专利名称：一种低毒乌头镇痛制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种乌头镇痛制剂的制造方法，用于制药工业。
技术背景川乌为毛茛科植物乌头(Aconitum carmichaeli Debx.)的干燥母根(主根)。生 川乌呈倒圆锥形，中部多向一侧膨大,外表棕褐色，散生有小瘤状侧根,质坚实,味辛 而麻舌。制川乌为不规则片状,外皮黑褐色,切面灰黑色,可见多角形环纹,味淡而不 麻舌或微麻舌。制川乌是临床上常用中药之一。具有温经止痛、祛风除湿之功效。 能温经络,并以逐风邪、除寒温，又具有很强的麻醉止痛作用。草乌(Radix Aconiti Kusnezoffii)属毛茛科植物北乌头的干燥块根，也具有温经止痛、祛风除湿之功效。因生川乌有大毒,必须经过炮制加工方可内服，草乌因其有较川乌更大的毒 性，尚未见用于临床的报道。生川乌的毒性成分主要为乌头碱,口服0,2mg就令人 中毒,3 4mg就会将人毒死。而草乌的毒性成分为苯甲酰-棕榈酸或亚油酸等二酯 化的高分子量生物碱，因此毒性更大。传统炮制川乌方法是:取净川乌大小分开,用水或饱和石灰水浸泡至内无干心， 取出加水煮沸4 6h ,只取大个及实心者切幵内无白心，口尝微生麻舌感时,取出凉 至六成干,干燥即得制川乌片。其解毒机制是乌头在较长时间的浸泡和煮制过程中, 剧毒的乌头碱被水解成毒性较小甚至很少的苯甲酰乌头胺和乌头胺。该传统炮制方法有以下缺陷1、 石灰水浸泡和水煮后，以切开内无白心，口尝微生麻舌感等感官为质量控 制标准，存在乌头碱水解不完全的可能性，也就存在中毒的危险性；2、 因原料产地、生长期以及炮制条件等差异，导致成品中乌头胺、乌头碱含 量的不确定，影响药效；3、炮制过程中所丢弃的浸泡液，含有大量有效成分乌头胺，是对原料的极大 浪费。 发明内容为解决传统炮制方法中存在的缺陷，本发明提供了一种低毒乌头镇痛制剂的 制备方法，其采取的技术方案为该制备方法采用以下工艺步骤1) 药物提取物的制备① 取生川乌或生草乌，粉碎后用0.1mol/L的NaOH-乙醇溶液浸提，保持水温 在80-90"C，加热回流或超声提取6-8小时；② 过滤后得到的滤渣，重新用0.1mol/L的NaOH-乙醇溶液浸提两次，保持水 温在80-90'C，加热回流或超声提取6-8小时；③ 通过步骤①和步骤②得到的滤液合并后，首先回收乙醇至无醇味，然后调 PH到中性，所得浓縮液即为乌头胺类化合物的药物提取物；④ 浓縮液首先用氯仿进行萃取，合并得到有机相，然后用无水硫酸镁干燥， 过滤后将滤液用旋转蒸发仪蒸干，从而得到乌头总生物碱的结晶物；2) 片剂或滴丸制备按照片剂或滴丸的常规制备方法，在结晶物中加入基质混合，压片或制成滴丸。NaOH-乙醇溶液中乙醇的浓度可控制在10%-95%。 本发明所具有的有益效果为 .1、 用NaOH-乙醇溶液浸提，80-90。C热回流或超声提取，使乌头在较长时间 的浸泡和煮制过程中,剧毒的乌头碱被水解成毒性较小甚至很少的苯甲酰乌头胺 和乌头胺；2、 取用含有大量有效成分乌头胺的浸提液，提高了药材的生物利用度；3、 纯化并定量乌头胺，取代传统的感官为质量控制标准，提高用药剂量的准确性及安全性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明做进一步描述。实施例一1. 称取泰山产草乌100g，粉碎装入500ml圆底烧瓶中，加入0.1mol/L的 NaOH-95。/。乙醇300ml，然后将圆底烧瓶放在水浴锅中，安装好回流装置，保持 水温在85 °C ，热回流提取6小时后过滤；2. 过滤后得到的滤渣，重新用0.1mol/L的NaOH-95Q/。乙醇溶液浸提两次，保 持水温在85"C，加热回流或超声提取6小时；3. 通过步骤1和步骤2得到的滤液合并后，在旋转蒸发仪减压浓縮，回收乙 醇至无醇味，然后用盐酸调PH到中性，所得浓缩液约20ml;4. 用30mLX3氯仿进行萃取，合并得到有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后 将滤液用旋转蒸发仪蒸干，从而得到乌头总生物碱的结晶物；5. 按照常规片剂或滴丸的制备方法，在结晶物中加入基质混合，压片或制成 滴丸。对结晶物进行称重，100g草乌得到U5g粗乌头总生物碱，得率为1.15%; 对结晶物进行液质联用分析(质谱图见图l)，据质谱图可断定产物为乌头胺； 实施例二1. 称取市售草乌100g,粉碎后装入500ml烧杯中，加入0.1mol/L的NaOH-10y。 乙醇300ml，然后将烧杯置超声浸提装置中，保持水温在85。C浸提6小时，过滤；2. 过滤后得到的滤渣，重新用0.1mol/L的NaOH-95y。乙醇溶液浸提两次，保 持水温在85°C，加热回流或超声提取6小时；3. 通过步骤1和步骤2得到的滤液合并后，在旋转蒸发仪减压浓縮，回收乙 醇至无醇味，然后用盐酸调PH到中性，所得浓缩液约20ml;4. 用30mLX3氯仿进行萃取，合并得到有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸千，从而得到乌头总生物碱的结晶物；5.按照常规片剂或滴丸的制备方法，在结晶物中加入基质混合，压片或制成 滴丸。对结晶物进行称重，100g草乌得到0.95g粗乌头总生物碱，得率为0.95%; 对结晶物进行液质联用分析(质谱图见图2)，据质谱图可断定产物为乌头胺。
图1为本发明的泰山草乌所提乌头胺的M/Z200-1000范围扫描质谱图； 图2为市售草乌所提乌头胺的M/Z400-1000范围扫描质谱图。权利要求
1. 一种低毒乌头镇痛制剂的制备方法，其特征在于采用以下工艺步骤1)药物提取物的制备①取生川乌或生草乌，粉碎后用0.1mol/L的NaOH-乙醇溶液浸提，保持水温在80-90℃，加热回流或超声提取6-8小时；②过滤后得到的滤渣，重新用0.1mol/L的NaOH-乙醇溶液浸提两次，保持水温在80-90℃，加热回流或超声提取6-8小时；③通过步骤①和步骤②得到的滤液合并后，首先回收乙醇至无醇味，然后调PH到中性，所得浓缩液即为乌头胺类化合物的药物提取物；④浓缩液首先用氯仿进行萃取，合并得到有机相，然后用无水硫酸镁干燥，过滤后将滤液用旋转蒸发仪蒸干，从而得到乌头总生物碱的结晶物；2)片剂或滴丸制备按照片剂或滴丸的常规制备方法，在结晶物中加入基质混合，压片或制成滴丸。
2、 根据权利要求1所述的一种低毒乌头镇痛制剂的制备方法，其特征在 于NaOH-乙醇溶液中乙醇的浓度可控制在10°/。-95%。
全文摘要
本发明公开了一种低毒乌头镇痛制剂的制备方法，该方法以中药生川乌、生草乌为原料，在常规乌头碱提取工艺的基础上，加入NaOH，使高毒性的二酯型生物碱彻底降解为低毒的乌头胺类化合物，镇痛效果不变。采用该方法获得的乌头胺类物质，经加工成片剂、滴丸等口服制剂，生物利用度高，毒性低，价格低廉。
文档编号A61K125/00GK101249152SQ200810013650
公开日2008年8月27日 申请日期2008年1月17日 优先权日2008年1月17日
发明者唐瑜菁, 夏成才, 李永芳, 苏延友 申请人:泰山医学院