阿片样物质止痛剂的制备和应用的制作方法

专利名称：：阿片样物质止痛剂的制备和应用的制作方法
技术领域：
：本文描述了阿片受体和/或N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的调节剂及其药学上可接受的盐及前药，其化学合成，及此类化合物用于治疗和/或控制疼痛、焦虑、神经变性(neurodegeneration)、药物依赖、咳嗽、肌紧张和/或青光眼的应用。
背景技术：
：羟考酮(Oxyconti,被认为是通过与位于中枢的阿片受体相互作用而产生痛觉丧失的治疗剂。同样，羟考酮类治疗剂包括氢可酮(Vicodir^)、纳曲酮^310^乂@)、羟吗啡酮(Numorphar^)和天然存在的阿片成分、可待因和吗啡。这些试剂被认为可以通过以变化的选择性激动阿片p-亚型、阿片S-亚型和阿片K-亚型促进痛觉丧失。M-亚型激动剂显示最大的抗疼痛活性，其次是6-亚型激动剂。K-激动剂显示抗疼痛活性但也产生病理性心境恶劣(dysphoria)。这些亚型的组织分布模式不一致，因而缺乏亚型选择性的试剂可显示较好或较差的基于特异性药物组织分布模式的药理学。天然存在的阿片样物质的某些非天然对映体也具有生物活性。例如，去甲右美沙芬(Dextorphan)(右旋-吗啡)是吗啡(左旋-吗啡)的非天然对映体且已经显示可诱导对左旋-吗啡产生的抗疼痛的抗痛觉丧失。去甲右美沙芬也是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，而且研究已经将NMDA受体与青光眼联系起来。Osborne等人，Surv.Ophthalmol.，1999,43(1)，S102-128。吗啡去甲右美沙芬(Dextorphan)(来自阿片的天然的吗啡)(非天然吗啡)
发明内容本文描述了氘化的阿片受体和/或N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体调节剂。在一个实施方案中，氘富集在调节剂的特定位置上发生。在另一个实施方案中，氘富集为不小于约1%。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约10%。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约20%。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约50%。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约70%。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约80%。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约90%。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约95%。在一个实施方案中，氘化的调节剂具有比相应的氕化(protiated)的调节剂较低的代谢速率。本文提供了式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量°/。或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药46式l其中任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、R3、R4、R5、R6、Rg、R9、Rio、Ru和R12独立地选自由氢和氘组成的组中；Rj及R7独立地选自由氢、氖、-CH3、-CDH2、《021"1和《03组成的组中；Rn选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基(OO)组成的组中；条件是式1化合物包含至少一个氘原子且式1化合物中的氘富集为至少约1%;且条件是式l化合物不可选自由以下组成的组中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>本文还提供了药物组合物，其包含本文描述的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约卯重量°/。或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。此外，提供了调节阿片受体或NMDA受体的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的本文所述的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约卯重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。另外，本文提供了治疗、预防或缓解疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述疾病或病症选自但不限于由疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张、青光眼、和/或其中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的的任何其它病症(condition)组成的组中，所述方法包括向对象给药治疗有效量的本文所述的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约卯重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本文提供了治疗患有疾病、障碍(disorder)、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位素富集的化合物相比，化合物或其代谢物的血浆水平的个体间变化降低。本文还提供了治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位化合物的平均血浆水平增加。在另一方面提供了治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平降低。在一方面提供了治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在哺乳动物对象中被至少一种多态表达的细胞色素P45。同种型的代谢降低。在一个实施方案中提供了治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在哺乳动物对象中被至少一种多态表达的细胞色素P45Q同种型的代谢降低，其中至少一种多态表达的细胞色素P4so同种型选自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19禾BCYP2D6组成的组中。在一方面提供了治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在哺乳动物对象中至少一种细胞色素P450同种型的抑制降低。在另一方面提供了治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在哺乳动物对象中至少一种细胞色素P450同种型的抑制降低，其中至少一种细胞色素P450同种型选自由CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51组成的组中。在另一方面提供了治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物，使得与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在哺乳动物中的治疗期间获得改进的临床作用。本文还提供了治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式1化合物。本文还提供了包含本文所述的化合物的制品和药盒。仅通过实例的方式，药盒或制品可包含含有期望量的本文所述的化合物(或化合物的药物组合物)的容器(如瓶)。此类药盒或制品可进一步包括对于使用本文所述的化合物(或化合物的药物组合物)的使用说明。该使用说明可附着到容器上或可包括在容纳容器的包装(如盒或塑料袋或箔袋)中。在另一方面提供了本文所述的化合物在制备用于治疗动物中的疾病、障碍、症状或病症的药物中的应用，其中阿片受体和/或NMDA受体促进所述疾病、障碍、症状或病症的病理学和/或症状学。在另一方面提供了用于制备本文所述的化合物如阿片受体和/或NMDA受体调节剂或它们的其它药学上可接受的衍生物如前药衍生物或单独的异构体及异构体混合物或对映体的方法。通过引用并入本文本文引用的所有出版物和文献，包括在背景章节中引用的那些，明确地全文并入本文。然而，对于任何在合并的出版物或文献的相似或相同的术语及在此文档中明确提出或定义的那些相似或相同的术语，随后在各个方面均以此文档中明确提出的那些术语定义或涵义为准。具体实施例方式为了促进理解本文提出的公开内容，下文定义了许多术语。除非另有特殊说明，否则本文所使用的单数形式"一"可指复数冠词。除非另有说明，在对于本文术语存在多个定义的情况下，在本章节中的那些定义是有效的。术语"对象"指动物，包括，但不限于，灵长目(如人类、猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿目(如大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、白鼬等)、兔形目动物、猪(如猪、小型猪)、马科动物、犬科动物、猫科动物等。对于例如哺乳动物对象如人类对象，术语"对象"和"患者"在本文中可互换使用。术语"治疗"意指包括减轻或消除障碍、疾病或病症；或与所述障碍、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或根除所述障碍、疾病或病症自身的起因。术语"预防"指延迟或排除障碍、疾病或病症发作；和/或它们的伴随症状，使对象免患疾病或降低对象患障碍、疾病或病症的风险的方法。术语"治疗有效量"指当给药时足以在某种程度上预防被治疗的障碍、疾病或病症的一种或多种症状的发展或减轻被治疗的障碍、疾病或病症的一种或多种症状的化合物的量。术语"治疗有效量"也指足以引起研究者、兽医、医生或临床医师考察的细胞、组织、系统、动物或人类的生物应答51或医学应答的化合物的量。术语"药学上可接受的载体"、"药学上可接受的赋形剂"、"生理上可接受的载体"或"生理上可接受的赋形剂"指药学上可接受的物质、组合物或运载体(vehide)，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质(encapsulatingmaterial)。从与药物制剂的其它成份相容的意义上说，每个组分必须为"药学上可接受的"。它也必须适于与人类和动物的组织或器官接触使用而没有过量毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其它问题或并发症、与合理的益处/风险比相称。参见iem/"gtow..T7zeSci'e打cea"c/Pracriceo/尸/zarmac》第21版；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA，2005;Z/aw必ooA;o/^P/wrwacet^/ca/￡"xc^ew&，第5版；Rowe等人编辑，ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation:2005;禾口T/a"(i6ooA:o/尸/wrmacei^/ca/JdWf/ves，第3版；Ash禾口Ash编辑，GowerPublishingCompany:2007;/72an7acei^/ca/尸r咖rmw/adowaw<i^Fo-mw/aWo",Gibson编辑，CRCPressLLC:BocaRaton，FL，2004)。术语"药物组合物"指本文公开的化合物与其它化学组分如稀释剂或载体的混合物。药物组合物促进化合物向生物体的给药。存在多种给药化合物的技术，其包括但不限于，口服给药、注射给药、气溶胶给药、胃肠外给药和局部给药。药物组合物也可通过使化合物与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得。术语"载体"定义了促进化合物向细胞或组织中掺入的化学化合物。例如二甲亚砜(DMSO)是普遍使用的载体，这是因为它促进许多有机化合物向生物体的细胞或组织中的摄入。术语"気富集"指在分子中的指定位置上，在氢的位置上掺入氘的百分比。例如，在指定位置上约1%的気富集指在给定的样品中约1%的分子在特定位置上含有氖。因为氘天然存在的分布为约0.0156%，因此在使用非富集的原料合成的化合物中的任何位置上的氖富集为约0.0156%。可使用本领域一般技术人员已知的分析方法(包括质谱和核磁共振波谱)测定氘富集。术语"同位素富集"指在分子中的指定位置上，在元素的较常见的同位素的位置上掺入元素的较不常见的同位素的百分比。术语"非同位素富集的"指其中各种同位素的百分比与天然存在的百分比大致上相同的分子。术语"基本上纯的"和"基本上均一的"指足够均一以呈现不含通过标准分析方法测定时可容易地检测的杂质，所述标准分析方法包括，但不限于，薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)和质谱(MS);或足够纯以致于进一步纯化不会可检测地改变物质的物理性质和化学性质或生物性质和药理性质如酶活性和生物活性。在某些实施方案中，"基本上纯的"或"基本上均一的"指分子的集合，其中当通过标准分析方法测定时，分子的至少约50%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%、至少约99%或至少约99.5%为单一化合物，包括其外消旋混合物或其单一立体异构体。术语"约"或"大约"指当由本领域一般技术人员测定时，对于特定值的可接受的误差，其部分取决于该值是如何测量或测定的。在某些实施方案中，"约"可指具有一个或多个的标准偏差。术语"活性成分"和"活性物质"指单独地或与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起向对象给药以用于治疗、预防或缓解障碍或疾病的一种或多种症状的化合物。术语"药物"、"治疗剂"、和"化疗剂"指给药至对象以用于治疗、预防或缓解障碍或疾病的一种或多种症状或病症的化合物或其药物组合物。术语"释放控制赋形剂"指与传统即释(immediaterelease)剂量形式相比，主要功能为改变活性物质从剂量形式中释放的持续时间或位置的赋形剂。术语"非释放控制赋形剂"指与传统即释剂量形式相比，主要功能不包括改变活性物质从剂量形式中释放的持续时间或位置的赋形剂。术语"调节"指化合物增加或降低阿片受体和/或NMDA受体的功能或活性的能力。术语"前药"指在体内被转化为母体药物的试剂。因为在某些情况下，前药可能比母体药物更易于给药，所以前药通常是有用的。术语"烷基"和"取代的烷基"可以互换，且包括具有特定数目碳原子的取代的、任选地取代的和未取代的Q-Cu)直链饱和脂肪族烃基；取代的、任选地取代的和未取代的C2-Qo直链不饱和脂肪族烃基；取代的、任选地取代的和未取代的C2-C,o支链饱和脂肪族烃基；取代的和未取代的C2-C1()支链不饱和脂肪族烃基；取代的、任选地取代的和未取代的C3-C8饱和环脂肪族烃基；取代的、任选地取代的和未取代的C5-C8不饱和环脂肪族烃基。例如，"烷基"的定义应包括但不限于甲基(Me)、三氘甲基(-CD3)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一垸基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基(penentyl)、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、甲基环丙基、乙基环己烯基、丁烯基环戊基、金刚烷基、降冰片基等。烷基取代基独立地选自由氢、気、卣素、-OH、-SH、-NH2、-CN、-N02、=0、=CH2、三卤甲基、氨基甲酰基、芳基0)_1()烷基、杂芳基Q).u)烷基、Cwo烷氧基、芳基C。_io院氧基、C卜io院硫基、方基Co-io院硫基、Ci_io院基氣基、方基Co-io烷基氨基、N-芳基-N-C(mo烷基氨基、d.k)烷基羰基、芳基C(m。烷基羰基、C-'o烷基羧基、芳基C。-io烷基羧基、C—o烷基羰基氨基、芳基C。-'o烷基羰基氨基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、羟基吡喃酮基Oiydroxypyronyi:)、-Qmo烷基COOR3o和-Co-u)烷基CONR^R32组成的组，其中R3Q、1131及1132独立地选自由氢、氘、垸基、芳基组成的组中或R32及R33与它们所连接的氮一起形成包含3个到8个碳原子的具有至少一个本文定义的取代基的饱和环或不饱和环系统。术语"烷氧基"(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、环己氧基)代表通过氧桥连接的具有指定数目的碳原子的上文定义的取代的或未取代的烷基。术语"芳基"和"取代的芳基"可互换，且包括在能够形成稳定的共价键的任何环位置共价连接的取代的、任选地取代的和未取代的单环、多环、二芳基芳香基团，某些优选连接点对本领域技术人员是显而易见的(如3-苯基、4-萘基等)。芳基取代基独立地选自由氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-N02、三卤甲基、羟基吡喃酮基、Cw。垸基、芳基Qh。院基、C(m。垸氧基54Cq-o院基、方基C。-io院氧基Co-io院基、C(mo院硫基Co-o院基、芳基Co-io院硫基C[)-io'炭基、Co-io院基氣基Co-io'炭基、方基Co"o院基氛基Co-io烧基、N-芳基-N-C(Mo烷基氨基C詣烷基、Ci—io烷基羰基C輔烷基、芳基C詣烷基幾基Cq-io院基、Ci"o焼基接基Co-io院基、方基Co-io院基幾基Co-io院基、Ci-io院基幾基氣基Co-io院基、芳基C。-io院基幾基氣基Co-io院基、-Co-io院基COOR3o和-C(Mo烷基CONR3,R32组成的组中，其中R3()、1131及1132独立地选自由氢、氖、垸基、芳基组成的组中，或R^及R32与它们所连接的氮一起形成包含3个到8个碳原子的、具有至少一个上文定义的取代基的饱和环或不饱和环系统。"芳基"的定义包括，但不限于苯基、五氘苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、奧基、蒽基、菲基、芴基、芘基等。根据在本公开中描述的目的，所有对"烷基"和"芳基"或通常包含C-H键的任何基团的提及可包括实现本文概述的改进所需的部分或全部氘化的形式。氘动力学同位素效应为了尝试从其循环系统中消除异物如治疗剂，动物身体表达各种酶如细胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些异物反应并将这些异物转化为更具极性的中间体或代谢物以进行肾排泄。药物化合物的最常见的代谢反应中的一些涉及碳-氢(C-H)键氧化为碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)兀-键。所产生的代谢物在生理条件下可为稳定的或不稳定的，且相对于母体化合物可具有基本上不同的药代动力学、药效学和急性和长期毒性特性。对于大多数药物，此类氧化一般为快速的且最终导致多剂量或高的日常剂量的给药。活化能和反应速率之间的关系可通过阿仑尼乌斯方程k=Ae—eStt/RT定量，其中E活化为活化能，T为温度，R为摩尔气体常数，k为对于反应的速率常数，且A(频率因子)为对每个反应特异的常数，其取决于分子将以正确的方向碰撞的可能性。阿仑尼乌斯方程式描述，具有足以克服能垒的能量的分子的部分，即具有至少等于活化能的能量的那些，指数地取决于活化能与热能(RT)的比，所述热能为在某些温度下分子具有的热能的平均量。反应的过渡态是沿反应途径的短暂状态(shortlivedstate)(约为10—14秒)，在此期间原始键伸展至它们的极限。根据定义，反应的活化能E^是达到反应的过渡态所需的能量。包括多个步骤的反应必然具有多个过渡态，且在这些情况下，反应的活化能等于反应物与最不稳定的过渡态之间的能量差。一旦达到过渡态，则分子可复原(revert)因而重新形成原反应物，或新键形成从而生成产物。该二分法(dichotomy)是可能的，这是因为向前和向后这两条途径都导致能量的释放。催化剂通过降低形成过渡态的活化能而促进反应过程。酶是降低实现具体过渡态所需的能量的生物催化剂的实例。碳-氢键本质上是共价化学键。当负电性相似的两个原子共用它们的若干个价电子时形成这种键，因而产生使原子结合在一起的力。这种力或键强度可定量，且以能量的单位表示，因此不同原子之间的共价键可根据为了使所述键断裂或将两个原子分离而必须施加到键上的能量的多少来分类。键强度与键的基态振动能的绝对值直接成比例。这种振动能也称为零点振动能，其取决于形成键的原子的质量。零点振动能的绝对值随生成键的一个或两个原子的质量增加而增加。由于氘(D)的质量是氢(H)的两倍，因而断定C-D键的强度强于相应的C-H键。具有C-D键的化合物在H20中经常是长期稳定的，因而已被广泛用于同位素研究。如果C-H键在化学反应的限速步骤(即具有最高的过渡态能量的步骤)期间断裂，那么氘取代氢将导致反应速率的下降，且该过程将减速。这种现象称为氘动力学同位素效应(DKIE)，且其范围可约为l(无同位素效应)至非常大的数字，如50或更多，这意味着当氘取代氢时反应可慢50倍或更多倍。高DKIE值可部分归因于称为隧穿(tunnding)的现象，这是测不准原理的结果。隧穿归因于氢原子的小尺寸，并且隧穿的发生是因为涉及质子的过渡态有时可在缺少所需的活化能的情况下形成。氘较大，在统计学上经历这种现象的概率低得多。氚取代氢则导致强度比気更大的键，且产生数值上更大的同位素效应。氘(D)由Urey在1932年发现，它是氢的稳定的非放射性同位素。其是从其元素中以纯的形式分离的第一个同位素，并且质量是氢的两倍，且在地球上占氢总质量(这种用法表示所有氢同位素)的约0.02%。当两个気原子与一个氧结合时形成氧化氘(D20或"重水")。D20外表和味道都像H20，但具有不同的物理性质。它在101.4rC下沸腾，且在3.79'C下冻结。它的热容量、熔解热、蒸发热和熵都高于H20。它更粘稠，且具有与H20不同的溶解特性。当将纯D20给予啮齿类动物时，它容易被吸收且达到平衡水平，其通常为被动物消耗的浓度的约80%。诱导毒性所需的氖的量极其高。当0%至多达15Q/。的身体水分被D20代替时，动物是健康的，但是不能像对照(未治疗)组一样快地增加体重。当约15%至约20%的身体水分被D20代替时，动物变得容易兴奋。当约20%至约25%的身体水分被020代替时，动物容易兴奋以致于它们受激时进入频繁的痉挛。出现皮肤损害、爪和鼻口部(miizzle)的溃疡以及尾巴的坏死。动物也变得极具攻击性；雄性变得几乎难以控制。当约30%的身体水分被020代替时，动物拒绝进食且变得昏迷。它们的体重急剧下降，并且它们的代谢速率降至远远低于正常，而当约30%至约35%的身体水分被020代替时出现死亡。这种作用是可逆转的，除非超过30%的原先的体重由于D20而丧失。研究还显示使用D20可延缓癌细胞的生长且增强某些抗肿瘤剂的细胞毒性。氚(T)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物。将氚与磷光体(phosphor)混合提供连续的光源，这种技术常用于手表、指南针、步枪瞄准器(riflesight)和出口标志。氣是由Rutherford、Oliphant和Harteck于1934年发现的，当宇宙射线与H2分子反应时其在上层大气中天然地产生。氚是在原子核中具有2个中子的氢原子，且其原子量接近于3。其在环境中以极低的浓度天然存在，以T20最为常见，T20是无色且无味的液体。氚衰变缓慢(半衰期=12.3年)，且发射不能穿透人皮肤外层的低能量P粒子。体内暴露(Intemalexposure)是与这种同位素相关的主要危险，然而它必须被大量摄入才会具有显著的健康危险。之前己用若干类药物证明了药物的氘化作用可改善药代动力学(PK)、药效学(PD)和毒性特征。例如，DK正通过推测限制反应性物质如三氟乙酰氯的产生而用于降低氟烷的肝毒性。但是，这种方法不适用于所有的药物种类。例如，氘掺入可导致代谢转换，这甚至可以以更快的解离速率(off-mte)从活化I相酶(例如细胞色素P45Q3A4)产生氧化中间体。代谢转换的概念声称当被I相酶螯合(s叫uester)时异源物(xenogens)可短暂结合，且在化学反应(例如氧化)前以多种构型重新结合。这种假设得到很多I相酶中的相对巨大尺寸的结合袋(bindingpocket)和很多代谢反应的混杂的性质的支持。代谢转换可能形成不同比例的已知代谢物和全新的代谢物。这种新的代谢特性可产生或多或少的毒性。迄今为止，对于任何药物种类而言这种缺陷还未能进行充分的预测。氘化的阿片受体和/或NMDA受体调节剂羟考酮(Oxycontir^)是阿片受体调节剂。羟考酮的碳-氢键包含天然存在的分布的氢同位素，即]H或氕(约99.9844%)、2H或氖(约0.0156%)和3H或氚(每1018氕原子氚原子在约0.5个到67个之间的范围内)。相对于具有天然存在水平的氘的化合物，氘掺入水平的增加会产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，其会影响此类阿片受体和/或NMDA受体调节剂的药代动力学、药理学和/或毒理学参数。本公开的多个方面描述通过化学修饰和调节剂和/或用于合成调节剂的化学前体的碳-氢键的衍生化来设计并合成这些阿片受体和/或NMDA受体调节剂的新的类似物的方法。羟考酮可在芳基部分的取代的基团上被代谢。也可存在其它代谢物，包括在芳香环上的C-H键氧化。另外，羟考酮通过氧化和共轭降解在体内被转化为多个代谢物。羟考酮的0-甲基部分是细胞色素P45。代谢的关键位点，其负责高度有效的代谢物羟吗啡酮的体内产生。此类化学类别的其它成员的应答近似可待因被O-去甲基化为更有效的吗啡，且氢可酮被O-去甲基化为高度有效的氢吗啡酮。这些代谢物的毒性尚未完全了解。此外，由于一些多态表达的CYP如CYP2D6氧化羟考酮，因此防止此类相互作用降低了患者间的变异性(variability)，降低药物-药物相互作用并改进若干其它参数。多种気化模式可用于a)减少或消除不期望的代谢物，b)增加母体药物的半衰期，c)降低为达到期望作用所需要的剂量的数目，d)降低为达到期望作用所需要的剂量的量，e)增加活性代谢物的形成(如果形成的话)，和/或f)减少特异组织中的有害代谢物的产生和/或制造用于复方用药的更有效的药物和/或更安全的药物，无论所述复方用药是有意或无意的。氖化方法具有很强的通过各种氧化机制减缓代谢的潜力。本文提供了式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药式l^中任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、R3、R4、R5、R6、Rs、R9、Rio、Ru和R，2独立地选自由氢和氘组成的组中；Rj及R7独立地选自由氢、氘、-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3组成的组中；Ru选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基(CK))组成的组中；条件是式1化合物包含至少一个氘原子且式1化合物中的気富集为至少约1%;且条件是式l化合物不可选自由以下组成的组中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>在一个实施方案中，氘富集在调节剂的特定位置上发生。在另一个实施方案中，氘富集为不小于约1%。在其它的实施方案中，氘富集为不小于约10%。在其它的实施方案中，気富集为不小于约20%。在一个实施方案中，氘富集为不小于约50%。在另一个实施方案中，氘富集为不小于约70%。在其它的实施方案中，氖富集为不小于约80%。在其它的实施方案中，氘富集为不小于约90%。在其它的实施方案中，氘富集为不小于约95%。在一个实施方案中，氘化的化合物具有比相应的氕化的化合物更低的代谢速率。在一个实施方案中，化合物包含约90重量％或更多的化合物的(-)-对映体和约10重量％或更少的化合物的(+)-对映体。在另一个实施方案中，化合物包含约卯重量％或更多的化合物的(+)-对映体和约10重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在其他的实施方案中，提供了具有以下结构之一的如式1所述的化合物或其单一对映体、(+>对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物，约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物，单独的非对映体或非对映体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage91</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在某些实施方案中，R,为氢。在其它实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，113为氢。在其它实施方案中，R4为氢。在其它实施方案中，R5为氢。在其它实施方案中，R6为氢。在其它实施方案中，R7为氢。在其它实施方案中，Rs为氢。在其它实施方案中，R9为氢。在一些实施方案中，Ru)为氢。在其它实施方案中，Rn为氢。在其它实施方案中，R,2为氢。在其它实施方案中，&3为氢。在某些实施方案中，R,为氘。在其它实施方案中，R2为氘。在一些实施方案中，113为氘。在其它实施方案中，R4为氘。在其它实施方案中，R5为氘。在其它实施方案中，R6为氖。在其它实施方案中，R7为氘。在其它实施方案中，Rs为氘。在其它实施方案中，R9为氘。在一些实施方案中，Ru)为氘。在其它实施方案中，Ru为氘。在其它实施方案中，Ru为氘。在其它实施方案中，Rn为氘。在一些实施方案中，F^为-CH3。在其它实施方案中，R7为-CHs。在其它实施方案中，R,为-CDH2。在其它实施方案中，R7为-CDH2。在其它实施方案中，Ri为-CD2H。在其它实施方案中，R7为-CDzH。在某些实施方案中，R,为-CD3。在其它实施方案中，R7为-CD3。在一些实施方案中，Rn为-OH。在其它实施方案中，Rn为-OD。在其它实施方案中，Z为C(H)OH。在其它实施方案中，Z为C(D)OH。在一些实施方案中，Z为C(H)OD。在其它实施方案中，Z为C(D)OD。在其它实施方案中，Z为羰基(C二O)。在某些实施方案中，X和Y通过单键连接。在其它实施方案中，X和Y通过双键连接。在某些实施方案中，X为C-H。在其它实施方案中，X为C-D。在一些实施方案中，X为CH2。在其它实施方案中，X为CHD。在其它实施方案中，X为CDp在某些实施方案中，Y为C-H。在其它实施方案中，Y为C-D。在一些实施方案中，Y为CH2。在其它实施方案中，Y为CHD。在其它实施方案中，Y为CD2。在一些实施方案中，R^非氢。在其它实施方案中，R2非氢。在一些实施方案中，R3非氢。在其它实施方案中，R4非氢。在其它实施方案中，R5非氢。在其它实施方案中，R6非氢。在其它实施方案中，R7非氢。在其它实施方案中，Rs非氢。在其它实施方案中，&非氢。在一些实施方案中，Ru)非氢。在其它实施方案中，Ru非氢。在其它实施方案中，Ru非氢。在其它实施方案中，Ru非氢。在某些实施方案中，R,非氘。在其它实施方案中，R2非氘。在一些实施方案中，&非氘。在其它实施方案中，R4非氘。在其它实施方案中，R5非氘。在其它实施方案中，R6非氘。在其它实施方案中，R7非氘。在其它实施方案中，Rs非氘。在其它实施方案中，R9非氘。在一些实施方案中，Ru)非氘。在其它实施方案中，Rn非氘。在其它实施方案中，Ru非氘。在其它实施方案中，Ru非氘。在某些实施方案中，R,非-CH"在其它实施方案中，R7非-CH3。在某些实施方案中，R,非-CDH2。在其它实施方案中，R7非-CDH2。在某些实施方案中，R,非-CD2H。在其它实施方案中，R7非-CD2H。在某些实施方案中，R,非-CD3。在其它实施方案中，R7非-CD"在某些实施方案中，R,3非-OH。在其它实施方案中，Rn非-OD。在某些实施方案中，Z非C(H)OH。在其它实施方案中，Z非C(D)OH。在一些实施方案中，Z非C(H)OD。在其它实施方案中，Z非C(D)OD。在其它实施方案中，Z非羰基(C二O)。在某些实施方案中，X和Y不是通过单键连接的。在某些实施方案中，X和Y不是通过双键连接的。在某些实施方案中，X非C-H。在其它实施方案中，X非C-D。在一些实施方案中，X非CH2。在其它实施方案中，X非CHD。在其它实施方案中，X非CD2。在某些实施方案中，Y非C-H。在其它实施方案中，Y非C-D。在一些实施方案中，Y非CH2。在其它实施方案中，Y非CHD。在其它实施方案中，Y非CD2。在一些实施方案中，为药物组合物，其包含式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在其它实施方案中，提供了用于肠给药、静脉内输注给药、胃肠外给药、局部给药或眼给药的药物组合物，其包含式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在其它实施方案中，提供了用于治疗病症的药物组合物，其中在所述病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述药物组合物包含式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量%或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在另一个实施方案中，提供了用一种或多种式1的化合物或组合物或如式1所述的单一对映体、如式1所述的(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药调节阿片受体和/或NMDA受体的方法。在某些实施方案中，式1化合物包含约60重量％或更多的化合物的(-)-对映体和约40重量％或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约70重量％或更多的化合物的(-)-对映体和约30重量°/。或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约80重量％或更多的化合物的(-)-对映体和约20重量％或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约90重量％或更多的化合物的(-)-对映体和约10重量％或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约95重量％或更多的化合物的(-)-对映体和约5重量°/。或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约99重量%或更多的化合物的(-)-对映体及约1重量％或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约60重量％或更多的化合物的(+)-对映体和约40重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约70重量％或更多的化合物的(+)-对映体和约30重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有约80重量％或更多的化合物的(+)-对映体和约20重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约90重量％或更多的化合物的(+)-对映体和约10重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式l化合物包含约95重量％或更多的化合物的(+)-对映体和约5重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约99重量％或更多的化合物的(+)-对映体和约1重量％或更少的化合物的(-)-对映体。氘化的式1化合物也可包含其它元素的较不常见的同位素，包括但不限于，碳的"C或"C，硫的"S、"S或"S，氮的"N和氧的"0或180。在某些实施方案中，不被任何理论所束缚，假设式1化合物中的所有C-D键被代谢且作为D20或DHO被释放，本文提供的化合物可使患者暴露于最大量为约0.000005%的D20或约0.00001%的DHO。此量是在循环中天然存在的背景水平的D20或DHO的一小部分。在某些实施方案中，由于氘富集的式1化合物，显示出可导致在动物中的毒性的D20水平甚至比暴露的最大限度大得多。因此，在某些实施方案中，本文提供的氘-富集的化合物不应由于使用了気而导致任何额外的毒性。在一个实施方案中，本文提供的氖化化合物保持相应的非同位素富集的分子的有利方面，同时基本上增加了最大耐受剂量，降低了毒性，增加了半衰期(TV2)，降低了最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(C丽)，降低了有效剂量并因此降低了非机制相关的毒性和/或降低了药物-药物相互作用的可能性。通过使用氘化试剂(借此可预先确定掺入速率)的合成技术；和/或通过交换技术(其中通过平衡条件确定掺入速率且根据反应条件其可为高度可变的)，可将同位素氢引入到被本文提供的式l化合物中。其中通过已知同位素含量的氚化或氖化试剂直接并特异地插入氚或氘的合成技术可产生高的氚或氘丰度，但可能受所需要的化学性质(chemistry)限制。此外，可根据所用合成反应的苛刻度来改变被标记的分子。另一方面，交换技术可产生较低的氚或氖掺入，通常伴随遍及分子上的许多位点分布的同位素，但提供了它们不需要分离合成步骤且较少可能破坏被标记的分子的结构这一优势。本文提供的式1化合物可通过已知方法制备或者按照与本文实施例章节中描述的那些相似的步骤及其常规修改来制备。例如，式1化合物可如方案1中所示制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>方案1根据如在方案1中所示的合成步骤，可通过使用适合的氘化中间体将氘合成地掺入到不同的位置。例如，为了在各种取代的位置上引入氘，可使用具有相应氘取代的中间体。这些氘化中间体是可商购的或可通过已知方法或者按照与在本文实施例章节中描述的那些相似的步骤及其常规修改来制备。对于形成和除去适合的氮保护基团的示例性条件可在Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999中找到。适合的氮保护基团包括但不限于选自甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅垸基)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)或叔丁基基团的那些。此外，对于形成和除去适合的羧酸保护基团的示例性条件可在Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999中找到。应理解，本文提供的化合物可包含一个或多个手性中心、手性轴和/或手性面，如在"StereochemistryofCarbonCompounds"Eliel禾口Wilen，JohnWiley&Sons,NewYork,1994，第1119-1190页中所述。此类手性中心、手性轴和手性面可为(R)或(S)构型或可为其混合物。用于表征包含具有至少一个手性中心的化合物的组合物的另一个方法是通过该组合物对于一束偏振光的作用。当一束平面偏振光穿过手性化合物的溶液时，呈现的光的偏振平面相对于起始平面是经旋转的。此现象被称作旋光活性且使偏振光平面旋转的化合物被称为旋光活性的。化合物的一个对映体将使该束偏振光向一个方向旋转且另一个对映体将使该束光向相反方向旋转。使偏振光向顺时针方向旋转的对映体为(+)-对映体，且使偏振光向逆吋针方向旋转的对映体为(-)-对映体。包括在本文描述的组合物范围内的组合物为包含在0%到100%之间的式1化合物的(+)-对映体和/或(-)-对映体的组合物。在式1化合物含有烯基或亚烯基(alkenylene)的情况下，化合物可作为几何顺式/反式(或Z/E)异构体中的一个或其混合物存在。在结构异构体通过低能垒可相互转化的情况下，式1化合物可作为单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。在包含例如亚氨基、酮基或肟基的式1化合物中，这可采用质子互变异构的形式；或在包含芳香部分的化合物中，采用所谓的价互变异构。因此得出结论，单一化合物可显示多于一种类型的异构。本文提供的化合物可为对映体纯，如单一对映体或单一非对映体，或为立体异构体混合物，如对映体的混合物、外消旋混合物或非对映体混合物。同样地，本领域技术人员将意识到对于经历体内差向异构的化合物，以其(R)形式给药化合物与以其(S)形式给药化合物等价。用于单独的对映体的制备/分离技术包括由适合的光学纯前体的手性合成或使用例如手性色谱、重结晶、拆分、非对映体盐形成或衍生化为非对映体加合物随后分离来拆分外消旋体。当式1化合物包含酸部分或碱部分时，它也可作为药学上可接受的盐被提供(参见Berge等人，乂尸/zar肌1977，66，卜19;及"HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,andUse",Stah禾卩Wermuth编辑；和VHCA，Zurich,2002)。适于在药学上可接受的盐的制备中使用的酸类包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、酰基化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(十)-(lS)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二垸基硫酸、乙烷-1,2_二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、l-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。适于在药学上可接受的盐的制备中使用的碱包括但不限于无机碱类，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；及有机碱类如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪胺和芳香胺，包括L-精氨酸、苯乙节胺(benethamine)、节星(benzathine)、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟基乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-l,3-丙二醇和氨丁三醇(tromethamine)。式i化合物也可作为前药被提供，所述前药为式1化合物的功能衍生物且可容易地被在体内转化为母体化合物。因为在一些情况下，前药可能比母体化合物更易于给药，因此前药通常是有用的。例如，它们通过口服给药而为生物可利用的，然而母体化合物却不能。在药物组合物中，前药也可能具有比母体化合物增强的溶解性。通过各种机制，包括酶促过程和代谢水解，可将前药转化为母体药物。参见Harper，户ragre^i>"gias^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，如当症状出现时，化合物在非常规的基础上给药，而非以其它方式给药。在其中患者的状态不改善的情况下，根据医生的判断，化合物的给药可持续给予或临时地暂停一段确定的时间长度(即"药物假期"(dmgholiday》给予。一旦患者的病症已经发生了改善，如果必要的话，给药维持剂量。随后，随症状变化，可以将给药剂量或给药频率或两者减少到保持所述改善的疾病、障碍或病症的水平。然而，一旦症状有任何复发时，患者可要求在长期的基础上的间歇治疗。A.口服给药本文提供的药物组合物可以以用于口服给药的固体、半固体或液体剂量形式提供。本文所使用的口服给药也包括口腔给药、舌给药和舌下给药。适合的口服剂量形式包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂(troches)、糖锭剂(lozenges)、软锭剂(pastilles)、扁胶剂、小丸剂、药用口香糖、颗粒剂、散装散剂、泡腾散剂或非泡腾散剂或颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、干胶片(wafer)、喷洒剂、酏剂和糖浆剂。除了活性成分，药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、滑润剂、助流剂、着色剂、染料迁移(dye-migration)抑制剂、增甜剂和矫味剂。粘合剂或制粒剂(granulator)赋予片剂粘结性以确保片剂在压制后保持完整。适合的粘合剂或制粒剂包括但不限于淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化的淀粉(如STARCH1500);明胶；糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、104糖蜜和乳糖；天然和合成的树胶如阿拉伯树胶、藻酸、藻酸盐、爱尔兰藓(Irishmoss)提取物、Panwar树胶、达瓦树胶、洋车前子壳(isabgolhusks)的粘胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan)、黄芪胶粉和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC);微晶纤维素如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMCCorp.,MarcusHook，PA);及其混合物。适合的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化的淀粉及其混合物。本文提供的药物组合物中可存在约50重量％到约99重量％的粘合剂或填充剂。适合的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。当某些稀释剂如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇以足够量存在时，可赋予一些压制的片剂允许通过咀嚼在口中崩解的性质。此类压制的片剂可用作可咀嚼的片剂。适合的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品(woodproduct);天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶如瓜尔胶和VeegumHV;柑橘渣(citruspulp);交联纤维素如交联羧甲基纤维素；交联聚合物如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素如淀粉羟乙酸钠；波拉克林钾；淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化的淀粉；粘土；aligns;及其混合物。在本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂的类型而变化。本文提供的药物组合物可包含约0.5重量％到约15重量％或约1重量％到约5重量％的崩解剂。适合的滑润剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG);硬脂酸；十二垸基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；二氧化硅(silica)或硅胶，如AEROSIL200(W.R.GraceCo.,Baltimore,MD)和CAB-OSIL(Boston,MA的CabotCo.);及其混合物。本文提供的药物组合物可包含约0.1重量％到约5重量％的滑润剂。适合的助流剂包括胶体二氧化硅，CAB-OSIL(Boston,MA的CabotCo.)和不含石棉的滑石。着色剂包括任何经批准的、经认证的、水溶性的FD&C染料和悬浮在水合氧化铝上的非水溶性的FD&C染料及色淀及其混合物。色淀是通过使水溶性的染料吸收到重金属的水合氧化物上的组合，产生不溶形式的染料。矫味剂包括从植物如水果提取的天然香料和产生令人愉快的味觉的化合物(如薄荷油和水杨酸甲酯)的合成混和物。增甜剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工甜味剂如糖精和阿斯巴甜。适合的乳化剂包括明胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(TWEEN20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80C^WEEN80)和三乙醇胺油酸酯。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、Veegum、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯垸酮。防腐剂包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸(benzoicadd)、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯，失水山梨醇单油酸酯，二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳剂中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。应理解，即使在同一制剂中许多载体和赋形剂也可起多种作用。本文提供的药物组合物可作为压制片、片剂研磨物、可咀嚼的糖锭剂、快速溶解片剂、复压片剂(multiplecompressedtablet)或肠溶包衣片剂、糖包衣片剂或薄膜包衣片剂提供。肠溶包衣片剂是用抵抗胃酸的作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣，因此保护活性成分免受胃的酸性环境的压制片剂。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。糖包衣片剂是被有利于掩盖讨厌的味道或气味并保护片剂免受氧化的糖衣包裹的压制片剂。薄膜包衣片剂为用水溶性物质薄层或膜覆盖的压制片剂。膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。膜包衣赋予与糖包衣相同的一般特性。复压片剂是通过多于一个压制循环制造的压制片剂，包括层状片剂和压制包衣片剂或干包衣片剂。片剂剂量形式可由粉末、晶体或颗粒形式的活性成分单独地制备或与本文描述的一种或多种载体或赋形剂一起制备，所述载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、滑润剂、稀释剂和/或着色剂。矫味剂和增甜剂在可咀嚼的片剂和糖锭剂的形成中是特别有用的。本文提供的药物组合物可作为软胶囊或硬胶囊提供，其可由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。也被称为干填充胶囊(DFC)的硬明胶胶囊由两部分组成，一部分套在另一部分上，因此将活性成分完全包封。软的弹性胶囊(SEC)是柔软的球状壳如明胶壳，其通过添加甘油、山梨醇或相似的多元醇而被增塑。软明胶壳可包含防腐剂以阻止微生物的生长。适合的防腐剂为如本文描述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂量形式可被包于胶囊中。适合的液体和半固体剂量形式包括在碳酸丙烯、植物油或甘油三酸酯中的溶液剂和混悬剂。包含此类溶液的胶囊可按照美国专利第4，328，245号；第4,409,239号；和第4，410，545号中所述制备。胶囊也可被包衣以改变或维持活性成分的溶出。本文提供的药物组合物可以以液体和半固体剂量形式提供，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体各处，其可为水包油或油包水。乳剂可包含药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可包括药学上可接受的縮醛，如低级烷基醛的二(低级垸基)缩醛(术语"低级"指具有1个到6个之间的碳原子的垸基)如乙醛二乙基縮醛；及具有一个或多个羟基的与水混溶的溶剂如丙二醇和乙醇。酏剂为清澈的、增甜的水醇溶液。糖浆剂为糖例如蔗糖的浓縮水溶液，并也可包含防腐剂。对于液体剂量形式例如在聚乙二醇中的溶液，可以足够量的药学上可接受的液体载体如水稀释，以方便地被测量以用于给药。其它有用的液体和半固体剂量形式包括但不限于包含本文提供的活性成分和二烷基化的单亚垸基二醇或聚亚垸基二醇，包括，1，2-二甲氧基甲垸、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚的那些剂量形式，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂还可包含一种或多种抗氧107化剂如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸和它的酯和二硫代氨基甲酸酯。用于口服给药的本文提供的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂量形式可以如在美国专利第6，350，458号中所述制备。本文提供的药物组合物可以以待复溶为液体剂量形式的非泡腾或泡腾颗粒剂和散剂提供。在非泡腾颗粒剂或散剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或散剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和矫味剂可在所有上述剂量形式中使用。本文提供的药物组合物可被配制为即时释放或修饰释放剂量形式，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、耙向释放和程序释放形式。本文提供的药物组合物可以与不影响期望治疗作用的其它活性成分共同配制或与补充期望作用的物质如其它a-肾上腺素能受体调节剂共同配制。B.胃肠外给药本文提供的药物组合物可通过注射、输注或植入而胃肠外地局部给药或全身给药。本文所使用的胃肠外给药包括静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药、胸内给药、心室内给药、尿道内给药、胸骨内给药、颅骨内给药、肌肉内给药、滑膜内给药和皮下给药。本文提供的药物组合物可被配制为适于胃肠外给药的任何剂量形式，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中形成溶液或混悬剂的固体形式。此类剂量形式可根据已知方法帝J备(参见,iem/"gtow.'7Tze5We"ce尸rac"ceo/i^ormacy，上文)。意图用于胃肠外给药的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性运载体、与水混溶的运载体、非水性运载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂(cryopretectant)、冻干保护剂(lyoprotectant)、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。适合的水性运载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格氏注射液。非水性运载体包括但不限于植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酸酯和棕榈籽油的中链甘油三酸酯。与水混溶的运载体包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、7V-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。适合的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂(mercurial)、节醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和山梨酸。适合的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和右旋糖。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂为本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。适合的助悬剂和分散剂为本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂包括本文所述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。适合的多价螯合剂或螯合剂包括但不限于EDTA。适合的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限，环糊精，包括oc-环糊精、P-环糊精、羟丙基-P-环糊精、磺丁基醚-|3-环糊精和磺丁基醚7-(3-环糊精(CAPTISOL⑧，CyDex，Lenexa，KS)。本文提供的药物组合物可被配制用于单剂量或多剂量给药。单剂量制剂被包装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量胃肠外制剂必须包含抑制细菌浓度或抑制真菌浓度的抗微生物剂。所有胃肠外制剂必须是无菌的。在一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌溶液提供。在另一个实施方案中，药物组合物作为无菌干燥可溶性产品提供，包括在使用前用运载体复溶的冻干散剂和皮下注射片剂。在另一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌混悬剂提供。在另一个实施方案中，药物组合物作为在使用前用运载体复溶的无菌干燥不溶性产品提供。在另一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌乳剂提供。本文提供的药物组合物可被配制为即时释放或修饰释放剂量形式，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放形式。药物组合物可被配制为混悬剂、固体、半固体或触变液体而用于作为植入储库给药。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物被分散在固体内部基质中，该基质被外部聚合物膜包围，所述聚合物膜在体液中不溶但允许药物组合物中的活性成分向各处扩散。适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丁酯，增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物(siliconecarbonatecopolymer)、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原质、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。适合的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。C.局部给药本文提供的药物组合物可局部地给药到皮肤、孔口(orifice)或黏膜。本文所使用的局部给药包括皮肤(皮内)给药、结膜(conjuctival)给药、角膜内给药、眼内给药、眼给药、耳给药、透皮给药、鼻给药、阴道给药、尿道给药、呼吸道给药和直肠给药。本文提供的药物组合物可被配制为适于局部给药而用于局部或全身作用的任何剂量形式，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、扑粉(dustingpowder)、敷料(dressing)、酏剂、洗液、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂也可包括脂质体、胶束、微球、纳米体系及其混合物。适于在本文提供的局部制剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性运载体、与水混溶的运载体、非水性运载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、增渗剂、防冻剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。药物组合物也可通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声促渗和显微针或无针注射例如POWDERJECTTM(ChironCorp.,Emeryville,CA)和BIOJECTTM(BiojectMedicalTechnologiesInc.,Tualatin,OR)来局部地给药。本文提供的药物组合物可以软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的形式提供。适合的软膏剂运载体包括油质的运载体或烃运载体，包括例如猪油、苯甲酸化的猪油、橄榄油、棉籽油和其它油、白色凡士林；可乳化的运载体或吸收运载体如亲水凡士林(hydrophilicpetrolatum)、硫酸羟基硬脂精和无水羊毛脂；水可除去的运载体如亲水软膏剂；水溶性软膏剂运载体，包括可变分子量的聚乙二醇；乳剂(油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂)运载体，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酉旨、羊毛脂和硬脂酸(参^^m^7gto^772e&^cetmdiVa加'ceo/i^a77wqyJ:jt)。这些运载体为缓和剂，但一般需要添加抗氧化剂和防腐剂。适合的乳膏剂基质可为水包油的或油包水的。乳膏剂运载体可为水可洗涤的并包含油相、乳化剂和水相。油相也被称作"内"相，其通常包含凡士林和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇。水相通常(但不必须)在体积上超过油相并通常包含保湿剂。在乳膏剂制剂中的乳化剂可为非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。凝胶剂为半固体、混悬剂型体系。单相凝胶剂包含基本上在液体载体各处均匀分布的有机大分子。适合的胶凝剂包括交联的丙烯酸聚合物如卡波姆、羧基聚亚烷基(carboxypolyalkylene)、Carbopol;亲水聚合物如聚氧乙烯，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶如黄芪胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可添加分散剂如醇或甘油，或通过研磨、机械混合和/或搅拌将胶凝剂分散。本文提供的药物组合物可以栓剂、阴道栓剂、探条(bougies)、泥罨剂(poultices)或泥敷齐IJ、糊剂、散齐U、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、卫生棉塞、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式来直肠、尿道、阴道或阴道周给药。可使用如77^5We"ceflwd尸ra"/ceo/T^arwacy，上文中描述的方法生产这些剂量形式。直肠、尿道和阴道栓剂为用于插入到身体孔口的固体实体，其在常温下为固体但在体温下融化或软化以将活性成分释放在孔口内。在直肠和阴道栓剂中使用的药学上可接受的载体包括当与本文提供的药物组合物一起配制时，产生接近体温的熔点的基质或运载体，如硬化剂；及如本文描述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的运载体包括但不限于，可可脂(可可油(theobromaoil))、甘油-明胶、碳蜡(聚氧化亚乙基二醇)、鲸油、石蜡、白蜡和黄蜡和脂肪酸的甘油单酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯的适合的混合物、水凝胶如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油化明胶。可使用各种运载体的组合。可通过压制方法或成型来制备直肠和阴道栓剂。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2g到约3g。本文提供的药物组合物可以溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液剂、用于溶液的散剂、凝胶剂、眼插入物和植入物的形式眼部给药。本文提供的药物组合物可鼻内给药或通过吸入到呼吸道给药。药物组合物可以单独地以气溶胶或溶液形式提供或与适合推进剂如l,l，l,2-四氟乙烷或1，1，1,2，3,3，3-七氟丙烷组合以气溶胶或溶液形式提供，所述气溶胶或溶液形式用于使用压力容器、泵、喷雾器、雾化器(如使用电水力学产生细雾的雾化器或喷雾器)递送。药物组合物也可单独地或与惰性载体如乳糖或磷脂组合作为可用于吹入的干燥散剂；及作为滴鼻剂提供。对于鼻内应用，散剂可包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。在压力容器、泵、喷雾剂、雾化器或喷雾器中使用的溶液或混悬剂可被配制以包含乙醇、乙醇水溶液或适合的用于分散、增溶或延长本文提供的活性成分释放的替代剂，作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。本文提供的药物组合物可被微粉化至适于通过吸入递送的尺寸，如约50微米或更少，或约10微米或更少。可使用粉碎方法如螺旋式喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米微粒的超临界流体加工、高压均质或喷雾干燥来制备此类尺寸的颗粒。在吸入器或吹入器中使用的胶囊、泡罩(blister)和药筒可被配制以包含本文提供的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基质如乳糖或淀粉；及性能改性剂(performancemodifier)如/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可为无水的或为一水合物形式。其它适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文提供的药物组合物还可包含适合的香料如薄荷醇和左旋薄荷醇或甜味剂如糖精或糖精钠。本文提供的用于局部给药的药物组合物可被配制为即时释放或修饰释放，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、耙向释放和程序释放。D.修饰释放本文提供的药物组合物可被配制为修饰释放剂量形式。本文所使用的术语"修饰释放"指当通过相同途径给药时，其中活性成分的释放速率或位置与即吋剂量形式的释放速率或位置不同的剂量形式。修饰释放剂量形式包括延迟释放、延缓释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃滞留剂量形式。可使用各种修饰释放装置和方法来制备修饰释放剂量形式的药物组合物，所述装置和方法包括但不限于基质控制释放装置、渗透控制释放装置、多微粒控制释放装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。也可通过改变活性成分的粒径和多晶形而修饰活性成分的释放速率。修饰释放的实例包括但不限于在美国专利第3，845，770号;第3，916，899号；第3，536，809号；第3,598,123号；第4，008，719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号;第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5，354，556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5，922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6，267，981号；第6,376,461号;第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；和第6,699,500号中描述的那些。1.基质控制释放装置可使用基质控制释放装置制备修饰释放剂量形式的本文提供的药物组合物(参见，Takada等人，在"Encycl叩ediaofControlledDrugDelivery(药物控制释放百科全书)"，第2巻，Mathiowitz编辑，Wiley，1999中)。在一个实施方案中，可使用为水-可膨胀、可侵蚀或可溶聚合物(包括合成聚合物和天然存在的聚合物及衍生物如多糖和蛋白质)的可侵蚀的基质装置配制修饰释放剂量形式的本文提供的药物组合物。在形成可侵蚀的基质中有用的物质包括但不限于甲壳素、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；琼脂树胶、阿拉伯树胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、茄替胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚醣；淀粉如糊精和麦芽糊精；亲水胶质如果胶；磷脂如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原质；及纤维素如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)禾卩乙基羟乙基纤维素(EHEC);聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；ethacrylicacid或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT⑧，RohmAmerica,Inc.,Piscataway，NJ);聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；及其它丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸氯化(三甲基氨基乙基)酯((trimethylaminoethyl)methacrylatechloride)的均聚物和共聚物。在其它的实施方案中，药物组合物与非可侵蚀的基质装置一起配制。将活性成分溶解或分散在惰性基质中并在给药时通过扩散通过惰性基质而被初步释放。适于用作非可侵蚀的基质装置的物质包括但不限于不溶性塑料如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物和亲水聚合物如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；及脂肪化合物如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酸酯。在基质控制释放系统中，可例如通过在组合物中的所使用的聚合物类型、聚合物粘性、聚合物和/或活性成分的粒径、活性成分与聚合物的比例，和其它赋形剂来控制期望的释放动力学。可通过包括直接压制、干法造粒或湿法造粒随后压制、熔融造粒随后压制的方法来制备修饰释放剂量形式的本文提供的药物组合物。2.渗透控制释放装置可使用渗透控制释放装置，包括单室系统、两室系统、不对称膜技术(AMT)和挤出核系统(ex加dingcoresystem)(ECS)制备修饰释放剂量形式的本文提供的药物组合物。一般地，此类装置具有至少两个组分(a)包含一种或多种活性成分的核和(b)包囊核的具有至少一个传输口的半透膜。半透膜控制水从水性使用环境向核的流入以使药物通过挤出穿过一个或多个传输口释放。除了一种或多种活性成分以外，渗透装置的核任选地包括渗透剂，所述渗透剂产生将水从使用环境运输到装置的核中的驱动力。一类也被称为"渗透聚合物"和"水凝胶"的渗透剂水-可膨胀亲水聚合物包括但不限于亲水乙烯和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸钙、聚氧乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、115聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水单体如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、包含大的PEO嵌段的亲水聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧基乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟基乙酸钠。其它类别的渗透剂为能够吸取水以影响跨过周围的包衣的障碍的渗透压梯度的osmogens。适合的osmogens包括但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。可使用不同的溶出速率的渗透剂以影响活性成分如何快速地从剂量形式初始递送。例如，可使用无定形糖如MannogemeEZ(SPIPharma，Lewes，DE)以在前两个小时期间提供较快递送以迅速地产生期望的治疗作用并逐渐，并连续地释放残余量以在延长的时间段内保持期望的治疗水平或预防作用。在此情况下，活性成分以代替被代谢及排泄的活性成分的量的速率释放。核也可包括种类广泛的如本文描述的其它赋形剂和载体以增强剂量形式的性能或以促进稳定性或加工。在形成半透膜中有用的物质包括在生理相关pH下为水可透过的且不溶于水的，或通过化学改变如交联而使之不溶于水的各种级别的丙烯酸、乙烯、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物。在形成包衣中有用的适合的聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和加强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、氨基甲酸乙酯CA、CAP、氨基甲酸甲酯CA、琥珀酸CA、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、二甲基氨基乙酸CA、碳酸乙酯CA、氯乙酸CA、草酸乙酯CA、磺酸甲酯CA、磺酸丁酯CA、对甲苯磺酸酯CA、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、卩葡聚糖乙酸酯、P葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化(hydroxlated)乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯和聚-(甲基丙烯)酸和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原质、明胶、聚烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。半透膜也可为如美国专利第5,798,119号中公开的疏水微孔膜，其中孔基本上被气体充填并且未被水性介质湿化但可渗透水蒸气。此类疏水但可渗透水蒸气的膜通常包含疏水聚合物如聚烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。半透膜上的一个或多个传输口可在包衣后通过机械或激光钻孔形成。所述一个或多个传输口也可通过侵蚀水溶性物质的塞子或通过使膜在核中的凹入处上的较薄部分破裂而原位形成。此外，传输口可在包衣过程中形成，如在美国专利第5,612,059号和第5,698,220号中公开的不对称膜包衣的类型的情况下。释放的活性成分的总量和释放速率基本上可通过半透膜的厚度和多孔性、核的组成及传输口的数目、尺寸和位置被调节。渗透控制释放剂量形式的药物组合物还可包含如本文所述的其它赋形剂以增强制剂的性能或加工。可根据已知方法和技术制备渗透控制释放剂量形式(参见，TTze5WewceawdiV"c".ceo/ZVwrmaqy,上文；Santus禾口Baker，JCowfra〃e<iAe/eoye1995，35，1-21;Verma等人，Z)ragZ)eve/o戸e"fa"c//"(i组n'a/泡rm，2000，26，695-708;Ve腿等人，《/Ow/ra〃e疏/e證2002，79，7-27))。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制为AMT控制释放剂量形式，其包含不对称渗透膜，所述不对称渗透膜包被包含活性成分和其它药学上可接受的赋形剂的核。参见美国专利第5,612,059号和WO2002/17918。可根据包括直接压制、干法造粒、湿法造粒和浸渍包衣方法的方法和技术制备AMT控制释放剂量形式。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制为ESC控制释放剂量形式。其包含渗透膜，所述渗透膜包被包含活性成分、羟基乙基纤维素和其它药学上可接受的赋形剂的核。3.多微粒控制释放装置修饰释放剂量形式的本文提供的药物组合物可被制成多微粒控制释放装置，所述多微粒控制释放装置包括直径范围为约10pm到约3mm、约50|im到约2.5mm或约100pm到约1mm的多种微粒、颗粒或小丸。可通过包括湿法造粒和干法造粒、挤出/滚圆、碾压、熔融-凝结的方法并通过喷雾-包衣的籽核(seedcore)制备此类多微粒。参见例如，M"/印aWz'c"/flfe(9ra/Z)n/gZ)e//ver>>;MarcelDekker:1994;及_P/z<armacew&ca/尸e〃e^za"'o"7fec/z"o/ogy;MarcelDekker:1989。如本文描述的其它赋形剂可与药物组合物混合以辅助加工和形成多微粒。所产生的微粒可自身组成多微粒装置或可被各种成膜物质如肠溶聚合物、水-可膨胀聚合物和水溶性聚合物包衣。多微粒可进一步被加工为胶囊剂或片剂。4.耙向递送本文提供的药物组合物也可被配制为靶向将被治疗的对象的身体的特定组织、受体或其它区域，包括基于脂质体、基于重封合红血球(resealederythrocyte-)和基于抗体的递送系统。实例包括但不限于美国专利第6,316,652号；第6,274,552号；第6,271,359号；第6,253,872号；第6,139,865号；第6,131,570号;第6,120,751号；第6,071,495号；第6,060,082号;第6，048，736号；第6,039,975号；第6,004,534号；第5,985,307号；第5,972,366号；第5,900,252号；第5,840,674号；第5，759，542号；和第5,709,874号。使用方法提供了用于治疗、预防或改善包括但不限于疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张和/或青光眼的一种或多种症状的方法，所述方法包括向患有或疑似患有此类疾病、障碍或病症的对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约卯重量%或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。药物依赖的症状包括但不限于应激性、心境不稳、失眠、恶心、呕吐和腹痛。青光眼的症状包括但不限于视力模糊、呕吐、恶心和剧痛。在一个实施方案中提供了用于治疗、预防或改善阿片受体和/或NMDA受体介导的疾病、障碍或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本文提供了用于治疗患有或疑似患有涉及，但不限于，疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张和/或青光眼的疾病的对象(包括人类)的方法，或用于预防倾向于患有所述疾病、障碍或病症的对象中的此类疾病、障碍或病症的方法；所述方法包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量°/。或更少的(+)-对映体的混合物、约卯重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与相应的非同位素富集的化合物相比，在治疗疾病期间化合物或其代谢物的血浆水平的个体间变化降低。在某些实施方案中，式1化合物或其代谢物的血浆水平的个体间变化，与相应的非同位素富集的化合物相比降低大于约5%、大于约10%、大于约20%、大于约30%、大于约40°/。或大于约50%。本文提供了用于治疗患有或疑似患有涉及，但不限于，疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张和/或青光眼的疾病的对象(包括人类)的方法，或用于预防倾向于患有所述疾病、障碍或病症的对象中的此类疾病、障碍或病症的方法；所述方法包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与相应的非同位素富集的化合物相比，化合物的平均血浆水平增加或每剂量单位化合物至少一种代谢物的平均血桨水平降低。在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，式1化合物的平均血浆水平增加了大于约5%、大于约10%、大于约20%、大于约30%、大于约40%或大于约50%。在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，式1化合物的代谢物的平均血浆水平降低了大于约5%、大于约10%、大于约20%、大于约30%、大于约40%或大于约50%。使用被Li等人(i—dCommw"/c加'oraMow5^ec的w欲少2005，79，1943-1950)描述的方法测量式1化合物或其代谢物的血浆水平。本文提供了用于治疗患有或疑似患有涉及，但不限于，疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张和/或青光眼的疾病的对象(包括人类)的方法，或用于预防倾向于患有所述疾病、障碍或病症的对象中的此类疾病、障碍或病症的方法；所述方法包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与相应的非同位素富集的化合物相比，在治疗疾病期间对象中至少一种细胞色素P450同种型的抑制和/或被对象中至少一种细胞色素P45。同种型的代谢降低。哺乳动物对象中的细胞色素P45。同种型的实例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、120CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，细胞色素P4so同种型被式1化合物的抑制的降低大于约5%、大于约10%、大于约20%、大于约30%、大于约40%或大于约50%。通过Ko等人C8nto/z/oMrwa/o/C7/"z'ca/户/2armac0/0gy，2000，W，343-351)的方法测量细胞色素P45。同种型的抑制。本文提供了用于治疗患有或疑似患有涉及，但不限于，疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张和/或青光眼的疾病的对象(包括人类)的方法，倾向于患有所述疾病、障碍或病症的对象中的此类疾病、障碍或病症的方法；所述方法包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的C+)-对映体和约10重量％或更少的(-;)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与相应的非同位素富集的化合物相比，在治疗疾病期间通过对象中的至少一种多态表达的细胞色素P45Q同种型的代谢降低。哺乳动物对象中的多态表达的细胞色素P45()同种型的实例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，式1化合物被至少一种多态表达的细胞色素P45o同种型细胞色素P45Q同种型的代谢降低了大于约5%、大于约10%、大于约20%、大于约30%、大于约40%或大于约50%。通过实施例2中描述的方法测量细胞色素P45Q同种型的代谢活性。本文提供了用于治疗患有或疑似患有涉及，但不限于，疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张和/或青光眼的疾病的对象(包括人类)的方法，或用于预防倾向于患有所述疾病、障碍或病症的对象中的此类疾病、障碍或病症的方法；所述方法包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与相应的非同位素富集的化合物相比，实现至少一种统计上显著改进的止痛、神经保护、止咳、抗焦虑、肌肉松弛(musclerelaxant)和/或青光眼控制参数。本文提供了用于治疗患有或疑似患有涉及，但不限于，疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张和/或青光眼的疾病的对象(包括人类)的方法，或用于预防倾向于患有所述疾病、障碍或病症的对象中此类疾病、障碍或病症的方法；所述方法包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约卯重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与相应的非同位素富集的化合物相比，实现改进的临床效果，包括保持临床益处(如止痛、肌肉松弛、神经保护、止咳、减少焦虑和/或青光眼控制)。在一些实施方案中，其中调节阿片受体和/或N-甲基-D-天门冬氨酸受体是有利的的疾病或病症选自由疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张和青光眼组成的组中。在一些实施方案中，提供了用于治疗患有、疑似患有或倾向于患有疾病、障碍或病症的哺乳动物对象(特别是人类)的方法，其中在所述疾病、障碍或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括向有此需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的阿片受体和/或NMDA受体调节剂，包括向有此需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的式1化合物、式1的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的单独的非对映体或非对映体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；条件是式1化合物包含至少一个氖原子；及条件是式1化合物中的氖富集为至少约l°/。。在另外的其它实施方案中，提供了用于治疗患有、疑似患有或倾向于患有疾病或病症的哺乳动物对象(特别是人类)的方法，其中在所述疾病或病症中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的，所述方法包括向有此需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的阿片受体和/或NMDA受体调节剂，其包含至少一种式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物不能为根据将被治疗的疾病、障碍或症状和对象的病症，本文提供的式1化合物可通过口服、胃肠外(如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内(intracistemal)注射或输注、皮下注射，或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(如透皮或局部)给药途径给药并可单独配制成适合的剂量单位或与适合于各给药途径的药学上可接受的载体、佐剂和运载体一起配制成适合的剂量单位。剂量可为每天以适合的间隔给药的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量的形式。剂量或亚剂量可以每剂量单位包含约0.1亳克到约1000毫克，约0.1毫克到约500毫克或约0.5毫克到约100毫克的活性成分的剂量单位形式给药，且如果患者病症需要的话，作为可选择的方式，剂量可作为连续输注给药。在某些实施方案中，适合的剂量水平为约0.01到约100mg每kg患者体重每天(mg/kg每天)、约0.01mg/kg每天到约50mg/kg每天、约0.01mg/kg每天到约25mg/kg每天、或约0.05mg/kg每天到约10mg/kg每天，其可以以单剂量或多剂量给药。适合的剂量水平可为约0.01mg/kg每天到约100mg/kg每天、约0.05mg/kg每天到约50mg/kg每天，或约0.1mg/kg每天到约10mg/kg每天。在此范围内，剂量可为约0.01mg/kg每天到约0.1mg/kg每天、约0.1mg/kg每天到约1.0mg/kg每天、约1.0mg/kg每天到约10mg/kg每天或约10mg/kg每天到约50mg/kg每天。组合疗法本文提供的化合物也可以与可用于治疗、预防或改善高血压、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的一种或多种症状的其它试剂组合或与所述其它试剂组合使用。或者，仅通过实例的方式，本文描述的化合物中一个的治疗效果可通过给药佐剂而增强(即佐剂自身可能仅具有最小治疗益处，但与另一个治疗剂组合时，对患者的整体治疗益处增强)。此类其它试剂、佐剂或药物可通过通常使用的途径并以通常使用的量同时地或相继地与式1化合物给药。当本文提供的式1化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了本文提供的化合物以外，可(但不必须)使用包含此类其它药物的药物组合物。因此，本文提供的药物组合物包括除了本文提供的化合物外还包含一种或多种其它活性成分或治疗剂的那些药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物可与一种或多种阿片受体调节剂组合，所述阿片受体调节剂包括但不限于吗啡、可待因、二甲基吗啡、二乙酰吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、烟酰吗啡、芬太尼、a-甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼(remifentanyl)、卡吩坦尼(carfentanyl)、羟甲芬太尼、哌替啶、凯托米酮(keotbemidone)、丙氧酚、右丙氧芬、美沙酮、洛哌丁胺、喷他佐辛、丁丙诺啡、埃托啡、布托诺啡、纳布啡(nalbufine)、左啡诺(levophanol)、纳洛酮、纳曲酮和曲马多。在某些实施方案中，本文提供的化合物可与一种或多种NMDA受体调节剂组合，所述NMDA受体调节剂包括但不限于包括美金刚、金刚垸胺、右美沙芬、右啡垸、伊波加因(ibogaine)、氯胺酮、氧化亚氮、苯环己哌啶和曲马多的组。本文提供的化合物也可与其它类别的化合物组合给药，所述其它类别化合物包括但不限于内皮素转化酶(ECE)抑制剂如磷酸阿米酮；血栓垸受体拮抗剂如伊非曲班；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂如水蛭素；生长因子抑制剂如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂如GPIIb/IIIa阻断齐U(如阿昔单抗(abdximab)、依替巴肽和替罗非班)，P2Y(AC)拮抗剂(如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗凝剂如华法林；低分子量肝素如依诺肝素；因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；肾素抑制剂；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶(vasopepsidase)抑制齐lj(双重NEP-ACE抑制剂)如奥马曲拉和gemopatrilat;HMGCoA还原酶抑制剂如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(也称为伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀或atavastatin或Visastatin);角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆酸多价螯合剂如消胆胺；烟酸；抗动脉粥样硬化剂如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻断剂如苯磺酸氨氯地平；钾通道激活剂；d-肾上腺能剂；(3-肾上腺能剂如卡维地洛和美托洛尔；抗心律不齐剂；利尿剂如氯噻嗪(chlorothlazide)、氢氯噻嗪(hydrochiorothiazide)、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、节氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪(trichioromethiazide)、泊利噻嗪、苯并噻嗪(benzothlazide)、利尿酸、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米(fiirosenilde)、musolimine、布美他尼、三氨蝶呤、阿米洛利和螺内酯；溶血栓剂如组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴香酰化的纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC);抗糖尿病剂如双胍(如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)、胰岛素、格列奈类(如瑞格列奈)、磺酰基脲类(如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)，噻唑烷二酮类(如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)和PPAR-Y激动剂；盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯和依普利酮；生长激素促分泌素；aP2抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂如PDEIII抑制剂(如西洛他唑)和125PDEV抑制剂(如西地那非、他达那非、伐地那非)；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂；抗炎药；抗增殖药如甲氨喋呤、FK506(他克莫司，Prograf)、霉酚酸酯；化疗剂；免疫抑制剂；抗癌药和细胞毒性剂(如垸基化试剂如氮芥类、垸基磺酸酯类、硝基脲类、乙烯亚胺类和三氮烯类)；抗代谢剂如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和吡啶类似物；抗生素如蒽环类、博莱霉素、丝裂霉素、更生菌素和普卡霉素；酶如L-天冬酰胺酶；法尼基-蛋白质转移酶抑制剂；激素类药物，如糖皮质激素类(如可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮和促黄体激素-释放激素拮抗剂和乙酸奥曲肽；微管干扰剂如依特那斯汀(ecteinascidin);微管稳定剂如紫杉醇、多烯紫杉醇和埃坡霉素A-F;植物来源的产品如长春花生物碱类、表鬼臼毒素和紫杉烷类；及拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯-蛋白转移酶抑制剂；及环孢菌素类(cydosporins);类固醇类如泼尼松和地塞米松；细胞毒性药物如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-a抑制剂类如替尼达普；抗-TNF抗体类或可溶TNF受体如依那西普、雷帕霉素和来氟米特；及环氧合酶-2(COX-2)抑制剂类如塞来昔布及罗非昔布；及其它试剂如羟基脲、甲基苄肼、米托坦、六甲蜜胺、金化合物、铂族配位复合物如顺铂、沙铂和卡铂。药盒/制品为了在本文描述的治疗应用中使用，本文还描述了药盒和制品。此类药盒可包含载体、包装或容器，其被划分为接受一个或多个容器如小瓶、管等，每个容器包含将在本文描述的方法中使用的独立要素中的一个。适合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可由多种物质如玻璃或塑料形成。例如，容器可包含一种或多种本文描述的化合物，其任选地为组合物的形式的或与如本文公开的另一个试剂组合的形式。容器任选地具有无菌入口(例如容器可为具有可通过皮下注射针刺破的塞子的静脉内溶液剂袋或小瓶)。此类药盒任选地包含化合物以及与它在本文描述的方法中的使用有关的鉴别说明或标签或使用说明。药盒将通常包含一种或多种其它容器，各自包含对于使用本文描述的化合物而言从商业和使用者的角度上期望的一种或多种不同物质(如试剂，任选地为浓縮形式，和/或在装置中)。此类物质的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；列举了内含物和/或使用说明的载体、包装、容器、小瓶和/或管标签和带有使用说明的包装插入物。通常还包括一系列使用说明。标签可在容器上或与容器相连。当字母、数字或组成标签的其它字符自身被粘贴、模制或蚀刻到容器时，标签可在容器上；当标签存在于同样容纳容器的贮藏器或载体中例如作为包装插入物时，标签可与容器相连。标签可用于说明内含物将用于特定的治疗应用。标签也可说明对于内含物的使用指导，如在本文描述的方法中。实施例对于以下所有实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。方案1中说明的合成方法意图通过使用具体实例示例可应用的化学，并非表示本文要求保护的范围。方案l实施例1d3-可待因的合成根据Wong等人，JournalofChromatography,1976，116(2)，321-31(其通过引用全文并入本文)中所描述的方法制备氢氧化三甲基-d9苯铵(trimethyl-d9aniliniumhydroxide)(1.91g，1.00当量)。将吗啡(3.37g，11.8mmol)的甲苯(30mL)溶液加热回流以除去水，直到至少50%的干燥的甲苯(driedtoluene)留在反应烧瓶中。通过将氢氧化三甲基-d9苯铵(1.91g，1.00当量)与乙醇(10mL)组合制备独立的(separate)甲基化混合物。随后在1小时内将甲基化混合物添加到回流的吗啡混合物中。将混合物冷却到8(TC并用去离子水(15mL)处理。添加NaOH溶液(25。/。)直到pH11。在环境温度下放置2个小时后将水层分离。将有机层干燥(Na2S04)、过滤、浓縮并色谱分离以提供纯净的d3-可待因和回收的d9-苯胺(其可被回收用于制备氢氧化三甲基-d9苯铵)。实施例2使用人类细胞色素P4^酶的体外代谢使用杆状病毒表达系统(BDBiosciences)自相应的人类cDNA表达细胞色素P45。酶。将包含0.8毫克每毫升蛋白质、1.3毫摩尔NADP+、3.3毫摩尔葡萄糖-6-磷酸酯、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶、3.3毫摩尔氯化镁和0.2毫摩尔式1化合物、相应的非同位素富集的化合物或标准品或对照品的0.25毫升反应混合物在100毫摩尔磷酸钾(pH7.4)中的溶液在37"C下温育20分钟。温育后，通过添加适合的溶剂(如乙腈、20%三氯乙酸、94%乙腈/6%冰乙酸、70%高氯酸、94%乙腈/6%冰乙酸)终止反应并离心(10,000g)3分钟。通过HPLC/MS/MS分析上清液。<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>药理学实施例3测定阿片活性通过Childers等人，EuropeanJournalofPharmacology,1979，55，11-18(其通过引用全文并入本文)中所描述的方法分析受试物质的阿片活性。通过断头处死雄性Sprague-Dawley大鼠(150g-200g)并快速除去脑并置于冰冷的0.05M的Tris-盐酸缓冲液中，pH7.7，在25。C下。对于常规结合分析，使用BrinkmanPolytron(放置5秒、20秒)，在40体积Tris-盐酸缓冲液中将去除了小脑的脑均质。随后在4"C下在49,000xg下离心匀浆，持续10分钟。将小丸再悬浮于Tris-缓冲液(10mg组织/mL)中，在37。C下温育40分钟，在4。C下离心10分钟，再悬浮于新鲜的缓冲液(10mg原始组织/mL)中并随后用于结合研究。在25'C下进行标准结合实验，持续40分钟。反应混合物(最终体积2mL)包含组织混悬液、未标记的药物和以下放射活性化合物中的一种3H-纳洛酮、1.1纳摩尔(20Ci/mmo1)、311-二氢吗啡、0.7纳摩尔(45Ci/mmo1)、311-甲脑啡肽、1.3纳摩尔(17.4Ci/mmo1)、311-埃托啡、0.42纳摩尔(30Ci/mmol)或3H二丙诺啡、0.54纳摩尔(25Ci/mmo1)。将枯草杆菌素(50微克/mL)添加到包含脑啡肽的所有分析中以保护它们免受蛋白水解降解。实施例4体外肝微粒体稳定性分析在1mg每mL肝微粒体蛋白质下，用产生NADPH的体系在2%NaHC03中的溶液(2.2mMNADPH、25.6mM葡萄糖6-磷酸酯、6单位每mL葡萄糖6-磷酸酯脱氢酶和3.3mMMgCl2)进行肝微粒体稳定性分析。受试化合物制备为在20%乙腈-水中的溶液并被添加到分析混合物中(最终分析浓度为5微克每mL)并在37"C下温育。在此分析中乙腈的最终浓度为<1%。在时间为0分、15分、30分、45分和60分时取出等分试样(50]iL)并用冰冷的乙腈(200nL)稀释以终止反应。在12000RPM下离心样品，持续10分钟以使蛋白质沉淀。将上清液转移到微离心管中并被储存以用于受试化合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。已经在此分析中试验根据本公开的式1化合物，其显示与非同位素富集的药物相比，降解半衰期增加10%或更多。例如，与非同位素富集的化合物相比，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>提供上文提出的实施例以为本领域一般技术人员提供如何制造和使用要求保护的实施方案的完全的公开和描述，并且不意图限制本文公开的内容的范围。在此说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，如同各此类出版物、专利或专利申请被详细地并个别地说明通过引用并入本文。然而，对于在合并的出版物或文献中的任何相似或相同的术语及本文中明确提出或定义的那些相似或相同的术语，在各个方面均以本文明确提出的那些术语、定义或涵义为准。'o的降解半衰期被提高了35%-65%。权利要求1.式1的化合物，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药其中任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自由氢和氘组成的组中；R1及R7独立地选自由氢、氘、-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3组成的组中；R13选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基(C＝O)组成的组中；条件是式1化合物包含至少一个氘原子且式1化合物中的氘富集为至少约1％；及条件是式1化合物不能选自由以下组成的组中2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含约卯重量％或更多的所述化合物的(-)-对映体和约10重量°/。或更少的所述化合物的(+)-对映体。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含约卯重量％或更多的所述化合物的(+)-对映体和约10重量％或更少的所述化合物的(-)-对映体。4.如权利要求1所述的化合物，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物选自由以下组成的组中3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage19</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage32</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>5.治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病或病症中调节阿片受体或N-甲基-D-天门冬氨酸受体是有利的，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代谢物的血桨水平的个体间变化降低；其中，所述式l化合物具有以下结构其中任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Ro、R,及R!2独立地选自由氢和氘组成的组中；R,及R7独立地选自由氢、氘、-CH3、-CDH2、《0211和《03组成的组中；Ru选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基(CO)组成的组中；条件是所述式1化合物包含至少一个氖原子；及条件是所述式1化合物中的氖富集为至少约1%。6.治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病或病症中调节阿片受体或N-甲基-D-天门冬氨酸受体是有利的，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；其中所述式1化合物具有以下结构其中任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、R3、R、R5、R6、R8、R9、R10、Rn和R。独立地选自由氢和氘组成的组中；R!及R7独立地选自由氢、氘、-CH3、-CDH2、《0211和《03组成的组中；Ru选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基0>0)组成的组中；条件是所述式l化合物包含至少一个氖原子；及条件是所述式1化合物中的氘富集为至少约1%。7.治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病或病症中调节阿片受体或N-甲基-D-天门冬氨酸受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与非同位素富集的化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平降低，其中所述式1化合物具有以下结构其中任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rio、Ru和Ri2独立地选自由氢和氖组成的组中；R!及R7独立地选自由氢、氖、-CH3、-CDH2、^0211和-003组成的组中；Ru选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基(OO)组成的组中；条件是所述式1化合物包含至少一个氖原子；及条件是所述式1化合物中的氘富集为至少约1%。8.治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体或N-甲基-D-天门冬氨酸受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量%或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在哺乳动物对象中被至少一种多态表达的细胞色素P450同种型的代谢降低，其中所述式1化合物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Ru)、Ru和Ru独立地选自由氢和氘组成的组中；Rj及R7独立地选自由氢、氘、-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3组成的组中；Ru选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基(C:O)组成的组中；条件是所述式1化合物包含至少一个氘原子；及条件是所述式1化合物中的気富集为至少约1%。9.如权利要求8所述的方法，其中所述细胞色素P45o同种型选自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6组成的组中。10.治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病或病症中调节阿片受体或N-甲基-D-天门冬氨酸受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量°/。或更多的(+)-对映体和约10重量°/。或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在哺乳动物对象中至少一种细胞色素P45Q同种型的抑制降低，其中所述式1化合物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R及1112独立地选自由氢和氘组成的组中；Ri及R7独立地选自由氢、氖、-CH3、-CDH2、《02^1和《03组成的组中；R!3选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基(C二O)组成的组中；条件是所述式1化合物包含至少一个氘原子；及条件是所述式1化合物中的氘富集为至少约1%。11.如权利要求IO所述的方法，其中所述细胞色素P450同种型选自由CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51组成的组中。12.治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体或N-甲基-D-天门冬氨酸受体是有利的，所述方法包括给药治疗有效量的式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量%或更少的(+)-对映体的混合物、约卯重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；使得与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在所述哺乳动物中的所述治疗期间获得改进的临床效果，其中所述式1化合物具有以下结构式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rio、Ru及R,2独立地选自由氢和氘组成的组中；R,及R7独立地选自由氢、氖、-CH3、-CDH2、-。0211和《03组成的组中；R!3选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基(CK))组成的组中；条件是所述式1化合物包含至少一个氘原子；及条件是所述式1化合物中的氘富集为至少约1%。13.治疗患有疾病、障碍、症状或病症的哺乳动物的方法，其中在所述疾病、障碍、症状或病症中调节阿片受体或N-甲基-D-天门冬氨酸受体是有利的，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(->对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述式1化合物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>式1其中任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rio、Ru和Ri2独立地选自由氢和氘组成的组中；R,及R7独立地选自由氢、気、-CH3、-CDH2、《0211和^03组成的组中；Rn选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；当由虚线和实线代表的所述键代表单键时，X和Y独立地选自由CH2、CHD和CD2组成的组中；Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基(C二O)组成的组中；条件是所述式l化合物包含至少一个氖原子；及条件是所述式1化合物中的氘富集为至少约1%。14.如权利要求5、6、7、8、10、12和13所述的方法，其中所述疾病、障碍、症状或病症选自由疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张和青光眼组成的组中。15.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物适于口服给药、肠胃外给药或静脉内输注给药。17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述口服给药包括给药片剂或胶囊剂。18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述口服给药为在常规的基础上，包括在每日的基础上，以总计约0.1毫克到约1200毫克的剂量给药。19.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物包含约90重量％或更多的所述化合物的(-)-对映体和约10重量％或更少的所述化合物的(+)-对映体。20.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物包含约90重量％或更多的所述化合物的(+)-对映体和约10重量％或更少的所述化合物的(-)-对映体。21.如权利要求5、6、7、8、10、12和13所述的方法，其中所述式1化合物不能为全文摘要本公开涉及阿片受体和/或NMDA受体调节剂及其药学上可接受的盐及前药，其化学合成及此类化合物用于治疗和/或控制疼痛、焦虑、神经变性、药物依赖、咳嗽、肌紧张、和/或青光眼及其中调节阿片受体和/或NMDA受体是有利的任何其它病症的应用。文档编号A61K51/00GK101528269SQ200780038620公开日2009年9月9日申请日期2007年8月16日优先权日2006年8月16日发明者S·萨沙,T·G.·甘特申请人:奥斯拜客斯制药有限公司