包含微包埋在离子水不溶性聚合物中的化合物的药物固体剂型的制作方法

专利名称：：包含微包埋在离子水不溶性聚合物中的化合物的药物固体剂型的制作方法包含微包埋在离子水不溶性聚合物中的化合物的药物固体剂型本发明提供新的用于口服给药的药物固体剂型，其包含治疗有效量的微包埋在离子水不溶性聚合物中的不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物。具有胶化倾向的所述治疗有效的化合物被微包埋在离子水不溶性聚合物基质中，以提供具有快速、可再现和完全溶出曲线的剂型。这些新的固体药物剂型有效用于治疗或控制许多疾病。本发明还提供一种治疗疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的所述新固体药物剂型。本发明还提供一种用于制备所述药物剂型的方法。本文引用的全部文献通过参考清楚地结合于此。许多治疗活性的化合物以无定形形式存在，无定形形式缺乏晶体形式通常显示的长期有序(kmg-rangeorder)的分子堆积。与晶体化合物相比，治疗活性的无定形化合物通常显示更高的溶解度和更高的溶出速率，由此提供更高的生物利用度。然而，无定形化合物存在与它们的不稳定性和加工性相关的许多困难。无定形化合物倾向于对加工工艺条件更敏感，所述加工工艺条件诸如高温和湿度水平，剪切，和增加的药物负荷。无定形化合物经常在制造工艺期间胶化，使得制备具有可再现溶出速率的固体剂型无定形化合物极其困难。许多不稳定的晶体形式的治疗有效的化合物也具有在制造工艺过程中胶化的倾向，并且存在类似的物理稳定性和溶出问题。因为它们较高的吸湿性，无定形化合物还经常需要特别包装。因为对于口服给药优选固体单位剂型的治疗有效的化合物，所以提供克服制造工艺期间无定形化合物和不稳定晶体形式的治疗有效化合物的胶化问题以保持理想溶出性质的方法是有用的。本发明提供用于口服给药的药物固体剂型，其包含治疗有效量的不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物，该化合物被微包埋(micro-embedded)在离子水不溶性聚合物中，其中所述治疗有效的化合物与所述离子水不溶性聚合物的比率分别为5:1至1:5。本发明还提供治疗疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用用于口服给药的固体药物剂型，所述固体药物剂型包含治疗有效量的不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物，该化合物被微包埋在离子水不溶性聚合物中，其中所述治疗有效的化合物与所述离子水不溶性聚合物的比率分别为5:1至1:5。本发明还提供一种制备用于口服给药的药物固体剂型的方法，所述方法包括将治疗有效量的不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物微包埋在离子水不溶性聚合物中，其中所述无定形化合物与所述离子聚合物载体的比率分别为5:1至1:5。以下简单描述附图。图1是举例说明优选的微包埋方法的图解，所述方法使用流化床涂布器将治疗有效的化合物和离子水不溶性聚合物的乙醇溶液沉积在微晶纤维素球上。图2是阐明与异丙醇溶剂合物(化合物AIPA)相比，无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-AK吡嗪-^基)-丙酰胺(化合物A)的药物固体剂型(实施例3)的粉末X-射线图案的图表，所述异丙醇溶剂合物是用作原材料的一种物理不稳定的晶体形式，该图表表明所选的微包埋方法优先将晶体形式转变为无定形形式。图3是阐明与用作原材料的物理不稳定晶体形式的化合物B相比，无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(l(S),2-二羟基乙基)-吡嗪-2-萄-丙酰胺(化合物B)的药物固体剂型(实施例8)的粉末X-射线图案的图表，该图表表明所选的微包埋方法优先将晶体形式转变为无定形形式。图4是阐明与使用非离子水溶性聚合物的常规无定形固体剂型(实施例2)相比，微包埋在离子水不溶性聚合物中的无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-AK吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的本发明药物固体剂型(实施例l)的溶出曲线的图表。图5是阐明与使用非离子水溶性聚合物的常规无定形固体剂型(实施例6-7)相比，微包埋在离子水不溶性聚合物中的无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-,(吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的药物固体剂型(实施例4-5)的溶出曲线的图表。6图6是阐明与使用非离子水溶性聚合物的常规无定形固体剂型(实施例9)相比，微包埋在离子水不溶性聚合物中的无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)；环戊基-AL[5-(l(S),2-二羟基乙基)—吡嗪_2_蜀_丙酰胺(化合物b)的药物固体剂型(实施例8)的溶出曲线的图表。图7是阐明在贮存期间无定形2(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[1(11>3-氧代-环戊基]-AK吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的药物固体剂型(实施例3)的溶出曲线的图表，该图表表明溶出曲线没有变化。图8是阐明在忙存期间无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-A45-(l(S),2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物b)的药物固体剂型(实施例8)的溶出曲线的图表，该图表表明溶出曲线没有变化。图9是阐明在3个月的贮存之后无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-AK吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的药物固体剂型(实施例3)的粉末X-射线图案的图表，该图表表明所述化合物保持为无定形形式，所述贮存的条件是在加速条件下(40。C/75n/。RH)在具有塑料盖的感应绝缘的(induction-sealed)不透明高密度聚乙烯瓶中。图10是阐明在6个月的贮存之后无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-A45-(l(S)，2-二羟基乙基)-吡嗪-2-萄-丙酰胺(化合物b)的药物固体剂型(实施例8)的粉末X-射线图案的图表，该图表表明所述化合物保持为无定形形式，所述贮存的条件是在加速条件下(40。C/75。/。RH)在具有塑料盖的感应绝缘的不透明高密度聚乙烯瓶中。图11是阐明在实施例4-5中通过微包埋方法制备的化合物A的本发明药物固体剂型和通过常规方法在实施例10-11中制备的化合物A的固体剂型的溶出曲线之间的比较的图表。图12是阐明在实施例8中通过微包埋方法制备的化合物b的本发明药物固体剂型和通过常规方法在实施例12中制备的化合物b的固体剂型的溶出曲线之间的比较的图表。本发明提供用于口服给药的药物固体剂型，其包含治疗有效量的微包埋在离子水不溶性聚合物中的不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物。当暴露于水性介质、加热和剪切时具有胶化倾向的所述治疗有效的化合物，通常不能通过常规水性湿法造粒工艺加工以获得快速、可再7现和完全的药物释放。通过将本发明的治疗有效化合物微包埋在离子水不溶性聚合物基质中，具有胶化倾向的本发明的治疗有效化合物被转变为无定形形式，这提供了一种具有快速、可再现和完全溶出曲线的剂型。该无定形形式被微包埋在离子水不溶性聚合物基质中，以保护它免受制造工艺和环境影响。所述新药物固体剂型可以可重复地制造并且以一致的溶出曲线释放，将生物利用度最大化和将变异性最小化。该新药物固体剂型优选以胶囊剂型制备，以提供相对较快和更可再现的溶出曲线。如本文所用，下列术语具有给定的含义术语"无定形形式"是指缺乏长期有序的分子堆积和当暴露于水性介质时具有胶化倾向的化合物，所述胶化是因为它们的内在物理性质(如具有被水塑化的倾向)所致。术语"离子聚合物"是指分子量为10,000或更大的大分子，其由共价结合在一起的许多较小分子(单体)组成。这些离子聚合物在水中几乎(practically)不可溶，但是在某些pH值之上或之下可以被离子化和变得可溶性的。术语"离子聚合物基质"是指一团离子聚合物，其由许多经常是纠缠的链组成。"基质"也被定义为某物，在其内部另一某物发源或形成。术语"微包埋的"是指一种方法，该方法将不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物转变为无定形形式，并且将该化合物好像在基质中一样，紧密包封在离子水不溶性聚合物中，以保护该化合物免受制造工艺和环境的影响。术语"药用的"如药用载体、赋形剂等，是指在药理学上可接受的和对于被施用具体化合物的受试者而言基本上是非毒性的。术语"药用盐"是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留本发明化合物的生物有效性和性质，并且由适宜的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的例子包括衍生自无机酸和衍生自有机酸的那些盐，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸例如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的例子包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，例如氢氧化四甲铵。将药用化合物(即药物)化学改性成盐是药剂师公知的技术，用以获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性和溶解性。参见例如H.Ansel等，《药用剂型和药物递送系统》(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(1995年第6第1%和1456-1457页。术语"前药"是指在显示它们的药理学作用之前经历生物转化的化合物。将药物化学修饰以克服药学问题也被称为"药物潜伏化"。药物潜伏化是将生物活性化合物化学修饰以形成新化合物，该新化合物在体内酶促攻击后将释放母体化合物。母体化合物的化学改变使得物理化学性质的变化将影响吸收、分布和酶促代谢。药物潜伏化的定义也已经被扩展而包括母体化合物的非酶促再生。再生作为水解、解离(dissociative)和其它并不一定是酶介导的反应的结果而发生。术语前药、潜伏化的药物和生物可逆的衍生物可交换使用。通过推断，潜伏化暗含涉及体内再生生物活性母体分子的时间滞后元素(timelagelement)或时间成分(timecomponent)。术语前药是通用的，因为它包括潜伏化的药物衍生物以及在给药后转变为与受体结合的实际物质的那些物质。术语前药是在显示它们的药理学作用之前经历生物转化的试剂的通用术语。术语"治疗有效量"是指治疗有效的化合物或其药用盐有效治疗、预防、减轻或改善疾病症状的量。术语"治疗有效的化合物"是指有效治疗、预防、减轻或改善疾病症状的化合物。在本发明中治疗有效的化合物以无定形形式或物理不稳定的晶体形式存在并且具有胶化的倾向。术语"物理不稳定的晶体形式"是指以下所述的治疗活性化合物的晶体形式(i)当暴露于水和/或热时具有胶化倾向；和(ii)容易转变为无定形形式。物理不稳定的晶体形式和无定形形式可以通过X-射线衍射分析区分。本发明提供用于口服给药的药物固体剂型，其包含治疗有效量的不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物，该化合物被微包埋在离子水不溶性聚合物中。优选地，将药物剂型施用于哺乳动物；更优选地，将药物剂型施用于人。在本发明中不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物可以选9自广泛多样的化合物和它们的药用盐。无定形化合物缺乏长期有序的分子堆积和当暴露于水性介质时具有胶化倾向。不稳定晶体化合物在物理上不稳定并且也具有胶化倾向。优选的治疗有效的化合物有葡糖激酶激活剂化合物，其是开发用于2型糖尿病的主要适应征治疗和未来适应征空腹血糖受损(impairingfastingglucose,IFG)禾口葡萄糖耐量异常(impairedglucosetolerance,IGT)的化合物。优选的葡糖激酶激活剂化合物是2(R)-(3-氯-4画甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-AK吡嗪々-基)-丙酰胺(化合物A)和2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-A45-(l(S),2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)。一种优选的葡糖激酶激活剂化合物是2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-iV-(口比嗪J-基)-丙酰胺(化合物A):化合物A(无定形)的制备在美国专利号7,105,671中公开，该美国专利的内容通过参考结合于此。化合物AIPA(异丙醇溶剂合物)的制备在美国临时专利申请号60/791,256中公开，该美国专利申请的内容通过参考结合于此。另一种优选的葡糖激酶激活剂化合物是2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-A45-(l(S),2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B):化合物B的制备在美国专利申请公开号2004/0147748中公开，该美国专利申请的内容通过参考结合于此。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在本发明中离子水不溶性聚合物可以选自广泛多样的化合物。离子水不溶性聚合物可以是阴离子型或阳离子型。离子水不溶性聚合物的选择对于将不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物微包埋在基质中以防止化合物在暴露于制造条件或溶出介质时胶化是关键的。适当的离子水不溶性聚合物是通常分子量范围为60,000-300，000道尔顿(D)、优选65,000-275，000D、和最优选70-250,000D的那些。有用的离子水不溶性聚合物的非限制性例举的实例包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL100-55)，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL100,EudragitS-IOO)，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit⑧E100)，醋酞纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。EudragitL100-55在高于5.5的pH下是可溶的和在低于5.5的pH下是几乎不可溶的。EudragitL100-55的分子量大约为250,000D，并且玻璃化转变温度为110。C。EudragitLlOO的分子量约为135,000D并且玻璃化转变温度为150。C。EudragitS100在高于5的pH下是可溶的和在低于4.5的pH下是几乎不可溶的。EudragitS100的分子量约为135，000D并且玻璃化转变温度为160。C。EudragitEIOO是二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯的共聚物。EudragitE100在至多4的pH下是可溶的和在4以上的pH下是几乎不溶性的。EudragitE100的分子量约为150,000D并且玻璃化转变温度为50。C。Eudragit⑧聚合物可获自Degussa，Degussa是Rohm&HassGmbH的聚合物部门。用于将不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物转变为离子水不溶性聚合物基质以保护化合物免于环境影响的微包埋方法可以通过许多方法进行。例举性的非限制性微包埋方法包括流化床包衣，喷雾干燥，冷冻干燥，溶剂控制微沉淀，热熔挤出，和超临界流体蒸发。在喷雾干燥或冷冻干燥方法中，将物理不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物和离子水不溶性聚合物溶解在共同的具有低沸点的溶剂中，所述溶剂如乙醇、丙酮等。然后将该溶液喷雾干燥或冷冻干燥以蒸发溶剂，留下治疗有效的化合物以无定形形式被微包埋在离子水不溶性聚合物中。在溶剂控制微沉淀方法中，将物理不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物和离子水不溶性聚合物溶解在共同的溶剂中，所述溶剂例如二甲基丙酰胺，二甲基甲酰胺，乙醇，丙酮等。然后将治疗有效的化合物和离子水不溶性聚合物溶液加入调节至适当pH值的冷水(2。C至5°C.)，使得治疗有效的化合物在聚合物基质中微沉淀。溶液所需的pH取决于所用的聚合物并且对于本领域技术人员而言是容易确定的。然后将微沉淀用水性介质洗涤数次，直至聚合物中残余溶剂的量被减少至对于该溶剂可接受的范围。对于每种溶剂的"可接受的范围"是按照国际协调会议指南(theInternationalConferenceonHarmonization(ICH)guidelines)石角定的。在热熔挤出方法中，将物理不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物和离子水不溶性聚合物在掺合器中混合，并连续进料到控温挤出机，导致治疗有效的化合物被分子分散到熔融的离子水不溶性聚合物中。将获得的压出物冷却至室温并研磨成细粉。可以加入增塑剂以降低聚合物的玻璃化转变温度，降低加工温度。在超临界流体蒸发中，将物理不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物和离子水不溶性聚合物溶解在超临界流体如液氮或液态二氧化碳中。然后通过蒸发去除超临界流体，留下治疗有效的化合物以无定形形式被微沉淀在聚合物基质中。流化床包衣是最优选的在无定形化合物和离子水不溶性聚合物之间提供紧密接触的微包埋方法。流化床包衣是用于处理粘性材料、即不能通过常规水性加工技术处理的无定形化合物的选择技术。将无定形化合物在乙醇中溶解，并在去除乙醇后转变为稳定的无定形形式。治疗有效的化合物和离子水不溶性聚合物的比率一般为分别5:1至1:5，优选4:1至1:4，更优选3.5:1至1:3.5，最优选3:1至1:3。存在于药物固体剂型中的治疗有效的化合物的量，按全部组合物的重量计，一般为5%至75%，优选10%至60°/。，更优选25°/。至50%，最优选20%至40%。存在于药物固体剂型中的治疗有效量的治疗有效的化合物的量为5mg至750mg，优选20mg至500mg，更优选50mg至300mg，并且最优选100mg至200mg。优选地，药物固体剂型被沉积在微晶纤维素球上并且进一步包含围绕药物固体剂型的密封层。离子水不溶性聚合物基质一般具有100微米至1500微米、优选150微米至1450微米、更优选175微米至1400微米和最优选200微米至1375微米的平均粒度。在另一个优选实施方案中，本发明提供用于治疗疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用用于口服给药的固体药物剂型，该药物剂型包含治疗有效量的不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物，该化合物被微包埋在离子水不溶性聚合物中，其中治疗有效的化合物和离子水不溶性聚合物的比率分别是5:1至1:5。优选地，本发明提供以上定义的治疗疾病的方法，其中所述治疗有效的化合物是葡糖激酶激活剂化合物。更优选地，提供上述定义的方法，其中所述葡糖激酶激活剂化合物是2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-AK吡嗪-2-基)-丙酰胺或2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-^-[5-(1(8),2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。优选地，本发明提供以上定义的治疗疾病的方法，其中所述治疗有效的化合物是以按全部组合物的重量计约5%至约50%的量存在于所述药物固体剂型中。更优选地，提供以上定义的方法，其中所述治疗有效量的所述治疗有效的化合物是以约5mg至约750mg的量存在于所述药物固体剂型中。优选地，提供按照本发明的方法，其中所述离子水不溶性聚合物选自由以下组成的组甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯共聚物，醋酞纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供一种制备用于口服给药的药物固体剂型的方法，该方法包括将不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物微包埋在离子水不溶性聚合物中，其中所述无定形化合物与所述离子聚合物载体的比率分别为5:1至1:5。本发明的药物固体剂型通过一种方法制备，该方法优选地将晶体形式13的治疗活性化合物转变为微包埋在离子水不溶性聚合物基质中的无定形形式。优选地，获得的颗粒(即，小珠子(beadlet)诉防粘剂混合或密封。加至所述球体的防粘剂的百分比是1°/。至5%。本发明的药物剂型可以按照以下阐述的实施例制备。提供实施例的目的是举例说明而不是限制本发明剂型的制备。实施例提供下列实施例以举例说明药物固体剂型，该药物固体剂型利用(i)不同比率的无定形化合物和离子水不溶性聚合物；(ii)不同类型的聚合物(即，离子水不溶性聚合物vs非离子水溶性聚合物)；和(iii)用作原材料的不同的物理不稳定的晶体形式。实施例1在本实施例中，制备无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-券(批嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的药物固体剂型，其中将所述无定形药物微包埋在离子水不溶性聚合物中。化合物AIPA是异丙基醇溶剂合物，其为用作原材料的物理不稳定的晶体形式，并且通过微包埋方法转变为无定形形式。图1是举例说明一种优选的微包埋方法的图解，该方法使用流化床涂布器将治疗有效的化合物和离子水不溶性聚合物的乙醇溶液沉积在微晶纤维素球上。用于制剂实施例中的赋形剂如下所述EudragitL100禾卩EudragitLI00-55(厂家-RohmPharma-Degussa).KollidonVA64(厂家-BASF)乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，共聚乙烯吡咯烷酮(copolyvidone)，共聚维酮(copovidone)，VP/Vac共聚物60/40，l-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯按质量计6:4比率的共聚物。无定形硅酸钙(Zeopharm600)-厂家Mutchler.Cellets(厂家Glatt空气技术(GlattAirTechniques))是通过制粒制备的纤维素微晶球。粒度规格14Cellets200:粒度200至355,:^85%.Cellets350:粒度350至500(im:285%.Altalc-500(厂家LuzenacAmerica)是滑石，极细粉末级。玉米淀粉(厂家国家淀粉(NationalStarch)),聚维酮(povidone)K30(厂家BASF).制剂组成成分mg/胶囊*药物层化合物AIPA114.245**EudragitL100-5566.67玉米淀粉18.50微晶纤维素球(Cellets-200)256.33密封层无定形硅酸钙(Zeopharm600)8.55聚维酮K300.45填充重量*450.50填充在硬明胶胶囊中**在加工期间去除IPA后等价于100mg无定形形式。药物微包埋步骤制备药物层悬浮液在涂焦油的不锈钢容器中，将化合物AIPA加入无水乙醇(ethylalcohol200proof),同时使用推进式混合器中速混合。继续混合直至化合物AIPA完全溶解。缓慢将聚合物加入上述溶液，同时中速混合。继续混合直至聚合物完全溶解。将玉米淀粉(或在配方中指定的Altak-500)加入上述溶液，同时使用推进式混合器中速混合。继续混合至少1小时或直至获得均匀的药物层悬浮液分散体。将药物层悬浮液涂布至球体将微晶纤维素球(Celets200)用WursterHS插件(insert)放入流化床涂布器。将微晶纤维素球温热至少2分钟，入口空气温度为50±15。C，提供足够的空气容积以流化球体。将来自以上的药物层悬浮液涂布在微晶纤维素球上，其中利用以下加工条件使用推进式混合器中速连续混合入口温度50士15。C目标产物温度40±10°C喷嘴口1.0±0.5mm喷雾气压3.0±1.0巴使用足够的空气容积用于流化球。干燥获得的药物成层的球(druglayeredspheres)至少1小时，之后应用密封涂布工艺。密封涂布步骤制备密封涂布悬浮液在不锈钢容器中，将聚维酮K30(聚乙烯吡咯垸酮)加入无水乙醇，同时使用推进式混合器中速混合。继续混合直至聚维酮K30完全溶解。将无定形硅酸钙(Zeopharm600)加入上述溶液，同时使用推进式混合器中速混合至少30分钟或直至获得均匀的密封涂布悬浮液的分散体。将密封涂布悬浮液涂布到药物成层的球将来自以上的密封涂布悬浮液喷雾至来自以上的药物成层的球，其中利用以下加工条件使用推进式混合器中速连续混合入口空气温度50±15°C目标产物温度40±10。C喷嘴口1.0±0.5mm喷雾气压3.0±1.0巴使用足够的空气容积用于流化球。使用40±15°C的入口空气温度，将来自以上的密封涂布球干燥至少30分钟。通过关掉工艺空气加热，冷却密封涂布球以获得30土5。C的产物温度。将密封涂布球排出到在不透明高密度聚乙烯桶中的双层聚乙烯袋中。在密封的不透明高密度聚乙烯桶中在双层聚乙烯袋中运送完成的密封涂布的球，在聚乙烯袋之间具有两个硅胶袋用以封装。胶囊化使用胶囊填充机器，将来自以上的密封涂布球以规定的目标重量装入白色不透明硬明胶胶囊中。根据需要将白色不透明硬明胶胶囊除尘。在密闭不透明高密度聚乙烯桶中在双层聚乙烯袋中贮存完成的白色不透明硬明胶胶囊，在聚乙烯袋之间具有两个硅胶袋。实施例2在本实施例中，制备无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊蜀-AK吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的药物固体剂型，其中将无定17形化合物微包埋在非离子水溶性聚合物中。化合物AIPA是异丙醇溶剂合物，其是用作原材料的物理不稳定的晶体形式，并且通过微包埋方法转变为无定形形式。制剂组成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>装入硬明胶胶囊**在加工期间在去除IPA后等价于100mg无水形式制备方法以类似于实施例1所述的方式制备胶囊，不同之处在于将Altalc-500替代玉米淀粉用作防粘剂。用混合步骤代替密封涂布步骤，将获得的药物成层的球与无定形硅酸钙(Zeopharm600)在Turbula混合器中混合5分钟。实施例3在本实施例中，用增加的药物负荷制备本发明的无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-iV-(吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)制剂，其中将无定形药物微包埋在离子水不溶性聚合物中。化合物AIPA是异丙醇溶剂合物，其是用作原材料的物理不稳定的晶体形式，并且通过微包埋方法转变为无定形形式。制剂组成<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>填充在硬明胶胶囊中**在加工期间去除IPA后等价于100mg无水形式以类似于实施例1所述的方式制备胶囊。图2是阐明与化合物A异丙醇溶剂合物相比，无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-AH妣嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的药物固体剂型(实施例3)的粉末X-射线图案的图表，所述异丙醇溶剂合物是用作原材料的一种物理不稳定的晶体形式，该图表表明所选的微包埋方法优先将晶体形式转变为无定形形式。图9是阐明在3个月的贮存之后无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-AH吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的药物固体剂型(实施例3)的粉末X-射线图案的图表，该图表表明所述化合物保持为无定形形式，所述贮存的条件是在加速条件下(40。C〃5。/。RH)在具有塑料盖的感应绝缘的(induction-sealed)不透明高密度聚乙烯瓶中。实施例4-7在这些实施例中，无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-1(口比嗪_2-基)-丙酰胺(化合物A)的固体剂型，其中在实施例4-5或实施例6-7中无定形化合物分别被微包埋在离子水不溶性聚合物中或非离子水溶性聚合物中。制备这些组合物以阐明聚合物对于剂型溶出曲线的影响。化合物AIPA是异丙醇溶剂合物，其是用作原材料的物理不稳定的晶体形式，并且通过微包埋方法转变为无定形形式。20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>填充到硬明胶胶囊中**在加工期间去除IPA后等价于100mg无水形式以类似于实施例1所述的方式制备胶囊，不同指出在于，替代玉米淀粉，将Altalc-500用作防粘剂。用混合步骤代替密封涂布步骤，将获得的药物成层的球与无定形硅酸钙(Zeopharm600)在Turbula混合器中混合5分钟。'实施例8在本实施例中，制备本发明的无定形2(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-A45-(l(S),2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)制剂，其中将无定形药物微包埋在离子水不溶性聚合物中。化合物B是用作原材料的物理不稳定的晶体形式，并且通过微包埋方法转变为无定形形式。制剂组成<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以类似于实施例1所述的方式制备胶囊。图3是阐明与用作原材料的物理不稳定晶体形式的化合物B相比，无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[5-(l(S),2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)的药物固体剂型(实施例8)的粉末X-射线图案的图表，该图表表明所选的微包埋方法优先将晶体形式转变为无定形形式。图10是阐明在6个月的贮存之后无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-A45-(1(S),2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)的药物固体剂型(实施例8)的粉末X-射线图案的图表，该图表表明所述化合物保持为无定形形式，所述贮存的条件是在加速条件下(40。C/75MRH)在具有塑料盖的感应绝缘的不透明高密度聚乙烯瓶中。在本实施例中，制备无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-,[5-(1(8),2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)制剂，其中将无定形药物微包埋在非离子水溶性聚合物中。化合物B是用作原材料的物理不稳定的晶体形式，并且通过微包埋方法转变为无定形形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>填充到硬明胶胶囊中以类似于实施例1所述的方式制备胶囊，不同之处在于，用混合步骤代替密封涂布步骤，将获得的球与无定形硅酸钙(Zeopharm600)在Turbula混合器中混合5分钟。实施例10-11(对照样品)在这些实施例中，以常规方式制备无定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-Hl(R"-氧代-环戊萄-N-(吡嗪-l基)-丙酰胺(化合物A)。将化合物A与离子水不溶性聚合物(i.e.Eudragit(r)L100-55,Eudragit(r)L100)或非离子水溶性聚合物(即聚维酮K30,KlucelLF)物理混合。未将化合物A微包埋在这些聚合物中。制剂组成<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>填充到硬明胶胶囊中通过称量喷雾干燥的化合物A粉末、聚合物、滑石和Zeopharm600，并且将它们放入掺合器中，制备胶囊。将混合物混合10分钟。通过#30目筛子筛粉末混合物，并在掺合器中再混合5分钟。将一些199.48mg的粉末混合物填充到#0号大小的硬明胶胶囊中。图11是阐明在实施例4-5中使用离子水不溶性聚合物通过微包埋方法制备的化合物A的本发明药物固体剂型和通过常规方法(物理混合；非微包埋方法)在实施例10-11中制备的化合物A的固体剂型的溶出曲线之间的比较的图表。该实施例阐明了将不稳定晶体形式的化合物微包埋在离子水不溶性聚合物中的方法提供了相对较快、完全的溶出曲线。与此对比，常规制剂(物理混合；非微包埋方法)提供了较差的溶出曲线。实施例12(对照样品)在本实施例中，以常规方式制备不稳定晶体2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-A45-(l(S),2-Z:羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)。将化合物B与EudragitL100-55物理混合。未将化合物B微包埋在离子水不溶性聚合物中。制剂组成成分mg/胶囊*化合物B,微粉化的粉末100.00EudragitL100-5566.67玉米淀粉18.50无定形硅酸钙(Zeopharm600)4.65聚维酮K300.50填充重量*190.32填充到硬明胶胶囊中通过称量微粉化的化合物B粉末、EudragitL-100-55和玉米淀粉，并且将它们放入掺合器中，制备胶囊。将混合物混合5分钟。然后将Zeopharm600和PVPK30加入掺合器，将混合物进一步混合2分钟。将一些190.3226mg的粉末混合物填充到糾号大小的硬明胶胶囊中。图12是阐明在实施例8中使用离子水不溶性聚合物通过微包埋方法制备的化合物B的本发明药物固体剂型和通过常，见方法(物理混合；非微包埋方法)在实施例12中制备的化合物B的固体剂型的溶出曲线之间的比较的图表。图11-12阐明了将不稳定晶体形式或无定形形式的化合物微包埋在离子水不溶性聚合物中的方法提供了相对较快、完全的溶出曲线。与此对比，常规制剂(物理混合；非微包埋方法)提供了较差的溶出曲线。溶出试验使用USP装置(篮(basket)或桨叶法(paddlemethod))在规定速度下、在900mL的溶出介质中评估含有化合物A(实施例1-7和10-ll)和化合物B(实施例8-9和12)的口服剂型的溶出。在不同时间间隔获取样品等分试样，并通过UV或HPLC分析。溶出研究的结果和介质、方法和速度在图4-8中阐述。其中无定形药物(化合物A或化合物B)被微包埋在离子水不溶性聚合物中的本发明制剂提供较快的完全的溶出曲线(实施例1,3,4,5,和S)。离子水不溶性聚合物的确防止当暴露于溶出介质时无定形药物的胶化。与此对比，其中无定形药物(化合物A或化合物B)被微包埋在非离子水溶性聚合物中的常规制剂提供较慢的不完全的溶出曲线(实施例2,6,7,和9)。该数据显示非离子水溶性聚合物未防止当暴露于溶出介质时无定形药物胶化。本发明的药物固体剂型保护无定形药物免受微环境的影响，由此即使在加强的(stressed)贮存条件(i.e.,在40°C/75%RH下3-6个月)下也保持剂型的溶出特性。尽管已经提供了本发明的多个实施方案，但是显然可以改变基本构造以提供在不背离本发明的精神和范围情况下利用本发明的其它实施方案。所有这些改进和变化意欲包括在本发明的范围内，本发明的范围由后附权利要求而不是由已经通过实施例方式提供的具体实施方案所限定。权利要求1.一种用于口服给药的药物固体剂型，其包含治疗有效量的微包埋在离子水不溶性聚合物中的物理不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物，其中所述治疗有效的化合物与所述离子水不溶性聚合物的比率分别为5∶1至1∶5。2.根据权利要求1的剂型，其中所述治疗有效的化合物是葡糖激酶激活剂化合物。3.根据权利要求2的剂型，其中所述葡糖激酶激活剂化合物是2(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-AK卩比嗪-2-基)-丙酰胺或2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-琴[5-(1(8)，2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。4.根据权利要求3的剂型，其中所述葡糖激酶激活剂化合物是2(尺)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-恭[5-(l(S),2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。5.根据权利要求1的剂型，其中所述治疗有效的化合物是以按全部组合物的重量计5%至75%的量存在于所述药物固体剂型中。6.根据权利要求1的剂型，其中所述治疗有效量的所述治疗有效的化合物是以5mg至750mg的量存在于所述药物固体剂型中。7.根据权利要求6的剂型，其中所述治疗有效量的所述治疗有效的化合物是以100mg至200mg的量存在于所述药物固体剂型中。8.根据权利要求1的剂型，其中所述离子水不溶性聚合物具有60,000至300,000道尔顿的分子量。9.根据权利要求1的剂型，其中所述离子水不溶性聚合物选自由以下组成的组甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯共聚物，醋酞纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。10.根据权利要求9的剂型，其中所述离子水不溶性聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。11.根据权利要求10的剂型，其中所述离子水不溶性聚合物是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。12.根据权利要求1的剂型，其中所述药物固体剂型被沉积在微晶纤维素球上。13.根据权利要求1的剂型，其还包含围绕所述药物固体剂型的密封层。14.根据权利要求1至13的剂型，其用于治疗疾病。15.根据权利要求1至13的剂型，其用于治疗II型糖尿病。16.—种制备用于口服给药的药物固体剂型的方法，所述方法包括将治疗有效量的不稳定晶体形式或无定形形式的微包埋在离子水不溶性聚合物中，其中所述治疗有效的化合物与所述离子聚合物载体的比率分别为5:1至1:5。17.根据权利要求16的方法，其中所述治疗有效的化合物是葡糖激酶激活剂化合物。18.根据权利要求17的方法，其中所述葡糖激酶激活剂化合物是2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-环戊基]-AH吡嗪-2-基)-丙酰胺或2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-iV-[5-(l(S)，2-二羟基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。19.根据权利要求16的方法，其中所述治疗有效的化合物是以按全部组合物的重量计5%至50%的量存在于所述药物固体剂型中。20.根据权利要求16的方法，其中所述治疗有效量的所述治疗有效的化合物是以5mg至750mg的量存在于所述药物固体剂型中的。21.根据权利要求16的方法，其中所述离子水不溶性聚合物选自由以下组成的组甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯共聚物，醋酞纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。22.根据权利要求16的方法，其中所述微包埋选自以下组成的组流化床包衣，喷雾干燥，冷冻干燥，溶剂控制微沉淀，热熔挤出，和超临界流体蒸发。23.根据权利要求22的方法，其中所述微包埋是流化床包衣。24.根据权利要求16的方法，其中所述微包埋将物理不稳定的晶体形式的治疗有效化合物转变为无定形形式。25.如上所述的本发明。全文摘要本发明提供新的用于口服给药的药物固体剂型，其包含治疗有效量的微包埋在离子水不溶性聚合物中的不稳定晶体形式或无定形形式的治疗有效的化合物。具有胶化倾向的所述治疗有效的化合物被微包埋在离子水不溶性聚合物基质中，以提供具有快速、可再现和完全溶出曲线的剂型。这些新的固体药物剂型有效用于治疗或控制许多疾病。文档编号A61K9/16GK101641083SQ200780037684公开日2010年2月3日申请日期2007年10月4日优先权日2006年10月13日发明者万塔尼·潘巴蒂,于忠水,安东尼奥·A·阿尔瓦诺,林张,讷尼特·哈戈文达斯·沙河申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司