m， 15H); 2.23 (s， 3H); 2.44 (m， 2H); 4.22 (q， 2H， J=7Hz); 4.69 (s, 2H); 4.77 (q, 1H， J=6.7Hz); 6.81 (m， 1H); 6.88 (m， 2H); 7.01 (m， 2H); 7,17 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.31 (t, 1H， J=7.9Hz).实施例14.20. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-乙基甲基)氧)-2-甲基-联
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-2-甲基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮(实施例13.5)和2-溴丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯9/1至7/3)。 获得产物，为无色油。 收率77.9%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.5 IR: vCO 1725 cm-1
NMR & (CDC13): 0.89 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H， J=7,3Hz); 1.36 (m， 2H); 1.65 (m, 15H); 2.23 (s, 3H); 2.44 (m， 2H); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.69 (s， 2H); 4.77 (q, 1H, J=6.7Hz); 6.81 (m, 1H); 6.88 (m， 2H); 7.01 (m, 2H); 7.17 (d， 1H, J=7.9Hz); 7.31 (t， 1H， J=7.9Hz).
苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
228实施例14.21.2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)-2-甲基-联 苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-2-甲基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 -5(4H)-酮(实施例13.5)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯100/0至 70/30)。获得产物，为无色油。 收率72.4%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.55 IR: vCO 1727 cm-1
NMR (CDC13): 0.89 (t, 3h, J=7.3Hz); 1.24 (t， 3h, J=7Hz); 1.36 (m, 2H); 1.65 (m, 18H); 2.23 (s, 3H); 2.42 (m, 2H); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.69 (s, 2H); 6.79 (m: 1H); 6.83 (m, 1H); 6.91 (m， 1H); 7 (m， 2H); 7.15 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.27 (m, 1H).
实施例14.22.2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-(1,1-二甲基甲基)-甲基)氧)-2-甲基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-l-[(3，-羟基-2-甲基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 -5(4H)-酮(实施例13.5)和2-溴-3-甲基丙酸乙酯，按照前述一般步骤(方法 14B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯60/40)。获 得产物，为无色油。 收率65.1%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40):0.65 IR: vCO 1726和1752 cm陽1
画R & (CDC13): 0.89 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.09 (t， 6H, J=7Hz); 1.25 (t， 3H， J=7Hz); 1.36 (m， 2H); 1.65 (m, 12H); 2.23 (s， 3H); 2.29 (m, 1H); 2.4 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.22 (q， 2H, J=7Hz); 4.38 (d, 1H， J=5.6Hz); 4.68 (s, 2H); 6.86 (m， 3H); 7.0 (m, 2H); 7.16 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.3 (m, 1H).
实施例14.23. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)-氧)联苯-3-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-3-基)甲基]-4-螺环戊基-11"1-咪唑啉-5(4印-酮(实施例13.6)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14A)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯60/40)。获得产物，为 无色油。 收率36%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.49 IR: vCO 1727 cm"
NMR !H (CDC13): 0.84 (t, 3H， J=7.2Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.29 (m, 2H);1.57 (m, 2H); 1.63 (s, 6H); 1.80-2.04 (m, 8H); 2.33 (t, 2H， J=7.5Hz); 4.25 (q, 2H， J=7Hz); 4.74 (s， 2H); 6.81 (ddd, 1H， J=8Hz J=2.4Hz, J=0.8Hz); 7.08 (d， 1H， J=2Hz); 7.13 (dt, 1H, J=7.7Hz); 7.16 (dt， 1H， J=7.8Hz， J=lHz); 7.28 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.33 (d, 1H， J=1.8Hz); 7.38 (t, 1H， J=7.5Hz); 7.47 (dt, IH, J=7.8Hz).
实施例14.24. 2-丁基-1-[(2，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)-氧)联苯-3-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用厶丁基-l-[P，-羟基联苯-3-基)甲蜀-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例13.7)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14A)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯60/40)。获得产物，为 无色油。 收率46%
Rf(环己烷/乙酸乙酯60/40): 0.55 IR: vCO 1731 cm-1
丽R & (CDC13): 0.85 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H， J=7.1Hz); 1.29 (m, 2H); 1.41 (s, 6H); 1.57 (m， 2H); 1.75-2.10 (m， 8H); 2.33 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.22 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.73 (s， 2H); 6.86 (dd， 1H， J=8.1Hz, J=0.8Hz); 7.01-7.12 (m, 2H); 7.19 (dd, 1H， J=7.8Hz, J=1.5Hz); 7.26-7.30 (m, IH); 7,33-7.39 (m, 2H); 7.47 (d, 1H, J=7.8Hz).
231实施例14.25. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)-6，-丙基 -联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 232</formula>使用2-丁基-l-[(3，-羟基-6，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮(实施例13.8)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20至 60/40)。获得产物，为黄色油。 收率78%
Rf(石油醚/乙酸乙酯20/80): 0.5 IR: vCO 1633和1724 cm國1
NMR & (CDC13): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H， J=7.1Hz);1.31-1.49 (m， 4H);1.54-1.67 (m， 2H); 1.61 (s， 6H);1.84-2.08 (m， 8H); 2.34-2.40 (m， 2H);2.43陽2.49 (m, 2H); 4.24 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.76 (s， 2H); 6.71 (d, 1H, J=2.6 Hz); 6.8 (dd, 1H， J=8.3Hz， J=2.6Hz);7.13-7.33 (m, 5H).
实施例14.26. 2-丁基-1-[(4，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)-氧)联苯-3-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 232</formula>使用2-丁基-1-[(4'-羟基联苯-3-基)甲基]-4-螺环戊基-1&咪唑啉-5(4印-酮(实施例13.9)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14A)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20至60/40)。获 得产物，为黄色油。
收率85%
Rf(石油醚/乙酸乙酯40/60): 0.3 IR: vCO 1631和1728 cm-1
NMR & (CDC13): 0.84 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.18-1.38 (m, 5H); 1.51-1.63 (m, 8H); 1.80-2.05 (m, 8H); 2.33 (m, 2H); 4.25 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.73 (s， 2H); 6.91 (d, 2H， J=8.7Hz); 7.08 (d， 1H， J=7.5Hz); 7.32-7.47 (m, 5H).
实施例14.27. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-U-二甲基甲基)氧)-2'-氟-联
使用2-丁基-l-[(2，-氟-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 -5(4H)-酮(实施例13.10)和2-溴异丁酸乙酉旨，按照前述一般步骤(方法14A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20至 60/40)。获得产物，为黄色油。 收率83%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.3 IR: vCO 1632和1725 cm"
NMR !H (CDC13): 0.87 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.29 (t， 3H， J=7.1Hz); 1.29-1.38 (m, 2H); 1.54-1.61 (m, 2H); 1.61 (s， 6H); 1.82-2.04 (m， 8H); 2.32-2.36 (m, 2H); 4.26 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.73 (s, 2H); 6.94-6.98 (m, 1H); 7.03-7.07 (m, 2H); 7.23 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.50 (d， 2H， J=8Hz).
苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
233实施例14.28. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)-4'-甲氧
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-4，-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪 唑啉-5(4H)-酮(实施例13.11)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法 14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20 至60/40)。获得产物，为黄色油。 收率51%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.37 IR: vCO 1627和1732 cm-1
NMRH (CDC13): 0.84 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H， J=7.1Hz); 1.28-1.36 (m, 2H); 1.52-1.60 (m， 2H); 1.58 (s， 6H); 1.79-2.02 (m, 8H); 2.29-2.33 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.23 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.68 (s, 2H); 6.91 (d， 1H, J=8,4Hz); 7.14 (d 1H， J=2.2Hz); 7.16-7.21 (m, 3H); 7.45 (d, 2H, J=8.2Hz).
实施例14.29. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)-6，-乙基
使用2-丁基-l-[(6，-乙基-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑
基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(411)-酮啉-5(4H)-酮(实施例13.12)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法 14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20 至70/30)。获得产物，为黄色油。 收率95%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.2 IR: vCO 1633和1727 cm"
NMR & (CDC13): 0.86 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.04 (t， 3H， J=7.5Hz); 1.24 (t， 3H， J=7.1Hz); 1.26-1.40 (m, 2H); 1.51-1.63 (m, 8H); 1.81-2.03 (m, 8H); 2.31-2.37 (m， 2H); 2.48 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.22 (q, 2H， J=7.1Hz); 4.72 (s, 2H); 6.89 (d, 1H: J=2.6Hz); 6.98 (dd, 1H, J=8.4Hz， J=2.6Hz); 7.12-7.17 (m, 3H); 7.23 (d， 2H， J=8.4Hz).
实施例14.30. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)-4，-异丁 基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 235</formula>
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-4，-异丁基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪 唑啉-50H)-酮(实施例13.13)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法 14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20 至60/40)。获得产物，为黄色油。 收率50%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.3 IR: vCO 1632和1727 cm-1
画R (CDC13): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.92 (d， 6H, J=6.6Hz); 1.17 (t， 3H， J=7.1Hz); 1.28-1.31 (m， 2H); 1.53-1.60 (m, 3H); 1,64 (s, 6H); 1.80-2.05 (m,200780035207.0
说明书第222/329页
8H); 2.30-2.34 (m, 2H); 2.51 (d, 2H， J=7.1Hz); 4.21 (q, 2H， J=7.1Hz); 4.70 (s， 2H); 6.85 (dd, 1H, J=1.5Hz); 7.08 (d, 1H, J=7.7Hz， J=1.5Hz); 7.14 (d, 1H， J=7.7Hz); 7.18 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.46 (d, 2H, J=8.2Hz).
实施例14.31. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-U-二甲基甲基)氧)-3-甲氧
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-3-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮(实施例13.14)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法 14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。 获得产物，为无色油。。 收率45%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.57 IR: vCO 1630和1728 cm"
薩R & (CDC13): 0.89 (t， 3H, J=7.5Hz); 1.27 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.31-1.40 (m， 2H); 1.54-1.61 (m, 2H); 1.66 (s， 6H); 1.82-2.10 (m, 8H); 2.34-2.41 (m, 2H ); 3.93 (s， 3H); 4.28 (q， 2H, J=7.5Hz); 4.74 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H， J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.02-7.12 (m, 4H); 7.22 (d, 1H， J=7.5Hz); 7.34 (d， 1H， J=7.5Hz).
基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮实施例14.32.2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-甲基甲基傳)-6，-丙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-6，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮(实施例13.8)和2-溴丙酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯100/0至 70/30)。获得产物，为无色油。 收率84%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.2 IR: vCO 1726和1632 cm"
薩R JH (CDC13): 0.78 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.35 (m, 4H); 1.62 (m, 5H); 1.87 (m, 2H); 2.01 (m, 6H); 2.40 (m, 4H); 4.22 (q, 2H, J=7.3Hz); ,4.73 (m， 3H); 6.71 (d, 1H， J=2.9Hz); 6.81 (dd， 1H， J=8,5Hz， J=2.9Hz); 7.16 (m, 3H); 7.24 (d, 2H， J=8.2Hz).
实施例14.33. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)
甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-6，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例13.8)和2-溴乙酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯100/0至 70/30)。获得产物，为无色油。 收率46%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.2 IR: vCO 1724, 1759和1632 cm"
NMR & (CDC13): 0.78 (t， 3H, J=7.3Hz); 0.88 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.29 (t, 3H， J=7.2Hz); 1.39 (m, 6H); 1.59 (m， 2H); 1.98 (m, 6H); 2.45 (m, 4H); 4.27 (q， 2H， J=7.2Hz); 4.61 (s, 2H); 4.77 (s， 2H); 6.73 (d, 1H, J=2.9Hz); 6.86 (dd， 1H， J=8.5Hz， J=2.9Hz); 7.18 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).
实施例14.34. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-乙基甲基)氧)-6，-丙基-联
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-6，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮(实施例13.8)和2-溴丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14B) 进行制备。产物经硅胶进行层析。获得产物(洗脱梯度环己垸/乙酸乙酯 100/0至70/30)，为无色油。 收率90%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.2 IR: vCO 1726, 1753禾卩1633 cm"
NMR & (CDC13): 0.78 (t, 3H， J=7,3Hz); 0.88 (t, 3H, J=7Hz); 1.08 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.36 (m， 4H); 1.63 (m， 2H); 1.89-2.05 (m, 卿；2.44 (m， 4H); 4.22 (q， 2H， J=7Hz); 4.54 (t， 1H， J=6.1Hz); 4.76 (s， 2H); 6.72 (d, 1H, J=2.9Hz); 6.81 (dd， 1H, J=8.5Hz， J=2.9Hz); 7.16 (m, 3H); 7.24 (m，
苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮2H).
实施例14.35. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-(l,l-二甲基甲基)-甲基) 氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 -5(叫酮<formula>formula see original document page 239</formula>
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-6，-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-50H)-酮(实施例13.8)和2-溴-3-甲基丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方 法14B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度环己烷/乙酸乙酯100/0 至70/30)。获得产物，为无色油。 收率73%
Rf(环己烷/乙酸乙酯70/30): 0.2 IR: vCO 1727和1632 cm-1
NMR & (CDC13): 0.78 (t， 3H， J=7.3Hz); 0.88 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.06 (m， 6H); 1.24 (t, 3H， J=7Hz); 1.38 (m， 4H); 1.60 (m， 2H); 1.97 (m， 8H); 2.24 (m， 1H); 2.43 (m, 4H); 4.21 (q, 2H， J=7.3Hz); 4.34 (d， 1H, J=5.6Hz); 4.77 (s, 2H); 6.72 (d， 1H, J=2.9Hz); 6.81 (dd, 1H， J=8.5Hz, J=2.9Hz); 7.16 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).实施例14.36. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)-6，-异丁 基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-6，-异丁基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪 唑啉-50H)-酮(实施例13.15)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法 14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20 至60/40)。获得产物，为无色油。 收率91%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.35 IR: vCO 1633和1728 cm-1
NMR !H (CDC13): 0.69 (d， 6H, J=6.6Hz); 0.88 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H， J=7.1Hz); 1.30-1.42 (m, 2H); 1.54-1.66 (m, 3H); 1.60 (s, 6H); 1.83-2.06 (m， 8H); 2.31-2.40 (m, 4H); 4.23 (q， 2H, J=7.1Hz); 4.75 (s， 2H); 6.70 (dd， 1H， J=2.7Hz); 6.74-6.80 (m, 1H); 7.09 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.16 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.23 (d, 2H， J=8.2Hz).
实施例14.37. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-2-乙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-2-乙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉
240-5(4H)-酮(实施例13,16)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14A) 进行制备。产物经硅胶进行层析。获得产物，为无色油。 收率43%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.63 IR: vCO 1626和1720 cm-1
NMR !H (CDC13): 0.89 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.06 (t， 3H, J=7.5Hz); 1.25 (t， 3H, J=7.5Hz); 1.32-1.41 (m， 2H); 1.55-1.67 (m, 8H); 1.83-2.06 (m, 8H); 2.35-2.41 (m, 2H); 2.53 (q， 2H, J=7.5Hz); 4.24 (q， 2H, J=7.5Hz); 4.72 (s, 2H); 6.79-6.93 (m， 3H); 7.01 (dd， 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.07 (si, 1H); 7.14 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.34 (m， 1H).
实施例14.38. 2-丁基-6，-氰基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)
使用2-丁基-l-[(6，-氰基-3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮(实施例13.17)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法 14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20 至50/50)。获得产物，为黄色油。 收率12%
Rf(石油醚/乙酸乙酯40/60): 0.5 IR: vCO 1632和1726 cm"
NMR !H (CDC13): 0.87 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.22 (t, 3H， J=7.1Hz); 1.51-1.67 (m, 2H); 1.67 (s， 8H); 1.82-2.04 (m， 8H); 2.32-2.38 (m, 2H); 4.23 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.74 (s， 2H); 6.81 (dd， 1H, J=8.6Hz， J=2.5Hz); 6.90 (d, 1H, J=2,5Hz); 7.26 (d， 2H, J=8.1Hz); 7.51 (d， 2H, J=8.1Hz); 7.62 (d, 1H, J=8.6Hz).
联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮实施例14.39. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)-2-甲氧 基誦联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-S(很)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-2-甲氧基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮(实施例13.18)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法 14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。 获得产物，为无色油。 收率72%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.55 IR: vCO 1633和1725 cm-1
画R & (CDC13): 0.77 (t， 3H， J=7.5Hz); 1.15-1.20 (m, 2H); 1.26 (t， 3H, J=7.5Hz); 1.33-1.40 (m, 2H); 1.62 (s, 6H); 1.77-2.01 (m， 10H); 3.76 (s， 3H); 4.24 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.62 (s， 2H); 6.55 (d， 1H, J=7.5Hz); 6.81 (si, 1H); 6.83-6.93 (m, 3H); 7.17 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.29 (m, 1H， J=7.5Hz).
实施例14.40. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)-3-甲基-联苯-4-基)甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-3-甲基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例13.19)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。获得产 物，为无色油。 收率70%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30): 0.6 IR:vCO 1623和1729 cm國1
NMR (CDC13): 0.85 (t， 3H， J=7.5Hz); 1.23-1.34 (m， 5H); 1.52-1.60 (m, 2H); 1.63 (s, 6H); 1.48-2.02 (m, 8H); 2.26-2.30 (m， 2H); 2.37 (s， 3H); 4.24 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.70 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H, J=7.5Hz， J=2.5Hz); 6.92 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.08 (m， 1H); 7.19 (d， 1H， J=7.5Hz); 7.26-7.30 (m， 1H); 7.33-7.37 (m, 2H).
实施例14.41. 2-丁基-l-[[2-[(4-(l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯 基]_6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1, 2， 4]三唑-5-基]甲基]-4-螺环 戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 243</formula>使用2-丁基-1-[[2-(4-羟基苯基)-6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1, 2， 4]三唑-5-基] 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例13.20)和2-溴异丁酸乙酯，
按照前述一般步骤(方法14B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度 石油醚/乙酸乙酯90/10至70/30)。获得产物，为无色油。 收率91.2%
Rf(环己烷/乙酸乙酯50/50): 0.3 IR: vCO 1634和1731 cm"
NMR !H (CDC13): 0.94 (t， 3H， J=7.6Hz); 1.25 (m， 5H); 1,43 (m, 2H); 1.67 (m， 8H); 1.95 (m, 6H); 2.58 (t, 2H, J=7.6Hz); 2.64 (s, 3H); 4.24 (q， 2H， J=7.3Hz);4.94 (s, 2H); 6.90 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.99 (d, 2H, J=8.8Hz).
实施例14.42. 2-丁基-1-[[2-[(3-(1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲氧基)苯基]-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1， 2, 4]三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基 -1^咪唑啉-5(4印-酮
使用2-丁基-1-[[2-(3-羟基苯基)画6-甲基-噻唑并[3， 2-b][1， 2， 4]三唑画5-基] 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例13.21)和2-溴异丁酸乙酯， 按照前述一般步骤(方法14B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度 环己烷/乙酸乙酯80/20至50/50)。获得产物，为无色油。 收率77.1%
Rf(环己烷/乙酸乙酯50/50): 0.3 IR: vCO 1635和1731 cm"
NMR !H (CDC13): 0.93 (t， 3H， J=7.6Hz); 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.42 (m, 2H); 1.72 (m， 10H); 1.92 (m, 6H); 2.44 (t, 2H， J=7.9Hz); 2.06 (s， 3H); 4.25 (q, 2H, J=7Hz); 4.73 (s， 2H); 6.89 (dd, 1H， J=7.9Hz, J=2.3Hz); 7.30 (m, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.76 (d， 1H， J=7.6Hz).实施例14.43. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)-2-丙基-
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-2-丙基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉
-5(4H)-酮(实施例13.22)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14A)
进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯80/20)。获得产
物，为无色油。 收率72%
Rf(石油醚/乙酸乙酯70/30):0.65 IR:vCO 1628和1726 cm國1
NMR (CDC13): 0.77 (t, 3H， J=7.5Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.23 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.30-1.47 (m， 4H); 1.55-1.61 (m， 8H); 1.80-2.01 (m， 8H); 2.34-2.38 (m， 2H); 2.51 (t， 2H， J=7,5Hz); 4.23 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.70 (s, 2H); 6.77 (m， 1H); 6.84 (dd, 1H， J=7.5Hz, J=2.5Hz); 6.89 (d, 1H， J=7.5Hz); 6.99 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.07 (s， IH); 7.12 (d， IH, J=7.5Hz); 7.25 (m, IH).
实施例14.44. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-4'-硝基-
联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用-丁基-l-[(3，-羟基-4，-硝基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 -5(4H)-酮(实施例13.23)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20至 50/50)。获得产物，为黄色油。 收率52%
Rf(石油醚/乙酸乙酯50/50): 0.5 IR: vCO 1632和1726 cm-1
NMR & (CDC13): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.21 (t， 3H, J=7.1Hz); 1.28-1.40 (m， 2H); 1.52-1.64 (m, 2H); 1,67 (s， 6H); 1.79-2.03 (m， 8H); 2.29-2.35 (m， 2H); 4.23 (q， 2H, J=7.1Hz); 4.72 (s, 2H); 7.15 (d， 1H， J=1.6Hz); 7.23-7.26 (m, 3H); 4715-7.19 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.84 (d， 1H， J=8.4Hz).
实施例14.45. 2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)-2-三氟 甲基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-2-三氟甲基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪 唑啉-5(4H)-酮(实施例13.24)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法 14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯70/30)。 获得产物，为无色油。 收率96%
Rf (洗脱液石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.33 IR: vCO 1633和1728 cm-1
画R !H (CDC13): 0.89 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.23 (t， 3H, J=7.5Hz); 1.33-1.44 (m， 2H); 1.56-1.68 (m, 8H); 1.84-2.01 (m， 8H); 2.34-2.40 (m, 2H); 2.22 (q, 2H， J=7.5Hz); 4.78 (s， 2H); 6.81 (s, 1H); 6.92-6.94 (m, 2H); 7.24-7.36 (m, 3H); 7.51(s， 1H).
实施例14.46. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-2-硝基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-2-硝基联苯-4-萄甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 巧(4H)-酮(实施例13.25)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法14A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液石油醚/乙酸乙酯70/30)。获得产 物，为无色油。 收率94%
Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.33 IR: vCO 1635和1726 cm國1
画R !H (CDC13): 0.91 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.24 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.34-1.43 (m, 2H); 1.54-1.70 (m， 8H); 1.84-2.04 (m, 8H); 2.34-2.40 (m, 2H); 2.24 (q, 2H， J=7.5Hz); 4.77 (s， 2H); 6.79 (s, 1H); 6.88-6.93 (m， 2H); 7.29 (m, 1H); 7.41 (s， 2H); 7.64 (s, 1H).实施例14.47. 2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)=4，=丙基 -联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-1&咪唑啉-5(4印-酮
使用2-丁基-l-[(3，-羟基-4'-丙基hyl联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪 唑啉-5(4H)-酮(实施例13.26)和2-溴异丁酸乙酯，按照前述一般步骤(方法 14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度石油醚/乙酸乙酯80/20 至60/40)。获得产物，为黄色油。 收率75%
Rf(石油醚/乙酸乙酯50/50): 0.5 IR: vCO 1633和1727 cm"
画R & (CDC13): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.95 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.17 (t, 3H， J=7.1Hz); 1.23-1.38 (m, 2H); 1.53-1.68 (m, 10H); 1.79-2.02 (m, 8H); 2.28-2.34 (m, 2H); 2.58-2.61 (m， 2H); 4.21 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.68 (s， 2H); 6.85 (s, 1H); 7.09 (d, 1H, J=7.8Hz); 7.15-7.19 (m, 3H); 7.44 (d， 2H， J=8.1Hz).实施例14.48. 2-丁基-l-[(3，-((l-(l-苄氧基甲基四唑-5-基)-l-乙基甲基) 氧)-联苯4-基)甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-S0H)-酮使用2-丁基-1-[(3，-羟基联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-11"1-咪唑啉-5(411)-酮(实施例1327)和l-(l-(苄氧基甲基)-lH-四唑-5-基)丙基甲磺酸酯(实施 例11.3)，按照前述一般步骤(方法14A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗 脱液石油醚/乙酸乙酯70/30)。获得产物，为无色油。 收率81%Rf(石油醚/乙酸乙酯60/40): 0.38 IR: vCO 1719 cm-1画R !H (CDC13): 0.89 (t, 3H， J=7.5Hz); 1.10 (t, 3H， J=7.5Hz); 1.24-1.43 (m， 2H); 1.54-1.66 (m, 2H); 1.80-2.02 (m, 8H); 2.15-2.38 (m， 4H); 4.60 (s， 2H); 4.73 (s, 2H); 5.60 (t, 1H， J=5Hz); 5.91 (s, 2H); 6.99 (d， 1H， J=7.5Hz); 7.14-7.34 (m， 10H); 7.51-7.54 (m， 2H). MS (ESI): 607 (M+H)实施例15.根据本发明的通式(I)化合物根据本发明的通式(I)化合物可按照不同方法加以制备.-方法15A:乙酯或甲酯的皂化向乙酯或甲酯(l当量)在乙醇中的溶液加入1N氢氧化钠溶液(2至5 当量)。室温下搅拌反应混合物12小时。在减压下蒸发乙醇。酸化反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓 縮。残留物经硅胶进行层析或重结晶。方法15B:叔丁酯的酸水解向叔丁酯(l当量)在二氯甲烷中的溶液加入三氟乙酸(69当量)。室温下 搅拌反应混合物12小时。反应混合物溶解于二氯甲烷，用水洗涤，然后用 盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶进行 层析或重结晶。方法15C:咪唑啉酮取代按照前述方法(方法10A和方法IOB)之一，可通过在含碳酸钾的乙腈 或N,N-二甲基甲酰胺中的合适的溴化衍生物取代咪唑啉酮来直接制备化合 物。方法15D:羰基还原在氮气氛下向羰基衍生物在三氟乙酸中的溶液逐滴加入三乙基硅烷(l 当量)。反应混合物在55"C搅拌8小时。混合物在减压下蒸发，而残留物经 硅胶进行层析。方法15E:四唑合成在schlenk管中，腈(l当量)、三甲基甲硅烷基叠氮(2当量)和双(三丁基 锡)氧化物(l当量)溶解于甲苯。反应混合物在氮气氛下在11(TC搅拌48小 时。然后混合物在室温搅拌12小时，然后用6N盐酸溶液酸化至pH 1。沉 淀溶解于二氯甲烷中。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压 下浓縮。残留物经硅胶进行层析。方法15F:四唑去保护向受保护的四唑(1当量)在二噁垸中的溶液加入6N盐酸(45当量)。 反应混合物在55。C搅拌。有机层用1N氢氧化钠溶液萃取三次。然后有机 层酸化以达到pH2。然后，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥， 并在减压下蒸发。残留物经硅胶进行层析。化合物1. 2-丁基-l-r(3V(l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.1)，按照前述一般步骤(方 法15A)进行制备。产物经硅胶(洗脱液二氯甲烷/甲醇9/1)和制备型 HPLC(梯度水/甲醇/三氟乙酸)进行层析。获得产物，为白色粉末。收率8%Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 MP: 169-171°CIR: vCO: 1727 cm-1画R & (DMSO-^): 0.79 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.25 (sext， 2H， J=7.6Hz); 1.51 (quint， 2H， J=7.3Hz); 1.54 (s, 6H); 1.65-1.95 (m， 8H); 2.34 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.72 (s， 2H); 6.81 (dd， 1H, J=1.8Hz， J=7.3Hz); 7.06 (t, 1H, J=2Hz); 7.22-7.26 (m， 3H); 7.35 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.6 (d， 2H, J=8.2Hz); 13.1 (s, 1H)， MS (MALDI-TOF): 463 (M+H)化合物2. 2-丁基-1-『(4'-((1-羧基-1.1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基M-螺环戊使用2-丁基-l-[(4，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.2)，按照前述一般步骤(方 法15A)进行制备。获得产^J，为白色粉末，其在乙腈中重结晶。 收率30%基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.15 MP: 180。CIR: vCO: 1735 cm-1
NMR !H (DMSO-^): 0.79 (t, 3H， J=7.4 Hz); 1.20-1.35 (m, 2H); 1.45-1.60 (m, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.65-1.75 (m, 2H); 1.75-1.95 (m， 6H); 2.38 (m， 2H); 4.73 (s, 2H); 6.88 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.22 (d， 2H， J=8.1Hz); 7.57 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.61 (d， 2H， J=8.1Hz)， 13.11 (s， 1H). MS (APCI): 463 (M+H)
化合物3. 2-丁基-1-「2-(4-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)乙基1-4-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-1-[2-(4-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)乙基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.3)，按照前述一般步骤(方法15A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。获得产物， 为白色粉末。
收率12%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.40
MP: 50-53。CIR: vCO: 1773 cm-1; 1730 cm-1
NMR & (CDCI3): 0.87 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.25 (sext， 2H, J=7.3Hz); 1.47 (quint， 2H, J=7.3Hz); 1.66 (s， 6H); 1.88 (t, 2H， J=7.9Hz); 1,95-2.20 (m， 8H); 2.92 (t， 2H, J=5.8Hz); 3.77 (t， 2H, J=5.8Hz); 6.88 (m, 4H). MS (ESI): 402 (M+H)
化合物4. 1-「。，-溴-2，-(0-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基1-2-丁基—4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
252使用l-[(5，-溴-2，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.4)，按照前述一般 步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 9/1)，然后通过制备型HPLC(洗脱梯度水/甲醇/三氟乙酸)纯化。获得产物， 为白色粉末。
收率18%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.40
IR: vCO: 1773 cm-1; 1730 cm"; 1626 cm陽1
薩R & (CDCI3): 0.9Q (t， 3H, J=7.3Hz); 1.30-1.43 (m， 2H); 1.39 (s, 6H); 1.60-1.72 (quint, 2H, J=7.9Hz); 1.95-2.25 (m, 8H); 2.67 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.88 (s， 2H); 6.95 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.2 (d, 2H， J=7.9Hz); 7.38 (dd， 1H, J=8.8Hz， J=2.6Hz); 7.45 (d, 1H, J=2.6Hz); 7.50 (d， 2H， J=7.9Hz). MS (ESI): 541-542-543 (M+H)
化合物5. 2-丁基-1-[「4-「(3-"1-羧基-1,1-二甲基甲基慮成基微基1苯基1
使用2-丁基-1-[[4-[(3-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)羰基]苯 基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.5)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液:二氯甲烷/甲醇9/1)。 获得产物，为白色粉末。
甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮收率8%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.40 IR: vCO: 1726 cm-1
NMR & (CDCI3): 0.84 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.31 (sext， 2H， J=7.6Hz); 1.50-1.68 (m， 8H); 1.75-2.10 (m, 8H); 2.36 (t， 2H, J=7.6Hz); 4.78 (s， 2H); 7.12-7.40 (m, 6H); 7.75 (d, 2H, J=7.9Hz). MS (ESI): 491 (M+H)
化合物6. 2-丁基-l-r(2，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲
使用2-丁基-l-[(2，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 蜀-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.4)，按照前述一般步骤(方 法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇9/1)，然 后通过制备型HPLC(洗脱梯度水/甲醇/三氟乙酸)纯化。获得产物，为白 色粉末。
收率30%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30
MP: 74-80°CIR: vCO: 1735和1627 cm"
画R !H (CDCI3): 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.32 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.41 (s， 6H); 1.55 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.85-2.10 (m， 8H); 2.37 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.74 (s, 2H); 7.03 (d， 1H， J-7.9Hz); 7.11 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.17-7.24 (m, 3H); 7.32 (d， 1H， J=7.3Hz); 7.5 (d， 2H, J=7.9Hz). MS (ESI): 463 (M+H).
基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮化合物7. 2-丁基-i-rr4-r(2-((i-羧基-u-二甲基甲基)氧)苯基)羰基i苯基i
使用2-丁基-1-[[4-[(2-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)羰基]苯 基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-S(很)-酮(实施例l2.6)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液:二氯甲烷/甲醇9/1)。 获得产物，为白色粉末。 收率43%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.25
MP: 85-卯。CIR: vCO: 1727, 1662,和1633 cm"
画R丄H (DMSO画^): 0.78 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.12 (s, 6H); 1.23 (sext， 2H, 7.6Hz); 1.44 (quint, 2H, J=7.9Hz); 1.65-1.83 (m, 8H); 2,29 (t, 2H， J=7.3Hz); 4.76 (s, 2H); 6.84 (d， 1H, J=8.5Hz); 7.03 (t， 1H， J=7.3Hz); 7.26 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.36 (d, 1H， J=8.5Hz); 7.42 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.70 (d， 2H, J=8.2Hz). MS (ESI): 491 (M+H)
化合物8. 2-丁基-l-「2-(3-(〖l-羧基-U-二甲基甲基慮)苯基亿基l-螺环
使用2-丁基-l-[2-(3-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧傳基)乙基]-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.7)，按照前述一般步骤(方法15A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇9/1)。获得产物， 为无色油。
甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮收率38%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO(酯)1732 cm"
NMR (CDCI3): 0.88 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.20-1.40 (sext, 2H， J=7.3Hz); 1.49-1.66 (quint, 2H， J=7.6Hz); 1.66 (s， 6H); 1.90-2.15 (m, 6H); 2.16-2.30 (m, 4H); 2.96 (t, 2H, J=5.8Hz); 3.95 (t， 2H， J=5.8Hz); 6.47 (s, 1H); 6.87 (t， 2H， J=8.8Hz); 7.26 (t, 1H, J=7.9Hz) MS卿)401 (M+H)
化合物9. 2-丁基-l-r「4-r(4-"l-羧基-U-二甲基甲基)氧成基機基成基l
使用2-丁基-1-[[4-[(4-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基濯基]苯 基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.8)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液:二氯甲烷/甲醇9/1)。 获得产物，为白色粉末。 收率43%
Rf(二氯甲垸/甲醇9/1): 0,25 MP: 90-99。CIR: vCO: 1726 cm'1
画R !H (CDCI3): 0.78 (t, 3H, J=7Hz); 1.25 (sext, 2H， J=7.3Hz); 1.46 (quint, 2H， J=7.3Hz); 1.53 (s， 6H); 1.67-1.84 (m, 8H); 2.33 (t, 2H， J=7.6Hz); 4.78 (s， 2H); 6.89 (d, 2H， J=8.8Hz); 7.29 (d， 2H， J=8.2Hz); 7.66 (m, 4H). MS (ESI): 491 (M+H)
甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
256化合物10. 2-丁基-l-「2-(2-((l-羧基-U-二甲基甲基慮)苯基〗乙基l-4-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-1-[2-(2-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基)乙基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.9)，按照前述一般步骤(方法15A) 进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇9/1)。获得产物， 为白色粉末。 收率56%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.40
MP: 51-57°CIR: vCO (酯)1732 cm"; vCO (lactone): 1623 cm"
NMRH (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7,3Hz); 1.31 (quint, 2H， J=7.6Hz); 1.54 (m,
8H); 1.96 (m， 8H); 2.36 (t， 2H, J=7.6Hz); 2.95 (t， 2H， J=5.9Hz); 3.95 (t， 2H,
J=5.9Hz); 4.77 (s， 2H); 7.13-7.37 (m， 2H); 7.75 (d， 2H, J=7.9Hz).
MS (ESI): 491 (M+H)
化合物".2-丁基-l-「「4-f(3-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)苯基微基l苯基l 甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-1 -[[4-[(3-(( 1 -乙氧基羰基-1 ， 1 -二甲基甲基)氧)苯基)羰基]-苯 基]甲基]斗螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.10)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液:二氯甲烷/甲醇9/1)。获得产物，为白色粉末。 收率56%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.30 MP: 68-75°CIR: vCO: 1726 cm_1
画R & (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.33 (sext， 2H, J=7.6Hz); 1.51-1.78 (m, 18H); 2.38 (t， 2H, J=7Hz); 4.77 (s， 2H); 7.08-7.52 (m, 6H); 7.75 (d， 2H， J=7.9Hz).
MS (ESI): 505 (M+H)
化合物12. 1-「〖6'-溴-3'-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基1-2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用l-[(6，-溴-3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.1)，按照前述一般 步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇 9/1)，然后通过制备型HPLC(梯度水/甲醇/三氟乙酸)纯化。获得产物，为 白色粉末。 收率7%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.50 MP: 174-176。CIR: vCO: 1737 cm-1
NMR & (CDCI3): 0.80 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.27 (sext， 2H， J=7.9Hz); 1.54 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.64 (s， 6H); 1.84-2.03 (m， 8H); 2.42 (t, 2H， J=7.3Hz); 4.74 (s, 2H); 6.82 (dd， 1H， J=8.8Hz, J=1.6Hz); 6.88 (d, 1H, J=2.9Hz); 7.17 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.36 (d， 2H， J=8.5Hz); 7,52 (d， 1H, J=8.8Hz). MS (ESI): 541-543 (M+H)
258化合物13, 2-丁基-1-『(3'-((1-羧基-1.1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲
<formula>formula see original document page 259</formula>
使用2-丁基-4，4-二甲基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯 4誦基)甲基]-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例l2.11)，按照前述一般步骤(方法 15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇9/1)，然后 通过制备型HPLC(梯度水/甲醇/三氟乙酸)纯化。获得产物，为白色粉末。 收率27%
Rf(二氯甲垸/甲醇95/5): 0.3 MP: 171-173。CIR: vCO: 1730 cm-1
NMR (DMS0-4): 0.79 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.23 (s, 6H); 1.30 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.49 (quint, 2H， J=7.9Hz); 1.54 (s， 6H); 2.34 (t， 2H, J=7.3Hz); 4.71 (s: 2H); 6.81 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=1.8Hz); 7.07 (s， 1H); 7.22-7.25 (m， 3H); 7.35 (t， 1H, J=7.9Hz); 7.6 (d, 2H, J=8.2Hz). MS (ESI): 463 (M+H)
化合物".2-丁基-14『4-『(3-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧成基)羰基l苯
<formula>formula see original document page 259</formula>
使用2-丁基-4,4-二甲基-l-[[4-[(3-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧傳 基)羰蜀苯基]甲基]-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.12)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物通过制备型HPLC(梯度水/甲醇/三氟乙酸)纯化。
基1-4, 4-二甲基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮
基1甲基1-4, 4-二甲基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮获得产物，为白色粉末。收率67%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.35
MP: 167-169。CIR: vCO: 1746禾口 1661 cm—1
NMR !H (CDCI3): 0.84 (t， 3H, J=7.2Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.41 (s, 6H);1.54-1.63 (m, 8H); 2.39 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.78 (s, 2H); 7.16 (d, 1H， J=7.6Hz);7.25-7.43 (m， 5H); 7.78 (d, 2H, J=8.2Hz).MS (ESI): 465 (M+H); 487 (M+Na); 503 (M+K)
化合物15. 2-丁基-1-『『4-[(3-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基微基l苯
使用2-丁基-l-[[4-[(3-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)羰基]苯基]甲基]-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.13)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。获得产物，为棕色固体。收率25%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.35
MP: 115-120。CIR: vCO: 1736和1656 cm-1
NMR ^ (CDCI3): 0.84 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.15-1.29 (m, 2H); 1.46 (quint, 2H,J=7.3Hz); 1.57 (s， 6H); 2.28 (t, 2H， J=7.6Hz); 4.26 (s, 1H); 4.72 (s, 2H) 6.82 (m:1H); 7.09 (m, 1H); 7.19-7.30 (m， 5H); 7.31 (m， 2H); 7.52 (d， 2H, J=8.2Hz》7.78 (d， 2H， J=8.2Hz).MS (ESI): 513 (M+H)
基l甲基l-4-苯基-1 H-咪唑啉-5f4H)-酮化合物化. i-「(3'-(n-羧基-u-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基i-2-丙基
-4-螺环戊基-1&咪唑啉-5(4出-酮
使用1-[(3，-((1-叔丁氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.14)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物用乙酸乙酯洗涤，过滤，并在高度减压下干燥。获得产物，为白色粉末。收率47%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.35
MP: 134-l卯。ClR: vCO: 1763和1731 cm國1
NMR & (CDCI3): 0.88 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.59-1.72 (m, 8H); 1.90-2.12 (m， 8H);2.52 (t, 2H， J=7.3Hz); 4.75 (s， 2H); 6.94 (dd， 1H， J=7.3Hz, J=1.8Hz); 7.15 (s,1H); 7.18 (d, 2H， J=7.6Hz); 7.23 (d, 1H， J=7.3Hz); 7.32 (t， 1H, J=7.9Hz); 7.52(d， 2H， J=8.2Hz).
MS (ESI): 449 (M+H); 471 (M+Na); 487 (M+K)
化合物17. l-r(3'-ai-羧基-U-二甲基甲基慮)联苯-4-基)甲基l-2-乙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用1 -[(3 ，-(( 1 -叔丁氧基羰基-1 ， 1 -二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.15)，按照前述一般步骤(方法15B)进行制备。获得产物，为无色油。收率99%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.35IR: vCO: 1776和1730 cm-1
雨R !H (CDCI3): 1.20-1.32 (m, 3H); 1.65 (s， 6H); 1.92-2.31 (m; 8H); 2.80 (m,2H); 4.89 (s， 2H); 6.92 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.16 (s， 1H); 7.19-7.27 (m, 3H》7.35(t, IH, J=7.9Hz); 7.58 (d, 2H， J=8.2Hz).MS (ESI): 433 (M-H)
化合物18. l-r(3，-(n-羧基-u-二甲基甲基)氧诚苯-4-基)甲基i-2-甲基
-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(411)-酮
使用l-[(3，-((l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-甲基一4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.16)，按照前述一般步骤(方法15B)进行制备。获得产物，为白色粉末。收率99%
Rf(二氯甲垸/甲醇95/5): 0.30
MP: 81-88。CIR: vCO: 1776和1729 cm-1
NMR (CDCI3): 1.70 (s, 6H); 1.92-2.26 (m, 8H); 2.52 (s, 3H); 4.86 (s， 2H);6.98 (d， 1H, J=7.3Hz); 7.19 (s， 1H); 7.20-7.26 (m， 3H); 7.39 (t， 1H， J=7.9Hz);7.59 (d， 2H， J=8.2Hz).MS (ESI): 419 (M邻
化合物19, 2-丁基-l-r(3'-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基l-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
262<formula>formula see original document page 263</formula>使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.17)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物通过制备型HPLC(梯度水/甲醇/三氟乙酸)纯化。获得产物，为白色粉末。收率30%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30MP: 197-199°CIR: vCO: 1692cm'1
NMR !H (DMSO-A): 0.73 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.02-1.12 (sext, 2H， J=7.3Hz);1.31-1.42 (quint, 2H， J=7.3Hz); 1.54 (s, 6H); 2.15-2.28 (m, 2H); 3.17-3.33 (m,2H); 6.79 (dd， 1H, J=7.6Hz, J=1.8Hz); 7.04 (t， 1H, J=1.8Hz); 7.17-7.25 (m， 3H);7.27-7.41 (m, 4H); 7.42-7.50 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.60-7.67 (d, 2H， J=7.3Hz);10.62 (s, 1H); 13.12 (s, 1H).MS (ESI): 463 (M+H)
化合物20. 2-丁基-i-rr4-r(4-(n-羧基-u-二甲基甲基)氧)苯基據基i苯基i
甲基l-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 263</formula>使用2-丁基-1-[[4-[(4-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)苯基)羰蜀苯基]甲基]-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.18)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物通过制备型HPLC(梯度水/甲醇/三氟乙酸)纯化。获得产物，为白色粉末。 收率46%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.40
MP: 215-217°C
IR: vCO: 1725和1650 cm-1
丽R !H (DMSO-c4): 0.76 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.02-1.15 (m, 2H); 1.30-1.41 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.60 (s, 6H); 2.18-2.30 (m， 2H); 3.21-3.48 (m， 2H); 6.89 (d, 2H， J=8.8Hz); 7.26-7.42 (m, 5H); 7.54-7.59 (d， 2H， J=7.9Hz); 7.60-7.69 (m， 4H); 10.07 (s, 1H); 13.29 (s, 1H). MS (ESI):513(M+H)
化合物21. 2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲
使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基—lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.19)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物通过制备型HPLC(梯度水/甲醇/三氟乙酸)纯化。 获得产物，为白色粉末。 收率46%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30
MP: 160-162。CIR: vCO: 1725和1629 cm"
NMR !H (DMSO画A): 0.79 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.25 (sext, 2H， J=7.6Hz); 1.30-1.42 (m， 2H); 1.52 (quint, 2H， J=7.3Hz); 1.54 (s， 6H); 1.59-1.78 (m， 8H); 2.35 (t， 2H, J=7.3Hz); 4.72 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H, J=7.9Hz， J=1.5Hz); 7.06 (t, 1H， J=2Hz); 7.19-7.28 (m, 3H); 7.35 (t， 1H， J=7.9Hz); 7,59 (d, 2H, J=8.2Hz);
基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮13.11 0, 1H).
MS (ESI): 477 (M+H)
化合物22. 1-「(6'-溴-3'-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基伸基1-2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用l-[(6，-溴-3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-2-丁基4-螺环己基-lH-咪唑啉-50H)-酮(实施例l2.19)，按照前述一般 步骤(方法15A)进行制备。产物通过制备型HPLC(梯度水/甲醇/三氟乙 酸)纯化。获得产物，为白色粉末。 收率5%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.40
MP: 170画172。CIR: vCO: 1736禾口 1629 cm"
NMR (DMSO画c4): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (sext， 2H， J=7.6Hz); 1.32-1.41 (m, 2H); 1.49 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.52 (s, 6H); 1.59-1.78 (m， 8H); 2.37 (t， 2H， J=7.3Hz); 4.74 (s, 2H); 6.75-6.81 (m, 2H); 7.21 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.37 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.60 (d， 2H, J=9Hz); 13.19 (s, 1H). MS (ESI): 555-557 (M+H); 577-579 (M+Na)
化合物23. 2-丁基-1-「(3，-(氰基甲氧基)联苯-4-基伸基1-4-螺环戊基-1& 咪唑啉—5(4HV酮
265使用2-丁基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例3.4)和2-((4，-溴 甲基联苯-3-基)氧)乙腈(实施例6.5)，按照前述一般步骤(方法15C)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇98/2)。获得产物，为白 色粉末。
收率19%
Rf(二氯甲烷/甲醇98/2): 0.34
MP: 128-130°CIR: vCO: 1714和1638 cm"1
NMR & (CDCI3): 0.87 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.30-1.40 (sext， 2H, J=7.6Hz); 1.53-1.65 (quint, 2H, J=8.5Hz); 1.80-2.10 (m, 8H); 2.35 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.73 (s, 2H); 4.83 (s， 2H); 6.94-7.01 (dd, 1H， J=8.2Hz, J=2.6Hz); 7.17 (s， 1H); 7.24 (d, 1H， J=8.2Hz); 7.29 (d， 2H， J=7.6Hz); 7.38-7.46 (t， 1H， J=7.9Hz); 7.54 (d, 2H, J=8.2Hz). MS (ESI):416(M+H)
化合物24. 1-「(5，-溴-2'-((1-羧基-1,1-二甲基甲基〗氧〗联苯-4-基)甲基1-2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用l-[(5，-溴-2，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-2-丁基-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.20)，按照前述一般 步骤(方法15A)进行制备。产物通过制备型HPLC(洗脱梯度水/甲醇/三氟乙酸)纯化。获得产物，为微黄色油。 收率14%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.30 IR: vCO: 1777和1627 cm"
NMR (DMSO-^): 0.80 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.32 (sext， 2H， J=7.9Hz); 1.41 (s, 6H); 1.51 (quint， 2H， J=7,3Hz); 1.55-1.72 (m， 8H); 2.66 (m， 4H); 4.87 (s, 2H); 6.79 (d， 1H， J=8.5Hz); 7.28 (d, 2H， J=8.2Hz); 7.43-7.48 (m， 2H); 7.53 (d， 2H, J=8.2Hz).
MS (APCI): 557-558 (M+H)
化合物25. 2-丁基-l-「(4，-(〖l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(4，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.21)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物通过制备型HPLC(洗脱梯度水/甲醇/三氟乙酸) 纯化。获得产物，为白色粉末。 收率64%
Rf(二氯甲烷/甲醇9/1): 0.25
MP: 75-77°CIR: vCO: 1729和1627 cm-1
画R 'H (DMSOO: 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.21-1.35 (sext, 2H， J=7.3Hz); 1.42-1.55 (m, 2H); 1.54 (s， 6H); 1.59-1.76 (m， 8H); 2.50 (m, 4H); 4.77 (s, 2H); 6.88 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.23 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.56 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.61 (d, 2H， J=8.5Hz). MS (APCI): 477 (M+H)化合物26. 1-「(5，-溴-2，-((1-羧基-1.1-二甲基甲某)氧)联苯-4-基)甲基1-2-
使用l-[(5，-溴-2，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-2-丁基-4-苯基-1&咪唑啉-5(很)-酮(实施例l2.22)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物通过制备型HPLC(洗脱梯度水/甲醇/三氟乙酸) 纯化。获得产物，为白色粉末。 收率7%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30
MP: 199-20rCIR: vCO: 1786和1666 cm.1
NMR丄H (DMSO-^): 0.78 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.02-1.18 (sext, 2H， J=7.9Hz); 1.38 (m， 2H); 1.40 (s， 6H); 2.40 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.20-3.50 (m， 3H); 6.80 (d， 1H, J=8.8Hz); 7.18 (d， 2H， J=8.2Hz); 7.30-7.50 (m， 7H); 7,62 (d, 2H, J=8.2Hz). MS (ESI): 579-580-581 (M+H)
化合物27. l-r(3，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基l-2-(2-甲
使用1-[(3，-((1-叔丁氧基羰基-1,1-二甲基甲萄氧)联苯-4-基)甲基]-2-(2-甲基)丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.23)，按照前述一般 步骤(方法15B)进行制备。产物在二氯甲烷/乙醚混合物中结晶。获得产物，
丁基-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
基)丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
268为白色粉末。 收率61%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/":0.32
MP: 213画216。CIR: vCO: 1731和1630 cm-1
画R (CDCI3): 0.95 (d， 6H， J=6.7Hz); 1.69 (s， 6H); 1.90-2.20 (m, 10H); 2.50 (m， 1H); 4.80 (s, 2H); 6.95 (d， 1H， J=7.3Hz); 7.19 (s， 1H); 7.20 (d, 2H， J=8.2Hz); 7.27 (m， 1H); 7.36 (t， 1H， J=7.9Hz); 7.55 (d， 2H， J=8.2Hz). MS (ESI): 461 (M-H)
化合物28. 2-苄基-l-r(3，-〖n-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-苄基-l-[(3'-((l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.24)，按照前述一般步骤 (方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1 至0/1)。获得产物，为白色粉末。 收率38%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30
MP: 149-153°CIR: vCO: 1736和1627 cm"
NMR丄H (CDCI3): 1.68 (s, 6H); 1.90-2,15 (m， 8H); 3.75 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 6.92 (dd, 1H, J=7.3Hz， J=1.8Hz); 7.08 (d， 2H, J=7.6Hz); 7.11-7.22 (m， 4H); 7.24-7.38 (m, 4H); 7.45 (d, 2H， J=8.2Hz). MS (ESI): 495 (M-H)化合物29. l-r(3，-(n-羧基-l.l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基伸基l-2-环丙基
使用l-[(3，-((l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-萄甲基]-2-环 丙基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.25)，按照前述一般步骤 (方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯9/1 至0/1)。获得产物，为白色粉末。 收率12%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30
MP: 175-177。C
IR: vCO: 1734和1600 cm"
NMR (DMSOO: 0.80 (d, 4H, J=7.1Hz); 1.53 (s， 6H); 1.61 (m, 1H); 1.72-1.90 (m， 8H); 4.84 (s, 2H); 6.82 (dd, 1H， J=7.3Hz, J=1.8Hz); 7.09 (s， 1H); 7,22-7.31 (m, 3H); 7.35 (t， 1H, J=7.9Hz); 7.6 (d, 2H, J=8.2Hz). MS (ESI): 445 (M邻
化合物30. l-「(3'-〖(l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基l-2-(噻吩 -2-基)甲基-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(411)-酮
使用l-[(3，-((l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-(噻 吩-2-基)甲基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.26)，按照前述一 般步骤(方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙
4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
270酯9/1至0/1)。获得产物，为白色粉末。
收率15%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.31
MP: 102-110。C
IR: vCO: 1738和1625 cm"
丽R (CDCI3): 1.70 (s, 6H); 1.90-2.19 (m， 8H); 3.75 (s， 2H); 4.59 (s, 2H); 6.91-7.02 (m， 2H); 7.07 (s， 1H); 7.09-7.20 (m， 3H); 7,21-7.40 (m， 3H); 7.49 (d 2H, J=8.2Hz). MS (ESI): 501 (M邻
化合物31. 2-丁基-i-r「4-r(4-((i-羧基-u-二甲基甲氧基)苯基伸基i苯基i
使用2-丁基-1-[[4-[(4-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯 基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.27)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。 收率29%
该产物也可使用2-丁基-l-[[4-[(4-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)苯基)羰 基]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例15-化合物9)，按 照上述一般步骤(方法15D)加以制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二 氯甲烷/甲醇95/5)。获得产物，白色粉末。 收率20%
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5): 0.50 MP: 147-149。CIR: vCO: 1733 cm-1
画R !H (CDCI3): 0.80 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.27 (sext, 2H， J=7.6Hz); 1.51 (quint,
甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮2H, J=7.6Hz); 1.58 (s, 6H); 1.84-2.01 (m, 8H); 2.36 (t, 2H, J=7,6Hz); 3.89 (s， 2H); 4.66 (s， 2H); 6.84 (d， 2H， J=8.5Hz); 7.00-7.06 (m, 4H); 7.13 (d, 2H, J=8.2Hz).
MS (ESI): 475 (M-H)
化合物32. 2-丁基-1-「(4，-((4-羧基-4, 4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基伸
使用2-丁基-1-[(4，-((4-甲氧基羰基-4, 4-二甲基丁-1-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.28)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇95/5， 然后是环己垸/乙酸乙酯7/3)。获得产物，为黄色粉末。 收率28%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1729 cm"
画R & (CDCI3): 0.88 (t, 3H， J=7.2Hz); 1.25 (s, 6H); 1.20-1.40 (m， 2H); 1.49 (quint, 2H， J=8.4Hz); 1.68-1.90 (m, 6H); 1.91-2.10 (m， 4H); 2.18 (t， 2H， 8Hz); 2.36 (t, 2H， J=7.6Hz); 3,98 (t, 2H, J=6Hz); 4.66 (s， 2H); 6.95 (d， 2H， J=9.2Hz); 7.21 (d， 1H, J=8Hz); 7.30 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.42-7,55 (m， 4H). MS (ESI): 503 (M邻
化合物33. 2-丁基-1-「(3，-(〖4-羧基-4, 4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基伸
基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
272使用2-丁基-1-[(3，-((4-甲氧基羰基-4, 4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12,29)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液环己垸/乙酸乙酯6/4， 然后是7/3)。获得产物，为白色油。 收率20%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1736 cm-1
画R & (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=8Hz); 1.15 (s, 6H); 1.26 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.55-1.75 (m, 6H); 1.88 (m， 2H); 1.92-2.10 (m, 6H); 2.40 (t， 2H， J=8Hz); 3.95 (t 2H， J=6Hz); 4.66 (s， 2H); 6.92 (d， 1H， J=8Hz); 7.05 (t, 1H, J=2Hz); 7.11 (d， 2H, J=8Hz); 7.28 (d， 2H, J=8Hz); 7.51 (d， 2H， J=8Hz). MS (ESI): 503 (M邻
化合物34. 2-丁基-1-「"(4-((1-羧基-1,1-二甲基甲氧基成基嵐1苯基1甲
使用2-丁基-l-[[4-[(4-((l-叔丁氧基羰基-U-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯 基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.30)，按照前述一般步 骤(方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 98/2)。获得产物，为黄色粉末。 收率96%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30
基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5"H)-酮
273NMR !H (CDCI3): 0.87 (t, 3H， J=7.2Hz); 1.31 (sext， 2H, J=7Hz); 1.55 (m, 2H); 1.60 (s, 6H); 1.80-2.08 (m， 8H); 2.40 (t， 2H， J=8Hz); 4.66 (s, 2H); 6.85-7.00 (m, 6H);7.10(d,2H, J=8Hz). MS (ESI): 477 (M邻
化合物35. 2-丁基-l-「4-「(4-((l-羧基-U-二甲基甲氧基成基嵐l苯基l甲 基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-l-[[4-[(4-((l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯 基]甲基]斗螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.31)，按照前述一般步 骤(方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 97/3)。获得产物，为黄色粉末。 收率70%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR:vCO 1732 cm"
NMR(CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20-1.40 (m, 4H); 1.42-1.55 (m, 4H); 1.59 (s, 6H); 1.69-1.85 (m， 6H); 2.39 (t， 2H, J=8Hz); 4.63 (s, 2H); 6.85-6.95 (m, 6H); 7.08 (d, 2H， J=8Hz). MS (ESI): 491 (M邻
化合物36. 2-丁基-l-IT4-「(3-((l-羧基-U-二甲基甲氧基)苯基伸基l苯基l 甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-1-[[4-[(3-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯 基〗甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.32)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇 100/0至97/3)。获得产物，为白色固体。 收率40%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1737 cm-1
丽R !H (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.28 (sext, 2H, J=7Hz); 1.52 (quint, 2H， J=7Hz); 1.55 (s, 6H); 1.78-2.08 (m, 8H); 2.35 (t, 2H， J=8Hz); 3.90 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 6.70 (s， 1H); 6,72 (d， 1H, J=8Hz); 6.80 (d， 1H, J=8Hz); 7.05 (d, 2H: J=8Hz); 7.12 (m, 3H). MS (ESI): 475 (M曙H)
化合物37. 2-丁基-i-r「4-r(3-(n-羧基-u-二甲基甲氧基成基伸基成基i
甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-l-[[4-[(3-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯 基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.33)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇 100/0至98/2)。获得产物，为白色固体。收率64%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1741 cm-1
画R & (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.29 (m, 2H); 1.40-1,68 (m, 8H); 1.55 (s, 6H); 1.69-1.85 (m， 4H); 2.37 (t， 2H， J=8Hz); 3.90 (s， 2H); 4.65 (s， 2H); 6.70 (s， 1H); 6.73 (d， 1H， J=8Hz); 6.81 (d, 1H， J=8Hz); 7.05 (d, 2H， J=8Hz); 7.11 (m, 3H).
MS (ESI): 489 (M邻
化合物38. 2-丁基-1-「(4，-((4-羧基-4, 4-二甲基丁-l-基複〗联苯-4-基)甲
使用2-丁基-1-[(4，-((4-甲氧基羰基-4, 4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.34)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇95/5)。 获得产物，为非晶形固体。 收率62%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1730 cm"
NMR & (CDCI3): 0.86 (t, 3H， J=7.2Hz); 1.25 (s， 6H); 1.20-1.40 (m, 2H); 1.42-11.65 (m， 4H); 1.66-1 .卯(m， 8H); 1,90-2.10 (m, 2H); 2.18 (t， 2H, J=8Hz); 2.38 (t, 2H， 8Hz); 3.98 (t, 2H， J=8Hz); 4.70 (s， 2H); 6.93 (d， 2H， J=9.2Hz); 7.18 (d， 1H， J=8Hz); 7.48 (t, 4H， J=8.8Hz). MS(ESI): 517(M邻
化合物39. 2-丁基-l-「「4-r(3-(Tl-羧基-U-二甲基甲氧基)苯基懷l苯基l甲
基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
276使用2-丁基-l-[[4-[(3-((l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯 基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.35)，按照前述一般步 骤(方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 98/2)。获得产物，为粘性油。 收率74%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1772和1732 cm-1
NMR(CDCI3): 0.91 (t， 3H， J=7.2Hz); 1.38 (sext， 2H, J=7Hz); 1.45-1.69 (m， 2H); 1.59 (s， 6H); 1.70-1.95 (m， 10H); 2.87 (t, 2H， J=8Hz); 4.85 (s， 2H); 6.52 (s: 1H); 6.69 (d， 1H, J=8Hz); 6.73 (d， 1H， J=8Hz); 7.01 (d, 2H， J=8Hz); 7.12 (d， 2H: J=8Hz); 7.23 (t， 1H， J=8Hz). MS (ESI): 491 (M邻
化合物40. 2-丁基-1-「4-「(3-((1-羧基-1,1-二甲基甲氧基)苯基)氧1苯基1甲 基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[[4-[(3-((l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯 基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-S(4H)-酮(实施例12.36)，按照前述一般步 骤(方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇 98/2)。获得产物，为无色、非常粘的油。收率50%
Rf(二氯甲垸/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1770和1735 cm國1
雇R & (CDCI3): 0.86 (t， 3H, J=7.2Hz); 1.34 (sext, 2H， J=7Hz); 1.55-1.65 (m， 211); 1.55 (s， 611); 1.90-2.15 (m, 8H); 2.58 (t， 2H， J=8Hz); 4.73 (s, 2H); 6.53 (s， 1H); 6.65 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz); 6.97 (d, 2H， J=8Hz); 7.10 (d, 2H, J=8Hz); 7.19 (t， 1H, J=8Hz). MS (ESI): 477 (M邻
化合物41. 2-丁基-l-「「4-r(2-((l-羧基-U-二甲基甲氧基)苯基伸基成基l 甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5"HV酮
使用2-丁基-l-[[4-[(2-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯 基]甲基]-4-螺环戊基—lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.37)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇 98/2)。获得产物，为白色固体。 收率26%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1736 cm-1
丽R & (CDCI3): 0.81 (t, 3H, J=7Hz); 1.28 (sext， 2H， J=7Hz); 1.50 (s， 6H); 1.45-1.60 (m， 2H); 1.80-2.08 (m， 8H); 2.38 (t, 2H, J=8Hz); 3.95 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 6.77 (d, 1H, J=8Hz); 6.90 (t, 1H, J=8Hz); 7.03 (d, 2H， J=8Hz); 7.10 (t， 2H， J=8Hz); 7.18 (d， 2H, J=8Hz). MS (ESI): 475 (M誦H)
化合物42. 2-丁基-1-「(2，-((4-羧基-4, 4-二甲基丁-l-基慮)联苯-4-基)甲 基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
278使用2-丁基-1-[(2，-((4-甲氧基羰基-4, 4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.38)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇 99.5/0.5)。获得产物，为白色油。 收率63%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR:vCO: 1734 cm-1
画R & (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7Hz); 1.16 (s, 6H); 1.20-1.45 (m， 8H); 1.49-1.90 (m, 10H) 2.38 (t, 2H, J=8Hz); 3.91 (t， 2H, J=6Hz); 4.73 (s, 2H); 6.94 (d， 1H， J=8Hz); 7.02 (t, 1H, J=8Hz); 7.15 (d, 2H, J=8Hz); 7.29 (t， 2H， J=8Hz); 7.49 (d, 2H， J=8Hz). MS(ESI): 517(M邻
化合物43. 2-丁基-1-「(2'-((7-羧基-7, 7-二甲基庚-l-基慮)联苯-4-基)甲 基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-1-[(2，-((7-甲氧基羰基-7, 7-二甲基庚-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.39)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇99/1)。 获得产物，为无色油。 收率6%
Rf(二氯甲垸/甲醇95/5): 0.30
279IR: vCO: 1730 cm"
丽R !H (CDCI3): 0.87 (t, 3H， J=7Hz); 1.16 (s, 6H); 1.11-1.40 (m， 8H); 1.41-1.72 (m, 6H); 1.85-2.10 (m， 8H); 2.35 (t, 2H, J=8Hz); 3.92 (t， 2H， J=6Hz); 4.79 (s, 2H); 6.94 (d, 1H， J=8Hz); 7.01 (t, 1H, J=8Hz); 7.13 (d， 2H， J=8Hz); 7.27 (t, 2H, J=8Hz); 7.47 (d， 2H， J=8Hz). MS (ESI): 545 (M-H)
化合物44. 2-丁基-1-「(2，-((4-羧基-4, 4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲
使用2-丁基-l-[(2，-((4-甲氧基羰基-4， 4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.40)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 99.5/0.5)。获得产物，为白色油。 收率54%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1736 cm"
NMR & (CDCI3): 0.87 (t, 3H， J=7Hz); 1.16 (s， 6H); 1.35 (sext， 2H， J=7.2Hz); 1.52-1.70 (m, 8H); 1.78-2.10 (m, 6H); 2.35 (t, 2H, J=8Hz); 3.91 (t, 2H， J=6Hz); 4.74 (s， 2H); 6.93 (d， 1H， J=8Hz); 7.02 (t, 1H, J=8Hz); 7.15 (d, 2H, J=8Hz); 7.29 (t, 2H， J=8Hz); 7.50 (d， 2H, J=8Hz). MS (ESI): 503 (M邻
化合物45. 2-丁基-1-「「4-「(2-((1-羧基-1,1-二甲基甲氧基)苯基伸基1苯基1
基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
280使用2-丁基-1-[[4-[(2-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯 基]甲基]4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.41)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 97/3)。获得产物，为黄色固体。 收率18%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1742 cm"
画R !H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7Hz); 1.31-1.45 (m, 2H); 1.50-1.70 (m, 4H); 1.52 (s, 6H); 1.71-2.00 (m， 8H); 2.05 (t， 2H, J=8Hz); 3.95 (s， 2H); 4.74 (s， 2H); 6.72 (d, 1H， J=9Hz); 6.92 (t, 1H， J=8Hz); 7.02 (d, 2H， J=8Hz); 7.11 (t， 2H， J=8Hz); 7.19 (d, 2H， J=8Hz). MS卿)489 (M邻
化合物46. 2-丁基-l-「4-r(3-((l-羧基-U-二甲基甲氧基)苯基)硫基成基l
使用2-丁基-l-[[4-[(3-((l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)硫基] 苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.42)，按照前述一般 步骤(方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 98/2)。获得产物，为黄色固体。
甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮收率26%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1738 cm-1
NMR & (CDCI3): 0.86 (t， 3H， J=7.2Hz); 1.20-1.45 (m， 2H); 1.45-1.70 (m， 2H); 1.55 (s, 6H); 1.75-2.10 (m, 8H); 2.39 (t， 2H， J=6Hz); 4.69 (s, 2H); 6.62 (d, 1H， J=2Hz); 6.75 (dd， 1H, J=8Hz, J=2Hz); 6.95 (d， 1H， J=8Hz); 7.02-7.20 (m, 3H); 7.35 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI): 493 (M邻
化合物47. 2-丁基-l-IT4-r(3-((l-羧基-U-二甲基甲氧基)苯基)硫基l苯基l
使用2-丁基-l-[[4-[(3-((l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)硫基] 苯基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.43)，按照前述一般 步骤(方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 99/1)。获得产物，为米色固体。 收率80%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1738 cm—1
NMR (CDCI3): 0,90 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20-1.45 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 1.55-2.00 Cm, 10H); 2.86 (t, 2H, J=6Hz); 4.82 (s， 2H); 6.72 (d, 1H， J=2Hz); 6.82 (dd, 1H， J=8Hz, J=2Hz); 7.08 (d, IH, J=8Hz); 7.15-7,25 (m, 3H); 7.32 (d, 2H， J=8Hz).
MS (ESI): 507 (M-H)
甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
282化合物48. 2-丁基-l-「4-r(4-(Tl-羧基-U-二甲基甲氧基)苯基)硫基l苯基l
使用2-丁基-l-[[4-[(4-((l-叔丁氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基彈基)硫基] 苯基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.44)，按照前述一般 步骤(方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲垸/甲醇 100/0至99/1)。获得产物，为白色固体。 收率16%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR:vCO 1730 cm-1
NMR !H (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.10-1.40 (m, 4H); 1.41-1.85 (m, 10H); 1.62 (s, 6H); 2.39 (t， 2H, J=8Hz); 4.62 (s， 2H); 6.90 (d, 2H， J=8Hz); 6.99 (d， 2H， J=8Hz); 7.11 (d, 2H， J=8Hz); 7.3l(d， 2H， J=8Hz). MS (ESI): 507 (M邻
化合物49. 2-丁基-1-「〖3，-((2-羧基-2, 2-二甲基乙-l-基複)联苯-4-基)甲
使用2-丁基-1-[(3，-((2-甲氧基羰基-2, 2-二甲基乙-l-基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.45)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇99/1)。 获得产物，为白色固体。
收率40%
甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.30 IR: vCO: 1730 cm"
NMR !H (CDC13+ 2滴CD3OD): 0.87 (t， 3H, J=7Hz); 1.19 (s, 6H); 1.20-1.47 (m， 4H); 1.48-1.65 (m, 2H); 1.80-2.12 (m， 6H); 2.44 (t, 2H， J=8Hz); 3,97 (s, 2H); 4.77 (s, 2H); 7.00 (m， 2H); 7.02 (d, 2H， J=8Hz); 7.28 (d, 2H， J=8Hz); 7.50 (d， 2H, J=8Hz). MS (ESI): 475 (M-H)
化合物50. 2-丁基-l-「「4-r〖4-〖n-羧基-U-二甲基甲氧基)苯基伸基l苯基l
使用2-丁基-l-[[4-[(4-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯 基]甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.46)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇 100/0至98/2)。获得产物，为微黄色粉末。 收率10%
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5》0.50 IR: vCO: 1733 cm"
NMR !H (CDCI3): 0.83 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.28 (sext, 2H， J=7.6Hz); 1.52 (quint, 2H， J=7.6Hz); 1.60 (s, 6H); 1.55-1.86 (m， 10H); 2.38 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.91 (s， 2H); 4.66 (s, 2H); 6.86 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.03-7.11 (m, 4H); 7.13 (d, 2H， J=8.2Hz).
MS (ESI): 489 (M邻
化合物51. 2-丁基-l-「4-r(4-((l-羧基-U-二甲基甲氧基)苯基)硫基l苯基l
甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮使用2-丁基-l-[[4-[(4-((l-叔丁氧基羰基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)硫基] 苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例12.47)，按照前述一般 步骤(方法15B)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲垸/甲醇 100/0至98/2)。获得产物，为米色固体。 收率70%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.32 IR:vCO 1732 cm-1
NMR !H (CDCI3): 0.82 (t， 3H， J=7.2Hz); 1.29 (sext, 2H， J=7Hz); 1.52 (quint, 2H, J=7Hz); 1.62 (s, 6H); 1.82-2.08 (m, 8H); 2.45 (t， 2H, J=8Hz); 4.66 (s, 2H); 6.88 (dd， 2H, J=8Hz, J=2Hz); 7.01 (d, 2H, J=8Hz); 7.13 (dd, 2H， J=8Hz， J=2Hz); 7.32 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI): 493 (M-H)
化合物52. 2-丁基-l-「(T-((l-羧基甲基)氧)联苯-4-基)甲基l-4-螺环己基
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基甲基傳)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基
-1^咪唑啉-5(411)-酮(实施例14.1)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制
备。获得产物，为白色固体。 收率94.4%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.35
-1^咪唑啉-5(411)-酮
285IR:vCO 1731cm-1 MP: 82-85°C
NMR & (CDCI3): 0.81 (t, 3H, J=7.29Hz9); 1.28 (m, 2H); 1.56 (m， 12H); 2.43 (t, 2H， J=7.9Hz); 4.71 (m, 4H); 6.95 (dd， 1H， J=8.2Hz， J=1.8Hz); 7.09 (m, 1H); 7.18 (m, 3H); 7.37 (t， 2H， J=7.9Hz); 7.53 (d， 2H, J=8.2Hz). MS (ESI): 447 (M-H)
化合物53. 2-丁基-l-r(3，-(n-羧基-l-甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基l-4-螺
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.2)，按照前述一般步骤(方法15A) 进行制备。获得产物，为白色固体。 收率87%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.35 IR:vCO 1729 cm'1 MP: 85 °C
NMR & (CDCI3): 0.74 (t， 3H， J=7.23Hz); 1.21 (m 2H); 1.57 (m， 15H); 2.43 (t, 2H， J=7.9Hz); 4.69 (q， 2H); 4.82 (q, 1H, J=6.7Hz); 6.94 (dd, 1H); 7.09 (m, 1H); 7.15 (m, 3H); 7,34 (t, 1H， J=8.2Hz); 7,51 (d, 2H， J=7.9Hz). MS (ESI): 461 (M邻
化合物54. 2-丁基-l-f(3，-((l-羧基-l-乙基甲基)氧)联苯-4-基)甲基l-4-螺
环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
286使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-乙基甲基)氧)联苯-4-基)甲萄-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.3)，按照前述一般步骤(方法15A) 进行制备。获得产物，为白色固体。
收率64%
Rf(二氯甲烷/甲醇卯/10):0.35 MP: 170°C IR:vCO 1728 cm-1
画R & (CDCI3): 0.72 (t, 3H， J= 7.3Hz); 1.15 (m, 5H); 1.55 (m, 12H); 2.07 (m, 2H); 2.39 (m， 2H); 4.67 (m, 3H); 6.96 (dd， 1H, J=8.2Hz); 7.1 (m, 1H); 7.15 (m， 3H); 7.34 (t, 1H， J=7.9Hz); 7.51 (d， 2H, J=8.2Hz). MS (ESI): 475 (M邻
化合物55. 2-丁基-l-RT-〖(l-羧基-l-(U-二甲基甲基)甲基)氧)-联苯-4-基)甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-(1，1-二甲基甲基)甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.4)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。获得产物，为白色固体。 收率89.4%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4
287MP: 105°C
IR: vCO 1733, 1772 cm-1
NMR & (CDCI3): 0.79 (t, 3H， J= 7.3Hz); 1.13 (d， 6H, J=6.7Hz); 1.29 (m， 2H); 1.52 (m， 3H); 1.84 (m, 9H); 2.34 (m， 1H); 2.75 (m， 2H); 4.47 (d， 1H, J=5.3Hz); 4.79 (s， 2H); 6.91 (dd, 1H， J= 8.2Hz); 7.15 (m， 4H); 7.34 (t， 1H， J=7.Hz9); 7.54 (d， 2H， J= 7.9Hz). MS (ESI): 489 (M邻
化合物56. 2-丁基-l-[(3，-((l-羰基甲基)氧V6'-氟-联苯-4-基伸基l-4-螺环 己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基甲基傳)-6，-氟-联苯-4-萄甲基]-4-螺 环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.5)，按照前述一般步骤(方法15A)
进行制备。获得产物，为白色固体。 收率68.5%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.35 MP: 102-105。C IR:vCO 1729 cm-1
NMR & (CDCI3): 0.86 (t, 3H， J= 7.3Hz); 1.39 (m， 14H); 2.73 (m， 2H); 4.67 (s， 2H); 4.82 (s， 2H); 6.92 (m， 2H); 7.09 (t， 1H, J=9.4Hz); 7.21 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.52 (d， 2H, J=7.3Hz). MS (ESI): 467 (M+H)
化合物57. 2-丁基-1-「(3'-((1-羧基-1-甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲 基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.6)，按照前述一般步骤(方 法15A)进行制备。获得产物，为白色固体。 收率60.5%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.25 MP: 96°C
IR:vCO 1733 cm-1
NMR 'H (CDCI3): 0.78 (t， 3， J=7.32); 1.27-1.79 (m， 18); 2.53 (m, 2); 4,77 (m， 2); 6.92 (m， 2); 7.08 (t, 1, J=9.63); 7.18 (d, 2, J=8.19); 7.5 (d, 2, J=7.29). MS (ESI): 481 (M+H)
化合物58. 2-丁基-l-「(T-(Yl-羧基-l-乙基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲 基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-乙基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例10.54)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。获得产物，为白色固体。 收率75.6%
Rf(二氯甲垸/甲醇90/10): 0.35 IR:vCO 1731cm-1
289画RH (CDCI3): 0.8 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.13 (t, 3H， J= 7.3Hz); 1.27 (m， 2H); 1.65 (m， 12H); 2.05 (t, 2H， J=7Hz); 2.57 (m, 2H); 4.58 (t， 1H， J=5.9Hz); 4,76 (s, 2H); 6.92 (m, 2H); 7.07 (t, 1H, J=9.7Hz); 7.18 (d， 2H， J=7.9Hz); 7.5 (d, 2H， J=7.3Hz).
MS (ESI): 495 (M+H)
化合物59, 2-丁基-l-「(3，-((l-羧基-l-n,l-二甲基甲基V甲基)氧V6'-氟-联 苯-4-基)甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮<formula>formula see original document page 290</formula>使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-(1，1-二甲基甲基)甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.8)，按照前述 一般步骤(方法15A)进行制备。获得产物，为白色固体。 收率80.5%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.35 MP: 95。C
IR:vCO 1732 cm"
NMR & (CDCI3): 0.76 (t, 3H， J=7. 3Hz); 1.14 (m, 6H); 1.24 (m， 2H); 1.6 (m， 12H); 2.32 (m， 1H); 2.49 (m, 2H); 4.37 (d, 1H， J=7.6Hz); 4.73 (m, 2H); 6.92 (m， 2H); 7,07 (t, 1H, J=9.1Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.49 (d， 2H， J=7.3Hz). MS (ESI): 509 (M+H)
化合物60. 2-丁基-l-「(3，-"l-羧基-U-二甲基甲基)氧V6，-氟-联苯-4-基)
甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5〖4H)-酮使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-萄 甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.9)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。获得产物，为白色固体。 收率45.5%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.25 MP: 72°C
IR:vCO 1730 cm-1
画R(DMSO): 0.79 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.44 (m, 20H); 2.35 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.72 (s， 2H); 6.87 (m， 1H); 6.94 (m, 1H); 7.22 (m, 3H); 7.49 (d， 2H， J=7.6Hz); 13.13 (s， 1H). MS卿)495 (M+H)
化合物61曙 2-丁基-4-螺环己基-l-「(T-(n-(四唑-5-基)甲基)氧V联苯-4-基) 甲基l-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-l-[(3，-((l-氰基甲基)氧)-联苯^-基)甲萄-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.10)，按照前述一般步骤(方法15E)进行制备。 产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇95/5至90/10)。获得产物， 为白色固体。 收率36.4%Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.2 MP: 76 °C
IR: vCO 1721 cm-1
画R & (CDCI3): 0.78 (t, 3H, J= 7.3Hz); 0.87 (m， 2H); 1.51 (m， 12H); 2.38 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.73 (s， 2H); 5.49 (s， 2H); 6.94 (dd， 1H, J=8.2Hz， J=1.9Hz); 7.11 (m， 1H); 7.16 (m， 3H); 7.34 (t, 1H, J=7. 9Hz); 7.44 (d, 2H, J=7.9Hz). MS (ESI): 471 (M+H)
化合物62. 2-丁基-l-『(6'-氟-3'-(n-(四唑-5-基)甲基)氧)联苯-4-基)甲
使用2-丁基-1-[(6，-氟-3，-((1-氰基甲基)氧)-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.11)，按照前述一般步骤(方法15E)进行制 备。产物经硅胶进行层析(洗脱梯度二氯甲烷/甲醇95/5至卯/10)。获得 产物，为黄色固体。 收率63.9%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.2 IR:vCO 1720 cm"
画R & (CDCI3): 0.8 (m， 3H); 1,48 (m, 14H); 2.36 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.73 (s， 2H); 5.42 (s， 2H); 7.06 (m， 1H); 7.23 (m, 4H); 7.76 (d， 2H， J=7.6Hz). MS(ESI):491 (M+H)
化合物63. 2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-(1,1-二甲基甲基)甲基)氧)-联苯-4-
基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
基)甲基1-4, 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-(1,1-二甲基甲基)甲萄氧)-联苯-4-基)甲基]-4，4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.12)，按照前述一般步
骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇
95/5)。获得产物，为白色固体。
收率78.2%
Rf(二氯甲烷/甲醇95/5): 0.3 MP: 65 。C
IR:vCO 1736 cm-1
画R & (DMSO): 0.63 (t， 6H, J= 7Hz); 0.81 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.03 (d, 6H, J=6.7Hz); 1.32 (m， 2H); 1.53 (m, 2H); 1.66 (m， 4H); 2.21 (m, 1H); 2.42 (t， 2H, J=7.3Hz); 4.59 (d， 1H， J=4.4Hz); 4.71 (s， 2H); 6.86 (dd， 1, J=7.2Hz， J=1.8Hz); 7.13 (m, 1H); 7.23 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.32 (m, 3H); 7.62 (d, 2H, J= 8.2Hz); 13.07 (s, 1H). MS (ESI): 479 (M+H)
化合物64. 2-丁基-1-「(3，-(〖1-羧基-1-乙基甲基)氧)联苯-4-基)甲基1-4, 4-
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-乙基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4,
二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
2934-二乙基-lH-咪唑啉-S(4H)-酮(实施例14.13),按照前述一般步骤(方法 15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。获得 产物，为白色固体。 收率38.3%
Rf(二氯甲垸/甲醇95/5): 0.3 MP: 184。C IR:vCO 1739 cm-1
丽R !H (DMSO): 0.63 (t, 6H， J=7.3Hz); 0.81 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.03 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.32 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.64 (m， 4H); 1.88 (m, 2H); 2.42 (t， 2H, J=7.3hZ); 4.71 (s, 2H); 4.75 (t, 1H, J=5.6Hz); 6.85 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.7Hz); 7.13 (m， 1H); 7.23 (d， 1H， J=7.9Hz); 7.32 (m， 3H); 7.65 (d, 2J， J=8.2Hz); 13.08 (s, 1H). MS (ESI): 465 (M+H)
化合物65. 2-丁基-l-IY3，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基l-4,
使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]_4, 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.14)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。 获得产物，为白色固体。 收率86.8%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.3 MP: 144°C IR:vCO 1715 cm-1
NMR & (DMSO): 0.63 (t, 6H， J=7Hz); 0,81 (t, 3H， J=7. 3Hz); 1.29 (m, 2H);
4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮1.53 (m, 8H); 1.64 (m， 4H); 2.42 (t， 2H, J=7.3Hz); 4.71 (s， 2H); 6.81 (dd, 1H， J=7.6Hz); 7.07 (m， 1H); 7.31 (m, 4H); 7.59 (d， 2H， J=8.19); 13.11 (s, 1H). MS (ESI): 465 (M+H)
化合物66. 2-丁基-l-IY3，-(〖l-羧基-l-甲基甲基)氧诚苯-4-基伸基l-4, 4-
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4， 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.15)，按照前述一般步骤(方法 15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。获得 产物，为白色固体。 收率56.3%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.3 MP: 186°C IR:vCO 1723 cm-1
丽R !H (DMSO): 0.64 (t, 6H， J=7.3Hz2); 0.81 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.31 (m， 2H); 1.53 (m, 5H); 1.67 (m， 4H); 2.45 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 4.96 (q， 1H， J=6.7Hz); 6.85 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1.7Hz); 7.13 (m, IH); 7.23 (d, 1H, J=7.9Hz); 7,32 (m， 3); 7.64 (d， 2H， J=7. 9Hz); 13.02 (s， 1). MS (ESI): 451 (M+H) 化合物67. 2-丁基-l-「(3，-(0-羧基-l-螺环丁基甲基)氧)联苯-4-基)甲
二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-螺环丁基甲基)氧)联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.16)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。 获得产物，为白色固体。 收率45.3%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4
MP: 184°C
IR: vCO 1728 cm-1
NMR & (DMSO): 0.79 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.38 (m, 14H); 1.93 (m, 2H); 2.35 (m, 4H); 2.69 (m， 2H); 4.71 (s， 2H); 6.61 (dd， 1H, J=7.6Hz, J=1.7Hz); 6.9 (m， 1H); 7.2 (m, 3H); 7.33 (t， 1H， J=7.9Hz); 7.58 (d， 2H, J=8.2Hz). MS (ESI): 487 (M邻
化合物68. 2-丁基-14(3'-((l-羧基-l-n,l-二甲基甲基伸基複V6'-氟-联 苯-4-基)甲基1-4, 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-(1，1-二甲基甲基)甲基傳)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]4，l二乙基-lH-咪唑啉-50H)-酮(实施例14.H),按照前述 一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/ 甲醇95/5)。获得产物，为白色固体。
296收率49.3%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4
MP: 65 °C
IR: vCO 1734 cm-1
NMR !H (DMSO): 0.64 (t， 6H， J=7Hz); 0.81 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.01 (d， 6H, J=6.7Hz); 1.29 (m, 2H); 1.53 (m， 2H); 1.65 (m, 4H); 2.21 (m， IH); 2.43 (t, 2H， J=7.6Hz); 4.54 (d, 1H， J=4.7Hz); 4.72 (s， 2H); 6.89 (m， IH); 6.95 (m， IH); 7.21 (m， IH); 7.31 (d， 2H, J=8.2Hz); 7.53 (d, 2H, J=7Hz). MS (ESI): 495 (M邻
化合物69. 2-丁基-l-r(3，-〖(l-羧基-U-二甲基甲基)氧V6，-氟-联苯-4-基)
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-萄 甲基]_4, 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.18)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。 获得产物，为白色固体。 收率63.5%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4
MP: 62。C
IR: vCO 1736 cm-1
NMR & (DMSO): 0.63 (t, 6H， J=7.6Hz); 0.81 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.3 (m， 2H); 1.52 (m， 8H); 1.65 (m， 4H); 2.43 (t, 2H， J=7.6Hz); 4.72 (s, 2H); 6.87 (m, IH); 6.94 (m， IH); 7.22 (t, 1H， J=9.4Hz); 7.3 (d, 2H， J=8.5Hz); 7.5 (d, 2H, J=7.3Hz). MS (ESI): 481 (M-H)
甲基1_4, 4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
297化合物70. 2-丁基-l-「(3，-(n-羧基-l-甲基甲基)氧V3-甲基-联苯-4-基)甲 基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-甲基甲基)氧)-3-甲基-联苯-4-基) 甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.19)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇95/5)。 获得产物，为白色固体。 收率43.2%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4
MP:81。C
IR: vCO 1730cm-1
画R & (DMSO): 0.8 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.49 (m， 17H); 2.18 (s, 3H); 2,36 (t, 2H， J=7.6Hz); 4.67 (s， 2H); 4.83 (q, 1H, J=6.7Hz); 6.75 (m， 1H); 6.85 (m， 2H); 6.97 (m， 1H); 7.05 (s, 1H); 7.16 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.32 (t， 1H， J=7.9Hz); 13.03 (s， 1H).
MS (ESI): 475 (M邻
化合物71, 2-丁基-l-「(3，-"l-羧基-l-乙基甲基)氧V3-甲基-联苯-4-基)甲 基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-乙基甲基)氧)-3-甲基-联苯-4-基) 甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.20)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇95/5)。 获得产物，为白色固体。 收率73.2%
Rf(二氯甲垸/甲醇90/10): 0.4
MP: 77°C
IR: vCO 1731 cm"
画R & (DMSO): 0.8 (t， 3H, J=7Hz); 0.99 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.41 (m， 14H); 1.88 (m, 2H); 2.19 (s， 3H); 2.36 (t, 2H， J=7.6Hz); 4.67 (m, 3H); 6.76 (m， 1H); 6.86 (m， 2H); 6.97 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.16 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.32 (t, 1H， J=7.9Hz); 13.01 (s, 1H). MS (ESI): 489 (M邻
化合物72. 2-丁基-l-IY3，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧V3-甲基-联苯-4-基)
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-3-甲基-联苯-4-
甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
299基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-S(4H)-酮(实施例14.21)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(梯度二氯甲烷/甲醇95/5)。 获得产物，为白色固体。 收率63.6%Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4MP: 140。CIR: vCO 1737 cm-1画RH (DMSO): 0.8 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.29 (m， 6H); 1.51 (m， 8H); 1.63 (m， 6H); 2.18 (s, 3H); 2.36 (t， 2H， J=7.6Hz); 4.66 (s， 2H); 6.71 (m， 1H); 6.82 (m， 1H); 6.9 (m， 1H); 6.97 (m， 1H); 7.05 (m， 1H); 7.15 (d， 1H, J=7.9Hz); 7.32 (t, 1H, J=7.9Hz); 13.06 (s, 1H). MS (ESI): 489 (M邻化合物73. 2-丁基-1-「(3，-(0-羧基-1-(1,1-二甲基甲基)甲基)氧)-3-甲基-使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-(1,1-二甲基甲基)甲基傳)-3-甲基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.22)，按照前述 一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/ 甲醇95/5)。获得产物，为白色固体。 收率84.4%Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4MP: 92 °CIR: vCO 1731 cm-1联苯-4-基)甲基l-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5〖4HV酮300NMR丄H (DMSO): 0.8 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.01 (d， 6H, J=6.7Hz); 1.27 (m, 6H); 1.49 (m， 2H); 1.67 (m, 6H); 2.19 (m, 4H); 2.36 (t， 2H， J=7.62); 4.48 (d, 1H, J=5Hz); 4.67 (s, 2H); 6.76 (m， 1H); 6.86 (m, 2H); 6.97 (m， 1H, J=7.6Hz); 7.05 (s， 1H); 7.16 (d， 1H, J=7.9Hz); 7.32 (t, 1H， J=7. 9Hz); 12.99 (s, 1H). MS (ESI): 503 (M-H)化合物74. 2-丁基-l-r(3，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲 基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.23)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。 获得产物，为白色固体。 收率25%Rf(二氯甲垸/甲醇90/10): 0.4MP: 70。CIR: vCO 1731 cm-1NMR !H (DMSO): 0.77 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (m, 3H); 1.48 (m, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.75 (m， 1H); 1.86 (s， 6H); 2.43 (m， 2H); 4.80 (s， 2H); 6.82 (dd, 1H， J=2Hz J=7.9Hz); 7.05 (d， 1H， J=2Hz); 7.14 (m, 1H); 7.20 (m， 1H); 7.37 (t， 1H， J=7.9Hz); 7.45 (m, 2H); 7.51 (m， 1H). MS (ESI): 463 (M+H)301化合物75. 2-丁基-l-「(2，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲 基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-l-[(2，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.24)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。 获得产物，为白色固体。 收率25%Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4MP: 167°CIR: vCO 1742 cm-1画R (DMSO): 0.77 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.23 (m， 3H); 1.37 (s， 6H); 1.47 (m， 2H); 1.69 (m， IH); 1.84 (s, 6H>; 2.38 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 6.82 (d, IH, J=8.5Hz); 7.05 (t, IH, J=7.3Hz); 7.13 (m, IH); 7.27 (m， 3H); 7.40 (d, 2H， J=4.7Hz).MS (ESI): 463 (M+H)化合物76. 2-丁基-l-f(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧V6，-丙基-联苯-4-基)甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲萄氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.25)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 92/8)。获得产物，为白色固体。 收率89%Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4MP < 60 °CIR: vCO 1721 cm"NMRH (CDC13): 0.80 (m， 6H); 1.27 (m, 2H); 1.42 (m， 2H); 1.52 (m, 2H); 1.59 (s， 6H); 1.88 (m， 8H); 2.41 (m， 4H); 4.73 (s， 2H); 6.75 (d， 1H, J=2.6Hz); 6.87 (dd, 1H, J=8.4Hz， J=2.6Hz); 7.15 (m, 3H); 7.23 (d， 2H， J=8.2Hz). MS (ESI): 505 (M+H)化合物77. 2-丁基-l-「(4，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲 基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮o使用2-丁基-l-[(4，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.26)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇92/8)。 获得产物，为白色固体。收率84%Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.3MP: 170°CIR: vCO 1727 cm'1画R !H (DMSO): 0.74 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.20 (m, 2H); 1.47 (m, 2H); 1.64 (s, 6H); 1.94 (m, 8H); 2.37 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 6.95 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.07 (d, 1H, J=7.4Hz); 7.09 (d, 1H， J=7.6Hz); 7.37 (m, 4H); 10.26 (s， 1H). MS (ESI): 463 (M+H)化合物78. 2-丁基-l-「(3，-"l-羧基-U-二甲基甲基)氧V2'-氟-联苯-4-基) 甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-2'-氟-联苯-4-萄 甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-S(很)-酮(实施例1《27)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇92/8)。 获得产物，为白色固体。收率77%Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4MP: 162°CIR: vCO 1732 cm-1NMR & (DMSO): 0.79 (t， 3H, J=6.3Hz); 1.27 (m， 2H); 1.43-1.52 (m, 8H); 1.67(m, 2H); 1.83 (m， 6H); 2.35 (t， 2H, J=7.9Hz); 4.73 (s， 2H); 6.97 (m, 1H); 7.08-7.19 (m， 2H); 7.24 (d, 2H， J=7.1Hz); 7.51 (d， 2H， J=7.1Hz); 13.16 (s， 1H). MS (ESI): 481 (M+H)化合物79. 2-丁基-1-「(3，-((1-羧基-1.1-二甲基甲基)氧)-4'-甲氧基-联苯-4-基)甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-4'-甲氧基-联苯 -4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.28)，按照前述一般 步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 92/8)。获得产物，为粘性油。 收率78.9%Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.6 IR: vCO 1729 cm"画R 'H (CDC13): 1.22-1.37 (m, 2H); 1.50-1.60 (m， 2H); 1.61 (s, 6H); 1.83-2.03 (m， 8H); 2.35-2.41 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.72 (s， 2H); 6.99 (d, 1H， J=8.4Hz); 7.19 (d， 2H, J=8.1Hz); 7.25-7.30 (m, 2H); 7.49 (d， 2H, J=8.1Hz). MS (ESI): 493 (M+H)化合物80. 2-丁基-1-「〖3，-(0-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)-6，-乙基-联苯-4-基)甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮305使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)-6，-乙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.29)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇 95/5)。获得产物，为白色固体。 收率82%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.3 MP: 143 °C
IR: vCO 1626和1724 cm"
NMR (CDC13): 0.81 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.00 (t， 3H， J=7.1Hz); 1.23-1.32 (m， 2H); 1.43-1.57 (m， 8H); 1.84-2.01 (m， 8H); 2.36-2.40 (m， 2H); 2.44 (q， 2H， J=7.1Hz); 4.71 (s, 2H); 6.74 (d, 1H); 6.84 (dd， 1H); 7.06 (d, 1H, J=7.5Hz); 7,13 (d, 2H， J=7.7Hz); 7.21 (d, 2H， J=7.4Hz). MS (ESI): 491 (M+H)
化合物81. 2-丁基-l-「(3，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧V4，-异丁基-联苯 -4-基)甲基1-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(411)-酮
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基傳)-4，-异丁基-联苯4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例l4.30),按照前述一般 步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 95/5)。获得产物，为白色固体。 收率79%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.45 MP: 78°C
IR: vCO 1624和1736 cm-1
NMR !H (CDC13): 0.71 (t， 3H, J=7,2Hz); 0.92 (d, 6H， J=6.5Hz); 1.28-1.31 (m, 2H); 1.53-1.60 (m, 3H); 1.65 (s, 6H); 1.84-2.00 (m, 8H); 2.35-2.41 (m, 2H); 2.51 (d, 2H, J=6.9Hz); 4.67 (s, 2H); 7.00-7.14 (m， 5H); 7.46 (d, 2H， J=7.8Hz). MS (ESI): 519 (M+H)
化合物82. 2-丁基-1-「(3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基慮)-2-甲氧基-联苯-4-基)甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l，l-二甲基甲基)氧)-2-甲氧基-联苯 一4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.31)，按照前述一般 步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇 95/5)。获得产物，为白色固体。 收率75%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0,4
MP: 154°C
IR: vCO 1727 cm'1
画R !H (CDC13): 0.82 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.20-1.30 (m, 2H); 1.45-1.55 (m, 2H); 1.60 (s， 6H); 1.82-1.98 (m， 8H); 1.36-1.40 (m， 2H); 3.88 (s, 3H); 4.73 (s， 2H);6.90 (d, 1H， J=6.2Hz); 6.99-7.10 (m， 3H); 7.16-7.20 (m， 2H); 7,28 (s， 1H); 8.82 (s, 1H).
MS (ESI): 493 (M+H)
化合物83. 2-丁基-l-「(3'-((l-羧基-l-甲基甲基)氧V6'-丙基-联苯-4-基伸 基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-甲基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基) 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.32)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇90/10)。
获得产物，为白色固体。 收率23.8%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.2
MP: 76°C
IR: vCO 1730 cm-1
画R !H (DMSO): 0.69 (t, 3H， J=7Hz); 0.76 (t， 3H， J=7.3Hz); 1.17-1.50 (m, 9H); 1.68 (m, 2H); 1.84 (m, 6H); 2.35 (m， 4H); 4.75 (m， 3H); 6.56 (d， 1H， J=2.7Hz); 6.78 (dd， 1H, J=8.5Hz, J=2.7Hz); 7.17 (m， 3H); 7.25 (d， 2H， J=8.2Hz).
MS (ESI): 489 (M邻
化合物84. 2-丁基-l-「(3，-((l-羧基甲基)氧V6，-丙基-联苯-4-基)甲基l-4-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH匿咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14,33)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇90/10)。 获得产物，为白色固体。 收率42.4%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.2
MP: 76。C
IR: vCO 1729 cm-1
NMR & (DMSO): 0.69 (t， 3H, J=7.3Hz); 0.76 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.18-1,50 (m， 6H); 1.67 (m, 2H); 1.84 (m, 6H); 2.36 (m， 4H); 4.54 (s， 2H); 4.73 (s, 2H); 6.60 (d, 1H, J=2.9Hz); 6.81 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.9Hz); 7.17 (m, 3H); 7.26 (d， 2H， 风2Hz).
MS (ESI): 475 (M邻
化合物85. 2-丁基-l-f(3'-((l-羧基-l-乙基甲基)氧V6'-丙基-联苯-4-基)甲 基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l-乙基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.34)，按照前述一般步骤 (方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇90/10)。 获得产物，为白色固体。 收率52.9%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.2 MP: 74°C
IR: vCO 1738和1775 cm-1
NMR & (DMSO): 0.70 (t, 3H， J=7.3Hz); 0.79 (t, 3H， J=7.3Hz); 0.98 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.27 (m, 4H); 1.46 (m， 2H); 1.87 (m， 10H); 2.41 (t， 2H, J=7.9Hz); 2.54 (m, 2H); 4.60 (t， 1H， J=5.3Hz); 4.84 (s, 2H); 6.60 (d, 1H， J=2.6Hz); 6.81 (dd， 1H, J=8.5Hz， J=2.6Hz); 7.18 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.28 (m， 4H). MS (ESI): 503 (M-H)
化合物86. 2-丁基-1-「(3，-(〖1-羧基-1-(1,1-二甲基甲基伸基)氧)-6'-丙基-联苯-4-基)甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1-(1，1-二甲基甲基)甲基)氧)-6，-丙基 一联苯4-基)甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-S0H)-酮(实施例l4.35)，按照前 述一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷 /甲醇90/10)。获得产物，为白色固体。 收率69.3%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.2 MP:81。C
IR: vCO 1736和1775 cm"
310画R力(DMSO): 0.70 (t, 3H， J=7.3Hz); 0.79 (t， 3H， J=7.3Hz); 0.99 (d, 6H, J=6.8Hz); 1.33 (m, 4H); 1.48 (m, 2H); 1.87 (m， 8H); 2.16 (m, 1H); 2,40 (t， 2H， J=8.2Hz); 2.51 (m, 2H); 4.41 (d, 1H， J=5.3Hz); 4.83 (s, 2H); 6.60 (d, 1H, J=2.6Hz); 6.80 (dd, 1H， J=8.5Hz, J=2.6Hz); 7.19 (d， 1H， J=8.5Hz); 7.28 (m， 4H); 12.93 (s, 1H). MS(ESI):519(M+H)
化合物87, 2-丁基-l-「(3，-(〖l-羧基-U-二甲基甲基)氧V6，-异丁基-联苯 -4-基)甲基1-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(411)-酮
<formula>formula see original document page 311</formula>
使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)-6，-异丁基-联苯 —4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.36)，按照前述一般 步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 95/5)。获得产物，为白色固体。 收率90%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.3
MP<50°C
IR: vCO 1731 cm-1
NMR !H (DMSO): 0.68 (d, 6H, J=6.6Hz); 0.81 (t， 3H， J=7.2Hz); 1.20-1.35 (m， 2H); 1.48-1.60 (m, 3H); 1.60 (s， 6H); 1.85-2.03 (m, 8H); 2.36-2.44 (m, 4H); 4.74 (s, 2H); 6.76 (d, 1H, J=2.5Hz); 6.84 (dd, 1H， J=8.4Hz, J=2.5Hz); 7.07 (d, 1H， J=8.4Hz); 7.13 (d， 2H， J=8.1Hz); 7.23 (d, 2H, J=8.1Hz); 12.30 (s， 1H). MS (ESI): 519 (M+H)化合物88. 2-丁基-l-r(3，-〖n-羧基-U-二甲基甲基複V3-乙基-联苯-4-基) 甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-3-乙基-联苯-4-基)甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.37)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇 95/5)。获得产物，为白色固体。 收率83%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.45
MP: 160°C
IR: vCO 1732 cm'1
NMR & (DMSO): 0.80 (t， 3H, J=7.5Hz); 1.01 (t， 3H, J=7,5Hz); 1.23-1.32 (m， 2H); 1.44-1.55 (m， 8H); 1.67-1.86 (m， 8H); 2.34-2.40 (m, 2H); 2.52 (q， 2H， J=7.5Hz); 4.71 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 6.84-6.87 (m, 2H); 7.01 (d, 1H， J=7.5Hz); 7.10-7.15 (m， 2H); 7.29 (m, 1H); 13.34 (s, 1H). MS (ESI): 491 (M+H)
化合物89. 2-丁基-1-「(3'-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)-6，-氰基-联苯-4-基)甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-6，-氰基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.38)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇 95/5)。获得产物，为白色固体。 收率83%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.15
MP < 50°C
IR: vCO 1735 cm-1
NMR & (DMSO): 0.79 (t， 3H， J=7.2Hz); 1.17-1.32 (m， 2H); 1.47-1.57 (m, 2H); 1.73 (s, 6H); 1.87-2.04 (m, 8H); 2.39-2.46 (m， 2H); 4.76 (s， 2H); 6.93 (d， 1H， J=2.4Hz); 7.00 (dd, 1H， J=8.6Hz， J=2.4Hz); 7.25 (d， 2H， J=8.2Hz); 7.51 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.66 (d， 1H, J=8.6Hz). MS (ESI): 488 (M+H)
化合物90. 2-丁基-l-「(T-(n-羧基-U-二甲基甲基懷V3-甲氧基-联苯-4-
使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)-3-甲氧基-联苯 -4-基)甲基]-4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(411)-酮(实施例14.39)，按照前述一般 步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇 95/5)。获得产物，为白色固体。 收率85%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.42
MP: 157°C
IR: vCO 1728 cm-1
基)甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮NMR !H (DMSO): 0.73 (t, 3H， J=7.5Hz); 1.10-1.19 (m, 2H); 1.28-1.37 (m， 2H); 1.53 (s, 6H); 1.62-1.82 (m, 8H); 1.99-2.05 (m， 2H); 3.72 (s， 3H); 4.59 (s, 2H); 6.49 (s， 1H); 6.78 (s, 1H); 6.86-6.96 (m， 3H); 7.21 (d， 1H， J=7.5Hz); 7.33 (m, 1H); 13.18 (s, 1H). MS (ESI): 493 (M+H)
化合物91. 2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧V2-甲基-联苯-4-基) 甲基l-4-螺环戊某-lH-咪唑啉-5(4HV酮
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-2-甲基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.40)，按照前述一般步 骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇 95/5)。获得产物，为白色固体。 收率83%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.54
MP: 160°C
IR: vCO 1732 cm"
画R & (DMSO): 0.78 (t， 3H, J=7.5Hz); 1.19-1.33 (m， 2H); 1.43-1.55 (m, 8H); 1.72-1.88 (m, 8H); 2.28-2.36 (m， 5H); 4.71 (s, 2H); 6.85 (m， 2H); 7.09 (s, 1H); 7.23-7.48 (m, 4H); 13.21 (s, 1H). MS (ESI): 477 (M+H)
314化合物92. 2-丁基-i-rr2-r(4-ri-羧基-u-二甲基甲氧基)苯基i-6-甲基-噻
唑并「3, 2-bl「1. 2, 41三唑-5-基l甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 -5(4HV酮
使用2-丁基-1-[[2-[(4-(1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲氧基)苯基]-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1， 2, 4]三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实 施例14.41)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层 析(洗脱液二氯甲垸/甲醇95/5)。获得产物，为白色固体。 收率49.9%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4
MP: ll(TC
IR: vCO 1728 cm-1
画R !H (DMSO): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.38 (m, 2H); 1.52-1.67 (m,画); 1.83 (m， 6H); 2.52 (m, 2H); 2.58 (s， 3H); 4.93 (s， 2H); 6.91 (d， 2H, J=9Hz); 7.95 (d， 2H, J=9Hz); 13.13 (s， 1H).
化合物93, 2-丁基-l-「「2-r(3-(l-羧基-U-二甲基甲氧基〗苯基l-6-甲基-噻 唑并「3, 2-bin, 2. 41三唑-5-基l甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 -5〖4HV酮使用2-丁基-1-[[2-[(3-(1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲氧基)苯基]-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1， 2， 4]三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.42)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇95/5)。获得产物，为白色固体。收率61.7%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.3
MP: 145 °C
IR: vCO 1725 cm—1
NMR !H (DMSO): 0.84 (t， 3H, J=7.3Hz); 1.32 (m, 2H); 1.56 (m,丽)；1.81 (m,6H); 2.50 (m, 2H); 2.58 (s, 3H); 4.92 (s， 2H); 6.94 (m， 1H); 7.33 (m, 1H); 7.55(m， 1H); 7.63 (d， 1H， J=7.6Hz).
化合物94. 2-丁基-l-「(3，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧V3-丙基-联苯-4-基)甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-3-丙基-联苯-4-基)甲蜀—4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.43)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇
31698/2)。获得产物，为白色固体。
收率71%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.5
MP: 59°C
IR: vCO 1731 cm-1
NMR (DMSO): 0.76-0.86 (m, 6H); 1.22-1.63 (m, 12H); 1.92-2.04 (m， 8H);2.42-2.56 (m， 4H); 4,72 (s， 2H); 6.87-7.04 (m， 4H); 7.04 (s, 1H); 7.14 (d, 1H，J=7.5Hz); 7.27 (m, 1H); 8.68 (s, IH).MS (ESI): 503 (M+H)
化合物95. 2-丁基-r-IY3 ，-(Y 1 -羧基-U -二甲基甲基)氧)-4'-硝基-联苯-4-基)
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-4'-硝基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.44)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇98/2)。黄色固体。 '收率77%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.4
MP<50°C
IR: vCO 1734 cm-1
NMR & (DMSO): 0.74 (t, 3H， J=7.2Hz); 1.15-1.29 (m, 2H); 1.45-1.57 (m， 2H);1.71 (s， 6H); 1.84-1.99 (m， 8H); 2,40-2.46 (m， 2H); 4.73 (s， 2H); 7.19-7.22 (m,3H); 7.29 (s, 1H); 7.49 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.85 (d， 1H， J=8.4Hz); 10.11 (s， 1H).
甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮MS (ESI): 508 (M+H)
化合物96, 2-丁基-l-r(3'-((l-羧基-U-二甲基甲基慮)-3-三氟甲基-联苯-4-基)甲基1-4-螺环戊基-11^-咪唑啉-5(4出-酮
使用2-丁基-l-[(3，-((l-乙氧基羰基-l,l-二甲基甲基)氧)-3-三氟甲基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.45)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇98/2)。获得产物，为白色固体。收率80%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.54
MP: 90 °C
IR: vCO 1735 cm"
丽R & (DMSO): 0.77 (t, 3H， J=8Hz); 1,21-1.30 (m， 2H); 1.42-1.49 (m, 8H);1.66-1.84 (m, 8H); 2.36-2.39 (m, 2H); 4.83 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 6.87-6.89 (m，2H); 7.31 (m， 1H); 7.37-7.45 (m, 2H); 7.59 (s， 1H); 13.15 (s, 1H).MS (ESI): 531 (M+H)
化合物97. 2-丁基-l-「(3，-(n-羧基-U-二甲某甲基)氧V3-硝基-联苯-4-基)甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1,1-二甲基甲基)氧)-3-硝基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.46)，按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇90/10)。获得产物，为黄色固体。收率82%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.54
MP: 10rC
IR: vCO 1731 cm-1
NMR & (DMSO): 0.82 (t, 3H， J=6.8Hz); 1.26-1.33 (m， 2H); 1.52 (m, 8H);1.69-1.86 (m, 8H); 2.39-2.44 (m, 2H); 4.85 (s， 2H); 6.75 (s， 1H); 7.88-7.98 (m，2H); 7.35 (m， 1H); 7.52-7,58 (m, 2H); 7.80 (s， 1H); 13.25 (s， 1H).MS (ESI): 508 (M+H)
化合物98. 2-丁基-1-「(3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)-4'-丙基-联苯-4-<formula>formula see original document page 319</formula>
使用2-丁基-1-[(3，-((1-乙氧基羰基-1，1-二甲基甲基)氧)-4，-丙基-联苯-4-基)甲基]-4—螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮(实施例14.47),按照前述一般步骤(方法15A)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲垸/甲醇95/5)。获得产物，为白色固体。收率78%
Rf(二氯甲垸/甲醇90/10): 0,8
MP: 74。C
IR: vCO 1731 cm-1
基)甲基l-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4HV酮画R (DMSO): 0.72 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.98 (t, 3H， J=7.3Hz); 1.11-1.26 (m，2H); 1.42-1.54 (m， 2H); 1.54-1.70 (m, 2H); 1.66 (s， 6H); 1.84-2.98 (m， 8H);2.36-2.42 (m, 2H); 2.60-2.65 (m, 2H); 4.68 (s, 2H); 7.02 (d， 1H); 7.07-7.20 (m,4H); 7.43 (d， 2H, J=8.2Hz).MS (ESI): 505 (M+H)
化合物99. 2-丁基-l-「(3，-((l-(四唑-5-基Vl-乙基甲基)氧)-联苯-4-基)甲
使用2-丁基-l-[(3，-((l-(l-苄氧基甲基四唑-5-基)-l-乙基甲基)氧)-联苯-4-基)甲基卜4-螺环戊基-111-咪唑啉-5(4印-酮(实施例l4.48)，按照前述一般步骤(方法15F)进行制备。产物经硅胶进行层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇90/10)。获得产物，为白色固体。收率93%
Rf(二氯甲烷/甲醇90/10): 0.2
MP: 76 °C
IR: vCO 1633 cm"
NMR & (DMSO): 0.74 (t, 3H， J=7Hz); 1.08 (t, 3H， J=7Hz); 1.18-1.27 (m, 2H);1.42-1.51 (m， 2H); 1.90-2.04 (m, 8H); 2.10-2.25 (m, 2H); 2.30-2.36 (m, 2H);4.70 (s, 2H); 5.69 (t, 1H, J=7Hz); 6.85 (d， 1H, J=7.3Hz); 7.09 (m， 5H); 7.43 (d,2H，J=7.8Hz); 10.40 (s, 1H).MS (ESI): 485 (M邻
实施例16.根据本发明的化合物的PPAR激活性质的体外评价体外评价本发明的化合物的PPAR-激活性质。
基V4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮通过测量由酵母的Gal4转录因子的DNA结合结构域和不同PPAR的 配体的结合结构域组成的嵌合体的转录活性，使用猴肾成纤维细胞系 (C0S-7)，体外评价PPAR的激活。在0.01和100 pM之间的剂量下，针对 Gal4-PPARa、 y、禾口S嵌合体，测试所述化合物。
步骤
细胞的培养
COS-7细胞来自ATCC (美国典型培养物保藏中心(American type culture collection)),并在添加了 10% (体积/体积)胎牛血清、100U/ml青霉素 Gibco、 Paisley、 UK)和2mML-谷氨酰胺(Gibco， Paisley, UK)的DMEM培养 基中培养。在含有5%(302的潮湿空气下，在37'C培养所述细胞。 用于转染的质粒的描述
质粒Gal4(RE)—TkpGL3 、 pGal4-hPPARoc、 pGal4-hPPARy、 pGal4-hPPARS 和pGal4-(()已经在文献中得到描述(RaspeE等，1999)。通过在pGal4-(j)载体 中克隆通过PCR扩增并对应于人PPARot、 PPARy、和PPARS核受体的DEF 结构域的DNA片段，获得pGal4-hPPARa、pGal4-hPPARy、和pGal4-hPPARS 的构建。 转染
在10%胎牛血清存在下，采用1/10的pGal4-PPAR/Gal4(RE)一TkpGL3 比，以每孔150ng的DNA转染悬浮的COS-7细胞。然后，所述细胞铺板 于96-孔板(4x104个细胞/孔)，然后在37。C培养24小时。在无血清培养基 中，在37'C下，进行利用测试化合物的激活24小时。在实验的最后，裂解 细胞并使用Steady-Lite TM HTS (Perkin Elmert)或Steady Glow Luciferase试 剂盒(Promega)，按照供应商的建议测定萤光素酶活性。 结果
实施例16.1. pGal4-hPPAR (a/yS)随剂量的反式激活
在0.01和100 之间的剂量下，针对3种PPAR同种型，测试本发 明的化合物。所获得的结果在图la中详细给出。
本发明人已经示出了在pGal4-hPPAR转染的并用本发明化合物处理的 细胞中萤光素酶活性的显著且剂量依赖性增加。
321图la示出该特异性亲和力的剂量依赖特征。例如，化合物1对于 hPPARa具有3pM的EC50,而对于hPPARy具有8jaM的EC50,并且化合 物21对于hPPARa具有0.6|iM的EC50，而对于hPPARy具有lpM的EC50。
图lb披露了对于hPPARa和hPPARy、相对本发明化合物的EC50。EC50 越低，本发明化合物对于受体的亲和性越强。令人惊讶地，本发明的化合 物以高亲和性结合PPAR并激活它们。 一些化合物(例如，化合物l)激活两 种PPAR同种型，而其它化合物确实仅激活它们之一(例如，化合物25仅激 活hPPARa)。 结论
这些结果表明，本发明的化合物显著结合并激活hPPARoc和/或 hPPARY。利用本发明化合物实现的反式激活水平是可变的，并且取决于所 测试化合物的结构和所研究的PPAR亚型。
实施例17.根据本发明的化合物和血管紧张素II ATI受体之间的结合的体
外评价 原理
结果示出了本发明的化合物对血管紧张素II ATI受体的特异性结合， 血管紧张素IIAT1受体是目前市售的抗高血压药物的已知耙标。IC50表示 抑制参照分子(肌丙抗增压素)的结合的50%所需的本发明化合物的浓度。 IC50越低，所述化合物对于AT1受体的亲和性越强。
方案
在CEREP (Celle L，Evescault, France (86))上，按照基于Bergsma等 (BergsmaDJ等，1992)的方案进行结合测试对表达人ATI受体的重组CHO 细胞进行所述结合。参照化合物是0.05 nM的[^I][SaRl， Ile8]-ATII。所述 步骤包括在37。C温育60分钟。使用闪烁计数进行测量。 结果
实施例17.1. 根据本发明的化合物随剂量变化与人血管紧张素IIAT1受 体的结合
在0.001和10pM之间的剂量下，针对人血管紧张素II ATI受体，测 试本发明的化合物。
322化合物与人血管紧张素II ATI受体的结合 的显著和剂量依赖性增加。图2示出本发明的化合物对于血管紧张素II ATI 受体的IC50 (50%抑制浓度)。IC50越低，所述化合物对于ATI受体的亲和 性越强。 结论
结果揭示，本发明的化合物显著并剂量依赖性结合人血管紧张素II ATI受体。本发明化合物的结合水平是可变的，并取决于所述化合物的基 团性质(例如按照基团Ll、 L2、 Rl、 R2、 E等的性质而变化)。
实施例18.根据本发明的化合物对血管紧张素II ATI受体的拮抗物效应 的先体外后体内评价
原理
所公开的结果示出了本发明的化合物对血管紧张素II ATI受体的活 性。该活性或者是激动剂活性或者是拮抗物活性，并对分离的器官进行先 体内后体外评价。激动剂活性对应于组织收缩。拮抗物活性对应于组织扩 张。 步骤
在CEREP (Celle L，Evescault， France (86))上，按照基于Pendleton等 (PendletonRG等，1989)的步骤进行先体外后体内测试。
具有完整内皮的兔胸主动脉环被悬于用于器官的含有加氧生理盐水溶 液(95%02和5%(:02)并预热(37°。)的浴液，其具有下列组成(mM): NaCl 118.0、 KC14.7、 MgS041.2、 CaCl22.5、 KH2P04 1.2、 NaHC03 25.0、和葡 萄糖11.0 (pH 7.4)。
贝那曲明(1 pM)、普萘洛尔(1 nM)、新安替根(1 kiM)、阿托品(1 pM)、 二甲麦角新碱(lpM)、和卡托普利(0.1 pM)也在所有进行的实验中 使用，以分别阻断a-肾上腺素能受体、P-肾上腺素能受体、组胺Hl毒蕈碱 性受体、和5-HT2受体以及防止肽降解。组织结合于适于等长张力记录的 力传感器。它们被拉长至4g的静息张力，然后稳定60分钟。在稳定期间， 它们进行洗涤若干次，并调节张力。使用具有八个器官浴器和多通道数据 采集的半自动化分离器官系统，进行所述实验。
323激动剂活性
所述组织暴露于次最大浓度的参照激动剂(0.003 的血管紧张素 11)，以确认应答并获得对照收缩应答。
在若干次洗涤操作后以及在恢复了基础伸縮性(basal tone)后，所述 组织暴露于增加浓度的本发明化合物或同一激动剂。不同浓度累积加入， 每一浓度保持与所述组织接触直到达到稳定应答并且最多接触30分钟。如 果激动剂型应答(收縮、被记录，则对于本发明的化合物的最高浓度来测 试参照拮抗物(O.Ol 的肌丙抗增压素)，以确认ATI受体参与所述应答。 拮抗物活性
所述组织暴露于次最大浓度的参照激动剂(0.003 pM的血管紧张素 11)，以确认应答并获得对照收縮应答。
在血管紧张素II诱导的收縮得到稳定之后，增加浓度的本发明化合物 或者参照拮抗物(肌丙抗增压素)被累积加入。每一浓度保持与所述组织接 触直到观察到稳定应答并且最多接触30分钟。
本发明的化合物对血管紧张素II诱导的收縮的抑制效应示出了对ATI 受体的拮抗物活性。 结果
公开的以百分比表.示的结果示出了测试为人血管紧张素II ATI受体的 激动剂和拮抗物的本发明的化合物l、 21、 53和80的效应。所测量的参数 是每一化合物浓度诱导的张力的最大变化。所述结果以对照血管紧张素II 应答的百分比表示。对于未处理的组织，化合物l、 21、 53和80不诱导收 缩。对于先前暴露于血管紧张素II的组织，本发明的化合物l、 21、 53示 出了参照激动剂的收缩应答抑制效应。
因此，所述结果表明，本发明的化合物对人血管紧张素II AT1受体不 表现出激动剂活性(图3a)以及本发明的化合物是剂量依赖性的人ATI血
管紧张素n受体拮抗物。
结论
本发明人令人惊讶地示出了本发明的化合物对人血管紧张素II ATI受 体的拮抗物活性。
324实施例19.在ApoE2/E2小鼠中体内评价根据本发明的化合物的降脂特性 以及它们刺激HDL-胆固醇合成的能力
原理
通过测定血脂以及通过在用本发明化合物处理血脂异常E2/E2小鼠之 后在肝脏中分析PPAR耙基因的基因表达，体内评价本发明的化合物的降 脂特性。
所使用的鼠模型是ApoE2/E2小鼠， 一种具有人载脂蛋白E同种型E2 的转基因小鼠(SullivanPM等，1998)。在人中，该载脂蛋白，是低密度脂 蛋白和极低密度脂蛋白(LDL-VLDL)的组分，以三种同种型E2、 E3、和 E4存在。E2型具有影响氨基酸位置158的突变，其大大弱化了受体的该蛋 白质对LDL的亲和性，VLDL清除几乎不存在。然后，低密度脂蛋白的累 积与已知为III型的混合高脂血症(高胆固醇和甘油三酯率) 一起发生。
PPARoc调节参与脂质转运(载脂蛋白，例如ApoAI、 ApoAII、和Apo CIII，膜转运蛋白例如FAT)或参与脂质代谢(ACO、 CPT-I、或CPT-II、脂 肪酸P-氧化酶)的基因的表达。因此，在人以及啮齿类动物中，利用PPARa 激活剂进行治疗导致循环甘油三酯水平下降。测量本发明化合物治疗后的 血脂率，允许对本发明化合物的PPAR激动剂特性进行评价，从而评价它 们的降脂效应。
先前体外测量的PPARoc的激动剂特性应该在肝脏中导致靶基因的过量 表达，所述靶基因是直接在PPARa调控下的耙基因在这些实验中研究的 基因是编码ACO (酰基辅酶A氧化酶， 一种在脂肪酸(3-氧化机制中的关键 酶)、ApoCIII(参与脂质代谢的载脂蛋白)、和PDK-4(丙酮酸脱氢酶激酶同 种型4， 一种糖代谢的酶)的那些基因。
与此同时，用PPARY激动剂治疗动物应在白脂肪组织中导致耙基因的 过量表达，所述靶基因是直接在PPAR调控下的靶基因在本实验中研究 的基因是编码PEPCK(烯醇丙酮酸磷酸羧激酶， 一种糖原异生酶)的基因。
测量本发明的化合物治疗后的PPAR靶基因转录活性还教导了本发明 化合物的降脂特性。 方案
动物的处理在20士3。C的恒温以12小时/12小时光/暗周期保持ApoE2/E2转基因 小鼠。在一周环境适应期之后，对小鼠进行称重，并分成5只动物的组， 其被选择以便在实验前测定的它们的体重和它们的血脂水平的分布一致。 所测试的化合物悬于羧甲基纤维素(Sigma C4888)并通过胃内管饲进行施 用，在选定的剂量下每天一次，持续7天。所述动物已经自由进食和进水。 在实验的最后，在4小时禁食后麻醉所述动物，使用抗凝血剂(EDTA)取血 样，然后称重小鼠并处死。通过以3000转/分钟离心20分钟，分离血浆。 样品保持在+4'C。
取肝脏和附睾脂肪组织样品，并立即在液氮中冷冻，然后在-8(TC下保 存，用于以后分析。
按照供应商的建议，通过酶测定(bioMerieux-Lyon-France)，测量血脂 浓度(总胆固醇和甘油三酯)。 血浆脂蛋白级分中胆固醇分布的分析
通过凝胶渗透色谱分离血浆的不同脂质级分(VLDL、 LDL、 HDL)。然 后按照供应商的建议，通过酶测定(bioMerieux-Lyon-France)，测量每一级 分的胆固醇浓度。 通过定量RT-PCR分析基因表达
肝组织
按照生产商的说明，使用NucleoSpin 96 RNA试剂盒(Macherey NageL Hoerdt, France),从肝切片提取总RNA。
然后，利用在37。C下，在含有缓冲液lX(Sigma)、 1.5mMDTT、 0.18 mM dNTP (Promega)、200 ng pdN6 (Amersham)、30U RNase抑制剂(Sigma)、 和1^1 MMLV-RT (Sigma)的20 pl总体积中反应1小时，将1吗的总RNA(使 用Ribogreen RNA定量试剂盒(Molecular Probes)进行定量)反转录成 cDNA。
脂肪组织
通过采用硫氰酸胍的方法，从组织切片提取脂肪组织的总RNA。使用 Polytron，在5 ml裂解缓冲液(4M硫氰酸胍、10 mM EDTApH8、 50 mM Tris HCLpH7.5禾n 1.4。/。b-巯基乙醇)中短暂匀浆所述组织。为分离各层，加入500i!L2M醋酸钠pH4、5mL苯酚、和2mL氯仿/异戊醇(49:l)混合物。 在离心后，收集水层，并在异丙醇存在下沉淀RNA。在二次沉淀后，用乙 醇70°洗涤，干燥，然后再次悬于一定体积的无RNase的水。然后，通过 使用NucleoSpin 96 RNA试剂盒(Macherey-Nagel)，按照生产商的说明，进 行RNA的纯化/DNase I处理步骤。
然后，利用在37'C下，在含有缓冲液IX (Sigma)、 1.5mMDTT、 0.18 mM dNTP (P腿ega)、200 ng pdN6 (Amersham)、30U RNase抑制剂(Sigma)、 和lpl MMLV-RT (Sigma)的20 pi总体积中反应1小时，将1 pg的总RNA (使 用Ribogreen RNA定量试剂盒(Molecular Probes)进行定量)反转录成 cDNA。
所述定量PCR实验使用MyiQ单色实时PCR检测系统(MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System) (Biorad, Marnes-la-Coquette， France)进行，并使用iQ SYBR Green Supermix试剂盒，按照生产商的说明， 在55'C的杂交温度下，.在5 pl稀释的反转录溶液中，在96孔板中进行。 使用下列特异于所研究基因的引物对
PDK4:有义引物5，-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3， (SEQ ID NO:
I) 和反义引物5，-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3， (SEQ ID NO: 2)
ACO:有义引物5，-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3， (SEQ ID NO: 3) 和反义引物5，-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3， (SEQ ID NO: 4)
ApoCIII:有义引物5，-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3， (SEQ ID NO: 5) 和反义引物5，-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3， (SEQ ID NO: 6)
PEPCK:有义引物5，-AAGGAAAACGCCTTGAACCT-3， (SEQ ID NO:
II) 和反义引物5，-GTAAGGGAGGTCGGTGTTGA-3，(SEQIDNO: 12). 在两种情况下(肝组织和脂肪组织)，发射荧光的量与在反应开始时存
在的以及在PCR中扩增的cDNA的量直接成比例。对于研究的每一耙标， 利用由几^的不同反转录溶液组成的混合物的连续稀释，得到一定范围的 溶液。从而，通过使用由相对于所述范围的点获得的效率曲线，测定每一 耙标的相对表达水平。
然后，相对于参照基因的表达水平，对目标基因的表达水平进行标准
化
327-在肝组织中，参照基因为36B4(其特异性引物为有义引物
5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3， (SEQ ID NO: 15)和反 义引物5，-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3， (SEQ ID NO: 16))，
-在脂肪组织中，参照基因为18S(其特异性引物为有义引物 5，-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3， (SEQ ID NO: 17)和反义引 物5，-AATCTCGGGTGGTGGCTGAACGC画3， (SEQ ID NO: 18))。
然后，对于每一样品计算诱导因子，即相对信号(本发明的化合物诱 导的信号)和由对照组获得的相对值的平均值之间的比率。诱导因子越高， 所述化合物促进基因表达越多。最终结果表示为在每一实验组内的诱导值 的平均值。
结果
图4a和4b、 5a和5c的结果示出了用以25、 50、 100和200mpk施用 的化合物1或以10、 30或100 mpk施用的化合物21治疗7天之后总胆固 醇和甘油三酯水平的显著剂量依赖性降低。
图5b表明，用化合物21治疗7天导致脂蛋白级分中胆固醇分布的改 变，其中VLDL和LDL级分显著降低，而HDL-胆固醇级分显著增加。 通过定量RT-PCR分析基因表达
在图4c、4d 5d和5e给出的结果表明，本发明的化合物诱导编码PDK-4 的基因的肝表达显著增加，以及编码ACO的基因的肝表达显著增加。图 4e的公开结果表明，本发明的化合物诱导编码ApoCIII的肝表达显著下降。 图4f给出的结果表明，本发明的化合物诱导编码PEPCK的基因在脂肪组 织中的表达显著且剂量依赖性增加。 结论
本发明人已经表明，本发明的化合物具有降脂特性，降低了血浆胆固 醇和甘油三酯率。本发明的化合物还具有增加有益HDL-胆固醇级分的倾 向。此外，本发明人已经表明，本发明的化合物是编码与脂质和糖代谢高 度相关的酶的基因表达的调节剂。体内获得的这些结果证明了本发明的化合物对于主要病例例如血脂障碍的治疗潜力。
实施例20.在db/db小鼠中体内评价本发明化合物的抗糖尿病和降脂特性
原理
通过测定血浆葡萄糖和胰岛素水平，并且通过在用本发明化合物经口
治疗后分析PPAR靶基因的基因表达，体内评价本发明的化合物的胰岛素 抵抗和降脂特性。这些测试在db/db小鼠中进行。
方案
动物的处理
在20士3。C的恒温以12小时/12小时光膽周期保持雌性db/db小鼠。 在一周环境适应期之后，对小鼠进行称重，并分成8只动物的组，其被选 择以便在实验前测定的它们的体重和它们的血脂率的分布一致。所测试的 化合物悬于羧甲基纤维素(Sigma C4888)并通过胃内管词进行施用，在选定 的剂量下每天一次，持续28天。所述动物已经自由进食和进水(标准饮食)。 在实验的整个过程中记录食物摄取和体重增加。在实验的最后，在4小时 禁食后麻醉所述动物，使用(EDTA)抗凝血剂取血样，然后称重小鼠并处死。 通过以3000转/分钟离心20分钟，分离血浆。样品保持在+4x:。
取肝脏组织和脂肪附睾组织样品，并立即在液氮中冷冻，然后在-8(TC 下保存，用于以后分析。
按照供应商的建议，通过酶测定(bioMerieux-Lyon-France)，测量血脂 浓度(总胆固醇和甘油三酯)。 血浆糖血和胰岛素血的测量
使用GlucoseRTU试剂盒(Biomerieux)，按照酶-比色法，测量鼠血浆葡 萄糖。葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下转化成葡糖酸；该反应释放过氧化 氢。根据Trinder反应测量过氧化氢，其在过氧化酶的作用下并且在苯酚和 氨基-4-安替比林存在下，产生水和有色产物——醌亚胺。由醌亚胺带来的 颜色强度与样品中存在的葡萄糖的量成比例。
使用ELISA方法(采用来自供应商Crystal chem.的INSKR020试剂盒)， 测量鼠胰岛素。用小鼠抗胰岛素抗体包被微量培养板。然后，将待分析胰
329岛素的血清放在该板上。豚鼠抗胰岛素抗体被用于识别由小鼠胰岛素和抗 胰岛素单克隆抗体形成的复合物。最后，加入用过氧化物酶标记的抗豚鼠 抗体，并结合所述豚鼠抗胰岛素抗体。通过加入OPD(邻苯二胺)酶底物进 行显色反应。颜色的强度与样品中存在的胰岛素的量成比例。
通过定量RT-PCR分析基因表达 肝组织
按照生产商的说明，使用NucleoSpin 96 RNA试剂盒(Macherey Nagel, Hoerdt, France),从肝切片提取总RNA。 脂肪附睾组织
通过采用硫氰酸胍的方法，从组织切片提取脂肪组织的总RNA。使用 Polytron，在5 ml裂解缓冲液(4M硫氰酸胍、10 mM EDTA pH8、 50 mM Tris HCLpH7.5禾B 1.4% b-巯基乙醇)中短暂匀浆所述组织。为分离各层，加 入500 pL2M醋酸钠pH4、 5 mL苯酚、和2 mL氯仿/异戊醇(49:1)混合 物。在离心后，收集水层，并在异丙醇存在下沉淀RNA。在二次沉淀后， 用乙醇70。洗涤，干燥，然后再次悬于一定体积的无RNase的水。然后， 通过使用NucleoSpin 96 RNA试剂盒(Macherey-Nagel)，按照生产商的说 明，进行RNA的纯化/DNasel处理步骤。
然后，利用在37'C下，在含有缓冲液IX (Sigma)、 1.5mMDTT、 0.18 mM dNTP (Promega)、200 ng pdN6 (Amersham)、30U RNase抑制剂(Sigma)、 和1 pi MMLV-RT (Sigma)的20 |il总体积中反应1小时，将1 ng的总RNA (使 用Ribogreen RNA定量试剂盒(Molecular Probes)进行定量)反转录入 cDNA。
所述定量PCR实验使用MyiQ单色实时PCR检测系统(Biorad， Marnes-la-Coquette， France)进行，并使用iQ SYBR Green Supermix试剂盒， 按照生产商的说明，在55'C的杂交温度下，在5pl稀释的反转录溶液中， 在96孔板中进行。使用下列特异于所研究基因的引物对
* PDK4:有义弓l物5,画TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID NO: 1 )和反义引物5，- GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3 ， (SEQ ID NO: 2)
CPTlb:有义引物5，-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3，(SEQIDNO: 7)和反义引物5,-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3，(SEQ ID NO: 8)
330 ApoCIII:有义引物5'画CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3，(SEQIDNO: 5) 和反义引物5，-CGATCCTGGACCGTCTTGGA-3，(SEQIDNO: 6)
FGb:有义引物5'-AAGAAGATGGTGGTGGCTGGTG-3， (SEQ ID NO: 9)和反义引物5，-GGGACTATTGCTGTGGGAAG-3，(SEQIDNO: 10)
PEPCK:有义引物5，画AAGGAAAACGCCTTGAACCT-3， (SEQ ID NO: ll)和反义引物5，-GTAAGGGAGGTCGGTGTTGA-3，(SEQIDNO: 12),
发射荧光的量与在反应开始时存在的以及在PCR中扩增的cDNA的量 直接成比例。对于研究的每一靶标，利用由几pl的不同反转录溶液组成的 混合物的连续稀释，得到一定范围的溶液。从而，通过使用由相对于所述 范围的点获得的效率曲线，测定每一靶标的相对表达水平。
然后，在肝组织中，相对于参照基因36B4(其特异性引物为有义引物: 5，-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3， (SEQ ID NO: 15)和反义引物: 5，-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3， (SEQ ID NO: 16))的表达水 平，以及在脂肪组织中，相对于参照基因18S(其特异性引物为有义引物: 5，-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3， (SEQ ID NO: 17)和反义引物 5，-AATCTCGGGTGGTGGCTGAACGC-3，(SEQIDNO: 18))，对目标基因的 表达水平进行标准化。然后，对于每一样品计算诱导因子。诱导因子越高， 所述化合物促进基因表达越多。最终结果表示为在每一实验组内的诱导值 的平均值。
图6a和6b、 7a和7b比较了用以10、 30或100 mpk施用的化合物1 和以100mpk施用的化合物21治疗28天之后血桨甘油三酯和游离脂水平， 以及由对照动物获得的水平。预想不到地，由于本发明化合物的治疗，甘 油三酯和游离脂水平显著(并且是剂量依赖性地)降低。 糖血和胰岛素血的测量
图6c、 6d、 7c和7d比较了用以10、 30或100 mpk施用的化合物1 和以100 mpk施用的化合物21治疗28天之后血浆葡萄糖和胰岛素水平， 以及由对照动物获得的水平。预想不到地，由于本发明化合物的治疗，糖 血和胰岛素血显著(并且是剂量依赖性地)降低。
331通过定量RT-PCR分析基因表达
本发明人已经表明，本发明的化合物是PPAR靶基因表达的调节剂。 在图6e至6h和7e至7i给出的结果表明，以50 mpk给予db/db小鼠28天 的化合物1和2在肝脏中诱导编码PDK-4 (图6f和7f)和CPTlb (图6f和7f) 的基因的肝表达显著增加，以及编码ApoCIII (图6g和7g)和FBb (图6h 和7h)的基因的表达显著下降。实验数据还表明，本发明的化合物诱导编码 PEPCK的基因的肝表达显著增加。
所有这些基因确实编码与脂质和糖代谢高度相关并且在抗炎应答中的 酶。它们的表达受本发明化合物调节这一事实加强了本发明化合物在治疗 代谢病状方面具有重要意义这一思想。 结论
预想不到地，所公开的实验数据表明，在体内，本发明的化合物提高 了对胰岛素的敏感性，与此同时，诱导降脂效应(甘油三酯和游离脂水平 的下降)。此外，公开的实验数据表明，本发明的化合物调节受PPAR激活 调控并编码与脂质和糖代谢高度相关且在抗炎应答中的酶的基因表达。
实施例21.在大鼠中体内评价本发明化合物的血管紧张素II拮抗物特性 (静脉施用)
通过静脉施用，对Wistar型血压正常大鼠进行本发明的化合物的血管
紧张素n拮抗物的体内评价。
原理
本实验方法意于示出本发明化合物在Wistar大鼠中的抗高血压效应， 在所述Wistar大鼠中，高血压通过连续静脉施用血管紧张素II (实施例21.1) 或通过重复静脉施用血管紧张素II(实施例21.2)进行诱导。以渐增剂量用 本发明的化合物静脉治疗所述动物。为确认该研究，在相同条件下，向对 照动物施用载体本身或者参照物。
实施例21.1在大鼠中体内评价本发明化合物的血管紧张素II拮抗物 特性(静脉施用)在灌注血管紧张素II的情况下治疗所述 动物
步骤
332使用戊巴比妥(50mg/kg)麻醉Wistar大鼠(雄性-200-250g - 5-6周龄-CERJ)以进行手术。将导管放入右颈静脉中，以灌注血管紧张素II。将导管 放入左颈静脉中，以施用本发明的化合物。使用自动注射器，在5ml/小时 下，以100 ng/kg/min进行血管紧张素II灌注(载体NaCl 0.15M)。 Na2C03/NaHC03溶液(50 mM pH 9.6)作为本发明化合物的载体。经由导 管，在颈动脉中，使用传感器，测量动脉压。 驢
在血管紧张素II灌注准备妥当之前，在基础条件下测量所述动物的动 脉压几分钟。以mmHg表示的平均动脉压(P)升至稳定的平台。在稳定之后， 进行本发明化合物的相继注射。实时跟踪参数，并当前一注射达到其最大 效应时进行注射。
在血管紧张素II灌注的情况下，渐增剂量的本发明化合物以显著且剂 量依赖性的方式表现出对血管紧张素II的拮抗物效应，如由化合物1 (图 8a)和化合物21 (图8b)获得的结果所示。
实施例21.2在大鼠中体内评价本发明化合物的血管紧张素II拮抗物 特性(静脉施用)在重复施用血管紧张素II的情况下治疗 所述动物
步骤
使用戊巴比妥(50mg/kg)麻醉Wistar大鼠(雄性-200-250g - 5-6周龄-CERJ)以进行手术。将导管放入右颈静脉中，以施用血管紧张素II。将导管 放入左颈静脉中，以施用本发明的化合物。使用手动注射器，以预先确定 的间隔，由实验人员进行血管紧张素II的推注。 结果
在基础条件下测量所述动物的动脉压几分钟，然后进行三次相继的血 管紧张素II静脉施用(50、 100、和200ng/kg)。在每次推注血管紧张素II 时，以mmHg表示的平均动脉压(P)都以非常短暂的方式增加。然后，静脉 注射本发明的化合物(20mpk)，并重复3次推注血管紧张素II的循环。 通过比较在施用本发明化合物之前和之后的血管紧张素II应答范围，评价 本发明化合物的抗高血压特性。在重复施用血管紧张素II灌注的情况下，单一剂量的本发明化合物表
现出对血管紧张素II的拮抗物效应，如图8c所述的化合物l(图8a)。
实施例22.体外评价本发明化合物的心肌保护特性
原理
前两个实施例(实施例20和实施例21)表明，本发明化合物具有至少两 种体内药理学特性血管紧张素II拮抗物特性和PPAR激动剂特性。本研 究的目的是测量根据本发明的分子对主要病状——与血脂障碍有关或无关 的动脉高血压——的治疗效应。 方案
动物的治疗
在20土3。C的恒温下，以12/12小时的光/暗周期保持SHR大鼠(自发 高血压大鼠)(雄性-300-320g - 16-周龄-Charles River France)。所测试的 本发明化合物被悬于羧甲基纤维素(Sigma c4888)并通过胃内管饲法以所选 择的剂量每日一次施用给所述动物，持续14天。所述动物已经自由进食和 进水。
测量动脉压
在实验的最后，在5小时的禁食后，使用戊巴比妥(50mg/kg)麻醉所述 动物，以进行手术。将用肝素处理的导管放入颈动脉，以测量动脉压。将 第二导管放入颈静脉，以施用血管紧张素II。在基础水平下测量和记录动 脉压15分钟。在该阶段，将对照动物的平均动脉压与接受本发明化合物的 动物的平均动脉压进行比较。在15分钟后，进行三次相继的血管紧张素II (50ng/kg)的静脉施用，以评价用本发明化合物治疗的动物对血管紧张素II 的应答。
在动脉压测量的最后，使用抗凝剂(EDTA)取血样，然后处死所述动物。 通过以3000转/分钟离心20分钟分离血浆。样品保存在+4'C。
取出肝和附睾脂肪组织样品，称重，并立即在液氮中冷冻，然后保存 在-80'C，用于以后分析。 脂质参数的测量
根据供应商的建议，通过酶测定(bioMerieux-Lyon-France和Wako-Japan)，测量胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸和葡萄糖的血浆总浓度。 根据供应商的建议，通过ELISA (Crystal Chemlnc-USA)法，测定胰岛 素血。
通过定量RT-PCR分析基因表达
根据前述实施例(实施例20)，进行通过定量RT-PCR的基因表达分析。
结果
脂质参数的测量
图9示出了以150 mpk的化合物1治疗14天后的甘油三酯率。该治疗 预料不到地降低了血浆甘油三酯率。 测量动脉压
岳重复静i嚴带逾夢紧涨素//之,
在长期治疗后，本发明的化合物表现出抗高血压效应，如在图10a中 150 mpk的化合物1所示。 岳重复薪嚴嚴^^,紫涨素
在慢性治疗和重复施用血管紧张素II之后，本发明的化合物显示出对 血管紧张素II的显著拮抗物效应，如在图10b中150 mpk的化合物1和图 10c中100 mpk的化合物21所示由血管紧张素II诱导的高血压的下降 证明了本发明的化合物的拮抗物效应。 通过定暈RT-PCR分析基因表达
图lla和llb给出的结果表明，本发明的化合物诱导分别编码ACO和 PDK-4的基因的肝表达的显著增加。 结论
血浆甘油三酯率的下降证明了本发明化合物的降脂特性。而且，本发 明人已经表明，本发明的化合物具有抗高血压特性。
对高血压大鼠体内获得的这些结果证明了本发明的化合物对于主要病 状例如与血脂障碍有关或无关的高血压的治疗潜能。
实施例23.在单核细胞中体外评价本发明化合物的抗炎特性 原理
通过测量用本发明化合物处理24小时并同时用PMA (佛波醇12-肉豆
335蔻酸酯13-乙酸酯，其促进细胞的炎症反应和它们向巨噬细胞的分化)刺激
的THP1单核细胞的MCP1(单核细胞趋化蛋白-1)分泌，评价本发明化合物 的抗炎效应。MCP-1分泌越少，本发明的化合物抑制炎性反应越多。 步骤
THP-1细胞的培养和处理
在添加有25 mM Hepes (Gibco; 42401-018)、 1%谷氨酰胺(Gibco; 25030-24)、 1%青霉素/链霉素(Biochrom AG; A2213)、和10%去补体胎 牛血清(SVF. Gibco; 26050-088)的RPMI1640培养基中培养THP-1人单核 细胞系(ATCC来源)。
所述细胞以870， 000个细胞/孔的密度接种于24孔板(Primaria BD Falcon)，然后在5 ng/ml佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和lpM 本发明的化合物8存在下，在37。C和5。/。C02下，在含有0.2%胎牛血清的 培养基中培养24小时。本发明的化合物溶解于二甲亚砜(DMSO， Fluka; 41640)。将本发明的化合物的效应与单独DMSO的效应进行比较。 RNA提取、逆转录和定量PCR
在处理后，根据生产商的说明，使用NucleoSpin 96 RNA试剂盒 (Macherey Nagel， Hoerdt, France),从细胞提取总RNA 。
然后，通过在37。C下，在含有缓冲液lX(Sigma)、 1.5mMDTT、 0.18 mM dNTP (Promega)、200 ng pdN6 (Amersham)、30U RNase抑制剂(Sigma)、 和l|al MMLV-RT (Sigma)的20 pl总体积中反应1小时，将1 |ig的总RNA(通 过分光光度计读数进行定量)反转录成cDNA。
所述定量PCR实验使用MyiQ单色实时PCR检测系统(Biorad， Marnes-la-Coquette, France)进行，并使用iQ SYBR Green Supermix试剂盒， 按照生产商的说明，在55'C的杂交温度下，在5pl稀释的反转录溶液中， 在96孔板中进行。使用下列特异于所研究基因的引物对 MCP1:有义引物5，-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-3， (SEQ ID NO:
13) 和反义引物5'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-3， (SEQ ID NO:
14)
发射荧光的量与在反应开始时存在的以及在PCR中扩增的cDNA的量 直接成比例。对于研究的每一耙标，利用由几pl的不同反转录溶液组成的
336混合物的连续稀释，得到一定范围的溶液。从而，通过使用由相对于所述 范围的点获得的效率曲线，测定每一耙标的相对表达水平。
然后，在肝组织中，相对于参照基因36B4(其特异性引物为有义引物: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3， (SEQ ID NO: 15)和反义引物: 5'匿GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG隱3， (SEQ ID NO: 16》的表达水 平，对目标基因的表达水平进行标准化。
然后，对于每一样品计算诱导因子。诱导因子越高，所述化合物促进 基因表达越多。最终结果表示为在每一实验组内的诱导值的平均值。 驢
本发明人已经表明，对于体外单核细胞，本发明的化合物具有抗炎效 应。图12给出的结果表明，10pM的本发明化合物3诱导单核细胞的MCP1 表达显著下降。 结论
预想不到地，所公开的实验数据表明，本发明化合物对于PMA刺激的 单核细胞具有抗炎效应。
实施例24.在内皮细胞中体外评价本发明化合物的抗炎特性 原理
通过对用本发明化合物处理24小时、然后用LPS (脂多糖，其诱导细 胞的炎症反应)剌激24小时的人脐带内皮细胞(HUVEC)测量MCP1(单核细 胞趋化蛋白-l)、 IL-8 (白介素8) VCAM (血管细胞黏着分子)和ICAM (胞内 黏着分子-l)的分泌，评价本发明化合物的抗炎效应。标记物分泌越少，本 发明的化合物抑制炎性反应越多。 方案
HUVEC细胞的培养和处理
在添加有EGM SingleQuots (CAMBREX; CC-4133、不加入庆大霉素和 牛脑提取物(Bovine Brain Extract) [BBE])和HE补充物(complement)(终浓 度0.1 g/L的肝素(Heparine) [SIGMA; H3149]、终浓度0.03 g/L的hECGS [人 内皮细胞生长因子，Becton Dinckinson; 356006])的EBM (内皮基础培养基 (Endothelial Basal Media), CAMBREX; CC-3121)培养基中培养人脐带内皮细胞(HUVEC，来自ATCC)。
所述细胞以50000个细胞/孔的密度接种于24孔板(BD Biosciences; Biocoat 356408)，然后，在37""C和5% 0)2下，在不含有HE补充物而含有 10或50 ^M的本发明化合物的培养基中培养24小时。本发明的化合物溶 解于二甲亚砜(DMSO， Fluka; 41640)。将本发明的化合物的效应与单独 DMSO的效应进行比较。 炎症标记物分泌的测量
取出处理培养基并使用下列套件测量标记物浓度
- 按照供应商的建议，使用Elisa "人MCP-1 ELISA Set" (BD OptEIA; 555179)
- 按照供应商的建议，使用Elisa "人IL-8 ELISA Set" (BD OptEIA; 555244)
- 按照供应商的建议，使用Elisa "人VCAM-1" (R&D Biosciences; DY809)
- 按照供应商的建议，使用Elisa "人ICAM-1" (R&D Biosciences; DY809)
标记物固定于板上，以被抗标记物抗体特异性识别。所述抗体本身由 用过氧化物酶标记的二抗识别。酶促反应产生的着色与固定的标记物量成 比例，并可采用分光光度法进行测量。从表示已知浓度的点完成范围A， 从所述点计算每一样品的MCP1浓度。从表示已知浓度的浓度点完成A， 从所述浓度点计算每一样品的标记物浓度。最终结果表示为由每一实验组 获得的诱导值的平均值。然后，计算诱导因子，即由本发明化合物诱导的 信号和由对照组诱导的信号之间的比率。该因子越弱，所述化合物抑制所 测定标记物的分泌越多。 结果
本发明人已经表明，对于体外HUVEC，本发明的化合物具有抗炎效应。 图13a、 13b、 13c、 13d中披露的结果表明，10和50 的本发明化合物 诱导内皮细胞的炎性标记(MCP1、 IL8、 VCAM、 ICAM)分泌的显著下降。 结论
预想不到地，所公开的实验数据表明，本发明化合物对于PMA刺激的内皮细胞(HUVEC)具有抗炎效应。
总体结论
本发明人已经表明，本发明的化合物具有降脂特性(导致血浆胆固醇和 甘油三酯水平下降)以及抗糖尿病特性(导致血浆葡萄糖和胰岛素率下降)。 还已经表明，在体内，本发明的化合物具有降低动脉压的性质。
本发明人也已表明，本发明的化合物具有抗炎特性。
此外，本发明人己表明，本发明的化合物是编码与脂质和糖类代谢高 度相关的酶的基因表达的调节剂，以及炎性应答中的调节剂。
体内和体外实验获得的所用这些结果示出了本发明的化合物对于主要
病状如血脂障碍、2型糖尿病和肥胖症的治疗潜能。
339- 参考文献
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权利要求
1. 通式(I)化合物其中R1表示氢或烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、或杂芳基、或杂环；R2和R3，相同或不同，独立地表示氢原子或烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或芳基烷基、或杂环，或者R2和R3与它们所连接的碳一起可以形成环或杂环；Z表示氧原子或硫原子；X表示主链含有1至6个碳原子的烷基或者X表示主链含有2至6个碳原子的烯基或炔基；L1表示(i)共价键，或(ii)杂环，或(iii)如下定义的式(II)基团X’1、X’2、X’3、X’4、和X’5，相同或不同，独立地表示氢或卤素原子、NO2、腈、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-SOR6、或-SO2R6、杂环，其中X’1、X’2、X’3、X’4、和X’5之一是L2；L2表示(i)共价键，或(ii)羰基(CO)，或(iii)氧原子或硫原子，或(iv)亚甲基(CH2)；如果X仅具有1个碳原子，L1和L2不能同时表示共价键；
2.权利要求1的化合物，其特征在于L1表示式(II)基团.其中X，l、 X'2、 X'3、 X'4、和X'5如权利要求1所定义。
3. 权利要求2的化合物，其特征在于X'3表示L2基团，L2如权利要求 1所定义。
4. 权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于X'1、 X'2、 X'4、 和X'5表示氢原子，而X'3表示L2基团。
5. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于L2表示共价键。
6. 权利要求1至4任一项所述的化合物，其特征在于L2表示羰基(CO)。
7. 权利要求1至4任一项所述的化合物，其特征在于L2表示氧原子。
8. 权利要求1至4任一项所述的化合物，其特征在于L2表示硫原子。
9. 权利要求1至4任一项所述的化合物，其特征在于L2表示亚甲基。
10.权利要求1所述的化合物，其特征在于L1表示如下定义的式(X)基团:(X)其中X'1、 X'2如权利要求l所定义。
11. 权利要求2所述的化合物，其特征在于X'2表示L2基团，L2如权利 要求1所定义。
12. 权利要求1所述的化合物，其特征在于Ll和L2同时表示共价键， 并且X含有一个以上碳原子。
13. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于R1表示烷基。
14. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于R2和R3，相同或不 同，独立地表示烷基、芳基烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳 一起形成环。
15. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于Z表示氧原子。
16. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于X表示垸基，其中 主链含有1或2个碳原子。
17. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于XI、 X2、 X3、 X4、和X5，相同或不同，独立地表示氢原子、卤素原子、垸基、烷 氧基、腈、硝基或-Y-E基团，其中基团XI、 X2、 X3、 X4、和X5 的至少一个是-Y-E基团，所述-Y-E基团如权利要求1所定义。
18. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于基团X1、 X2、 X3、 X4、和X5中仅有一个表示-Y-E基团，所述Y-E基团如权利要求1 所定义。
19. 权利要求18所述的化合物，其特征在于Y-E基团处于它所连接的芳 香环的间位上。
20. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于Y表示氧原子。
21. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于E表示支化或未支化 的垸基主链，其由一个或若干个如权利要求1所定义的W基团取代。
22. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于W表示羧酸 (-C00H)或酯(-C00R4)、硫酯(-COSR4)、酰胺(-CONR4R5)、硫代酰 胺(-CSNR4R5)、腈(-CN)、酰基磺酰胺(-CONHS02R6)、酰肼 (-CONHNR4R5)、或四唑，其中R4、 R5、和R6如权利要求1所定义。
23. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于Y-E基团表示 -0-C(CH3)rCOOH 、 -0-(CH2)3-C(CH3)2-COOH 、 -0-CH2-CN 、 -0-CH2-C(CH3)2-COOH 、 -0-(CH2)6-C(CH3)2-COOH 、 -0-CH2-COOH 、 -0-CH(CH3)-COOH 、 -0-CH(CH2CH3)-COOH 、 -0-CH(CH(CH3)2)-COOH 、 -0-CHr四唑、-0-CH(CH2CH3)-四唑、 -O(螺环丁基)-COOH。
24. 前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于它们选自 2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(4，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[2-(4-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)乙基]-4-螺环戊基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮；1- [(5，-溴-2，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2- 丁基-1-[[4-[(3-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基)羰基]苯基]甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(2，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基傳)联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[[4-[(2-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基燥基]苯蜀甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[2-(3-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)乙基]-4-螺环戊基 -1&咪唑啉-5(4印-酮；2-丁基-1-[[4-[(4-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基潔基]苯蜀甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[2-(2-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)苯基)乙基]-4-螺环戊基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[[4-[(3-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基)羰基]苯蜀甲基]4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；1- [(6，-漠-3，-((l-羧基-l,l二甲基甲基)氧)联苯^-基)甲基]-^丁基斗螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2- 丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4,4-二甲 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[[4-[(3-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基)羰基]苯基]甲 基]-4，4-二甲基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[[4-[(3-((l-羧基-l，l二甲基甲基)氧傳基)羰基]苯基]甲基]斗 苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；l-[(3，-((l-羧基-U-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丙基-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；1- [(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-甲基-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2- 丁基-l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-苯基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[[4-[(4-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)苯基)羰基]苯基]甲基]-4-苯基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1 -[(3'-((1 -羧基-1 ， 1 -二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]4-螺环己基 -1H-咪唑啉-5(4H)-酮；1- [(6，-溴-3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-螺 环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2- 丁基-l-[(3，-(氰基甲氧基)联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉 -5(4H)-酮；1- [(5，-溴-2，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-螺 环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2- 丁基-l-[(4，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；1-[(5，-溴-2，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-苯 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；1- [(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-(2-甲基两基-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2- 苄基-1-[(3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-环丙基-4-螺环 戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；1- [(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-2-(噻吩-2-基)甲基 一4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2- 丁基-1-[[4-[(4-((1-羧基-1，1-二甲基甲氧基傳基)甲基]苯基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(4，-((4-羧基-4，4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲蜀-4-螺环 戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((4-羧基-4,4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环 戊基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[[4-[(4-((l-羧基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯基]甲基]4-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基_1_[[4-[(4-((1-羧基-1,1-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯蜀甲蜀-4-螺 环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[[4-[(3-((l-羧基-l，l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯蜀甲基]斗 螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[[4-[(3-((1-羧基-1，1-二甲基甲氧基)苯基)甲蜀苯基]甲基]-4-螺环己基-1H-咪唑啉-5(4H)-酮；2_丁基_1_[(4，-((4-羧基-4,4-二甲基丁-1-基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环 己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2_丁基小[[4-[(3-((1-羧基-1,1-二甲基甲氧基)苯基)氧]苯基]甲基]4-螺 环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2_丁基_1_[[4-[(3-((1-羧基-1,1-二甲基甲氧基)苯基傳]苯基]甲基]-4-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[[4-[(2-((1-羧基-1，1-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯蜀甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基小[(2，_((4-羧基-4，4-二甲基丁-1-基)氧)联苯-4-基)甲基]4-螺环 己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(2，-((7-羧基-7，7-二甲基庚-l-基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环 戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(2，-((4-羧基-4,4-二甲基丁-l-基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环 戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[[4-[(2-((l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯基]甲蜀斗 螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2_丁基小[[4-[(3-((1-羧基-1,1-二甲基甲氧基)苯基)硫基]苯基]甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2_丁基_1_[[4-[(3-((1-羧基-1，1-二甲基甲氧基)苯基)硫基]苯基]甲基]4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[[4-[(4-((1-羧基-1,1-二甲基甲氧基)苯基)硫基]苯基]甲基]4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((2-羧基-2，2-二甲基乙-l-基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环 戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[[4-[(4-((l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)甲基]苯基]甲基]斗 螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[[4-[(4-((l-羧基-l,l-二甲基甲氧基)苯基)硫基]苯基]甲基]4曙 螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑 啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基 -1&咪唑啉-5(4印-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-乙基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基 -111-咪唑啉-5(4印-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-(l,l-二甲基甲基)甲基)氧)-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羰基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]-4-螺环 己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-乙基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]-4-螺环 己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-(l，l-二甲基甲基)-甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基) 甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-4-螺环己基-l-[(3，-((l-(四唑-5-基)甲基)氧)-联苯-4-基)甲 基]-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(6，-氟-3，-((1-(四唑-5-基)甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4-螺环己 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-(l,l-二甲基甲基)甲基)氧)-联苯-4-基)甲 基]-4，4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基小[(3，-((l-羧基小乙基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4,4-二乙基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4,4-二乙 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-甲基甲基)氧)联苯-4-基)甲基]-4，4-二乙基 -lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-螺环丁基甲基)氧)-联苯-4-基)甲基]-4-螺环己 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-(l，l-二甲基甲基)甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基) 甲基]-4,4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-6，-氟-联苯-4-基)甲基]-4，4-二乙基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-甲基甲基傳)-3-甲基-联苯-4-基)甲基]4-螺环 己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-乙基甲基)氧)-3-甲基-联苯-4_基)甲基]4-螺环 己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)-3，-甲基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-(l,l-二甲基甲基)甲基)氧)-3-甲基-联苯-4-基) 甲基]-4-螺环己基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲萄-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(2，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲基]-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(4，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)联苯-3-基)甲蜀-4-螺环戊 基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-2，-氟-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)-4，-甲氧基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-6，-乙基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l，l-二甲基甲基)氧)-4，-异丁基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-2-甲氧基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-甲基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲基]4-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲基]4-螺环戊基 -111-咪唑啉-5(4印-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l-乙基甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基)甲基]4-螺 环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1-(1,1-二甲基甲基)甲基)氧)-6，-丙基-联苯-4-基) 甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-6，-异丁基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)-3-乙基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-6，-氰基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-3-甲氧基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-2-甲基-联苯-4-基)甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[[2-[(4-(1-羧基-1，1-二甲基甲氧基)苯基)-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][1, 2， 4]三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[[2-[(3-(1-羧基-1，1-二甲基甲氧基)苯基)-6-甲基-噻唑并[3, 2-b][l, 2, 4]三唑-5-基]甲基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮； 2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1,1-二甲基甲基)氧)-3-丙基-联苯-4-基)甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧)-4，-硝基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基傳)-3-三氟甲基-联苯-4-基)甲 基]-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-1-[(3，-((1-羧基-1，1-二甲基甲基)氧)-3-硝基-联苯-4-基)甲蜀-4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-羧基-l,l-二甲基甲基)氧M，-丙基-联苯斗基)甲基]4-螺环戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；2-丁基-l-[(3，-((l-(四唑-5-基)-l-乙基甲基)氧)-联苯-4-基)甲基]-4-螺环 戊基-lH-咪唑啉-5(4H)-酮；
25. 作为药物的权利要求1至24任一项所述的化合物。
26. 药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含至少一种权利要求1至 24所述的化合物，其可与一种或若干种其它治疗活性组分和/或化妆 活性组分联合。
27. 药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含至少一种权利要求1至 24任一项所述的化合物，其与一种或若干种选自下列的化合物联合: -抗糖尿病药-胰岛素-降脂分子和/或降胆固醇分子 -抗高血压药或抗低血压药 -抗血小板药 -抗肥胖药 -抗炎药-抗氧化剂-用于治疗心机能不全的药物-用于治疗冠状动脉功能不全的药物-抗癌药-止喘药-用于治疗皮肤病的皮质激素 -血管扩张剂和/或抗缺血药。
28. 权利要求26或27的药物组合物，其用于治疗与代谢综合征相关并发 症、糖尿病、血脂障碍、动脉粥样硬化、心血管疾病、肥胖症、高血 压、炎性疾病、胰岛素抵抗、神经变性病状、癌症和/或用于降低总 体心血管风险。
29. 权利要求26或27的药物组合物，其用于治疗血脂障碍和/或高血压。
30. 权利要求1至24任一项所述的至少一种化合物在制备用于治疗代谢 综合征相关并发症、糖尿病、血脂障碍、动脉粥样硬化、心血管疾病、 肥胖症、高血压、炎性疾病、胰岛素抵抗、神经变性病状、癌症和/ 或用于降低总体心血管风险的组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及具有多取代咪唑啉酮衍生物，涉及包含它们的药物组合物，以及涉及它们在人和动物健康领域中的治疗用途。本发明还涉及制备这些衍生物的方法。
文档编号A61K31/4166GK101522192SQ200780035207
公开日2009年9月2日 申请日期2007年7月24日 优先权日2006年7月24日
发明者C·马松, E·布埃, K·贝特朗 申请人:基恩菲特