喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用的制作方法

专利名称：喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的吡咯并哒嗪类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的用途。

背景技术：
细胞的信号传导是一种基础的作用机制，在信号传导过程中，来自细胞外的刺激被传递到细胞内部，进而调节不同细胞的进程。这些信号可调节多种生理响应，包括细胞增殖、分化、凋亡和运动等，它们以不同种类溶解因子形式存在，包括以旁分泌因子、自分泌因子和内分泌因子为主的生长因子。通过与特定跨膜受体结合，生长因子配体将细胞外信号传递到细胞内信号途径，从而引起个体细胞对细胞外信号的反应。很多信号传递过程是利用蛋白磷酸化的可逆过程，涉及到特定蛋白激酶和磷酰化酶。
蛋白激酶(PKs)是对蛋白质的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸残基上的羟基的磷酸化起催化作用的酶。在信号传导过程中，蛋白激酶和磷酰化酶的反向机制能够平衡和调节信号流。一个蛋白质磷酸化状态能影响其构象、酶的活性、细胞定位，蛋白激酶和磷酸酶的相应作用被修改，磷酰化在信号传导中是一个重要的调节机制，在信号传导过程中的异常会导致细胞的非正常分化、转化和生长。例如，细胞可通过将其一部分DNA转化为致癌基因而成为癌细胞，酪氨酸激酶就是这样的致癌基因所编码的生长因子受体蛋白；酪氨酸激酶还可以突变为活化形式而导致多种人类细胞的变异，也可以说，过度表达的正常酪氨酸激酶可以引起不正常细胞增殖。
酪氨酸激酶(PKs)可以方便地分成两类蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸—苏氨酸激酶(STKs)。PTKs使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs使蛋白质上的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶不仅可以是受体型(包括细胞外域、细胞内域和跨膜细胞域)还可以是非受体型(包括全部细胞内域)。PTK活性的一个主要方面是它们涉及到作为细胞表面蛋白生长因子受体。具有PTK活性的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶(“RTKs”)，在人类基因中90种酪氨酸激酶被识别，其中约60种是受体型，约30种是非受体型，这些生长因子受体家族可进一步分为20种受体酪氨酸激酶亚族和10种非受体酪氨酸激酶亚族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
RTKs亚族包括以下几种(1)EGF族，如EGF，TGFα，Neu和erbB等；(2)胰岛素家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子I受体(IGF1)和胰岛素受体相关性受体(IRR))；(3)III型家族，如血小板衍生生长因子受体(PDGF，包括PDGFα和PDGFβ受体)、干细胞因子RTKs(SCF RTK，通常称作c-Kit)、fms-相关酪氨酸激酶3(Flt3)受体酪氨酸激酶和集落刺激因子1受体(CSF-1R)酪氨酸激酶等。它们在控制细胞生长及分化方面起着关键的作用，也是导致产生生长因子和细胞因子的细胞信号的关键传递者(参见Schlessinger and Ullrich，Neuron 1992，9，383)。一部分非限制性激酶包括Abl，ARaf，ATK，ATM，bcr-abl，Blk，BRaf，Brk，Btk，CDK1，CDK2，CDK3，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CHK，AuroraA，AuroraB，AuroraC，cfms，c-fms，c-Kit，c-Met，cRaf1，CSF1R，CSK，c-Src，EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，ERK，ERK1，ERK2，Fak，fes，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，FGFR5，Fgr，FLK-4，Fps，Frk，Fyn，GSK，gsk3a，gsk3b，Hck，Chk，Axl，Pim-1，Plh-1，IGF-IR，IKK，IKK1，IKK2，IKK3，INS-RIntegrin-linked kinase，Jak，JAK1，JAK2，JAK3，JNK，JNK，Lck，Lyn，MEK，MEK1，MEK2，p38，PDGFR，PIK，PKB1，PKB2，PKB3，PKC，PKCa，PKCb，PKCd，PKCe，PKCg，PKC1，PKCm，PKCz，PLK1，Polo-like kinase，PYK2，tie1，tie2，TrkA，TrkB，TrkC，UL13，UL97，VEGF-R1，VEGF-R2，Yes和Zap70等。人们认为PKs与中枢神经系统疾病如老年痴呆症(参见Mandelkow，E.M.等.FEBS Lett.1992，314，315；Sengupta，A.等.Mol.Cell.Biochem.1997，167，99)、痛感(参见Yashpal，K.J.Neurosci.1995，15，3263-72)、炎症例如关节炎(参见Badger，J.Pharmn Exp.Ther.1996，279，1453)、牛皮癣(参见Dvir，等，J.CellBiol.1991，113，857)、骨骼疾病例如骨质疏松(参见Tanaka等，Nature，1996，383，528)、癌症(参见Hunter and Pines，Cell 1994，79，573)、动脉硬化症(参见Hajjar andPomerantz，FASEB J.1992，6，2933)、血栓症(参见Salari，FEBS1990，263，104)、代谢紊乱如糖尿病(参见Borthwick，A.C.等.Biochem.Biophys.Res.Commun.1995，210，738)、血管增生性疾病如血管生成(参见Strawn等Cancer Res.1996，56，3540；Jackson等J.Pharm.Exp.Ther.1998，284，687)、自身免疫疾病和移植排斥反应(参见Bolen and Brugge，Ann.Rev.Immunol.1997，15，371)、传染病如病毒(参见Littler，E.Nature1992，358，160)和真菌感染(参见Lum，R.T.PCT Int Appl.，WO 9805335 A1 980212)等疾病的靶点有密切的联系。
PTKs信号传导过程中，特定生长因子(配体)之间在细胞外相互作用，随后受体二聚，瞬间内激活蛋白激酶的内在活性，并进行磷酰化。内部信号传导分子的结合位点产生，生成了与细胞质信号分子的复合物，促进各种细胞应答例如细胞分裂(增殖)，对胞外微环境代谢作用的表达等。
受体酪氨酸激酶磷酰化的结合位点也是与信号传导分子SH2(与src同源)域具有高度亲和力的结合位点。很多与受体酪氨酸激酶相关的细胞内底物蛋白已被确定，可分为两类(1)有催化区底物(2)无催化区底物，但可作为结合体，且与某些有催化活性的分子相关。受体或蛋白与底物SH2域相互作用的特异性是通过靠近磷酰化酪氨酸残基的氨基酸序列来确定的，SH2域与磷酰化酪氨酸序列周围的氨基酸序列与特定受体结合的差异性与底物磷酰化的差异性是一致的。蛋白酪氨酸激酶机能可通过表达模式和配体可用性来确定，也可由特定受体激活的下游区信号传导路径来确定。因此，磷酰化提供了一个重要可调节的步骤，此步骤可确定由特定受体激活的信号传导的选择性和分化因子受体。受体酪氨酸激酶的非正常表达或突变可能导致不可控制的细胞增殖(如恶性肿瘤生长)或关键发展过程的缺失等。
酪氨酸激酶，在大部分人类肿瘤，如白血病、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌(包括腺癌、肺鳞状上皮细胞癌)、胃肠癌(包括结肠癌、直肠癌和胃癌)、膀胱癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌等癌症中，都会出现突变或过度表达。通过对人类肿瘤细胞进行检测，酪氨酸激酶广泛性与关联性进一步得到了确认。例如在人类癌症包括肺癌、脑癌、颈癌、胃肠癌、乳腺癌、食管癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌和甲状腺癌中，EGFR酪氨酸激酶会发生突变和过度表达。
＂HER＂或“Erb”受体酪氨酸激酶亚族包括EGFR，HER2，HER3和HER4。这些亚族由胞外糖基化配体结合域、跨膜域及可将蛋白质上的酪氨酸序列进行磷酰化的胞内细胞质催化域所组成。受体酪氨酸激酶催化活性可通过受体过度表达或配体介导二聚合被激活。HER2家族聚合体有同型二聚体和异型二聚体两种形式。同型二聚化的一个例子是HER1(EGFR)与EGF家族配体(包括EGF，转化生长因子α，betacellulin，与肝磷脂结合的EGF，epiregulin)的聚合，四种HER酪氨酸激酶之间的异型二聚合可通过与heregulin(也叫neuregulin)家族配体的结合被加速。虽然HER3的受体之一没有酶活性，但HER2与HER3，或HER3与HER4的异型二聚也可显著地刺激酪氨酸激酶受体二聚合。在各种类型细胞中，受体过度表达可激活HER2激酶的活性。受体同型二聚体和异型二聚体的激活可将受体和其他细胞内蛋白质酪氨酸序列进行磷酰化，随后细胞内信号途径如微管相关蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3激酶)也被激活，这些信号途径的激活促使细胞增殖，抑制细胞调亡。
RTK另一个亚族包括胰岛素受体(IR)，胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)，胰岛素受体相关受体(IRR)。IR，IGF-1R与胰岛素，IGF-I和IGF-II相互作用，生成了由两种完全胞外糖基化α亚基和两个穿过细胞膜且含有酪氨酸激酶域β亚基构成的异四聚体。
RTK第三个亚族是指血小板源生长因子受体(PDGFR)族，其中包括PDGFRα，PDGFRβ，CSFIR，c-Kit和c-fms。这些受体由含有各种免疫球蛋白样环糖基化胞外域和一个胞外域所组成，其中胞内域中酪氨酸激酶区被不相关的氨基酸序列阻断。
血小板源生长因子受体，如PDGFRα和PDGFRβ等也是跨膜酪氨酸激酶受体。当它们与配体相结合时，或形成同型二聚物(PDGF-AA，PDGF-BB)，或异型二聚物(PDGF-AB)。随后受体二聚，酪氨酸激酶被活化，向下游区发信号来促进肿瘤生长。基因突变是受体不依赖于与配体结合而被激活的原因，也是肿瘤生成的驱动力。在多种不同的肿瘤细胞株内，特别是乳房癌、结肠癌、卵巢癌、前列酰癌、肉瘤和胶质瘤的细胞中，都发现能够激活PDGFR生长因子—PDGF的表达，其中脑瘤，前列腺癌(包括腺癌和骨转移癌)恶性神经胶质过多症研究数据有研究价值。
c-Kit是PDGF受体家族的成员，当其与配体SCF(干细胞因子)相结合时，活性被激活。在各种不同的实体瘤中对c-Kit表达模式进行了研究，在肉瘤，胃肠道胶质瘤(GIST)，精原细胞瘤和类癌瘤中，c-Kit有过量表达。[参见Weber等，J.Clin.Oncol.22(14S)，9642(2004)]。GIST是一种非上皮细胞瘤，大多数存在于胃部，少数分布于小肠，在食道中存在很少，也有分布在肝、腹膜腔等部位。GIST源于Cajal间质细胞(ICC)，ICC可部分形成肠自主神经系统，参与控制胃动力。大多数(50～80％)GIST产生是由于c-Kit基因发生突变，在消化道内，c-Kit/CD117染色阳性的一般都为GIST，c-Kit突变能够使其不依赖于SCF激活便具有c-Kit机能，从而使细胞分裂率增加，导致基因组的不稳定。在畸变肥大细胞瘤、肥大细胞增生病、骨髓增生综合征、荨麻疹等疾病中，也可检测到c-Kit的表达，在急性AML和恶性淋巴瘤中也有c-Kit的表达，在小细胞支气管癌、精原细胞瘤、无性细胞瘤、睾丸、上皮内瘤样变、黑素瘤、乳房癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤都有c-Kit表达(参见Schǔtte et al.，innovartis 3/2001)。众所周知，RET(rearranged duringtransfection)。原癌基因点遗传突变是致瘤的，患有多发性内分泌腺瘤病2(MEN2)病人可能会导致患有嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺腺瘤和增生等病症(见Huang et al.，Cancer Res.60，6223-6(2000))。
因胎肝激酶(Flk)受体亚族与PDGFR亚族很相似，有时被归于该族。此亚族由含激酶插入域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1，VEGFR2)、Flk-1R，Flk-4和fms样酪氨酸激酶1(Flt-1)所组成。
酪氨酸激酶生长因子受体家族的另外一个成员是成纤维细胞生长因子(FGF)受体亚族。此亚族由四个受体，FGFR1-4、七个配体和FGF1-7组成。虽然目前尚未确定，但这些受体是由包含各种免疫球蛋白样环糖基化的一个胞外域和一个其中酪氨酸激酶序列被不相关的氨基酸序列所阻断的细胞内域组成。
酪氨酸激酶生长因子受体家族的另外一个成员是血管内皮生长因子(VEGF)受体亚族。与PDGF相似，VEGF是二聚糖蛋白，但生物学功能和体内靶细胞特异性不同。特别是，VEGFR与血管生成有关，通过抑制VEGFRs来抑制血管生成，正应用于临床治疗肿瘤，且取得了较好疗效。VEGF在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、非霍奇金恶性淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤和黑素瘤有强烈表达，且与癌变进程相关，在白血球过多症和淋巴瘤中也有表达。除了其血管生成活性，VEGFR，VEGF配体也可以通过在肿瘤细胞内直接通过pro-survival性质促进肿瘤生长，PDGF也具有血管生成作用。新生血管生成的过程对于肿瘤持续生长起着关键作用，正常情况下，新生血管的生成在人的生理过程如胚胎生长、伤口愈合和女性生殖的各个过程都是非常重要的。然而，非预料或者病理学上的血管生成却与疾病的一系列状态相关，如糖尿病视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济(氏)肉瘤和血管瘤等。血管内皮细胞的生成激活血管生成，具有刺激体内血管内皮细胞中的的生成活性一些多肽已经被确认，包括酸性、碱性的成纤维细胞生长因子(aFGF and bFGF)和血管内皮生长因子。由于VEGF受体的限制表达，其生长因子的活性与aFGF and bFGF活性相比，对内皮细胞相对来讲具有特异性。最近的证据表明，VEGF在正常情况和病理学情况下的血管生成和血管渗透过程中，都是非常重要的刺激剂。VEGF能够诱导血管萌芽表型，它诱导内皮细胞增殖、蛋白酶的表达和迁移来促进毛细血管生成，从而形成超渗透、不成熟的血管网络，这是典型的病理学血管生成的典型特征。人们期望拮抗VEGF活性在治疗与血管生成作用或者血管渗透性相关的疾病如肿瘤特别是抑制肿瘤生长能够有应用的价值。
FLT3(Fms样酪氨酸激酶)是酪氨酸激酶(PTK)III型家族成员，在成人和幼儿急性髓细胞样白血病(AML)、急性髓细胞样白血病、骨髓增生异常综合征等白血球过多症中，FLT3基因非正常表达。35％的急性髓细胞样白血病病人的FLT3突变被激活且预后不良，大多数的突变都有在近膜域的结构内复制的现象，5—10％的病人天冬酰氨835发生点突变，FLT3的酪氨酸激酶活性被激活，致使在配体缺失的情况下也有信号存在且发生增殖。据研究，有突变形式受体表达的患者治愈的几率降低。总之，在人白血球过多症和骨髓增生异常综合征中，FLT3突变都与肿瘤的发生相关。
经证实肝细胞生长因子(HGF)受体(c-MET或HGFR)酪氨酸激酶与肿瘤生成、增强细胞运动性、侵袭和转移密切相关(参见Ma，P.C等(2003b).CancerMetastasis Rev，22，309-25；Maulik，G.等(2002b).Cytokine Growth Factor Rev，13，41-59)。各种肿瘤包括小细胞肺癌(SCLC)中的过度表达或突变可激活c-MET(HGFR)(参见Ma，P.C.等(2003a).Cancer Res，63，6272-6281)。
原癌基因c-Met编码肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的细胞膜糖蛋白，对多种细胞增殖、分化具有重要的生理调节作用.c-met基因在许多恶性肿瘤中过表达，是甲状腺滤泡上皮细胞癌变的重要因素，并与甲状腺癌的病理分期、侵袭及转移密切相关。
关于PKT亚族，Plowman等在DN&P 7(6)334-339(1994)中有更为详细描述，该文献作为一整体通过引用结合到本文中。
除了PTKs以外，还存在另外的细胞酶家族，称作受体酪氨酸激酶抑制剂，并在此使用后一名称，缩写为“CTK”。CTKs本身缺少细胞外域和跨膜域。目前，已经在11个亚族(Src，Frk，Btk，Csk，Abl，Zap 70，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack和LIMK)中已经鉴定超过24种CTKs。在目前为止，Src亚族CTKs数目似乎最多，包括Src，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr和Yrk，且Src亚族酶与肿瘤生成有关。关于CTKs更为详尽的描述，可参见iBolen，1993，Oncogen 82025-2031，其全文包括任何附图
作为一整体提出，通过引用结合到本文中。
与CTKs相类似，丝氨酸-苏氨酸激酶或STKs，在细胞内占据主导地位，虽然仅有几种STK型受体激酶。STKs是最普遍的细胞溶质激酶，即它发挥其功能在部分细胞质中，而不是在胞质细胞器中。胞质溶胶是细胞内一个区域，在此大多数细胞中间代谢和生物合成活性发生；如蛋白质是在胞质溶胶核糖体上进行合成的。
与过度增殖相关疾病如癌症等的特征之一是对细胞传导途径进行破坏，细胞传导途径通过细胞周期来控制进程。在真核细胞中，细胞周期与蛋白质的磷酰化有序的级联反应密切相关，在信号传导的机制中，PKs很多家族似乎在细胞分裂周期级联中都起着关键的作用。
关于癌症，提出两个主要的假设解释过度细胞增殖，该增殖驱动与已知由PK调节的功能相关的肿瘤发展。即，人们觉得恶性肿瘤生长是由于控制细胞分裂或增殖的机制被破坏引起的。原癌基因蛋白质产物能够干扰调节细胞生长和增殖的信号传导途径，这些原癌基因的蛋白质产物包括上面讨论的细胞外生长因子，跨膜生长因子PTK受体(RTKs)，细胞质PTKs(CTKs)和细胞溶质STKs。人们期待着能够合成具有抗肿瘤细胞增殖活性的抑制剂，希望能够抑制PTKs、CTKs或者STKs中的一种或者多种，有效地治疗和改善由PTKs、CTKs或者STKs以及血管生成作用介导的超增殖生理紊乱。


发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式I，II和III所示的新的喹唑啉类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。

其中 R1选自烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、其中烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、卤索、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；其中芳基或杂芳基可以并成双环，此双环可以进一步被苄基或卤代苄基所取代； 或者R1为结构式
其中 B选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代； T选自-O(CH2)r-，-N(CH2)r-或-S(CH2)r； L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个卤素或烷基所取代； R2选自氢原子、烷基、环烷基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、卤素、氨基、氰基、烷氧基、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代； R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、羧酸酯、-SO2R6、-CH2C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(＝O)R6，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、三氟甲基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷氧基、氰基、羧酸、羧酸酯、-SO2R6、或-(CH2)nNR6R7的取代基所取代； 同时，R3和R4一起形成一个4～8元环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、＝N-OR6或-NR6R7的取代基所取代； R5选自氢原子、烷基、环烷基、-C(＝O)OR6，其中烷基或环烷基进一步被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、氰基、-NR6R7、羧酸或羧酸酯所取代； R6和R7分别选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟烷基、-SO2R6、-C(＝O)R6、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代； 同时，R6和R7一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代烷氧基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、-C(＝O)NR6R7、-NC(＝O)R6、-SO2R6、或-NR6R7的取代基所取代； n是0～6； r是0～2。
具体地，本发明包括下述通式(I)表示的化合物或其盐
其中 R1选自烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；其中芳基或杂芳基可以并成双环，此双环可以进一步被一个苄基或卤代苄基所取代； 或者R1为结构式
其中 B选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代； T选自-O(CH2)r-，-N(CH2)r-或-S(CH2)r； L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个卤素或烷基所取代； R2选自氢原子、烷基、环烷基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、卤素、氨基、氰基、烷氧基、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代； R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、羧酸酯、-SO2R6、-CH2C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(＝O)R6，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、三氟甲基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷氧基、氰基、羧酸、羧酸酯、-SO2R6、或-(CH2)nNR6R7的取代基所取代； 同时，R3和R4一起形成一个4～8元环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、＝N-OR6或-NR6R7的取代基所取代； R6和R7分别选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟烷基、-SO2R6、-C(＝O)R6、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代； 同时，R6和R7一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代烷氧基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、-C(＝O)NR6R7、-NC(＝O)R6、-SO2R6、或-NR6R7的取代基所取代； n是0～6； r是0～2。
进一步，本发明包括下述通式(II)表示的化合物或其盐
其中 R1选自烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；其中芳基或杂芳基可以并成双环，此双环可以进一步被苄基或卤代苄基所取代； 或者R1为结构式
其中 B选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代； T选自-O(CH2)r-，-N(CH2)r-或-S(CH2)r； L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个卤素或烷基所取代； R2选自氢原子、烷基、环烷基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、卤素、氨基、氰基、烷氧基、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代； R3选自选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、羧酸酯、-SO2R6、-CH2C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(＝O)R6，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、三氟甲基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷氧基、氰基、羧酸、羧酸酯、-SO2R6、或-(CH2)nNR6R7的取代基所取代； R5选自氢原子、烷基、环烷基或-C(＝O)OR6，其中烷基或环烷基进一步被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、氰基、-NR6R7、羧酸或羧酸酯的取代基所取代； R6和R7分别选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟烷基、-SO2R6、-C(＝O)R6、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代； 同时，R6和R7一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代烷氧基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、-C(＝O)NR6R7、-NC(＝O)R6、-SO2R6、或-NR6R7的取代基所取代； n是0～6； r是0～2。
进一步，本发明包括下述通式(III)表示的化合物或其盐
其中 R1选自烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯所取代；其中芳基或杂芳基可以并成双环，此双环可以进一步被苄基或卤代苄基所取代； 或者R1为结构式
其中 B选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯所取代； T选自-O(CH2)r-、-N(CH2)r-或-S(CH2)r； L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个卤素或烷基所取代； R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、羧酸酯、-SO2R6、-CH2C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(＝O)R6，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、三氟甲基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷氧基、氰基、羧酸、羧酸酯、-SO2R6、或-(CH2)nNR6R7的取代基所取代； 同时，R3和R4一起形成一个4～8元环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、＝N-OR6或-NR6R7的取代基所取代； R6和R7分别选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟烷基、-SO2R6、-C(＝O)R6、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代； 同时，R6和R7一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代烷氧基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、-C(＝O)NR6R7、-NC(＝O)R6、-SO2R6、或-NR6R7的取代基所取代； n是0～6； r是0～2。
本发明的典型化合物包括如下化合物或它们药学上可接受的盐，但不限于这些
































其中，所述的盐为上述化合物与选自以下的酸形成的盐苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
在本发明的另一个方面是一种药物组合物，含有通式(I)、(II)或(III)所示的化合物、其盐或其前药和药学上可以接受的载体或赋形剂。
在本发明的另一个方面是蛋白激酶催化活性的调节方法，包括使蛋白激酶与通式(I)、(II)或(III)的化合物或盐接触。此蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶。
在本发明的另一个方面是通式(I)、(II)或(III)的化合物或盐的制备方法，包括以下步骤 一种通式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤 (1)

一种通式(II)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤
一种通式(III)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤
发明的详细说明 除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7、-NC(＝O)R6R7或-SO2R6。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自低级烷基、卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、羟烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7、-NC(＝O)R6R7或-SO2R6。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基、氰基、硝基、杂环烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7、-NC(＝O)R6R7或-SO2R6。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7、-NC(＝O)R6R7或-SO2R6。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、三卤烷基、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、羟烷基、烷基、杂芳基、杂环烷基、羧基、羧酸酯、杂环烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7、-NC(＝O)R6R7或-SO2R6。“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、三卤烷基、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、羟烷基、烷基、芳基、杂环烷基、羧基、羧酸酯、杂环烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7、-NC(＝O)R6R7或-SO2R6。“杂环烷基”指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键。不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪其等、杂环烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、低级烷基、羟烷基、三卤烷基、羟基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、羧基、羧酸酯、氰基、硝基、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7、-NC(＝O)R6R7或-SO2R6。
“羟基”指-OH基团。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为烷基、卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基、氰基、硝基、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7、-NC(＝O)R6R7或-SO2R6。
“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
“苄基”指-CH2-(芳基)。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“卤代烷基”指烷基被卤素取代。代表性实例包括但不限于三氟甲基、三溴甲基等。
“羟烷基”指烷基被羟基取代。
“胺烷基”指烷基被氨基取代。
“卤代烷氧基”指-O-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
“杂环烷氧基”指-O-(杂环烷基)。
“卤代苄基”指-CH2-(卤代芳基)。
“三氟甲基”指-CF3。
“硝基”指-NO2。
“氰基”指-CN。
“氨基”指-NH2。
“羰基”指-C(＝O)- “羧酸”指(烷基)C(＝O)OH “羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O(烷基) “可选”或“可选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“可选被烷基取代地杂环基团”意味着烷基可以但不必存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法 为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案 本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤 (1)

本发明通式(II)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤

本发明通式(III)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤
实施例 化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪。
激酶VEGFR平均抑制率的测定使用HTScan酶标仪(Cell Signaling公司)。
激酶EGFR/HER—2平均抑制率的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
DMSO-D6氘代二甲基亚砜； CDCl3氘代氯仿； 制备实施例 实施例1 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺
第一步 2-氯-1-(3-氟-苄氧基)-4-硝基-苯 室温下在250mL茄形瓶中加入2-氯-4-硝基-苯酚1a(20.0g，115mmol)，用120mLN，N-二甲基甲酰胺溶解原料，搅拌下加入无水碳酸钾(32.0g，230mmol)，10分钟后加入间氟氯苄(24g，126mmol)，加热至90℃反应1.5小时。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，倒入1000mL水中搅拌30分钟，减压抽滤，用少量水洗固体，真空干燥，得到标题产物2-氯-1-(3-氟-苄氧基)-4-硝基-苯1b(32.3g，淡黄色固体)。产率99.5％。
MS m/z(ESI)282[M+1] 第二步 3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺盐酸盐 在1000mL三口瓶中加入2-氯-1-(3-氟-苄氧基)-4-硝基-苯1b(38.6g，136.9mmol)，用300mL甲醇溶解原料，搅拌下加入100mL水，再加入铁粉(32.2g，575mmol)和氯化铵(62.4g，1.15mol)，加热回流6小时。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，用硅藻土减压抽滤，减压浓缩，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题产物3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺盐酸盐1c(33.2g，白色固体)。产率84.3％。
MS m/z(ESI)252[M+1] 第三步 2-氨基-5-碘-苯甲酸甲酯 在500mL茄形瓶中加入2-氨基-苯甲酸甲酯1d(23.3g，154mmol)，用盐酸溶液(浓盐酸16mL，水200mL)溶解原料，在10℃搅拌下滴加氯化碘(25g，154mmol)的盐酸溶液(浓盐酸28mL，水100mL)，室温搅拌1小时，减压抽滤，固体真空干燥，得到标题产物2-氨基-5-碘-苯甲酸甲酯1e(29g，淡黄色固体)。产率69.0％。
MS m/z(ESI)278[M+1] 第四步 6-碘-3H-喹唑啉-4-酮 氮气氛下在250mL茄形瓶中加入2-氨基-5-碘-苯甲酸甲酯1e(13.5g，48.7mmol)和甲酸铵(3.5g，55mmol)，溶于75mL甲酰胺中，搅拌下加热至180℃反应1.2小时。TLC跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，放入冰箱冷冻，减压抽滤，分别用15mL甲酰胺和50mL正己烷洗涤，真空干燥，得到标题产物6-碘-3H-喹唑啉-4-酮1f(12g，白色固体)。产率90.9％。
MS m/z(ESI)273[M+1] 第五步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺 氮气氛下在500mL茄形瓶中加入6-碘-3H-喹唑啉-4-酮1f(25g，91.9mmol)，溶于300mL二氯亚砜和5mLN，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热回流至反应液透明。TLC跟踪至原料消失，蒸出二氯亚砜，备用。
氮气氛下将备用中间体溶于400mL异丙醇中，加入3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯胺盐酸盐1c(12g，50.4mmol)，加热回流3小时。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，减压抽滤，将所得固体用100mL乙酸乙酯和30mL氨水的混合溶剂溶解，室温搅拌30分钟，减压抽滤，真空干燥，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(12g，类白色固体)。产率51.7％。
MS m/z(ESI)506[M+1] 第六步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺 氮气氛下在250mL茄形瓶中加入[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(600mg，1.12mmol)，无水碳酸钾(650mg，4.7mmol)，碘化亚铜(100mg，0.5mmol)和吡咯(3g，44mmol)，用25mL甲苯溶解，搅拌下滴加N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(140mg，1.6mmol)，加热回流搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，加入20mL水和100mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，用2N盐酸溶液调pH至7，分液，有机相依次用水(50mL×2)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺1(500mg，淡黄色固体)。产率95.0％。
MS m/z(ESI)445[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.73(s，1H)，8.59(t，2H)，8.14(dd，1H，J＝9.2)，8.03(d，1H，J＝2.4)，7.87(d，1H，J＝8.8)，7.76(dd，1H，J＝8.8)，7.56(t，2H)，7.48(q，1H)，7.32(q，3H)，7.18(m，1H)，6.39(t，2H)，5.27(s，2H) 实施例2 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{2-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺
第一步 2-甲磺酰-乙胺盐酸盐 氮气氛下在100mL三口瓶中加入硼烷(40mL，1.0mol/L)，室温搅拌下滴加甲磺酰乙腈2a，室温搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，向反应液中滴加甲醇至无气泡产生为止，减压浓缩除去甲醇。加入30mL饱和的氯化氢甲醇溶液，加热回流1小时，用30mL二氯甲烷稀释，减压抽滤，固体真空干燥，得到标题产物2-甲磺酰-乙胺盐酸盐2b(1.53g，白色固体)。产率67.4％。
MS m/z(ESI)124[M+1] 第二步 1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛氮气氛下，在500mL三口瓶中加入本发明实施例1第五步中所得到的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(1.6g，3.17mmol)，再加入无水碳酸钾(1.7g，13mmol)，碘化亚铜(910mg，4.76mmol)，吡咯-2-甲醛(1g，10.5mmol)，用200mL甲苯溶解，搅拌下滴加N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(560mg，6.34mmol)，加热回流搅拌24小时。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，用少量水洗涤有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛2c(500mg，淡黄色固体)。产率33.4％。
MS m/z(ESI)472[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，9.60(s，1H)，8.74(s，1H)，8.63(m，1H)，8.05(m，1H)，7.93(dd，1H，J＝8.8)，7.88(m，1H)，7.76(d，1H，J＝8.8)，7.60(m，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，4H)，7.21(m，1H)，6.57(m，1H)，5.26(s，2H) 第三步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{2-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺 氮气氛下在50mL茄形瓶中加入本发明实施例2第一步中所得到的化合物2-甲磺酰-乙胺盐酸盐2b(70mg，0.4mmol)，加入5mL四氢呋喃和5mL甲醇的混合溶剂，搅拌下加入三乙胺(0.2mL，0.6mmol)，再加入1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛2c(120mg，0.25mmol)，室温搅拌30分钟。薄层分析跟踪至原料消失，分批加入硼氢化钠(40mg，1mmol)，室温搅拌30分钟。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液减压浓缩，倒入50mL水中，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{2-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺2(120mg，淡黄色固体)。产率50％。
MS m/z(ESI)580[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，8.64(s，1H)，8.57(d，1H，J＝1.6)，8.06(m，2H)，7.88(d，1H，J＝8.8)，7.76(dd，1H，J＝9.0)，7.48(q，1H)，7.32(m，3H)，7.18(m，1H)，7.08(s，1H)，6.26(m，2H)，5.27(s，2H)，3.75(s，2H)，3.17(t，2H)，2.89(d，5H) 实施例3 N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-N′，N′-二乙基-1，2-乙二胺
重复本发明实施例2第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛2c作原料，按照本发明实施例2第三步所述相同方式进行该原料与N，N-二乙基-1，2-乙二胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-N′，N′-二乙基-1，2-乙二胺3(50mg，浅黄色固体)。产率16.5％。
MS m/z(ESI)573[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，8.64(s，1H)，8.60(d，1H，J＝1.6)，8.08(m，2H)，7.88(d，1H，J＝9.2)，7.77(dd，1H，J＝9.0)，7.48(q，1H)，7.31(m，3H)，7.18(m，1H)，7.06(t，1H)，6.22(d，2H，J＝2.0)，5.26(s，2H)，3.71(s，2H)，2.46(m，2H)，2.31(m，5H)，1.91(s，1H)，1.24(t，6H) 实施例4 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{2-[(2-吗啉-4-基-乙氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例2第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛2c作原料，按照本发明实施例2第三步所述相同方式进行该原料与2-吗啉-4-基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{2-[(2-吗啉-4-基-乙氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺4(50mg，浅黄色固体)。产率23.8％。
MS m/z(ESI)586[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.86(s，1H)，8.65(s，2H)，8.05(m，2H)，7.87(m，1H)，7.75(dd，1H，J＝8.8)，7.45(q，1H)，7.30(m，3H)，7.18(m，1H)，7.13(s，1H)，6.38(s，1H)，6.27(s，1H)，5.27(s，2H)，3.93(m，2H)，3.40(m，4H)，2.87(m，2H)，2.35(t，2H，J＝2.0)，2.23(s，4H) 实施例5 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹 唑啉-4-基)-胺
第一步 1H-吡咯-3-甲醛 氮气氛0℃下在250mL茄形瓶中加入氢化钠(1.51g，57mmol)，溶解于80mL四氢呋喃中，搅拌下滴加吡咯5a(4g，59mmol)，室温下搅拌30分钟，0℃搅拌下滴加三异丙基氯硅烷(10g，52mmol)，反应45分钟。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液减压浓缩，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，乙酸乙酯层用50mL水洗。减压浓缩，备用。
氮气氛0℃下将草酰氯(7.24g，46.7mmol)溶解于240mL二氯甲烷中，搅拌下滴加N，N-二甲基甲酰胺(4.6g，63mmol)的5mL二氯甲烷溶液，0℃下搅拌20分钟。将备用中间体溶于10mL二氯甲烷中，快速滴入反应液中，60℃下回流30分钟，冷却至0℃，氮气氛下过滤，固体用乙醚洗涤，真空干燥备用。
将上述备用中间体溶于氢氧化钠溶液(50mL，5％)中，室温下搅拌4小时。薄层分析跟踪至原料消失，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物1H-吡咯-3-甲醛5b(1.20g，褐色固体)。产率31.6％。
第二步 1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲醛 使用本发明实施例1第五步中所得到的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与1H-吡咯-3-甲醛5b的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲醛5c(250mg，浅黄色固体)。产率47.0％。
MS m/z(ESI)473[M+1] 第三步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺 氮气氛下在100mL茄形瓶中加入1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲醛5c(50mg，0.1mmol)和2-甲磺酰-乙胺盐酸盐(40mg，0.3mmol)，溶于10mL四氢呋喃和0.2mL甲醇的混合溶剂中，再加入三乙胺(0.2mL，10mmol)，室温搅拌30分钟，加入氰基硼氢化钠(40mg，0.6mmol)，室温搅拌4小时。薄层分析跟踪至原料消失，加入30mL乙酸乙酯和30mL水，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺5(20mg，淡黄色固体)，产率34.5％。
MS m/z(ESI)580[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.59(t，2H)，8.12(dd，1H，J＝9.0)，8.30(d，1H，J＝2.8)，7.86(d，1H，J＝9.2)，7.77(dd，1H，J＝8.8)，7.50(m，3H)，7.33(m，3H)，7.19(m，1H)，6.35(s，1H)，5.28(s，2H)，3.68(s，2H)，3.34(m，7H) 实施例6 1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步 4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮气氛下，将对甲苯磺酰基甲基异腈(0.975g，5mmol)和(E)-4，4，4-三氟丁烯酸乙酯(0.84g，5mmol)溶于8mL二甲亚砜和16mL乙醚的混合溶剂中，室温搅拌下将其滴加入氢化钠(240mg，6mmol)的6mL乙醚悬浊液中，室温搅拌15分钟。薄层分析跟踪至原料消失，加入30mL水，用乙醚萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6b(640mg，浅黄色固体)。产率61.8％。
MS m/z(ESI)206[M—1] 第二步 使用本发明实施例1第五步中所得到的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6b的反应，得到标题化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6(30mg，浅黄色固体)。产率51.4％。
MS m/z(ESI)585[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.77(s，2H)，8.32(s，1H)，8.27(s，1H)，8.19(s，1H)，8.00(d，1H，J＝4.0)，7.90(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝8.8)，7.48(q，1H)，7.31(m，3H)，7.18(t，1H)，5.26(s，2H)，4.28(q，2H)，1.31(t，3H) 实施例7 2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁酯
第一步 吡咯-1-羧酸叔丁酯 在100mL茄形瓶中加入吡咯(6.71g，100mmol)，二碳酸二叔丁酯(26.20g，130mmol)和4-二甲胺基吡啶(4.89g，40mmol)，用50mL乙腈溶解，室温搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物吡咯-1-羧酸叔丁酯7a(12.5g，无色液体)。产率85.7％。
第二步 1-羧酸叔丁酯-2-吡咯硼酸 氩气氛下，在250mL三口瓶中加入吡咯-1-羧酸叔丁酯7a(10.47g，62.6mmol)，溶于100mL四氢呋喃中，-78℃搅拌下滴加二异丙基氨基锂(34mL，四氢呋喃溶液，2.0mol/L)，-78℃反应2小时，滴加硼酸三甲酯(9mL，81.4mmol)，-78℃反应1小时，升温至-40℃反应30分钟。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液倒入100mL冰水中，用1N盐酸调pH至1，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用200mL饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，加入50mL正己烷，放入冰箱冷冻，减压抽滤，真空干燥，则得到标题产物1-羧酸叔丁酯-2-吡咯硼酸7b(6.94g，淡黄色固体)。产率52.6％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.02(s，2H)，7.33(dd，1H，J＝2.8)，6.43(dd，1H，J＝3.2)，6.22(t，1H)，1.55(s，9H) 第三步 2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁酯 重复实施例1第一步至第五步的反应，将得到的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(2.02g，4mmol)，1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-硼酸(1.1g，5.2mmol)，四三苯基膦化钯(0.23g，0.2mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)溶于25mL N，N-二甲基甲酰胺和6mL水的混合溶剂中，得到的混合物加热到70℃，2小时后反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入300mL冰水中，析出白色固体，搅拌十分钟后，抽滤，产物在真空下干燥，得到的固体进一步通过柱层析，得到标题产物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁酯7(1.86g，浅黄色固体)。产率85.7％。
MS m/z(ESI)545[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.78(s，1H)，8.61(s，1H)，8.58(s，1H)，8.07(d，1H，J＝2.0)，7.85(dd，1H，J＝8.6)，7.78(s，，1H)，7.76(d，1H)，7.46(m，2H)，7.31(m，3H)，7.18(t，1H)，6.45(m，1H)，6.38(t，1H)，5.26(s，2H)，1.30(s，9H) 实施例8 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺

在100mL茄形瓶中，加入本发明实施例7第三步中所得到的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁酯7(1.18g，2.17mmol)，溶于50mL四氢呋喃中，加入甲醇钠(936mg，8.66mmol)，室温搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，加入20mL正己烷，放入冰箱冷冻，减压抽滤，真空干燥，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺8(0.65g，淡绿色固体)。产率80.0％。
MS m/z(ESI)445[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.64(d，1H，J＝2.0)，8.53(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝8.4)，8.05(d，1H，J＝2.8)，7.77(dd，2H，J＝9.0)，7.49(q，1H)，7.33(m，4H)，7.19(m，1H)，6.97(s，1H)，6.78(s，1H)，6.22(s，1H)，5.27(s，2H) 实施例9 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺
氩气氛下，在10mL茄形瓶中加入本发明实施例8所得的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺8，溶于2mLN，N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入氢化钠(8mg，0.337mmol)，室温搅拌1小时，加入碘甲烷(32mg，0.225mmol)，室温搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，用25mL饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺9(35mg，淡黄色固体)。产率34.0％。
MS m/z(ESI)459[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)9.78(s，1H)，8.59(s，1H)，8.53(s，1H)，8.04(d，1H，J＝2.4)，7.94(dd，1H，J＝8.4)，7.81(d，1H，J＝8.4)，7.76(dd，1H，J＝9.0)，7.49(q，1H)，7.31(m，3H)，7.19(t，1H)，6.95(s，1H)，6.35(s，1H)，6.15(s，1H)，5.27(s，2H)，3.75(s，3H) 实施例10 2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮
第一步 6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮 在100mL三口瓶中，加入对甲苯磺酰基甲基异腈(5.48g，28.05mmol)，溶于20mL四氢呋喃中，0℃搅拌下滴加1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.2mL，28.05mmol)，15分钟后加入5，6-二氢吡喃酮10a(2.5g，25.5mmol)的20mL四氢呋喃溶液，室温搅拌2小时。薄层分析跟踪至原料消失，倒入150mL饱和氯化钠溶液中，室温搅拌过夜。减压浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，用15mL乙酸乙酯重结晶，得到标题产物6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10b(2.20g，黄色固体)。产率76.3％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.70(s，1H)，7.16(dd，1H，J＝2.8)，6.64(d，1H，J＝0.8)，2.80(t，2H)，2.71(t，2H) 第二步 2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮 氩气氛下在250mL茄形瓶中加入本发明实施例1第五步所得的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(4.31g，8.53mmol)，再加入6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10b(1.52g，11.68mmol)，碘化亚铜(840mg，4.26mmol)和磷酸钾(5.43g，25.58mmol)，溶于80mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(0.5mL，4.26mmol)，加热至68℃搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液倒入800mL水中，搅拌下析出固体，减压抽滤，固体用水洗涤(50mL×2)，真空干燥，则得到标题产物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10(3.57g，黄绿色固体)。产率81.3％。
MS m/z(ESI)515[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.74(d，1H，J＝2.0)，8.61(s，1H)，8.26(d，1H，J＝2.0)，8.23(dd，1H，J＝9.0)，8.02(d，1H，J＝2.8)，7.90(d，1H，J＝8.8)，7.74(dd，1H，J＝8.8)，7.53(s，1H)，7.48(q，1H)，7.34(m，3H)，7.19(t，1H)，5.28(s，2H)，4.49(t，2H，J＝5.8)，2.91(t，2H，J＝5.8) 实施例11 N-(5-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-N′，N′-二乙基-1，2-乙二胺
第一步 5-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛 氩气氛下在50mL茄形瓶中加入本发明实施例8所得的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺8(1.02g，2.30mmol)，溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，-15℃搅拌下，加入三氯氧磷(0.3mL，3.45mmol)，室温搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，加入10mL冰水，用1N氢氧化钠溶液调pH至11，过滤，固体真空干燥，则得到标题产物5-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛11a(0.686g，墨绿色固体)粗产品。产率63.1％。
MS m/z(ESI)473[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.44(s，1H)，9.76(s，1H)，9.56(s，1H)，8.90(s，1H)，8.59(s，1H)，8.40(d，1H，J＝9.2)，8.04(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.8)，7.75(dd，1H，J＝8.8)，7.46(m，1H)，7.33(m，3H)，7.20(m，2H)，7.02(s，1H)，5.28(s，2H) 第二步 N-(5-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-N′，N′-二乙基-1，2-乙二胺 100mL茄形瓶中加入5-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛11a(294mg，0.62mmol)和N，N-二乙基-1，2-乙二胺(139mg，1.2mmol)，溶于10mL四氢呋喃和0.2mL甲醇的混合溶剂中，室温搅拌30分钟，加入氰基硼氢化钠(80mg，1.2mmol)，室温搅拌4小时。薄层分析跟踪至原料消失，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50×3)，合并有机相，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物N-(5-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-N′，N′-二乙基-1，2-乙二胺11(35mg，黄色固体)。产率10.2％。
MS m/z(ESI)573[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.82(s，1H)，9.84(s，1H)，9.10(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.4)，7.98(d，1H，J＝8.4)，7.75(d，1H，J＝8.4)，7.47(m，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，1H)，6.73(s，1H)，6.19(s，1H)，5.26(s，2H)，2.84(dd，4H，J＝13.8)，2.73(d，4H，J＝6.8)，1.36(s，1H)，1.26(s，1H)，1.06(t，6H，J＝6.6) 实施例12 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例11第一步至第二步的反应，使用上述第一步中所得到的化合物5-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛11a作原料，按照本发明实施例11第二步所述相同方式进行该原料与2-甲磺酰-乙胺盐酸盐2b的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基}-喹唑啉-4-基)-胺12(21mg，黄色固体)。产率9.1％。
MS m/z(ESI)580[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.90(s，1H)，9.86(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.14(d，2H)，7.83(m，2H)，7.48(q，1H)，7.32(q，3H)，7.20(t，1H)，6.82(s，1H)，6.40(s，1H)，5.28(s，2H)，4.27(s，2H)，3.57(m，2H)，3.39(m，2H)，3.15(s，3H) 实施例13 1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙氨基-乙基)-胺
氩气氛下在25mL茄形瓶中加入本发明实施例10第二步所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10(500mg，0.971mmol)，溶于2mLN，N-二乙基-1，2-乙二胺中，加热至85℃搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，再用2mL乙酸乙酯重结晶，则得到标题产物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙氨基-乙基)-胺13(274mg，淡黄色固体)。产率44.7％。
MS m/z(ESI)631[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.85(s，1H)，8.62(d，1H，J＝2.0)，8.59(s，1H)，8.09(dd，1H，J＝9.0)，8.00(dd，2H，J＝9.0)，7.89(m，2H)，7.74(dd，1H，J＝9.0)，7.48(q，1H)，7.39(d，1H，J＝2.0)，7.33(q，3H)，7.19(t，1H)，5.27(s，2H)，4.82(s，1H)，3.66(s，2H)，3.30(m，3H)，2.90(t，2H，J＝6.8)，2.53(m，5H)，0.99(t，6H，J＝7.2) 实施例14 N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-基甲基)-N′，N′-二乙基-1，2-乙二胺
重复本发明实施例5第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲醛5c作原料，按照本发明实施例5第三步所述相同方式进行该原料与N，N-二乙基-1，2-乙二胺的反应，用乙酸乙酯和正己烷重结晶，则得到标题产物N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-基甲基)-N′，N′-二乙基-1，2-乙二胺14(60mg，黄色固体)。产率43.8％。
MS m/z(ESI)573[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.60(s，1H)，8.58(s，1H)，8.10(dd，1H，J＝2.2)，8.19(d，1H，J＝2.4)，7.89(d，1H，J＝8.8)，7.60(dd，1H，J＝2.4)，7.62(s，1H)，7.56(s，1H)，7.48(q，1H)，7.32(m，3H)，7.18(t，1H)，6.51(s，1H)，5.27(s，2H)，3.88(s，2H)，2.85(s，2H)，2.68(s，4H)，2.51(s，2H)，1.00(t，6H) 实施15 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例5第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲醛5c作原料，按照本发明实施例5第三步所述相同方式进行该原料与2-吗啉-4-基-乙胺盐酸盐的反应，用乙酸乙酯重结晶所得固体，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺15(20mg，黄色固体)。产率50％。
MS m/z(ESI)587[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.60(d，1H，J＝1.6)，8.55(s，1H)，8.09(dd，1H，J＝9.2)，8.02(d，1H，J＝2.0)，7.84(d，1H，J＝9.2)，7.76(dd，1H，J＝8.8)，7.56(d，2H)，7.46(q，1H)，7.30(m，3H)，7.18(t，1H)，6.39(s，1H)，5.24(s，2H)，3.56(s，4H)，2.77(t，2H)，2.46(t，2H)，2.35(s，4H)，1.82(s，2H) 实施例16 2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷[c]吡咯-4-酮
第一步 5，6-二氢-2H-环戊烷[c]吡咯-4-酮 在0℃下于50mL三口瓶中加入对甲苯磺酰基异乙腈(2.56g，13.1mmol)，溶于12mL四氢呋喃，滴加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(2.0g，13.4mmol)，0℃搅拌15分钟。滴加入环戊烯-2-酮16a(1.0g，11.9mmol)，室温搅拌2小时。薄层分析跟踪至原料消失，倒入50mL水中，搅拌过夜，减压浓缩蒸除四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取(50×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物5，6-二氢-2H-环戊烷[c]吡咯-4-酮16b(749mg，白色固体)。产率52％。
MS m/z(ESI)122[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.70(s，1H)，7.16(dd，1H，J＝2.8)，6.64(d，1H，J＝0.8)，2.80(t，2H)，2.71(t，2H) 第二步 2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷[c]吡咯-4-酮 重复本发明实施例1第一步至第五步的反应，使用上述第五步中所得到的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g作原料，按照本发明实施例1第六步所述相同方式进行该原料与5，6-二氢-2H-环戊烷[c]吡咯-4-酮16b的反应，用二氯甲烷重结晶，则得到标题产物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷[c]吡咯-4-酮16(211mg，白色固体)。产率42.3％。
MS m/z(ESI)499[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.79(s，1H)，8.75(d，1H，J＝2.4)，8.62(s，1H)，8.22(dd，1H，J＝9.0)，8.02(d，2H)，7.90(d，1H)，7.75(dd，1H，J＝8.8)，7.50(m，2H)，7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，5.28(s，2H)，2.97(t，2H)，2.83(q，2H) 实施例17 [1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
重复本发明实施例10第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10作原料，按照本发明实施例13所述相同方式进行该原料与1-甲基-哌嗪的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮17(366mg，浅黄色固体)。产率77.7％。
MS m/z(ESI)615[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.77(s，1H)，8.58(s，2H)，8.16(dd，1H，J＝9.0)，8.01(d，1H，J＝2.8)，7.86(d，1H，J＝8.8)，7.73(dd，1H，J＝9.0)，7.66(d，1H，J＝2.0)，7.48(q，2H)，7.34(q，3H)，7.19(t，1H)，5.28(s，2H)，4.69(t，1H，J＝1.2)，3.58(t，6H)，2.69(t，2H，J＝3.2)，2.33(s，4H)，2.21(s，3H) 实施例18 1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺
重复本发明实施例10第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10作原料，按照本发明实施例13所述相同方式进行该原料与2-吗啉-4-基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺18(50mg，淡黄色固体)。产率13.3％。
MS m/z(ESI)645[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.87(s，1H)，8.64(d，1H，J＝1.6)，8.59(s，1H)，8.10(d，1H)，8.02(d，2H)，7.92(m，2H)，7.75(dd，1H，J＝8.8)，7.48(q，1H)，7.41(s，1H)，7.33(q，3H)，7.19(t，1H)，5.27(s，2H)，4.83(s，1H)，3.65(t，2H)，3.60(t，4H)，3.38(m，2H)，2.90(t，2H)，2.45(m，6H) 实施例19 [6-(3-[1，4′]双哌啶基-1′-基甲基-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺
重复本发明实施例5第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲醛5c作原料，按照本发明实施例5第三步所述相同方式进行该原料与4-哌啶基哌啶的反应，用乙酸乙酯重结晶所得固体，则得到标题产物[6-(3-[1，4′]双哌啶基-1′-基甲基-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺19(60mg，浅褐色固体)。产率60.1％。
MS m/z(ESI)625[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.61(d，1H，J＝2.0)，8.55(s，1H)，8.12(dd，1H，J＝8.8)，8.03(d，1H，J＝2.8)，7.85(d，1H，J＝9.2)，7.76(dd，1H，J＝8.8)，7.50(m，3H)，7.32(q，3H)，7.18(t，1H)，6.31(s，1H)，5.26(s，2H)，3.43(s，2H)，2.50(m，5H)，1.70(m，4H)，1.40(m，10H) 实施例20 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例5第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲醛5c作原料，按照本发明实施例5第三步所述相同方式进行该原料与2-哌啶-1-基-乙胺的反应，用乙酸乙酯重结晶所得固体，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺20(48mg，黄色固体)。产率46.7％。
MS m/z(ESI)585[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.58(t，2H)，8.11(dd，1H，J＝8.8)，8.02(d，1H，J＝2.4)，7.86(d，1H，J＝9.2)，7.76(dd，1H，J＝8.8)，7.52(m，2H)，7.46(t，1H)，7.32(q，3H)，7.18(t，1H)，6.36(s，1H)，5.26(s，2H)，3.70(s，2H)，2.70(t，2H)，2.35(m，6H)，1.50(m，6H) 实施例21 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(3-二乙基氨基甲基-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺
重复本发明实施例5第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲醛5c作原料，按照本发明实施例5第三步所述相同方式进行该原料与二乙基胺的反应，用乙酸乙酯重结晶所得固体，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺21(50mg，黄色固体)。产率63.1％。
MS m/z(ESI)630[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.63(s，1H)，8.58(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝9.2)，8.04(d，1H)，7.88(d，1H，J＝8.8)，7.77(dd，1H，J＝8.8)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(q，1H)，7.32(m，3H)，7.18(t，1H)，6.42(s，1H)，5.27(s，2H)，3.84(s，2H)，2.79(d，3H，J＝5.2)，1.92(s，1H)，1.12(m，6H) 实施例22 2-[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-乙醇
在50mL茄形瓶中加入四氢铝锂(26mg，0.68mmol)，溶于6mL四氢呋喃中，搅拌下滴加[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮17(166mg，0.27mmol)的5mL四氢呋喃溶液，加热回流4小时。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，加入1mL无水甲醇，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物2-[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-乙醇22(72mg，黄色固体)。产率45％。
MS m/z(ESI)601[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.76(s，1H)，8.52(d，2H)，8.11(d，1H，J＝8.4)，8.01(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.8)，7.74(d，1H，J＝8.0)，7.40(m，6H)，7.19(t，1H)，5.27(s，2H)，5.03(s，1H)，3.61(s，2H)，3.32(m，2H)，2.67(s，2H)，2.35(m，8H)，2.21(s，3H) 实施例23 N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-N′，N′-二乙基-1，2-乙二胺
第一步 (1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醇 在50mL茄形瓶加入1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6(250mg，0.40mmol)，溶于15mL四氢呋喃中，搅拌下滴加入四氢铝锂(40mg，1mmol)的5mL四氢呋喃溶液，40℃搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，加入1mL无水甲醇，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醇23a(177mg，黄色固体)。产率76.3％。
MS m/z(ESI)543[M+1] 第二步 (1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛 在100mL茄形瓶加入邻碘酰苯甲酸(185mg，0.66mmol)，溶于10mL二甲亚砜中，滴加入(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醇23a(177mg，0.33mmol)的5mL二甲亚砜溶液，室温搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液倒入30mL冰水中，减压抽滤，固体用二氯甲烷重结晶，则得到标题产物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b(119mg，黄色固体)。产率70.0％。
MS m/z(ESI)541[M+1] 第三步 N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-N′，N′-二乙基-1，2-乙二胺 在25mL茄形瓶加入(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b(40mg，0.075mmol)和N，N-二乙基-1，2-乙二胺(10mg，0.08mmol)，溶于5mL二氯甲烷中，反应3小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)。室温搅拌3天。薄层分析跟踪至原料消失，加入20mL饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-N′，N′-二乙基-1，2-乙二胺23(22mg，黄色固体)。产率51.2％。
MS m/z(ESI)641[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.85(s，1H)，8.70(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.8)，8.03(d，2H，J＝15.2)，7.89(d，1H，J＝8.0)，7.75(d，1H，J＝7.2)，7.65(s，1H)，7.49(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(t，1H)，5.27(s，2H)，3.74(s，2H)，2.67(d，2H，J＝5.6)，2.55(s，4H)，1.23(s，2H)，0.95(t，6H) 实施例24 1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺
重复本发明实施例10第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10作原料，按照本发明实施例13所述相同方式进行该原料与2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺24(512mg，淡黄色固体)。产率50.4％。
MS m/z(ESI)658[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.86(s，1H)，8.63(s，1H)，8.59(s，1H)，8.10(dd，1H，J＝9.2)，8.01(dd，2H，J＝8.0)，7.89(m，2H)，7.75(dd，1H，J＝9.0)，7.48(q，1H)，7.40(d，1H)，7.33(q，3H)，7.19(t，1H)，5.28(s，2H)，4.82(s，1H)，3.66(t，2H)，3.35(2H)，2.90(t，2H)，2.40(m，10H)，2.16(s，3H) 实施例25 [1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
重复本发明实施例10第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10作原料，按照本发明实施例13所述相同方式进行该原料与哌啶的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-哌啶-1-基-甲酮25(150mg，淡黄色固体)。产率16.3％。
MS m/z(ESI)600[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.57(s，2H)，8.15(dd，1H，J＝9.2)，8.01(d，1H，J＝2.8)，7.86(d，1H，J＝9.2)，7.73(dd，1H，J＝9.0)，7.63(d，1H，J＝2.4)，7.46(m，2H)，7.32(m，3H)，7.18(t，1H)，5.27(s，2H)，3.58(m，6H)，2.67(t，2H)，1.64(d，2H)，1.51(s，4H) 实施例26 [1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
重复本发明实施例10第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10作原料，按照本发明实施例13所述相同方式进行该原料与吡咯烷的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮26(596mg，淡黄色固体)。产率52.4％。
MS m/z(ESI)586[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.76(s，1H)，8.58(s，2H)，8.18(dd，1H，J＝9.2)，8.01(d，1H，J＝2.4)，7.87(d，1H，J＝8.8)，7.81(d，1H，J＝2.0)，7.73(dd，1H，J＝6.4)，7.48(q，1H)，7.43(s，1H)，7.33(q，3H)，7.18(t，1H)，5.28(s，2H)，4.79(t，1H)，3.62(m，4H)，3.47(m，2H)，2.80(t，2H)，1.88(s，4H) 实施例27 [1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
重复本发明实施例10第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10作原料，按照本发明实施例13所述相同方式进行该原料与吗啉的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-基-甲酮27(695mg，淡黄色固体)。产率59.5％。
MS m/z(ESI)602[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.77(s，1H)，8.66(s，2H)，8.17(s，1H)，8.02(d，2H，J＝2.4)，7.74(dd，1H，J＝8.8)，7.69(d，1H，J＝2.4)，7.48(m，2H)，7.33(q，3H)，7.20(t，1H)，5.28(s，2H)，4.69(t，2H)，3.59(s，4H)，2.70(t，4H)，1.99(s，2H) 实施例28 2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇

氩气分下在10mL茄形瓶中加入2mL四氢呋喃，再加入四氢铝锂(16mg，0.42mmol)，室温搅拌下滴加入[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-哌啶-1-基-甲酮25(50mg，0.08mmol)的2mL四氢呋喃溶液，加热回流搅拌3小时。薄层分析跟踪至原料消失，加入含水四氢呋喃猝灭反应，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇28(32mg，淡黄色固体)。产率65.6％。
MS m/z(ESI)586[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.12(s，1H)，8.81(s，1H)，8.57(s，1H)，8.11(d，2H)，7.86(t，2H)，7.76(s，1H)，7.55(s，1H)，7.47(q，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，1H)，5.27(s，2H)，3.97(s，2H)，3.68(t，2H)，2.73(t，2H)，1.71(s，4H)，1.52(s，2H)，1.24(s，4H) 实施例29 2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇
使用本发明实施例26所得化合物[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮26按照本发明实施例28所述相同方式进行该原料与四氢铝锂的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇29(55mg，淡黄色固体)。产率28.2％。
MS m/z(ESI)572[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.09(s，1H)，8.75(s，1H)，8.56(s，1H)，8.10(m，2H)，7.84(m，2H)，7.67(s，1H)，7.48(m，2H)，7.32(m，3H)，7.18(t，1H)，5.27(s，2H)，3.80(s，2H)，3.64(t，2H)，2.89(s，4H)，2.71(q，2H)，1.82(s，4H) 实施例30 2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇
使用本发明实施例27所得化合物[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-基-甲酮27按照本发明实施例28所述相同方式进行该原料与四氢铝锂的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇30(115mg，淡黄色固体)。产率58.9％。
MS m/z(ESI)588[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，1H)，8.63(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(d，1H，J＝9.2)，8.05(d，1H，J＝2.4)，7.83(d，1H，J＝8.8)，7.79(dd，1H，J＝9.0)，7.53(s，1H)，7.46(m，2H)，7.32(m，3H)，7.19(t，1H)，5.26(s，2H)，3.65(m，6H)，3.53(s，2H)，2.70(t，2H，J＝2.6)，2.59(s，4H) 实施例31 1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
重复本发明实施例10第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10作原料，按照本发明实施例13所述相同方式进行该原料与2-吡咯烷-1-基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺31(420mg，黄褐色固体)。产率38.5％。
MS m/z(ESI)629[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.75(s，1H)，8.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.09(dd，1H，J＝9.2)，8.02(d，2H，J＝1.6)，7.91(m，2H)，7.74(dd，1H，J＝8.8)，7.48(q，1H)，7.40(d，1H，J＝2.0)，7.33(q，3H)，7.19(t，1H)，5.28(s，2H)，4.70(s，1H)，3.64(m，2H)，3.35(m，2H)，2.90(t，2H)，2.55(m，6H)，1.68(m，4H) 实施例32 1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
重复本发明实施例10第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10作原料，按照本发明实施例13所述相同方式进行该原料与2-哌啶-1-基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺32(546mg，黄褐色固体)。产率43.4％。
MS m/z(ESI)643[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.85(s，1H)，8.63(d，1H，J＝2.0)，8.59(s，1H)，8.10(dd，1H，J＝9.2)，8.01(m，2H)，7.89(m，2H)，7.74(dd，1H，J＝8.8)，7.48(q，1H)，7.40(d，1H，J＝1.6)，7.33(q，3H)，7.20(t，1H)，5.27(s，2H)，4.83(s，1H)，3.66(t，2H，J＝2.4)，3.35(t，2H)，2.90(t，2H，J＝2.8)，2.42(m，6H)，1.52(m，6H) 实施例33 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-吗啉-4-基-乙氨基)-甲基]-4-三氟甲基-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例23第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b作原料，按照本发明实施例23第三步所述相同方式进行该原料与2-吗啉-4-基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-吗啉-4-基-乙氨基)-甲基]-4-三氟甲基-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺33(86mg，淡黄色固体)。产率71.0％。
MS m/z(ESI)655[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.85(s，1H)，8.70(s，1H)，8.61(s，1H)，8.19(d，1H，J＝9.6)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.8)，7.74(d，1H，J＝6.8)，7.68(s，1H)，7.49(q，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，1H)，5.28(s，2H)，3.80(s，2H)，3.58(s，4H)，3.31(s，4H)，2.77(s，2H)，2.39(s，2H) 实施例34 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(3-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-甲基}-4-三氟甲基-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺
重复本发明实施例23第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b作原料，按照本发明实施例23第三步所述相同方式进行该原料与2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(3-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-甲基}-4-三氟甲基-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺34(88mg，淡黄色固体)。产率71.5％。
MS m/z(ESI)668[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.61(s，1H)，8.18(dd，1H，J＝8.8)，8.07(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.8)，7.77(d，1H，J＝2.8)，7.71(s，1H)，7.48(m，1H)，7.31(m，3H)，7.18(t，1H)，5.28(s，2H)，3.83(s，2H)，3.83(s，2H)，2.44(m，6H)，2.20(s，3H)，2.09(s，4H) 实施例35 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-哌啶-1-基-乙氨基)-甲基]-4-三氟甲基-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例23第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b作原料，按照本发明实施例23第三步所述相同方式进行该原料与2-哌啶-1-基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-哌啶-1-基-乙氨基)-甲基]-4-三氟甲基-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺35(86mg，淡黄色固体)。产率71.7％。
MS m/z(ESI)653[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.86(s，1H)，8.74(s，1H)，8.62(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝8.4)，8.08(s，1H)，8.04(m，1H)，7.92(d，1H，J＝9.2)，7.76(m，2H)，7.47(q，1H)，7.32(q，3H)，7.19(t，1H)，5.28(s，2H)，3.84(s，2H)，2.87(s，2H)，2.66(m，6H)，1.61(s，4H)，1.44(s，2H) 实施例36 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-甲氧基-乙氨基)-甲基]-4-三氟甲基-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例23第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b作原料，按照本发明实施例23第三步所述相同方式进行该原料与2-甲氧基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-甲氧基-乙氨基)-甲基]-4-三氟甲基-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺36(78mg，淡黄色固体)。产率70.3％。
MS m/z(ESI)600[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.66(d，1H)，8.59(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝9.0)，8.03(s，1H)，8.00(d，1H，J＝2.8)，7.89(d，1H，J＝8.8)，7.73(dd，1H，J＝8.8)，7.64(s，1H)，7.46(q，1H)，7.31(q，3H)，7.18(t，1H)，5.26(s，2H)，3.76(s，2H)，3.45(s，2H)，3.25(s，3H)，2.78(t，2H) 实施例37 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-4-三氟甲基1-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例23第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b作原料，按照本发明实施例23第三步所述相同方式进行该原料与2-甲磺酰基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-4-三氟甲基1-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺37(50mg，淡黄色固体)。产率41.7％。
MS m/z(ESI)648[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.66(d，1H)，8.60(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝8.8)，8.04(s，1H)，8.01(d，1H，J＝2.4)，7.90(d，1H，J＝8.8)，7.73(dd，1H，J＝9.0)，7.63(s，1H)，7.47(q，1H)，7.31(m，3H)，7.18(t，1H)，5.26(s，2H)，3.74(s，2H)，3.42(s，2H)，3.29(t，2H，J＝2.8)，3.01(t，3H) 实施例38 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(3-吗啉-4-基-丙氨基)-甲基]-4-三氟甲基-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例23第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b作原料，按照本发明实施例23第三步所述相同方式进行该原料与3-吗啉-4-基-丙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(3-吗啉-4-基-丙氨基)-甲基]-4-三氟甲基-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺38(70mg，淡黄色固体)。产率56.9％。
MS m/z(ESI)669[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.94(s，1H)，8.78(s，1H)，8.62(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝8.8)，8.13(s，1H)，8.05(m，1H)，7.92(d，1H，J＝9.2)，7.84(s，1H)，7.77(m，1H)，7.48(q，1H)，7.32(q，3H)，7.19(t，1H)，5.26(s，2H)，3.92(s，2H)，3.54(t，4H)，2.84(s，2H)，2.37(t，6H)，1.72(t，2H) 实施例39 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-甲基]-4-三氟甲基-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例23第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b作原料，按照本发明实施例23第三步所述相同方式进行该原料与2-吡咯烷-1-基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-甲基]-4-三氟甲基-吡咯-1-基}-喹唑啉-4-基)-胺39(60mg，淡黄色固体)。产率50.4％。
MS m/z(ESI)639[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.01(s，1H)，8.84(s，1H)，8.61(s，1H)，8.21(d，1H，J＝8.8)，8.10(m，2H)，7.87(m，3H)，7.47(q，1H)，7.32(m，3H)，7.21(t，1H)，5.27(s，2H)，3.80(s，2H)，2.89(m，8H)，1.84(m，4H) 实施例40 1-[(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-氨基]-3-吗啉-4-基-丙-2-醇
重复本发明实施例23第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b作原料，按照本发明实施例23第三步所述相同方式进行该原料与1-氨基-3-吗啉-4-基-丙-2-醇的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物1-[(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-氨基]-3-吗啉-4-基-丙-2-醇40(70mg，淡黄色固体)。产率55.1％。
MS m/z(ESI)685[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.98(s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.17(m，2H)，8.06(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.8)，7.79(m，2H)，7.48(q，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，1H)，5.27(s，2H)，4.80(s，1H)，3.87(s，3H)，3.53(m，4H)，2.84(m，1H)，2.67(m，1H)，2.33-2.42(m，6H) 实施例41 4-{[(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-氨基]-甲基}-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇
重复本发明实施例23第一步至第二步的反应，使用上述第二步中所得到的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醛23b作原料，按照本发明实施例23第三步所述相同方式进行该原料与4-氨基甲基-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物4-{[(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-氨基]-甲基}-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇41(107mg，淡黄色固体)。产率82.3％。
MS m/z(ESI)704[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.84(s，1H)，8.69(s，1H)，8.61(s，1H)，8.20(dd，1H，J＝8.8)，8.06(s，1H)，8.02(d，1H，J＝2.8)，7.90(d，1H，J＝9.2)，7.73(dd，1H，J＝8.8)，7.65(s，1H)，7.48(m，1H)，7.33(q，3H)，7.20(t，1H)，5.28(s，2H)，4.78(s，1H)，3.76(s，2H)，3.18(m，2H)，2.95(m，2H)，2.60(s，2H)，1.98(m，4H) 实施例42 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺
氮气氛下在50mL茄形瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(255mg，0.505mmol)，1-(三异丙基硅)-1H-吡咯-3-硼酸(269mg，1.01mmol)，四三苯基膦化钯(2.3mg，0.02mmol)，碳酸钾(138mg，1mmol)溶于6mLN，N-二甲基甲酰胺和1.5mL水的混合溶剂中，得到的混合物加热到70℃，2小时后反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入100mL冰水中，析出白色固体，搅拌十分钟后，抽滤，产物在真空下干燥，得到的固体进一步通过柱层析，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(138mg，黄色固体)。产率61.7％。
MS m/z(ESI)445[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.09(s，1H)，9.68(s，1H)，8.56(d，1H，J＝1.2)，8.50(s，1H)，8.09(dd，1H，J＝7.6)，8.03(d，1H，J＝2.8)，7.77(dd，1H，J＝8.8)，7.70(d，1H，J＝8.8)，7.46(m，2H)，7.33(m，3H)，7.19(t，1H)，6.98(m，1H)，6.70(d，1H，J＝1.6)，5.27(s，2H) 实施例43 [1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺
第一步 [1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-碘喹唑啉-4-基)-胺 重复本发明实施例1第一步至第四步的反应，将第四步所得的化合物6-碘-3H-喹唑啉-4-酮1f(10g，36.7mmol)，在氮气氛下加入到500mL茄形瓶中，溶于100mL二氯亚砜和3mL N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热回流至反应液透明。搅拌6小时后，薄层分析跟踪原料消失，蒸出二氯亚砜，备用。
氮气氛下将备用中间体溶于250mL异丙醇中，加入1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺43a(8.85g，36.7mmol)，加热回流过夜。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，减压抽滤，将所得固体用50mL乙酸乙酯洗涤，将滤饼加入到氨水(200mL，100mL氨水加100mL水)和乙酸乙酯的混合溶剂中溶解，室温搅拌10分钟，减压抽滤，真空干燥，得到标题产物[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-碘喹唑啉-4-基)-胺43b(13g，类白色固体)。产率71.8％。
MS m/z(ESI)496[M+1] 第二步 [3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺 氮气氛下在100mL茄形瓶中加入[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-碘喹唑啉-4-基)-胺43b(100mg，0.2mmol)，磷酸钾(127mg，0.6mmol)，碘化亚铜(57mg，0.3mmol)和吡咯(20mg，0.3mmol)，用5mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴加N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(26mg，0.29mmol)，加热回流搅拌过夜。薄层分析跟踪至原料消失，倒入50mL冰水中，过滤，得到墨绿色固体进一步通过柱层析分离纯化得到标题产物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺43(30mg，淡黄色固体)。产率30％。
MS m/z(ESI)435[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.98(s，1H)，8.71(s，1H)，8.53(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝9.2)，7.87(d，1H，J＝9.2)，7.79(d，1H，J＝8.8)，7.74(m，1H)，7.61(m，2H)，7.38(m，1H)，7.11(m，3H)，6.38(m，2H) 实施例44 [3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺

第一步 3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺 在250mL茄形瓶中加入2-(2-氯-4-硝基-苯氧基甲基)-吡啶44a(9.5g，35.9mmol)，100mL甲醇，氯化铵(19.17g，359mmol)和50mL水，所得的混合物加热回流3小时后反应完毕。冷却反应液至室温，过滤，母液减压下浓缩，得到的残留物加入80mL水，用二氯甲烷萃取所得混合液(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到本标题产物3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺44b(8.7g，黄色固体)，100％。纯度98.13％。
第二步 [3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-碘喹唑啉-4-基l)-胺 重复本发明实施例1第一步至第四步的反应，将第四步所得的化合物6-碘-3H-喹唑啉-4-酮1f(5g，18.3mmol)溶于50mL二氯亚砜和0.5mL N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热回流至反应液透明。搅拌6小时后，薄层分析跟踪原料消失，蒸出二氯亚砜，备用。
氮气氛下将备用中间体溶于160mL异丙醇中，加入3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺44b(4.25g，18.2mmol)，加热回流过夜。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，减压抽滤，将所得固体用5mL甲醇溶解稀释后加入氨水(200mL，体积比为11)，调节pH值至8—9，冰水浴冷却后抽滤得到标题产物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-碘喹唑啉-4-基l)-胺44c(8g，类白色固体)。产率89.6％。
MS m/z(ESI)489[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.78(s，1H)，8.60(d，3H)，8.16(d，1H，J＝9.2)，8.04(m，1H)，7.89(m，2H)，7.76(d，1H，J＝9.2)，7.59(m，3H)，7.38(t，1H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，6.38(s，2H)，5.31(s，2H) 第三步 [3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-2-基)-胺 氮气氛下在100mL茄形瓶中加入[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-碘喹唑啉-4-基l)-胺44c(1.95g，4mmol)，磷酸钾(2.55g，12mmol)，碘化亚铜(2.28g，12mmol)和吡咯(11mL，160mmol)，用25mLN，N-二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴加N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(1.3mL，12mmol)，加热回流搅拌4小时后反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入100mL冰水中，过滤，得到黑色固体，进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-2-基)-胺44(1.3g，白色固体)。产率76％。
MS m/z(ESI)428[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.78(s，1H)，8.60(d，3H)，8.16(d，1H，J＝9.2)，8.04(m，1H)，7.89(m，2H)，7.76(d，1H，J＝9.2)，7.59(m，3H)，7.38(t，1H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，6.38(s，2H)，5.31(s，2H) 实施例45 [3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-2-基)-胺
第一步 2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁酯 重复实施例44第一步至第二步的反应，将得到的化合物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-碘喹唑啉-4-基l)-胺44c(1.95g，4mmol)，1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-硼酸7b(1.1g，5.2mmol)，四三苯基膦化钯(0.23g，0.2mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)溶于25mL N，N-二甲基甲酰胺和6mL水的混合溶剂中，得到的混合物加热到70℃，2小时后反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入300mL冰水中，析出白色固体，搅拌十分钟后，抽滤，产物在真空下干燥，得到的固体进一步通过柱层析，得到标题产物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁酯45a(2.0g，黄色固体)，产率95％。
MS m/z(ESI)529[M+1] 第二步 [3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-2-基)-胺 将上述步骤得到的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁酯45a溶解于55mL无水四氢呋喃中，得到的黄色溶液用冰水浴冷却至0℃，加入甲醇钠(1.728g，16mmol)，将反应液逐渐升至室温，3小时后反应完毕，反应液呈深红色。将得到的反应液倒入饱和氯化钠水溶液中，析出固体，过滤，得到的黄色固体在真空下干燥后，进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-2-基)-胺45(1.15g，黄色固体)，产率68％。
MS m/z(ESI)428[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.38(s，1H)，9.67(s，1H)，8.65(s，1H)，8.61(d，1H)，8.53(s，1H)，8.14(d，1H，J＝9.2)，8.06(m，1H)，7.88(t，1H)，7.76(m，2H)，7.60(d，1H，J＝7.6)，7.38(t，1H)，7.31(d，1H，J＝9.2)，6.97(s，1H)，6.77(s，1H)，6.22(s，1H)，5.31(s，2H) 实施例46 [3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基}-喹唑啉-4-基)-胺
第一步 5-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛 氮气氛下，将10mL N，N-二甲基甲酰胺用冰浴冷却至0℃，加入三氯氧膦(0.085mL，0.98mmol)，混合液升至室温，搅拌半小时。得到的溶液冷却至0℃，加入实施例45所得到的化合物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-2-基)-胺45，混合液在室温下搅拌4小时反应完毕后，加入10mL冰水，并用1N氢氧化钠溶液调节pH＝11。用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(60mL×5)进行萃取。有机相在减压下浓缩，所得的残留物在室温下放置过夜，有黄色固体析出，过滤，得到标题产物5-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛46a(120mg，黄色固体)，产率40％。
MS m/z(ESI)456[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.59(s，1H)，11.20(s，1H)，9.60(s，1H)，9.25(s，1H)，8.86(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.4)，8.58(d，1H，J＝8.8)，8.00(s，1H)，7.91(m，2H)，7.72(d，1H，J＝8.8)，7.61(d，1H，J＝7.6)，7.38(m，2H)，7.20(s，1H)，7.14(s，1H)，5.36(s，2H) 第二步 [3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基}-喹唑啉-4-基)-胺 将2-甲磺酰-乙胺盐酸盐2b(30mg，0.186mmol)，三乙胺(0.038mL，0.275mmol)溶于5mL二氯甲烷中，完全溶解后加入上述步骤所得的化合物5-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛46a(50mg，0.11mmol)，搅拌6小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.286mmol)。所得的混合液在室温下搅拌过夜，反应完毕。用TLC色谱分离产物，得到标题产物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基}-喹唑啉-4-基)-胺46(46mg，黄色固体)，产率74.0％。
MS m/z(ESI)564[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.92(s，1H)，9.84(s，1H)，9.04(s，1H)，8.61(s，1H)，8.55(s，1H)，8.23(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.8)，7.90(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8.4)，7.61(d，1H，J＝7.6)，7.38(t，1H)，7.30(d，1H，J＝9.2)，6.77(s，1H)，6.29(s，1H)，5.36(s，2H)，4.12(s，2H)，3.51(t，2H)，3.11(s，3H)，3.06(t，2H) 实施例47 2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮
在100mL茄形瓶中，依次加入[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-碘喹唑啉-4-基1)-胺44c(1.95g，4mmol)，6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮10b(713mg，5.2mmol)，磷酸钾(2.55g，12mmol)，碘化亚铜(0.76g，4mmol)和25mLN，N-二甲基甲酰胺，混合物在搅拌下加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(0.44mL，4mmol)，加热反应液到70℃，搅拌过夜。冷却反应液，倒入100ml冰水中，有墨绿色固体析出，抽滤，得到的固体通过柱层析分离提纯，得到的标题产物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47(0.9g，类白色固体)，产率45.2％。
MS m/z(ESI)498[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.83(s，1H)，8.75(s，1H)，8.61(m，2H)，8.24(t，2H)，8.03(s，1H)，7.89(m，2H)，7.73(d，1H，J＝8.8)，7.60(d，1H，J＝7.6)，7.54(s，1H)，7.38(t，1H)，7.32(d，1H，J＝8.8)，5.32(s，2H)，4.48(t，2H)，2.91(t，2H) 实施例48 (3-氯-4-氟苯基)-(6-吡咯-1-喹唑啉-4-基)-胺
第一步 (3-氯-4-氟苯基)-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺 重复本发明实施例1第五所述的实验步骤，不同的是以实施例1第四步所得的化合物6-碘-3H-喹唑啉-4-酮1f作原料，按照本发明实施例1第五步所述的相同方式使得该原料与3-氯-4-氟-苯胺的反应，得到标题化合物(3-氯-4-氟苯基)-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺48a(15mg，黄色固体)，产率56％。
MS m/z(ESI)400[M+1] 第二步 (3-氯-4-氟苯基)-(6-吡咯-1-喹唑啉-4-基)-胺 在100mL茄形瓶中，将上述步骤所得的化合物(3-氯-4-氟苯基)-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺48a(2g，5mmol)，磷酸钾(3.18g，15mmol)，碘化亚铜(0.95g，5mmol)溶解于40mL N，N-二甲基甲酰胺中，混合物在搅拌下加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(0.55mL，5mmol)，加热反应液到65℃，搅拌过夜。将反应液倒入600mL水中，有黄绿色固体析出，抽滤，得到的固体通过柱层析分离提纯，得到的标题产物(3-氯-4-氟苯基)-(6-吡咯-1-喹唑啉-4-基)-胺48(0.9g黄色固体)，产率53％。
MS m/z(ESI)339[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.89(s，1H)，8.64(d，2H)，8.19(m，2H)，7.91(d，1H，J＝9.2)，7.85(m，1H)，7.59(t，2H)，7.50(m，1H)，6.39(t，2H) 实施例49 (3-氯-4-氟-苯基)-[6-(1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺

第一步 2-{4-[3-氯-4-氟-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁酯 重复实施例48第一步的反应，将得到的化合物(3-氯-4-氟苯基)-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺48a(1.60g，4mmol)，1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-硼酸7b(1.1g，5.2mmol)，四三苯基膦化钯(0.23g，0.2mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)溶于25mL N，N-二甲基甲酰胺和6mL水的混合溶剂中，得到的混合物加热到70℃，2小时后反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入300mL冰水中，析出白色固体，搅拌十分钟后，抽滤，产物在真空下干燥，得到的固体进一步通过柱层析，得到标题产物2-{4-[3-氯-4-氟-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁酯49a(1.49g，黄色固体)产率85％。
MS m/z(ESI)439[M+1] 第二步 [(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺 将上述步骤得到的化合物2-{4-[3-氯-4-氟-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-羧酸叔丁酯49a溶解于55mL无水四氢呋喃中，得到的黄色溶液用冰水浴冷却至0℃，加入甲醇钠(1.46g，13mmol)，将反应液逐渐升至室温，3小时后反应完毕，反应液呈深红色。将得到的反应液倒入饱和氯化钠水溶液中，析出固体，过滤，得到的黄色固体在真空下干燥后，进一步通过柱层析分离纯化，得到标题化合物(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺49(767mg，淡黄色固体)，产率67％。
MS m/z(ESI)339[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.41(s，1H)，9.79(s，1H)，8.65(s，1H)，8.58(s，1H)，8.21(d，1H，J＝6.8)，8.15(d，1H，J＝8.0)，7.86(m，1H)，7.80(d，1H，J＝8.8)，7.48(t，1H)，6.98(s，1H)，6.78(t，1H)，6.24(q，1H) 实施例50 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{4-[(2-吗啉-4-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基}-喹唑啉-4-基)-胺

第一步 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-三异丙基硅基-1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺 将本发明实施8所得的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺8(225mg，0.5mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，溶解后在干冰浴冷却至—78℃，加入二异丙基胺锂(0.5mL，0.5mol)，搅拌20分钟后升至室温反应10分钟后，继续冰浴冷却至—78℃，加入三异丙基硅氯(195mg，1mmol)，1小时后反应完毕。在反应液中加水猝灭反应，减压下蒸出四氢呋喃，残留物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取反应液，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺50a(145mg，黄色固体)，产率48.3％。
MS m/z(ESI)601[M+1] 第二步 5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-三异丙基硅基-1H-吡咯-3-甲醛 将5mLN，N-二甲基甲酰胺在冰浴条件下，冷却至0℃后，加入三氯氧磷(26mg，0.17mmol)，升温至室温，搅拌1小时后再冷却至0℃，加入上述步骤所得的化合物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺50a(67mg，0.11mmol)，所得的混合物在室温下搅拌过夜，反应完毕。反应液中滴加5％氢氧化钠溶液，调节pH＝11，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取反应液，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，所得的残留物通过柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-三异丙基硅基-1H-吡咯-3-甲醛50b(36mg，黄色固体)，产率68％。
MS m/z(ESI)473[M+1] 第三步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{4-[(2-吗啉-4-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基}-喹唑啉-4-基)-胺 将上述步骤所得的化合物5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-三异丙基硅基-1H-吡咯-3-甲醛50b(36mg，0.076mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，搅拌下滴加2-吗啉-4-基-乙胺(15mg，0.114mmol)，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.6mmol)，所得的混合物液加热回流3小时后反应完毕。反应液在减压下蒸干，所得的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{4-[(2-吗啉-4-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基}-喹唑啉-4-基)-胺50(37mg，黄色固体)，产率83.1％。
MS m/z(ESI)587[M+1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.17(s，1H)，8.67(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.8)，7.89(s，1H)，7.82(m，2H)，7.64(d，1H，J＝8.8)，7.35(m，1H)，7.25(m，2H)，7.02(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.8)，6.13(s，1H)，6.12(s，1H)，5.14(s，2H)，3.91(s，2H)，3.64(t，4H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)，2.20(t，4H) 实施例51 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-二乙氨基乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
将本发明实施42所得的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(70mg，0.157mmol)溶解于5mLN，N—二甲基甲酰胺中，溶液在冰浴冷却下，加入氢化钠(16mg，0.4mmol)，混合液升至室温，搅拌30分钟后，加入(2-溴乙基)-二乙胺氢溴酸盐(62mg，0.236mmol)，加热反应液至60℃，搅拌2小时后反应完毕，加水猝灭反应。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩所得的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-二乙氨基乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺51(40mg，黄色固体)，产率46.8％。
MS m/z(ESI)544[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.40(s，1H)，7.85(d，1H)，7.70(s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.8)，7.27(m，1H)，7.11(m，4H)，7.03(m，3H)，6.70(s，1H)，6.48(s，1H)，4.72(s，2H)，4.02(t，2H)，2.63(t，2H)，2.42(q，4H)，0.79(t，6H) 实施例52 [6-(5-[1，4′]二哌啶基-1′-甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-]-胺
第一步 3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-三异丙基硅-1H-吡咯-2-甲醛 重复本发明实施例50第二步所述的实验步骤，不同的是以上述第一步所得的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42a作为原料，以实施例50第二步所述的方式，进行该原料与三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的反应，得到本标题产物3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-三异丙基硅-1H-吡咯-2-甲醛52a(35mg，黄色固体)，产率56.0％。
MS m/z(ESI)473[M+1] 第二步 重复本发明实施例50第三步所述的实验步骤，不同的是以上述实验所得的化合物3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-三异丙基硅-1H-吡咯-2-甲醛52a作原料，按照本发明实施例50第三步所述的相同方式使得该原料与[1，4′]二哌啶的反应，得到标题化合物[6-(5-[1，4′]二哌啶基-1′-甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-]-胺52(100mg，白色固体)，产率68.0％。
MS m/z(ESI)625[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.12(s，1H)，9.91(s，1H)，8.62(s，1H)，8.59(s，1H)，8.18(d，1H，J＝8.8)，8.14(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.8)，7.80(d，1H，J＝8.8)，7.55(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25(t，1H)，6.85(s，1H)，6.60(s，1H)，5.33(s，2H)，3.65(s，2H)，2.96(m，2H)，2.74(m，2H)，2.05(m，1H)，2.02(m，2H)，1.82(m，2H)，1.30-1.60(m，10H) 实施例53 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙氨基乙基)-甲酰胺
将2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47(100mg，0.2mmol)和1mL N，N-二乙基-1，2-乙二胺加入10mL茄形瓶中，混合物加热至90℃，搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯溶解后，再加入环己烷，有大量白色固体析出，过滤，得到的固体用少量甲醇溶解，用TLC板进一步分离提纯，得到黄色固体，真空干燥得到标题产物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙氨基乙基)-甲酰胺53(110mg，黄色固体)，产率89.5％。
MS m/z(ESI)615[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.25(s，1H)，8.91(s，1H)，8.61(m，2H)，8.42(s，2H)，8.13(d，2H，J＝7.2)，7.89(m，3H)，7.60(d，1H，J＝7.6)，7.53(s，1H)，7.38(m，1H)，7.30(d，1H，J＝8.8)，5.31(s，2H)，4.70(s，1H)，3.64(m，4H)，3.22(m，6H)，2.91(t，2H)，1.27(t，6H) 实施例54 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4--4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-乙基)-甲酰胺
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与2-吗啉-4-基-乙胺的反应，得到标题化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-乙基)-甲酰胺54(110mg，黄色固体)，产率87.3％。
MS m/z(ESI)629[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.97(s，1H)，8.74(s，1H)，8.60(m，2H)，8.09(m，3H)，7.89(m，3H)，7.79(d，1H，J＝8.8)，7.60(d，1H，J＝8.0)，7.45(s，1H)，7.38(t，1H)，7.30(d，1H，J＝8.8)，5.31(s，2H)，4.81(s，1H)，3.64(m，8H)，3.17(m，6H)，2.89(t，2H) 实施例55 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4--4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-甲氧基乙基)-甲酰胺
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与2-甲氧基乙胺的反应，得到标题化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-甲氧基乙基)-甲酰胺55(110mg，黄色固体)，产率87.3％。
MS m/z(ESI)571[M—1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，8.72(s，1H)，8.68(d，2H)，8.18(d，1H，J＝9.2)，8.13(s，1H)，8.09(m，2H)，8.00(m，2H)，7.97(d，1H，J＝8.0)，7.67(d，1H，J＝8.0)，7.46(m，2H)，7.39(d，1H，J＝9.2)，5.39(s，2H)，4.85(s，1H)，3.72(t，2H)，3.52(m，2H)，3.47(m，2H)，3.37(s，3H)，2.97(t，2H) 实施例56 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4--4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-羧酸-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺的反应，得到标题化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-羧酸-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺56(90mg，黄色固体)，产率88％。
MS m/z(ESI)643[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.11(s，1H)，8.89(s，1H)，8.06(m，2H)，8.25(s，1H)，8.13(m，2H)，7.90(m，4H)，7.60(d，1H，J＝7.6)，7.49(s，1H)，7.37(t，1H)，7.26(d，1H，J＝9.2)，5.31(s，2H)，4.82(s，1H)，3.65(t，2H)，3.26(m，2H)，2.89(t，2H)，2.67(m，10H)，2.41(s，3H) 实施例57 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4--4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-羧酸-(3-吗啉-4-丙基)-酰胺
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与3-吗啉-4-基-丙胺的反应，得到标题化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-羧酸-(3-吗啉-4-丙基)-酰胺57(90mg，黄色固体)，产率88％。
MS m/z(ESI)640[M—1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.10(s，1H)，8.84(s，1H)，8.59(d，2H)，8.21(s，1H)，8.10(m，2H)，8.02(s，1H)，7.88(m，2H)，7.83(d，1H，J＝8.0)，7.60(d，1H，J＝7.6)，7.49(s，1H)，7.38(t，1H)，7.29(d，1H，J＝8.8)，5.31(s，2H)，4.86(s，1H)，3.62(m，6H)，3.36(m，2H)，3.25(m，2H)，2.89(t，2H)，2.21(m，4H)，1.71(m，2H) 实施例58 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4--4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与吗啉的反应，得到标题化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮58(230mg，白色固体)，产率98.2％。
MS m/z(ESI)584[M—1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.77(s，1H)，8.59(m，3H)，8.17(d，1H，J＝10.4)，8.02(s，1H)，7.88(m，2H)，7.73(d，1H，J＝8.0)，7.68(s，1H)，7.60(d，1H，J＝7.2)，7.45(s，1H)，7.38(t，1H)，7.32(d，1H，J＝9.2)，5.31(s，2H)，4.69(t，1H)，3.57(m，8H)，3.17(m，2H)，2.70(t，2H) 实施例59 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与1-甲基哌嗪的反应，得到标题化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮59(100mg，棕色油状物)，产率95％。
MS m/z(ESI)599[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.77(s，1H)，8.60(m，3H)，8.17(d，1H，J＝8.8)，8.02(s，1H)，7.88(m，2H)，7.73(d，1H，J＝6.4)，7.65(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.0)，7.45(s，1H)，7.38(t，1H)，7.32(d，1H，J＝9.2)，5.31(s，2H)，4.69(s，1H)，3.60(m，6H)，2.69(t，2H)，2.33(t，4H)，2.21(s，3H) 实施例60 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-基]-吡咯烷-1-甲酮
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与吡咯烷的反应，得到标题化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-基]-吡咯烷-1-甲酮60(170mg，灰色固体)，产率95％。
MS m/z(ESI)570[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.78(s，1H)，8.59(m，3H)，8.18(d，1H，J＝8.4)，8.01(s，1H)，7.89(t，2H)，7.81(s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.2)，7.60(d，1H，J＝7.6)，7.42(s，1H)，7.36(t，1H)，7.32(d，1H，J＝8.8)，5.31(s，2H)，4.78(s，1H)，3.62(t，4H)，3.52(t，2H)，2.79(t，2H)，1.88(s，4H) 实施例61 2-[1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-1H-吡咯-3-基]-乙醇
第一步 在25mL茄形瓶中加入氢化铝锂(44mg，1.16mmol)和4mL四氢呋喃，室温下搅拌，逐渐滴加化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-基]--(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮59(130mg，0.385mmol)的3mL四氢呋喃溶液，溶液中有大量气泡产生，并有粘稠状固体产生，反应液呈黄色。将反应液加热至50℃，搅拌2小时后反应完毕，用冰浴冷却反应液，慢慢滴加甲醇，反应液呈澄清透明。用减压柱冲洗，浓缩反应液，得到的固体进一步通过TLC板分离纯化，得到标题产物2-[1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-1H-吡咯-3-基]-乙醇61(70mg，黄色固体)，产率55.6％。
MS m/z(ESI)585[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，8.61(m，3H)，8.05(d，2H)，7.88(t，1H)，7.81(t，2H)，7.59(d，1H，J＝7.6)，7.46(d，2H)，7.39(t，1H)，7.29(d，1H，J＝9.2)，5.30(s，2H)，3.78(m，4H)，2.73(t，2H)，2.23(m，8H)，2.11(s，3H) 实施例62 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例52第二步所述的实验步骤，不同的是以上述实验所得的化合物3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-三异丙基硅-1H-吡咯-2-甲醛52a作原料，按照本发明实施例52第二步所述的相同方式使得该原料与2-甲磺酰基乙胺的反应，得到标题化合物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺62(10mg，黄色固体)，产率8.5％。
MS m/z(ESI)580[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.15(s，1H)，9.91(s，1H)，8.70(s，1H)，8.49(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.8)，7.83(d，1H，J＝9.2)，7.69(d，1H，J＝8.8)，7.51(s，1H)，7.47(t，1H)，7.32(m，3H)，7.20(t，1H)，6.88(s，1H)，6.74(s，1H)，5.26(s，2H)，3.86(s，2H)，3.24(t，2H)，2.95(s，3H)，2.92(t，2H) 实施例63 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{5-[(3-吗啡林-4-丙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例52第二步所述的实验步骤，不同的是以上述实验所得的化合物3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-三异丙基硅-1H-吡咯-2-甲醛52a作原料，按照本发明实施例52第二步所述的相同方式使得该原料与3-吗啉-4-基-丙胺的反应，得到标题化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{5-[(3-吗啡林-4-丙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺63(20mg，黄色固体)，产率35.0％。
MS m/z(ESI)601[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.10(s，1H)，9.90(s，1H)，8.53(d，2H)，8.08(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.4)，7.81(d，1H)，7.73(d，1H，J＝8.4)，7.47(m，1H)，7.30(m，3H)，7.18(t，1H)，6.80(s，1H)，6.46(s，1H)，5.26(s，2H)，3.86(s，2H)，3.59(t，2H)，3.48(t，2H)，2.33(t，4H)，2.24(t，4H)，1.57(m，2H) 实施例64 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基]-{6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
重复本发明实施51所述的实验步骤，不同的是以实施例42所得的化合物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺42作为原料，按照实施例51所述的方式，进行该原料与1-(2-氯乙基)-吡咯烷的反应，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基]-{6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺(30mg，黄色固体)，产率35.9％。
MS m/z(ESI)542[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.65(s，1H)，8.02(m，2H)，7.91(d，1H，J＝8.4)，7.81(m，2H)，7.52(d，1H，J＝8.8)，7.32(m，1H)，7.20(m，2H)，7.04(m，2H)，6.90(d，1H，J＝9.2)，6.70(s，1H)，6.49(s，1H)，5.09(s，2H)，4.01(t，2H)，2.86(t，2H)，2.54(m，4H)，1.77(m，4H) 实施例65 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-{3-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺
重复本发明实施51所述的实验步骤，不同的是以实施例42所得的化合物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺42作为原料，按照实施例51所述的方式，进行该原料与1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)-哌嗪的反应，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-{3-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺(32mg，黄色固体)，产率20.9％。
MS m/z(ESI)681[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.52(d，2H)，8.03(m，2H)，7.70(d，1H，J＝8.8)，7.46(d，1H，J＝10.8)，7.34(m，2H)，7.29(m，3H)，7.19(m，2H)，6.92(m，3H)，6.77(d，1H，J＝6.4)，6.67(s，1H)，5.21(s，2H)，4.01(t，2H)，3.28(t，4H)，3.20(t，4H)，2.33(t，2H)，1.98(t，2H) 实施例66 4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
第一步 (6-碘-喹唑啉-4-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯基]-胺 重复本发明实施例1第五步所述的实验步骤，不同的是以实施例1第四步所得的化合物6-碘-3H-喹唑啉-4-酮1f作原料，按照本发明实施例1第五步所述的相同方式使得该原料与3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯胺的反应，得到标题化合物(6-碘-喹唑啉-4-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯基]-胺66a(10g，灰白色固体)，产率65％。
MS m/z(ESI)469[M+1] 第二步 2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮 在250mL茄形瓶中，将上述步骤所得的化合物(6-碘-喹唑啉-4-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯基]-胺66a(11.7g，25mmol)，6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮47b(3.6g，26.25mmol)，磷酸钾(15.92g，25mmol)，碘化亚铜(4.775g，25mmol)溶解于80mL N，N-二甲基甲酰胺中，混合物在搅拌下滴加N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(2.18g，25mmol)，加热反应液到80℃，搅拌过夜。将反应液倒入250mL冰水中，有黄色固体析出，抽滤，得到的固体用300mL甲醇洗涤，得到的固体在真空下干燥，得到本标题产物2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮66b(11.59g，黄色固体)，产率97.06％。
MS m/z(ESI)478[M+1] 第三步 4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺 将2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮66b(120mg，0.25mmol)和2mL 2-吡咯烷基-1-基-乙胺加入10mL茄形瓶中，混合物加热至90℃，搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯溶解后，再加入环己烷，有大量白色固体析出，过滤，得到的固体用少量甲醇溶解，用TLC板分离提纯，得到黄色固体，真空干燥得到标题产物4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺66(17mg，浅黄色固体)，产率97.0％。
MS m/z(ESI)592[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，8.09(m，3H)，7.91(d，1H，J＝8.8)，7.78(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝8.4)，7.42(s，1H)，7.24(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.8)，4.85(s，1H)，3.65(t，2H)，3.41(m，2H)，2.90(t，2H)，2.67(m，6H)，2.45(s，3H)，2.23(s，3H)，1.74(m，4H) 实施例67 N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲基-丙烯酰胺

第一步 4，4，4-三氟-丁-2-烯酸 在100mL茄形瓶中加入4，4，4-三氟-丁-2-烯酸乙酯67a(56g，0.33mmol)，甲酸(46g，1mmol)和1mL浓硫酸，得到的混合液加热至80℃，搅拌过夜，反应完毕。停止加热，在常温下蒸馏，收集40～80℃的馏分，得到本标题产物4，4，4-三氟-丁-2-烯酸67b(24g，白色固体)，产率51.9％。
MS m/z(ESI)139[M—1] 第二步 4，4，4-三氟-丁-2-烯酸苄酯 在1000mL茄形瓶中加入4，4，4-三氟-丁-2-烯酸67b(26.5g，0.18mol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(54g，0.27mol)，1-羟基苯并三唑(3.85g，0.27mol)，三乙胺(46g，0.45mol)，和400mL四氢呋喃，所得的混合物在室温下搅拌1小时后加入苄醇(29.2g，0.27mol)，搅拌过夜，反应完毕。在反应液中加入冰水猝灭反应，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物4，4，4-三氟-丁-2-烯酸苄酯67c(2.95g，黄色油状液体)，产率7.7％。
MS m/z(ESI)579[M—1] 第三步 4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸苄酯 将对甲苯磺酰甲基异腈(2.73g，14.1mmol)溶解于25mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，氮气氛下，加入二环[5，4，0]-1，8-二氮-7-壬烯(2.15g，14.1mmol)，搅拌30分钟后加入4，4，4-三氟-丁-2-烯酸苄酯67c(2.95g，12.7mmol)，得到的混合物搅拌过夜，反应完毕。在反应液中加入40mL冰水猝灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸苄酯67d(1.938g，黄色固体)，产率56.7％。
MS m/z(ESI)268[M—1] 第四步 4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸 在25mL茄形瓶中，冰浴条件下，加入上述步骤所得的化合物4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸苄酯67d(120mg，0.445mmol)和3mL三氟醋酸，搅拌30分钟后撤去冰浴，室温下搅拌过夜，反应完毕。将反应液倒入50mL冰水中，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸67e(3.39g，黄色固体)，产率52.6％。
MS m/z(ESI)180[M+1] 第五步 1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸 将上述步骤所得的化合物4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2.14g，12mmol)，[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(6.07g，12mmol)，磷酸钾(10.19g，48mmol)，碘化亚铜(3.44g，18mmol)和4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2.14g，12mmol)和5mLN，N-二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴加N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(1.6g，18mmol)，加热回流搅拌过夜。将反应液加入到150mL冰水中，有黄色固体析出，抽滤，得到的黄色固体不经分离直接进行下一步反应(500mg，淡黄色固体)。
MS m/z(ESI)445[M+1] 第六步 1-{4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-叠氮基-甲酮 将上述步骤所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸67f(278mg，0.5mmol)，三乙胺(76mg，0.75mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，搅拌下加入叠氮基磷酸二苯酯(151mg，0.55mmol)，所得的混合物在室温下搅拌7小时后反应完毕。反应液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相依次用70mL水，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩有机相，所得的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-{4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-叠氮基-甲酮67g(101mg，黄色固体)，产率35％。
MS m/z(ESI)581[M+1] 第七步 (1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 将上述步骤所得的化合物1-{4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-叠氮基-甲酮67g(1.37g，2.35mmol)溶于75mL甲苯，在外浴温度为130℃下，加热所得的黄色混悬液，3小时后加入叔丁醇(15mL，159mmol)，继续回流2小时后，在45℃下搅拌过夜，蒸干反应液，所得的残留物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯67h(1.6g，黄色固体)不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)628[M+1] 第八步 [6-(3-氨基-4-三氟甲基-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-胺 氮气氛下，在50mL茄形瓶中，将上述步骤所得的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯67h(219mg，0.35mmol)溶解于20mL二氯甲烷，得到的溶液在冰浴冷却下逐渐滴加5mL三氟醋酸，室温下搅拌1.5小时后反应完毕。将反应液在减压下浓缩蒸去溶剂，得到的固体在干燥皿中干燥，得到本标题产物[6-(3-氨基-4-三氟甲基-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-胺67i(100mg，黄色固体)，产率54.3％ MS m/z(ESI)528[M+1] 第九步 N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲基-丙烯酰胺 将上述步骤所得的化合物[6-(3-氨基-4-三氟甲基-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-胺67i(200mg，0.379mmol)，三乙胺(0.4mL，0.758mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，混合物在丙酮干冰浴冷却下加入2-甲基-丁-3-烯酰氯(0.1mL，0.379mmol)，搅拌4小时后有固体析出。所得的固体通过TLC板进行分离纯化，用乙酸乙酯进行冲洗，得到本标题产物N-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲基-丙烯酰胺(49mg，黄色固体)，产率21.7％。
MS m/z(ESI)596[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.87(s，1H)，9.25(s，1H)，8.69(s，1H)，8.62(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.8)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.8)，7.85(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.8)，7.48(q，1H)，7.33(m，3H)，7.20(t，1H)，5.82(s，1H)，5.52(s，1H)，5.28(s，2H)，1.97(s，3H) 实施例68 [1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-哌啶-1-甲酮
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与哌啶的反应，得到标题化合物[1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-哌啶-1-甲酮68(100mg，灰色固体)，产率95％。
MS m/z(ESI)584[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.88(s，1H)，8.61(m，3H)，8.17(d，1H，J＝8.8)，8.05(s，1H)，7.88(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.8)，7.67(s，1H)，7.60(d，1H，J＝7.6)，7.48(s，1H)，7.38(t，1H)，7.31(d，1H，J＝8.4)，5.31(s，2H)，4.71(s，1H)，3.56(m，6H)，2.68(t，2H)，1.52-1.64(m，6H) 实施例69 2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-哌啶-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇
重复本发明实施例61第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例68所得的化合物[1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-哌啶-1-甲酮68作原料，按照本发明实施例61第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝锂反应，得到标题化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-哌啶-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇69(150mg，棕色固体)，产率40％。
MS m/z(ESI)570[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.07(s，1H)，8.79(s，1H)，8.60(t，2H)，8.10(q，2H)，7.90(t，2H)，7.80(t，2H)，7.59(t，2H)，7.38(t，1H)，7.30(d，1H，J＝8.8)，5.31(s，2H)，4.14(s，2H)，3.69(t，2H)，3.00(t，4H)，2.75(t，2H)，1.66(m，6H) 实施例70 4-{[(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲基)-氨基]-甲基}-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇
重复本发明实施例5第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例5第二步所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲醛5c作原料，按照本发明实施例5第三步所述的相同方式使得该原料与4-氨甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇反应，得到本标题产物4-{[(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲基)-氨基]-甲基}-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇70(90mg，黄色固体)，产率67.2％。
MS m/z(ESI)637[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.42(s，1H)，8.99(s，1H)，8.92(s，1H)，8.38(dd，1H，J＝8.8)，8.05(d，1H，J＝9.2)，8.01(d，1H，J＝2.4)，7.94(s，1H)，7.85(t，1H)，7.79(dd，1H，J＝9.2)，7.48(m，1H)，7.35(m，3H)，7.20(t，1H)，6.62(s，1H)，5.25(s，2H)，4.09(s，2H)，3.19(m，2H)，3.07(m，4H)，2.06(m，4H) 实施例71 4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸-(2-甲氧基乙基)-酰胺
重复本发明实施例66第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物将2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮66b作原料，按照本发明实施例66第三步所述的相同方式使得该原料与2-甲氧基乙胺的反应，得到标题化合物4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基乙基)-酰胺71(15mg，黄色固体)，产率8％。
MS m/z(ESI)553[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.86(s，1H)，8.69(s，1H)，8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(t，2H)，8.00(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.4)，7.78(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.4)，7.41(s，1H)，7.25(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8.4)，4.80(t，1H)，3.66(q，2H)，3.44(t，2H)，3.39(t，2H)，3.29(s，3H)，2.90(t，2H)，2.45(s，3H)，2.24(s，3H) 实施例72 [1，4′]二哌啶基-1′-基-(5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基)-甲酮
第一步 5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-羧酸 重复本发明实施11第一步的实验步骤，将实施例11第一步所得的化合物5-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛11a(283mg，0.6mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，分批加入6mL 1.5N高锰酸钾溶液，搅拌5小时后反应完毕。在反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相依次用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，得到本标题产物5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-羧酸72a(265mg，黄色固体)，产率90.4％。
MS m/z(ESI)489[M+1] 第二步 5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6基}-1H-吡咯-2-羧酸(2-吗啉-4-乙基)-酰胺 将上述实验所得的化合物5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-羧酸72a(49mg，0.1mmol)，二氯亚砜(60mg，0.5mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加热回流1小时后冷却至室温，加入[1，4′]二哌啶(33.6mg，0.2mmol)的5mL二氯甲烷溶液，所得的混合液在室温下搅拌2小时后反应完毕。减压下浓缩溶剂，得到的残留物通过TLC板分离纯化，得到本标题产物5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6基}-1H-吡咯-2-羧酸(2-吗啉-4-乙基)-酰胺72(12mg，白色固体)，产率18.8％。
MS m/z(ESI)639[M+1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.20(s，1H)，8.71(s，1H)，7.92(d，3H，J＝9.2)，7.85(m，2H)，7.53(d，1H，J＝8.8)，7.35(m，1H)，7.22(m，2H)，7.02(t，1H)，6.96(d，1H，J＝8.8)，6.88(s，1H)，6.38(s，1H)，5.16(s，2H)，2.53(m，4H)，2.19(m，4H)，2.00(m，1H)，1.48(m，8H)，1.34(m，2H) 实施例73 4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯3-羧酸(2-哌啶-1-乙基)-酰胺
重复本发明实施例66第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例66所得的化合物2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮66b作原料，按照本发明实施例66第三步所述的相同方式使得该原料与2-哌啶-1-基-乙胺的反应，得到标题化合物4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸(2-哌啶-1-乙基)-酰胺73(42mg，黄色固体)，产率15.7％。
MS m/z(ESI)604[M—1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，1H)，8.73(s，1H)，8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(s，1H)，8.09(m，1H)，7.90(m，2H)，7.76(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝8.8)，7.44(s，1H)，7.23(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8.8)，3.66(t，2H)，3.58(q，2H)，2.89(t，2H)，2.45(m，6H)，2.34(m，2H)，2.27(m，4H)，1.50(m，6H) 实施例74 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与2-吡咯烷-1-基-乙胺的反应，得到标题化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺74(140mg，黄色固体)，产率40.0％。
MS m/z(ESI)611[M—1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.99(d，1H，J＝12.8)，8.85(d，1H，J＝12.8)，8.61(d，2H，J＝6.0)，8.44(m，1H)，8.31(s，1H)，8.13(t，2H)，7.88(t，3H)，7.60(d，1H，J＝8.0)，7.50(d，1H，J＝5.2)，7.38(t，1H)，7.30(d，1H，J＝9.2)，5.31(s，2H)，4.73(s，1H)，3.58(m，6H)，3.09(m，4H)，2.91(t，2H)，1.96(m，4H) 实施例75 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-哌啶-1-乙基)-酰胺
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与2-哌啶-1-基-乙胺的反应，得到标题化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-哌啶-1-乙基)-酰胺75(70mg，棕色固体)，产率56.0％。
MS m/z(ESI)625[M—1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.07(s，1H)，8.89(s，1H)，8.60(d，1H，J＝7.6)，8.29-8.45(m，2H)，8.14(m，2H)，7.89(t，3H)，7.60(d，1H，J＝8.0)，7.52(d，1H)，7.37(t，1H)，7.30(d，1H，J＝9.2)，5.31(s，2H)，4.74(s，1H)，3.65(m，4H)，2.98-3.16(m，4H)，2.91(t，4H)，2.78(m，6H) 实施例76 2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-吡咯烷-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇
重复本发明实施例61第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例60所得的化合物-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4--4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-基]-吡咯烷-1-甲酮60作原料，按照本发明实施例61第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝锂反应，得到标题化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-吡咯烷-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇76(30mg，棕色固体)，产率44％。
MS m/z(ESI)556[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.88(s，1H)，8.58(d，3H)，8.11(d，1H，J＝7.6)，8.04(s，1H)，7.88(m，2H)，7.76(d，1H，J＝6.8)，7.60(d，2H)，7.44(s，1H)，7.37(t，1H)，7.31(d，1H，J＝9.2)，5.31(s，2H)，3.85(s，2H)，3.65(t，2H)，2.90(m，4H)，2.71(t，2H)，1.83(m，4H) 实施例77 {4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-哌啶-1-甲酮
第一步 (6-碘-喹唑啉-4-基)-(1-苯乙基)-胺 重复本发明实施例1第五所述的实验步骤，不同的是以实施例1第四步所得的化合物6-碘-3H-喹唑啉-4-酮1f作原料，按照本发明实施例1第五步所述的相同方式使得该原料与1-苯基乙胺的反应，得到标题化合物(6-碘-喹唑啉-4-基)-(1-苯乙基)-胺77a(9g，黄色固体)，产率66％。
MS m/z(ESI)376[M+1] 第二步 2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮 在100mL茄形瓶中，将上述步骤所得的化合物(6-碘-喹唑啉-4-基)-(1-苯乙基)-胺77a(2.3g，6.13mmol)，6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮10b(1.093g，7.97mmol)，磷酸钾(3.9g，18.4mmol)，碘化亚铜(2.33g，10.26mmol)溶解于25mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下滴加N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(0.897g，10.26mmol)，加热反应液到70℃，搅拌过夜。将反应液倒入100mL冰水中，有白色固体析出，抽滤，得到的固体用300mL甲醇洗涤，固体在真空下干燥，得到本标题产物2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b(2.2g，黄色固体)，产率95.7％。
MS m/z(ESI)385[M+1] 第三步 {4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-哌啶-1-甲酮 将2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b(300mg，0.78mmol)和3mL哌啶加入至10mL茄形瓶中，混合物加热至65℃，搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯溶解后，再加入环己烷，有大量白色固体析出，过滤，得到的固体用少量甲醇溶解，用TLC板分离提纯，得到黄色固体，真空干燥得到标题产物{4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-哌啶-1-甲酮77(360mg，浅黄色固体)，产率98.6％。
MS m/z(ESI)470[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.56(s，1H)，8.48(d，2H，J＝6.8)，8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.44(m，3H)，7.33(t，2H)，7.23(t，1H)，5.64(m，1H)，4.71(s，1H)，3.68(m，6H)，2.67(t，2H)，1.63(d，3H，J＝6.4)，1.24(t，6H) 实施例78 {4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-吡咯烷-1-甲酮
重复本发明实施例77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例77所得的化合物2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b作原料，按照本发明实施例77第三步所述的相同方式使得该原料与吡咯烷的反应，得到标题化合物{4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-吡咯烷-1-甲酮78(42mg，黄色固体)，产率95％。
MS m/z(ESI)456[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.65(s，2H)，8.40(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.4)，7.83(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.4)，7.46(m，3H)，7.32(t，2H)，7.21(t，1H)，5.64(m，1H)，4.81(s，1H)，3.61(m，4H)，3.46(m，2H)，2.78(t，2H)，1.86(m，4H)，1.64(d，3H，J＝6.8) 实施例79 4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯基-乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基乙基)-酰胺
重复本发明实施例77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例77所得的化合物2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b作原料，按照本发明实施例77第三步所述的相同方式使得该原料N，N-二乙基-1，2-乙二胺的反应，得到标题化合物{4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯基-乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基乙基)-酰胺79(50mg，黄色固体)，产率26％。
MS m/z(ESI)501[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.82(s，1H)，8.75(d，1H，J＝7.2)，8.41(m，3H)，8.03(d，1H，J＝8.8)，7.78(d，1H，J＝8.8)，7.50(m，3H)，7.32(t，2H)，7.21(t，1H)，5.64(m，1H)，4.76(s，1H)，3.64(t，2H)，3.58(m，2H)，3.13(m，6H)，2.91(t，2H)，1.66(d，3H，J＝7.2)，1.24(t，6H) 实施例80 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(3-{[(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲基)-氨基]-甲基}-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺
重复本发明实施例5第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例5第二步所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-甲醛5c作原料，按照本发明实施例5第三步所述的相同方式使得该原料与C-(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲胺的反应，得到标题化合物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(3-{[(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲基)-氨基]-甲基}-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺80(53mg，黄色固体)，产率40.7％。
MS m/z(ESI)621[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.85(s，1H)，8.62(s，1H)，8.57(s，1H)，8.12(dd，1H，J＝8.8)，8.04(d，1H，J＝2.4)，7.86(d，1H，J＝8.8)，7.77(dd，1H，J＝8.8)，7.54(s，2H)，7.47(q，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，1H)，6.39(s，1H)，5.27(s，2H)，3.71(s，2H)，3.08(m，4H)，2.58(m，2H)，2.11(m，2H)，1.80(m，1H)，1.62(m，2H) 实施例81 1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-乙基)-酰胺
第一步 2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮 在100mL茄形瓶中，依次加入(3-氯-4-氟苯基)-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(100mg，0.25mmol)，6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮10b(44.6mg，0.33mmol)，磷酸钾(159.2mg，0.75mmol)，碘化亚铜(57.1mg，0.3mmol)溶解于2mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下滴加N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(26.3mg，0.3mmol)，加热反应液到70℃，搅拌过夜。将反应液倒入40mL冰水中，有白色固体析出，抽滤，得到的固体用300mL甲醇洗涤，固体在真空下干燥，得到本标题产物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a(102.2g，黄色固体)，产率100％。
MS m/z(ESI)409[M+1] 第二步 1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-乙基)-酰胺 将2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a(110mg，0.25mmol)和2-吡咯烷-1-基-乙胺(0.6mL，0.25mmol)加入至10mL茄形瓶中，混合物加热至90℃，搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯溶解后，再加入环己烷，有大量白色固体析出，过滤，得到的固体用少量甲醇溶解，用TLC板分离提纯，得到黄色固体，真空干燥得到标题产物1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吡咯烷-1-乙基)-酰胺81(25mg，黄色固体)，产率31.87％。
MS m/z(ESI)524[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.24(s，1H)，8.97(s，1H)，8.64(s，1H)，8.56(s，1H)，8.35(m，2H)，8.15(d，1H，J＝8.8)，8.06(m，1H)，7.92(d，1H，J＝9.2)，7.56(s，1H)，7.47(t，1H)，4.73(s，1H)，3.71(t，2H)，3.63(q，2H)，3.43(m，2H)，2.91(t，2H)，2.50(m，4H)，1.85(m，4H) 实施例82 4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸-(3-吗啉-4-丙基)-酰胺
重复本发明实施例66第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物将2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮66b作原料，按照本发明实施例66第三步所述的相同方式使得该原料与3-吗啉-4-丙胺的反应，得到标题化合物4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸-(3-吗啉-4-丙基)-酰胺82(20mg，黄色固体)，产率8.6％。
MS m/z(ESI)621[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.87(s，1H)，8.69(s，1H)，8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.8)，8.00(m，2H)，7.91(d，1H，J＝8.8)，7.78(s，1H)，7.72(d，1H，J＝8.8)，7.42(s，1H)，7.25(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8.8)，4.84(t，1H)，3.58-3.66(m，8H)，2.89(t，2H)，2.45(s，3H)，2.36(s，6H)，2.24(s，3H)，2.14(t，2H) 实施例83 4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-乙基)-酰胺
重复本发明实施例66第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物将2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮66b作原料，按照本发明实施例66第三步所述的相同方式使得该原料与2-吗啉-4-基-乙胺的反应，得到标题化合物4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-乙基)-酰胺83(10mg，黄色固体)，产率5.4％。
MS m/z(ESI)608[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.85(s，1H)，8.66(s，1H)，8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，8.09(d，1H，J＝9.2)，8.00(s，1H)，7.91(m，2H)，7.77(s，1H)，7.72(d，1H，J＝9.2)，7.41(s，1H)，7.25(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8.8)，4.82(t，1H)，3.58-3.66(m，8H)，2.90(t，2H)，2.45(m，9H)，2.24(s，3H) 实施例84 4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙氨基乙基)-酰胺
重复本发明实施例66第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物将2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮66b作原料，按照本发明实施例66第三步所述的相同方式使得该原料与N，N-二乙基-1，2-乙二胺的反应，得到标题化合物4-(2-羟乙基)-1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-羧酸-(2-乙氨基乙基)-酰胺84(36mg，黄色固体)，产率15％。
MS m/z(ESI)592[M—1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.98(s，1H)，8.81(s，1H)，8.58(s，1H)，8.09-8.19(m，4H)，7.78-7.91(m，3H)，7.48(s，1H)，7.24(s，2H)，6.99(d，1H，J＝8.0)，4.79(s，1H)，3.65(t，2H)，3.40(t，2H)，2.74-2.90(m，8H)，2.45(s，3H)，2.23(s，3H)，1.08(t，6H) 实施例85 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
重复本发明实施51所述的实验步骤，不同的是以实施例42所得的化合物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺42作为原料，按照实施例51所述的方式，进行该原料与1-氯-2-甲氧基乙烷的反应，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺85(100mg，黄色固体)，产率20％。
MS m/z(ESI)503[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.87(s，1H)，8.65(s，1H)，8.49(s，1H)，8.07(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.8)，7.80(d，1H)，7.69(d，1H，J＝8.8)，7.48(m，2H)，7.31(m，3H)，7.18(t，1H)，6.89(t，1H)，6.70(s，1H)，5.27(s，2H)，4.10(t，2H)，3.66(t，2H)，3.28(s，3H) 实施例86 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-吗啉-4-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
重复本发明实施51所述的实验步骤，不同的是以实施例42所得的化合物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺42作为原料，按照实施例51所述的方式，进行该原料与1-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐的反应，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-吗啉-4-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺(6mg，黄色固体)86，产率7.2％。
MS m/z(ESI)559[M+1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.70(s，1H)，7.92(d，1H)，7.83(m，3H)，7.54(m，2H)，7.34(m，1H)，7.23(m，2H)，7.09(s，1H)，6.99(m，2H)，6.77(m，1H)，6.52(m，1H)，5.14(s，2H)，4.03(t，2H)，3.71(t，4H)，2.75(t，2H)，2.49(t，4H) 实施例87 5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6基}-1H-吡咯-2-羧酸-(2-吗啉-4-乙基)-酰胺
重复本发明实施例72第一步至第二步的实验步骤，不同的是以实施例72第一步所得的化合物5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-羧酸72a作为原料，按照实施例72第二步所述的方式，进行该原料与2-吗啉-4-基-乙胺的反应，得到本标题产物5-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6基}-1H-吡咯-2-羧酸-(2-吗啉-4-乙基)-酰胺87(20mg，白色固体)，产率33％。
MS m/z(ESI)601[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.85(s，1H)，9.91(s，1H)，8.64(s，1H)，8.56(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.4)，7.78(m，2H)，7.47(q，1H)，7.30(m，3H)，7.18(t，1H)，7.06(s，1H)，6.98(s，1H)，6.36(s，1H)，5.26(s，2H)，3.26(t，2H)，3.20(s，4H)，2.29(t，2H)，2.21(s，4H) 实施例88 2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-吗啉-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇
重复本发明实施例61第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例58所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4--4-(2-羟基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮58作原料，按照本发明实施例61第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝锂反应，得到标题化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-吗啉-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇88(30mg，棕色固体)，产率44％。
MS m/z(ESI)556[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.82(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.4)，8.54(s，2H)，8.11(d，1H，J＝8.8)，8.02(s，1H)，7.89(t，1H)，7.83(d，1H，J＝8.8)，7.74(d，1H，J＝8.8)，7.60(d，1H，J＝7.6)，7.44(s，1H)，7.38(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，5.31(s，2H)，3.63(t，2H)，3.58(s，4H)，3.36(s，2H)，2.68(t，3H)，2.42(s，4H) 实施例89 {4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-吗啉-4-甲酮
重复本发明实施例77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例77所得的化合物2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b作原料，按照本发明实施例77第三步所述的相同方式使得该原料与吗啉的反应，得到标题化合物{4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-吗啉-4-甲酮89(110mg，黄色固体)，产率30％。
MS m/z(ESI)472[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.51(d，1H，J＝7.6)，8.40(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.4)，7.77(d，1H，J＝8.8)，7.67(s，1H)，7.45(m，3H)，7.33(t，2H)，7.23(t，1H)，5.64(m，1H)，4.70(t，1H)，3.60(s，10H)，2.69(t，2H)，1.63(d，3H，J＝6.8) 实施例90 {4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
重复本发明实施例77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例77所得的化合物2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b作原料，按照本发明实施例77第三步所述的相同方式使得该原料与1-甲基哌嗪的反应，得到标题化合物{4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮90(130mg，黄色固体)，产率34％。
MS m/z(ESI)485[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.62(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(d，1H)，7.69(dd，1H，J＝8.8)，7.48(d，2H)，7.35(t，2H)，7.28(d，1H)，7.15(s，1H)，7.03(s，1H)，6.61(s，1H)，5.70(m，1H)，3.78(m，6H)，3.48(s，1H)，2.80(t，2H)，2.48(t，4H)，2.33(s，3H)，1.73(d，3H，J＝6.8) 实施例91 2-{1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇
在25mL茄形瓶中加入氢化铝锂(36mg，0.957mmol)和3mL四氢呋喃，室温下搅拌，逐渐滴加化合物{4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-哌啶-1-甲酮77(150mg，0.319mmol)的3mL四氢呋喃溶液，溶液中有大量气泡产生，并有粘稠状固体产生，反应液呈黄色。将反应液加热至50℃，搅拌4小时后反应完毕，用冰浴冷却反应液，慢慢滴加甲醇，反应液呈澄清透明。用减压柱冲洗，浓缩反应液，得到的固体进一步通过TLC板分离纯化，得到标题产物2-{1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇91(40mg，黄色固体)，产率27.5％。
MS m/z(ESI)456[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.79(s，1H)，8.75(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.4)，7.78(d，2H，J＝6.8)，7.50(m，3H)，7.31(t，2H)，7.22(t，1H)，5.64(m，1H)，4.07(s，2H)，3.67(q，2H)，3.17(m，4H)，3.11(t，2H)，1.74(s，4H)，1.65(d，3H，J＝6.8)，1.43(m，2H) 实施例92 2-{1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-4-吡咯烷-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇
重复本发明实施例91第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例78所得的化合物{4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-吡咯烷-1-甲酮78作原料，按照本发明实施例90第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝锂反应，得到标题化合物2-{1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-4-吡咯烷-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇92(60mg，黄色固体)，产率31％。
MS m/z(ESI)442[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.91(s，1H)，8.82(s，1H)，8.34(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝8.8)，7.88(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.8)，7.51(m，3H)，7.31(t，2H)，7.21(t，1H)，5.64(m，1H)，4.20(s，2H)，3.66(t，2H)，3.29(m，4H)，2.74(t，2H)，1.94(s，4H)，1.66(d，3H，J＝6.8) 实施例93 4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
重复本发明实施例77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例77所得的化合物2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b作原料，按照本发明实施例77第三步所述的相同方式使得该原料与2-吡咯烷基-1-基-乙胺的反应，得到标题化合物4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺93(50mg，黄色固体)，产率32％。
MS m/z(ESI)490[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.81(m，2H)，8.40(m，3H)，8.04(d，1H，J＝8.8)，7.78(d，1H，J＝8.8)，7.48(m，3H)，7.32(t，2H)，7.22(t，1H)，5.64(m，1H)，4.75(s，1H)，3.64(t，2H)，3.57(q，2H)，3.22(m，6H)，2.90(t，2H)，1.93(s，4H)，1.65(d，3H，J＝7.2) 实施例94 4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-乙基)-酰胺
重复本发明实施例77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例77所得的化合物2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b作原料，按照本发明实施例77第三步所述的相同方式使得该原料与2-哌啶基-1-基-乙胺的反应，得到标题化合物4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-乙基)-酰胺94(50mg，黄色固体)，产率25％。
MS m/z(ESI)513[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.82(s，1H)，8.76(d，1H，J＝6.0)，8.45(m，3H)，8.04(d，1H，J＝7.6)，7.79(d，1H，J＝8.0)，7.51(m，3H)，7.31(t，2H)，7.22(t，1H)，5.64(m，1H)，4.75(s，1H)，3.64(t，4H)，3.49(m，2H)，3.20(t，2H)，2.90(t，4H)，1.82(m，4H)，1.66(d，3H，J＝6.0)，1.23(m，2H) 实施例95 4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸-(2-甲氧基乙基)-酰胺
重复本发明实施例77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例77所得的化合物2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b作原料，按照本发明实施例77第三步所述的相同方式使得该原料与2-甲氧基乙胺的反应，得到标题化合物4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸-(2-甲氧基乙基)-酰胺95(50mg，黄色固体)，产率28％。
MS m/z(ESI)460[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.76(d，1H，J＝7.2)，8.68(s，1H)，8.44(s，1H)，8.09(s，1H)，8.02(t，2H)，7.81(d，1H，J＝8.8)，7.47(d，2H，J＝7.6)，7.40(s，1H)，7.33(t，2H)，7.23(t，1H)，5.66(m，1H)，4.80(s，1H)，3.64(t，2H)，3.45(t，2H)，3.39(t，2H)，3.27(s，3H)，2.89(t，2H)，1.64(d，3H，J＝6.8) 实施例96 4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-乙基)-酰胺
重复本发明实施例77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例77所得的化合物2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b作原料，按照本发明实施例77第三步所述的相同方式使得该原料与的2-吗啉-4-基-乙胺反应，得到标题化合物4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-乙基)-酰胺96(85mg，黄色固体)，产率42.5％。
MS m/z(ESI)515[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.66(m，2H)，8.41(s，1H)，8.00(m，3H)，7.76(d，1H)，7.47(d，2H，J＝7.6)，7.39(s，1H)，7.33(t，2H)，7.19(t，1H)，5.62(m，1H)，4.70(s，1H)，3.64(m，8H)，2.89(t，2H)，2.54(m，6H)，1.64(d，3H，J＝6.8) 实施例97 4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸-(3-吗啉-4-丙基)-酰胺
重复本发明实施例77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例77所得的化合物2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮77b作原料，按照本发明实施例77第三步所述的相同方式使得该原料与的2-吗啉-4-基-丙胺反应，得到标题化合物4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-丙基)-酰胺97(86mg，黄色固体)，产率42％。
MS m/z(ESI)529[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.88(s，2H)，8.39(s，2H)，8.12(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.4)，7.77(d，1H，J＝8.8)，7.51(m，3H)，7.31(t，2H)，7.21(t，1H)，5.64(m，1H)，4.83(s，1H)，3.70(m，6H)，3.33(m，2H)，2.89(m，6H)，2.54(m，2H)，1.84(m，2H)，1.67(d，3H，J＝6.8) 实施例98 2-{4-(4甲基哌嗪-1-甲基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇
重复本发明实施例91第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例90所得的化合物{4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮90作原料，按照本发明实施例91第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝锂反应，得到标题化合物2-{4-(4甲基哌嗪-1-甲基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇98(90mg，黄色固体)，产率91％。
MS m/z(ESI)471[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.68(s，1H)，8.62(s，1H)，8.37(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝8.8)，7.73(d，1H，J＝8.8)，7.47(m，4H)，7.32(t，2H)，7.22(t，1H)，5.64(m，1H)，3.63(t，2H)，3.52(s，2H)，2.85(m，4H)，2.67(m，6H)，1.65(d，3H，J＝6.8) 实施例99 [1，4′]二哌啶基-1′-基-[1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-yl]-甲酮
重复本发明实施例53第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例47所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47作原料，按照本发明实施例53第一步所述的相同方式使得该原料与[1，4′]二哌啶的反应，得到标题化合物[1，4′]二哌啶基-1′-基-[1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-yl]-甲酮99(120mg，黄色固体)，产率43％。
MS m/z(ESI)667[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.20(s，1H)，8.90(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.4)，8.58(s，1H)，8.15(m，2H)，7.88(m，4H)，7.60(d，1H，J＝8.0)，7.55(s，1H)，7.38(t，1H)，7.29(d，1H，J＝8.8)，5.31(s，2H)，4.71(t，1H)，3.60(q，2H)，3.39(m，4H)，2.93(m，5H)，2.69(t，2H)，1.82(m，6H)，1.69(m，4H) 实施例100 2-{4-吗啉-4-甲基-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇
重复本发明实施例91第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例89所得的化合物{4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-吗啉-4-甲酮89作原料，按照本发明实施例91第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝锂反应，得到标题化合物2-{4-吗啉-4-甲基-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇100(95mg，黄色固体)，产率85％。
MS m/z(ESI)458[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.79(s，1H)，8.70(s，1H)，8.41(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.8)，7.77(d，1H，J＝8.8)，7.69(s，1H)，7.49(d，3H)，7.32(t，2H)，7.22(t，1H)，5.65(m，1H)，3.97(s，2H)，3.78(m，4H)，3.66(t，2H)，3.02(m，4H)，2.74(t，2H)，1.65(d，3H，J＝6.0) 实施例101 1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-甲氧基乙基)-酰胺
重复本发明实施例81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例81第一步所得的化合物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a作原料，按照本发明实施例81第二步所述的相同方式使得该原料与2-甲氧基乙胺的反应，得到标题化合物1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-甲氧基乙基)-酰胺101(130mg，黄色固体)，产率60％。
MS m/z(ESI)484[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.14(s，1H)，8.79(s，1H)，8.25(dd，1H，J＝6.8)，8.19(d，1H，J＝2.0)，8.10(d，1H，J＝9.2)，8.01(t，1H)，7.89-7.94(m，2H)，7.45(m，2H)，4.80(s，1H)，3.67(t，2H)，3.46(t，2H)，3.40(m，2H)，3.29(s，3H)，2.90(t，2H) 实施例102 1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙氨基乙基)-酰胺
重复本发明实施例81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例81第一步所得的化合物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a作原料，按照本发明实施例81第二步所述的相同方式使得该原料与N，N-二乙基-1，2-乙二胺的反应，得到标题化合物1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙氨基乙基)-酰胺102(100mg，黄色固体)，产率43.29％。
MS m/z(ESI)526[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.16(s，1H)，8.89(s，1H)，8.64(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32(m，2H)，8.13(d，1H，J＝8.0)，8.02(m，1H)，7.92(d，1H，J＝8.8)，7.52(s，1H)，7.41(t，1H)，4.74(s，1H)，3.65(m，4H)，3.17(m，4H)，2.91(t，4H)，1.53-1.80(m，6H) 实施例103 1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-乙基)-酰胺
重复本发明实施例81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例81第一步所得的化合物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a作原料，按照本发明实施例81第二步所述的相同方式使得该原料与2-哌啶-1-乙胺的反应，得到标题化合物1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-乙基)-酰胺103(154mg，黄色固体)，产率65.14％。
MS m/z(ESI)537[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.16(s，1H)，8.91(s，1H)，8.61(s，1H)，8.50(s，1H)，8.39(t，1H)，8.31(dd，1H，J＝6.8)，8.10(dd，1H，J＝8.8)，8.01(m，1H)，7.87(d，1H，J＝9.2)，7.54(s，1H)，7.42(t，1H)，4.80(s，1H)，3.67(t，2H)，3.60(q，2H)，3.19(m，6H)，2.91(t，2H)，1.25(t，6H) 实施例104 1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-乙基)-酰胺
重复本发明实施例81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例81第一步所得的化合物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a作原料，按照本发明实施例81第二步所述的相同方式使得该原料与2-吗啉-4-基-乙胺的反应，得到标题化合物1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吗啉-4-乙基)-酰胺104(128mg，黄色固体)，产率53.92％。
MS m/z(ESI)540[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.14(s，1H)，8.82(s，1H)，8.63(s，1H)，8.28(dd，1H，J＝6.8)，8.22(s，1H)，8.12(dd，1H，J＝5.2)，8.02(s，1H)，7.94(m，2H)，7.46(t，2H)，4.81(s，1H)，3.66(m，6H)，3.42(m，4H)，2.90(t，2H)，2.50(m，4H) 实施例105 1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-[2-(4甲基哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
重复本发明实施例81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例81第一步所得的化合物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a作原料，按照本发明实施例81第二步所述的相同方式使得该原料与2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺的反应，得到标题化合物1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-[2-(4甲基哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺105(90mg，黄色固体)，产率69.4％。
MS m/z(ESI)553[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.05(s，1H)，8.72(s，1H)，8.64(s，1H)，8.22(dd，1H，J＝6.8)，8.13(dd，1H，J＝5.2)，8.07(s，1H)，7.90(m，3H)，7.49(t，1H)，7.43(s，1H)，4.81(s，1H)，3.65(t，2H)，3.35(m，12H)，2.89(t，2H)，2.30(t，3H) 实施例106 [1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮
重复本发明实施例81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例81第一步所得的化合物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a作原料，按照本发明实施例81第二步所述的相同方式使得该原料与吗啉的反应，得到标题化合物[1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮106(158mg，黄色固体)，产率72.3％。
MS m/z(ESI)496[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.07(s，1H)，8.67(d，2H)，8.21(s，2H)，7.90(t，2H)，7.73(s，1H)，7.49(s，2H)，4.68(s，1H)，3.22(m，10H)，2.70(t，2H) 实施例107 [1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮
重复本发明实施例81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例81第一步所得的化合物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a作原料，按照本发明实施例81第二步所述的相同方式使得该原料与4-甲基-哌嗪的反应，得到标题化合物[1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮107(184mg，黄色固体)，产率82.08％。
MS m/z(ESI)509[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.97(s，1H)，8.64(d，2H)，8.18(d，2H，J＝9.2)，7.89(d，2H，J＝8.8)，7.70(s，1H)，7.48(m，2H)，4.69(s，1H)，3.63(m，6H)，2.70(t，2H)，2.44(m，4H)，2.28(s，3H) 实施例108 [1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(3-吗啉-4-丙基)-酰胺
重复本发明实施例81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例81第一步所得的化合物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a作原料，按照本发明实施例81第二步所述的相同方式使得该原料与3-吗啉-4-基-丙胺的反应，得到标题化合物[1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(3-吗啉-4-丙基)-酰胺108(146mg，黄色固体)，产率59.9％。
MS m/z(ESI)554[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.13(s，1H)，8.82(s，1H)，8.62(s，1H)，8.26(d，1H，J＝4.8)，8.20(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.8)，8.02(m，1H)，7.92(m，2H)，7.45(t，2H)，4.80(s，1H)，3.74(m，6H)，3.27(m，4H)，2.87(t，2H)，2.61(m，4H)，1.76(m，2H) 实施例109 [1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-吡咯烷-1-甲酮
重复本发明实施例81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例81第一步所得的化合物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a作原料，按照本发明实施例81第二步所述的相同方式使得该原料与吡咯烷的反应，得到标题化合物[1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-吡咯烷-1-甲酮109(190mg，黄色固体)，产率67.4％。
MS m/z(ESI)480[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.12(s，1H)，8.75(s，1H)，8.63(s，1H)，8.23(m，2H)，7.89(m，3H)，7.48(t，2H)，4.80(s，1H)，3.65(m，4H)，3.48(m，2H)，2.79(t，2H)，1.87(m，4H) 实施例110 [1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-哌啶-1-甲酮
重复本发明实施例81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例81第一步所得的化合物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a作原料，按照本发明实施例81第二步所述的相同方式使得该原料与哌啶的反应，得到标题化合物[1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-哌啶-1-甲酮110(200mg，黄色固体)，产率68.9％。
MS m/z(ESI)494[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.91(s，1H)，8.63(s，2H)，8.19(m，2H)，7.89(m，2H)，7.65(s，1H)，7.48(m，2H)，4.69(t，1H)，3.57(m，6H)，2.68(t，2H)，1.64(m，2H)，1.53(m，4H) 实施例111 4-二甲氨基-丁-2-烯酸-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-酰胺
重复本发明实施例67第一步至第八步所述的实验步骤，不同的是将第八步所得的化合物[6-(3-氨基-4-三氟甲基-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-胺67i(150mg，0.284mmol)，0.2mL二异丙基乙胺，双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(86.74mg，0.341mmol)，4-二甲氨基-丁-2-烯酸(52mg，0.312mmol)溶于25mL二氯甲烷中，室温下搅拌过夜，反应完毕。用TLC色谱分离产物，得到标题产物4-二甲氨基-丁-2-烯酸-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-基)-酰胺111(32mg，黄色固体)，产率17.6％。
MS m/z(ESI)640[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.05(s，1H)，9.71(s，1H)，8.79(s，1H)，8.60(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝8.8)，8.12(d，2H，J＝9.6)，8.04(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.8)，7.77(dd，1H，J＝9.2)，7.48(q，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，1H)，6.78(m，1H)，6.63(d，1H)，5.27(s，2H)，3.55(m，2H)，2.47(s，6H) 实施例112 {6-[3，4-二-(二乙氨基甲基)-吡咯-1-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺
第一步 1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3，4-二羧基二乙酯 在250mL茄形瓶中，依次加入实施例1第五步所得化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(7.10g，0.014mol)，1H-吡咯-3，4-二甲酸二乙酯(2.97g，0.014mol)，磷酸钾(8.92g，0.042mol)，碘化亚铜(2.76g，0.014mol)，N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(1.23g，0.014mol)和100mLN，N-二甲基甲酰胺，所得的混合液在氮气保护下加热至70℃，搅拌过夜，反应完毕。将反应液倒入1000mL水中，搅拌，过滤，固体进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3，4-二羧基二乙酯112a(3.3g，黄色固体)，产率40％。
MS m/z(ESI)588[M—1] 第二步 (1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟基甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醇 在250mL茄形瓶中，将氢化铝锂(581mg，15.3mmol)溶解于75mL四氢呋喃中，所得的溶液在冰浴条件下，冷却至0℃，搅拌下加入上述步骤所得化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3，4-二羧基二乙酯112a(1.5g，2.55mmol)，保持冰浴反应2小时后反应完毕。在反应液中滴加7.5mL水，7.5mL1N氢氧化钠溶液，搅拌下加入100mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，用200mL乙酸乙酯洗涤，滤液依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，得到本化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟基甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醇112b(黄色固体)不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)503[M—1] 第三步 1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3，4-二甲醛 在250mL茄形瓶中，将邻碘酰苯甲酸(2.86g，10.2mmol))溶解于50mL二甲基亚砜中，搅拌下加入上述步骤所得的化合物(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟基甲基-1H-吡咯-3-基)-甲醇112b(1.287g，2.55mmol)的25mL二甲基亚砜溶液，所得的混合液在室温下搅拌2小时，反应完毕。将反应液倒入500mL冰水中，用乙酸乙酯(250mL×4)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3，4-二甲醛112c(760mg，黄色固体)，产率59.4％。
MS m/z(ESI)499[M—1] 第四步 {6-[3，4-二-(二乙氨基甲基)-吡咯-1-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺 将上述步骤所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3，4-二甲醛112c(100mg，0.2mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，搅拌下加入二乙胺(44mg，0.6mmol)，继续搅拌6小时后，加入三乙酰氧基硼氢化(170mg，0.8mmol)，搅拌过夜，反应完毕。在反应液中加入5mL饱和氯化钠溶液，1mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的残留物进一步通过TLC板分离纯化，得到本标题产物{6-[3，4-二-(二乙氨基甲基)-吡咯-1-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺112(73mg，黄色固体)，产率59.4％。
MS m/z(ESI)615[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.04(s，1H)，8.78(s，1H)，8.59(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝8.8)，8.07(d，1H，J＝2.4)，7.90(d，1H，J＝9.2)，7.83(m，3H)，7.47(q，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，1H)，5.27(s，2H)，3.93(s，4H)，2.91(q，8H)，1.14(t，12H) 实施例113 [6-(3，4-二-吗啉-4-甲基吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺
重复本发明实施例112第一步至第四步所述的实验步骤，不同的是以第三步所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3，4-二甲醛112c作原料，按照本发明实施例112第四步所述的相同方式使得该原料与吗啉的反应，得到标题化合物[6-(3，4-二-吗啉-4-甲基吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺113(73mg，黄色固体)，产率59.4％。
MS m/z(ESI)616[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.78(s，1H)，8.54(m，2H)，8.14(dd，1H，J＝9.2)，8.00(d，1H，J＝2.4)，7.83(d，1H，J＝8.8)，7.73(dd，1H，J＝8.8)，7.47(m，3H)，7.33(m，3H)，7.19(t，1H)，5.28(s，2H)，3.58(s，8H)，3.44(s，4H)，2.41(s，8H) 实施例114 6-(3，4-二-哌啶-1-甲基吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-胺
重复本发明实施例112第一步至第四步所述的实验步骤，不同的是以第三步所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3，4-二甲醛112c作原料，按照本发明实施例112第四步所述的相同方式使得该原料与哌啶的反应，得到标题化合物6-(3，4-二-哌啶-1-甲基吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-胺114(100mg，黄色固体)，产率78.1％。
MS m/z(ESI)640[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，8.72(s，1H)，8.58(s，1H)，8.13(dd，1H，J＝8.8)，8.05(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.4)，7.72(m，3H)，7.48(q，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，1H)，5.27(s，2H)，3.86(s，4H)，2.83(s，8H)，1.63(s，8H)，1.53(s，4H) 实施例115 {6-[3，4-二-(二甲基氨基甲基)吡咯-1-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-胺
重复本发明实施例112第一步至第四步所述的实验步骤，不同的是以第三步所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3，4-二甲醛112c作原料，按照本发明实施例112第四步所述的相同方式使得该原料与二甲胺的反应，得到标题化合物{6-[3，4-二-(二甲基氨基甲基)吡咯-1-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-胺115(40mg，黄色固体)，产率35.7％。
MS m/z(ESI)560[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.59(s，1H)，9.24(s，1H)，8.60(s，1H)，8.22(d，1H，J＝2.4)，8.14(dd，1H，J＝8.8)，8.05(s，2H)，7.97(dd，1H，J＝8.8)，7.91(d，1H，J＝8.8)，7.48(q，1H)，7.31(m，3H)，7.16(t，1H)，5.27(s，2H)，4.28(s，4H)，2.66(s，12H) 实施例116 2-{1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[(2-吗啉-4-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇

第一步 2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇 在500mL单口烧瓶中，将氢化铝锂(1.48g，38.8mmol)溶解于150mL四氢呋喃中，将反应液在冰浴条件下，冷却至0～5℃，搅拌下分批加入实施例10所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮10(10g，19.4mmol)，所得的混合液在室温下搅拌下3小时后反应完毕。用100mL四氢呋喃和50mL水的混合溶剂猝灭反应。将反应液中倒入150mL水和150mL乙酸乙酯中进行分液，用乙酸乙酯(100mL×3)进一步萃取水层，合并的有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，得到的固体用5mL乙酸乙酯洗涤，得到本标题产物2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇116a(5.23g，灰色固体)，产率52.1％。
MS m/z(ESI)519[M+1] 第二步 1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛 在50mL单口烧瓶中，将邻碘酰基苯甲酸(540mg，1.93mmol)溶解于5mL二甲基亚砜中，搅拌下逐滴加入将上述步骤所得的化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇116a(1g，1.93mmol)的3mL二甲基亚砜溶液，所得的反应液在室温下搅拌1小时后，反应完毕。将反应液加入到150mL5％碳酸氢钠溶液中，有固体析出，过滤，真空下干燥，得到本标题产物1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛116b(1.1g，土黄色固体)粗产品，不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)518[M+1] 第三步 2-{1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[(2-吗啉-4-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇 将上述步骤所得的粗品1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛116b(500mg，0.71mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入2-吗啉-4-基-乙胺(185mg，1.42mmol)，室温下搅拌3小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg，1.42mmol)，所得的混合液在室温下搅拌过夜，反应完毕。在反应液中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液和5mL饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取反应液，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的固体进一步通过TLC板进行分离纯化，得到本标题产物2-{1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[(2-吗啉-4-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇116(90mg，黄色固体)，产率20％。
MS m/z(ESI)632[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.75(s，1H)，8.52(s，1H)，8.48(s，1H)，8.06(d，1H)，7.99(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.8)，7.71(d，1H)，7.45(m，2H)，7.31(m，4H)，7.15(t，1H)，5.25(s，2H)，3.60(s，4H)，3.54(t，4H)，2.65(m，4H)，2.39(t，2H)，2.33(t，4H) 实施例117 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-甲氧基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例52第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例52第一步所得的化合物3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-三异丙基硅-1H-吡咯-2-甲醛52a作原料，按照本发明实施例52第二步所述的相同方式使得该原料与2-甲氧基乙胺的反应，得到标题化合物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-甲氧基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺117(55mg，黄色固体)，产率51.8％。
MS m/z(ESI)532[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.94(s，1H)，9.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.44(s，1H)，8.03(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.31(m，3H)，7.20(m，1H)，6.80(t，1H)，6.44(t，1H)，5.27(s，2H)，3.87(s，2H)，3.39(t，2H)，3.19(s，3H)，2.68(t，2H) 实施例118 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-吗啉-4-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
重复本发明实施例52第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例52第一步所得的化合物3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-三异丙基硅-1H-吡咯-2-甲醛52a作原料，按照本发明实施例52第二步所述的相同方式使得该原料与2-吗啉-4-基-乙胺的反应，得到标题化合物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-(6-{5-[(2-吗啉-4-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺118(26mg，黄色固体)，产率48.5％。
MS m/z(ESI)587[M+1] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.60(s，1H)，8.61(s，1H)，7.71(m，4H)，7.44(d，1H，J＝8.8)，7.33(m，1H)，7.20(m，2H)，7.16(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.8)，6.76(s，1H)，6.28(s，1H)，5.07(s，2H)，3.87(s，2H)，3.71(t，4H)，2.50(m，8H) 实施例119 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-甲磺酰基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺
重复本发明实施例51所述的实验步骤，不同的是以将本发明实施42所得的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42作原料，按照本发明实施例51所述的相同方式使得该原料与甲磺酰氯的反应，得到标题化合物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-甲磺酰基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺119(26mg，黄色固体)，产率48.5％。
MS m/z(ESI)523[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.24(s，1H)，9.04(s，1H)，8.94(s，1H)，8.19(d，1H，J＝8.8)，8.14(s，1H)，7.86(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.4)，7.48(d，1H，J＝6.0)，7.39(m，1H)，7.30(m，5H)，7.81(m，1H)，5.27(s，2H)，3.55(s，3H) 实施例120 2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-吗啉-4-甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇
第一步 在25mL茄形瓶中加入氢化铝锂(50mg，1.31mmol)和3mL四氢呋喃，冰浴冷却下逐渐滴加化合物[1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮106(150mg，0.319mmol)的3mL四氢呋喃溶液。将反应液在室温下搅拌4小时后反应完毕，慢慢滴加甲醇，反应液在减压下浓缩，得到的残留物用TLC板进行分离纯化，得到标题产物2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-吗啉-4-甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇120(54mg，黄色固体)，产率85.54％。
MS m/z(ESI)482[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.88(s，1H)，8.60(s，1H)，8.53(s，1H)，8.18(m，2H)，7.86(d，2H，J＝8.4)，7.49(m，1H)，7.42(d，2H)，4.90(s，1H)，3.62(m，6H)，3.37(m，2H)，2.69(t，2H)，2.43(m，4H) 实施例121 2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇
重复本发明实施例120第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例110最终所得的化合物[1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-哌啶-1-甲酮110作原料，按照本发明实施例120第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝锂的反应，得到标题化合物2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇121(57mg，黄色固体)，产率78.13％。
MS m/z(ESI)480[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.90(s，1H)，8.55(d，2H)，8.15(m，2H)，7.83(d，2H，J＝8.8)，7.46(t，1H)，7.39(d，2H，J＝10.0)，5.20(s，1H)，3.62(m，2H)，3.29(s，2H)，2.67(t，2H)，2.38(m，4H)，1.49(m，4H)，1.41(m，2H) 实施例122 2-[1-[4-((3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-1H-吡咯-3-基]-乙醇
重复本发明实施例120第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例107最终所得的化合物[1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮107作原料，按照本发明实施例120第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝锂的反应，得到标题化合物2-[1-[4-((3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-1H-吡咯-3-基]-乙醇122(40mg，黄色固体)，产率45.7％。
MS m/z(ESI)480[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.90(s，1H)，8.59(d，2H)，8.18(d，2H)，8.13(d，1H，J＝8.8)，7.86(d，2H，J＝8.8)，7.48(t，1H)，7.38(d，2H)，5.00(s，1H)，3.62(s，2H)，3.33(s，2H)，2.67(t，2H)，2.42(m，8H)，2.15(s，3H) 实施例123 2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-二乙氨基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇
重复本发明实施例116第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例116第二步所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3--氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛116b作原料，按照本发明实施例116第三步所述的相同方式使得该原料与二乙胺的反应，得到标题化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-二乙氨基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇123(14mg，黄色固体)，产率5％。
MS m/z(ESI)674[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.77(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.11(dd，1H，J＝8.8)，8.01(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.8)，7.74(dd，1H，J＝8.8)，7.47(m，1H)，7.42(s，1H)，7.35(m，4H)，7.19(t，1H)，5.27(s，2H)，3.62(t，2H)，3.42(s，2H)，2.68(t，2H)，2.53(q，4H)，1.02(t，6H) 实施例124 2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-二甲氨基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇
重复本发明实施例116第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例116第二步所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3--氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛116b作原料，按照本发明实施例116第三步所述的相同方式使得该原料与二甲胺的反应，得到标题化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-二甲氨基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇124(122mg，黄色固体)，产率38.5％。
MS m/z(ESI)546[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.77(s，1H)，8.54(s，1H)，8.51(d，1H，J＝2.4)，8.10(dd，1H)，8.01(d，1H，J＝2.4)，7.83(d，1H，J＝8.8)，7.74(dd，1H，J＝8.8)，7.48(m，1H)，7.43(d，1H)，7.35(m，4H)，7.29(t，1H)，5.27(s，2H)，5.10(s，1H)，3.61(t，2H)，3.28(s，2H)，2.66(t，2H)，2.19(s，6H) 实施例125 4-({[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲基]-氨基}-甲基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇
重复本发明实施例116第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例116第二步所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3--氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛116b作原料，按照本发明实施例116第三步所述的相同方式使得该原料与4-氨甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇的反应，得到标题化合物4-({[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲基]-氨基}-甲基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇125(103mg，黄色固体)，产率31.3％。
MS m/z(ESI)680[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.77(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.10(d，1H，J＝9.6)，8.01(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.8)，7.75(dd，1H，J＝8.8)，7.49(m，1H)，7.43(s，1H)，7.36(m，4H)，7.20(m，1H)，5.27(s，2H)，3.64(t，2H)，3.58(s，2H)，3.10(m，4H)，2.67(t，2H)，2.50(m，2H)，2.10(m，2H)，1.60(m，2H) 实施例126 2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-{[(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4甲基)-氨基]-甲基}-1H-吡咯-3-基)-乙醇
重复本发明实施例116第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例116第二步所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3--氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛116b作原料，按照本发明实施例116第三步所述的相同方式使得该原料与C-(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-t噻喃-4-基)-甲胺的反应，得到标题化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-{[(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4甲基)-氨基]-甲基}-1H-吡咯-3-基)-乙醇126(115mg，黄色固体)，产率35.8％。
MS m/z(ESI)664[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.82(s，1H)，8.55(m，2H)，8.10(d，1H，J＝8.8)，8.03(d，1H，J＝2.4)，7.86(d，1H，J＝8.8)，7.77(dd，1H，J＝7.2)，7.53(m，2H)，7.39(s，1H)，7.35(m，3H)，7.19(m，1H)，5.27(s，2H)，3.74(s，2H)，3.66(t，2H)，3.18(m，3H)，2.97(d，2H)，2.71(m，4H)，2.00(m，4H) 实施例127 2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[(2-甲磺酰基乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇
重复本发明实施例116第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例116第二步所得的化合物1-{4-[3-氯-4-(3--氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛116b作原料，按照本发明实施例116第三步所述的相同方式使得该原料与2-甲磺酰基乙胺的反应，得到标题化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[(2-甲磺酰基乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇127(97mg，黄色固体)，产率32.1％。
MS m/z(ESI)624[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.77(s，1H)，8.55(m，1H)，8.51(s，1H)，8.10(dd，1H，J＝9.6)，8.01(d，1H，J＝2.8)，7.85(d，1H，J＝8.8)，7.76(dd，1H，J＝8.8)，7.49(m，2H)，7.37(m，4H)，7.19(m，1H)，5.27(s，2H)，3.65(t，4H)，3.28(m，2H)，3.02(m，2H)，2.68(t，2H)，2.51(t，3H) 实施例128 [1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-吗啉-4-乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮
第一步 甲磺酸2-[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基]-乙酯 在50mL茄形瓶中，将[1-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-基-甲酮27(500mg，0.83mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，搅拌下加入0.23mL三乙胺，所得的混合液在冰浴冷却下逐渐滴加甲磺酰氯(190mg，1.66mmol)的5mL四氢呋喃溶液，反应液在室温下搅拌1小时后反应完毕。将反应液加入到50mL水中，有黄色固体析出，过滤，得到的固体在真空下干燥，得到本标题产物甲磺酸2-[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基]-乙酯128a(500mg，黄色固体)，产率90％。
MS m/z(ESI)681[M+1] 第二步 [1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-吗啉-4-乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮 在25mL茄形瓶中，将上述步骤所得的化合物甲磺酸2-[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基]-乙酯128a(80mg，0.118mmol)溶解于2mL[1，4]二氧六环中，混合液在搅拌下加入1mL吗啉，加热反应液至70℃，反应4小时后反应完毕。反应液冷却至室温，滴加到50mL水中，析出白色固体，过滤，所得的粗品进一步通过TLC板进行分离纯化，得到本标题产物[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-吗啉-4-乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮128(50mg，黄色固体)，产率64％。
MS m/z(ESI)672[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，9.00(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(d，2H)，7.90(m，3H)，7.80(s，1H)，7.47(m，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，1H)，5.28(s，2H)，3.97(s，2H)，3.81(s，2H)，3.67(s，8H)，3.48(s，2H)，3.40(s，2H)，3.14(s，2H)，3.04(s，2H) 实施例129 [1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮
重复本发明实施例128第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例128第一步所得的化合物甲磺酸2-[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基]-乙酯128a作原料，按照本发明实施例128第二步所述的相同方式使得该原料与甲醇钠的反应，得到标题化合物[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮129(25mg，黄色固体)，产率32％。
MS m/z(ESI)617[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.10(s，1H)，8.80(s，1H)，8.57(s，1H)，8.18(d，1H)，8.09(s，1H)，7.84(m，3H)，7.50(m，2H)，7.30(m，3H)，7.18(t，1H)，5.27(s，2H)，3.62(s，8H)，3.53(t，2H)，3.27(s，3H)，2.78(t，2H) 实施例130 [1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-二乙氨基乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮
重复本发明实施例128第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例128第一步所得的化合物甲磺酸2-[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基]-乙酯128a作原料，按照本发明实施例128第二步所述的相同方式使得该原料与二乙胺的反应，得到标题化合物[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-二乙氨基乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮130(40mg，黄色固体)，产率48％。
MS m/z(ESI)657[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，9.00(s，1H)，8.62(s，1H)，8.20(d，1H，J＝10.0)，8.14(s，1H)，7.92(m，3H)，7.90(s，1H)，7.47(m，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，1H)，5.28(s，2H)，3.67(s，8H)，3.50(t，2H)，3.19(q，4H)，2.96(t，2H)，1.26(t，6H) 实施例131 [1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-二甲氨基乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮
重复本发明实施例128第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例128第一步所得的化合物甲磺酸2-[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基]-乙酯128a作原料，按照本发明实施例128第二步所述的相同方式使得该原料与二甲胺的反应，得到标题化合物[1-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-二甲氨基乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮131(180mg，黄色固体)，产率65％。
MS m/z(ESI)630[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，8.60(d，2H，J＝9.2)，8.13(dd，1H，J＝9.2)，8.00(d，1H，J＝2.0)，7.84(d，1H，J＝8.8)，7.73(dd，1H，J＝8.8)，7.66(d，1H，J＝1.6)，7.46(m，2H)，7.30(m，3H)，7.18(t，1H)，5.26(s，2H)，3.60(s，8H)，2.66(t，2H)，2.44(t，2H)，2.17(s，6H) 实施例132 [1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮
第一步 [1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺 重复本发明实施例1第五步所述的实验步骤，不同的是以实施例1第四步所得的化合物6-碘-3H-喹唑啉-4-酮1f作原料，按照本发明实施例1第五步所述的相同方式使该原料与1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺的反应，得到标题化合物[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺132a(13g，灰白色固体)，产率71.8％。
MS m/z(ESI)496[M+1] 第二步 2-(4-{3-[2-(4-氟苄基1)-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉-6-基)-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮 在250mL茄形瓶中，将上述步骤所得的化合物[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺132a(5g，10mmol)，6，7-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮10b(1.78g，13mmol)，磷酸钾(6.37g，30mmol)，碘化亚铜(2.86g，15mmol)溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，混合物在搅拌下加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(1.32g，15mmol)，加热反应液到65℃，搅拌过夜。将反应液倒入250mL冰水中，有墨绿色固体析出，抽滤，得到的固体用300mL甲醇洗涤，固体在真空下干燥，得到本标题产物2-(4-{3-[2-(4-氟苄基l)-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉-6-基)-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮132b(5.1g，墨绿色固体)，不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)478[M+1] 第三步 [1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮 将2-(4-{3-[2-(4-氟苄基l)-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉-6-基)-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮132b(150mg，0.3mmol)和1mL吗啉加入10mL茄形瓶中，混合物加热至120℃，搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物用二氯甲烷萃取，有机相在减压下浓缩，得到的固体进一步通过TLC板分离提纯，得到黄色固体，真空干燥得到标题产物[1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-吗啉-4-甲酮132(27mg，浅黄色固体)，产率15％。
MS m/z(ESI)592[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.49(s，1H)，9.06(m，1H)，8.51(s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(dd，2H，J＝8.8)，7.92(s，1H)，7.88(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.8)，7.63(s，1H)，7.38(m，1H)，7.10(m，3H)，5.72(s，2H)，4.77(s，1H)，3.62(m，10H)，2.71(t，2H) 实施例133 1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
重复本发明实施例132第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物将2-(4-{3-[2-(4-氟苄基l)-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉-6-基)-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮132b作原料，按照本发明实施例132第三步所述的相同方式使得该原料与1-甲基哌嗪的反应，得到标题化合物1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮133(10mg，黄色固体)，产率5.5％。
MS m/z(ESI)605[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.30(s，1H)，8.75(s，1H)，8.52(s，1H)，8.31(s，1H)，8.12(m，2H)，7.86(m，1H)，7.76(m，3H)，7.52(s，1H)，7.49(m，1H)，7.07(m，3H)，5.72(s，2H)，4.76(s，1H)，3.59(m，6H)，2.70(s，2H)，2.51(m，4H)，2.21(m，3H) 实施例134 1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙氨基乙基)-酰胺
重复本发明实施例132第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物将2-(4-{3-[2-(4-氟苄基l)-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉-6-基)-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮132b作原料，按照本发明实施例132第三步所述的相同方式使得该原料与N，N-二乙基-1，2-乙二胺的反应，得到标题化合物1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙氨基乙基)-酰胺134(40mg，黄色固体)，产率21.5％。
MS m/z(ESI)621[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.28(s，1H)，9.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.33(m，1H)，8.32(s，1H)，8.17(m，1H)，8.13(dd，1H，J＝9.2)，7.89(m，2H)，7.77(d，1H，J＝9.2)，7.59(s，1H)，7.38(m，1H)，7.11(m，3H)，5.72(s，2H)，4.80(s，1H)，3.66(t，2H)，3.45(t，2H)，2.91(m，8H)，1.10(s，6H) 实施例135 1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(3-吗啉-4-丙基)-酰胺
重复本发明实施例132第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物将2-(4-{3-[2-(4-氟苄基l)-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉-6-基)-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮132b作原料，按照本发明实施例132第三步所述的相同方式使得该原料与3-吗啉-4-丙胺的反应，得到标题化合物1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(3-吗啉-4-丙基)-酰胺135(20mg，黄色固体)，产率10.3％。
MS m/z(ESI)649[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.19(s，1H)，8.90(s，1H)，8.35(s，1H)，8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.96(dd，1H，J＝8.8)，7.74(m，2H)，7.58(d，1H，J＝8.8)，7.41(s，1H)，7.19(m，1H)，6.92(m，3H)，5.54(s，2H)，4.69(s，1H)，3.48(m，8H)，3.07(m，2H)，2.71(m，2H)，2.20(m，6H) 实施例136 1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-哌啶-1-乙基)-酰胺
重复本发明实施例132第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物将2-(4-{3-[2-(4-氟苄基l)-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉-6-基)-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮132b作原料，按照本发明实施例132第三步所述的相同方式使得该原料与2-哌啶-1-乙胺的反应，得到标题化合物1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-哌啶-1-乙基)-酰胺136(17mg，黄色固体)，产率8％。
MS m/z(ESI)633[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.07(s，1H)，8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.26(s，2H)，8.17(m，1H)，8.11(dd，1H，J＝8.8)，7.91(d，1H，J＝8.8)，7.76(s，2H)，7.47(s，1H)，7.38(m，1H)，7.11(m，3H)，5.72(s，2H)，4.80(s，1H)，3.67(t，2H)，3.55(m，2H)，3.10(m，4H)，2.92(m，4H)，1.72(s，4H)，1.44(m，2H) 实施例137 1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
重复本发明实施例132第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物将2-(4-{3-[2-(4-氟苄基l)-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉-6-基)-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮132b作原料，按照本发明实施例132第三步所述的相同方式使得该原料与2-吡咯烷-1-基-乙胺的反应，得到标题化合物1-{4-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺137(16mg，黄色固体)，产率8.6％。
MS m/z(ESI)619[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.08(s，1H)，8.84(s，1H)，8.54(s，1H)，8.28(s，1H)，8.18(s，1H)，8.10(m，1H)，7.91(d，1H)，7.78(m，2H)，7.48(s，1H)，7.39(s，1H)，7.39(m，1H)，7.11(m，3H)，5.72(s，2H)，4.80(s，1H)，3.67(m，2H)，3.54(m，2H)，3.10(m，4H)，2.93(m，4H)，1.91(m，4H) 实施例138 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-丙-2-醇
第一步 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-环氧乙烷基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 将本发明实施42所得的化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(447mg，1.007mmol)溶解于5mLN，N—二甲基甲酰胺中，溶液在冰浴冷却下，加入氢化钠(16mg，0.4mmol)，混合液升至室温，搅拌30分钟后，加入2-氯甲基环氧乙烷(125mg，1.351mmol)，加热反应液至60℃，搅拌2小时后反应完毕，加水猝灭反应。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，所得的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-环氧乙烷基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺138a(200mg，黄色固体)，产率39.8％。
MS m/z(ESI)501[M+1] 第二步 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-丙-2-醇 将吗啉(35mg，0.402mmol)溶解于0.5mLN，N-二甲基甲酰胺，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(7mg，0.175mmol)，室温下搅拌20分钟后加入上述步骤所得的化合物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-环氧乙烷基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺138a(68mg，0.136mmol)的0.5mLN，N-二甲基甲酰胺的溶液，室温下搅拌过夜，所得的混合液通过TLC板进一步分离纯化，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-环氧乙烷基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺138(36mg，黄色固体)，产率45％。
MS m/z(ESI)588[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.70(s，1H)，8.50(s，1H)，8.02(s，1H)，7.71(m，2H)，7.42(m，1H)，7.40(t，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，2H)，6.87(m，2H)，6.64(m，1H)，5.27(s，2H)，4.10(m，1H)，4.00(m，1H)，3.85(m，1H)，3.61(m，4H)，2.40(m，2H)，2.19(m，4H) 实施例139 2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-吡咯烷-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇
重复本发明实施例120第一步所述的实验步骤，不同的是以实施例109最终所得的化合物[1-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]-吡咯烷-1-甲酮109作原料，按照本发明实施例120第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝锂的反应，得到标题化合物2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-吡咯烷-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇139(62mg，黄色固体)，产率71.16％。
MS m/z(ESI)466[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.90(s，1H)，8.52(d，2H)，8.14(d，2H)，7.80(m，2H)，7.46(m，1H)，7.42(s，1H)，7.33(s，1H)，5.10(s，1H)，3.61(t，2H)，3.46(s，2H)，2.66(t，2H)，2.50(m，4H)，1.70(s，4H) 实施例140 2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-二甲氨基甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇

第一步 2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇 在50mL茄形瓶中，将20mL四氢呋喃冰浴条件下冷却至0～5℃，搅拌下加入氢化铝锂(18.6mg，0.49mmol)，随后分批加入实施例81第一步所得的产物2-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮81a(100mg，0.245mmol)，在冰浴条件下继续搅拌30分钟后反应完毕。在溶液中加入0.1mL水和0.1mL20％氢氧化钠溶液，抽滤，依次用50mL四氢呋喃洗涤滤饼，滤液中加入20mL二氯甲烷有固体析出，抽滤，固体真空干燥，得到本标题产物2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇140a(65mg，黄色固体)，产率64.1％。
MS m/z(ESI)413[M+1] 第二步 1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-甲醛 将邻碘酰基苯甲酸(44.1mg，0.157mmol)溶解于3mL二甲亚砜中，搅拌下加入上述步骤所得的化合物2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇140a(65mg，0.157mmol)，室温下搅拌2小时后反应完毕。将反应液倒入100mL5％碳酸氢钠溶液中，搅拌5分钟后，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-甲醛140b(32mg，黄色固体)，产率51.9％。
MS m/z(ESI)411[M+1] 第三步 2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-二甲氨基甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇 在50mL茄形瓶中将上述步骤所得的化合物1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-甲醛140b(80mg，0.195mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，搅拌下加入二甲胺(0.2mL，0.389mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(165mg，0.389mmol)，所得的混合液在室温下搅拌过夜，反应完毕。将反应液中加入5mL碳酸氢钠和5mL饱和氯化钠水溶液，分层后，水层用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，得到的残留物进一步通过TLC板进行分离纯化，得到本标题产物2-{1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-二甲氨基甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇140(70mg，黄色固体)，产率40.9％。
MS m/z(ESI)438[M—1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.00(s，1H)，8.62(s，1H)，8.35(m，1H)，8.12(m，1H)，8.05(m，1H)，7.92(m，2H)，7.65(d，2H)，7.44(t，1H)，5.10(s，1H)，4.17(s，2H)，3.67(t，2H)，2.78(s，6H)，2.72(t，2H) 实施例141 2-{1-[4-((3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇
重复本发明实施例140第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-甲醛140b作为原料，进行该原料与2-甲磺酰基乙胺的反应，得到本标题产物2-{1-[4-((3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇141(67mg，黄色固体)，产率33.3％。
MS m/z(ESI)518[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.24(s，1H)，8.90(s，1H)，8.61(s，1H)，8.29(m，1H)，8.11(m，1H)，7.98(m，1H)，7.90(m，1H)，7.70(s，1H)，7.53(m，1H)，7.49(m，1H)，3.90(s，2H)，3.66(t，2H)，3.50(m，2H)，3.25(m，2H)，3.10(s，3H)，2.70(m，2H) 实施例142 4-({[1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲基]-氨基}-甲基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇
重复本发明实施例140第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-甲醛140b作为原料，进行该原料与4-氨甲基-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇的反应，得到本标题产物4-({[1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲基]-氨基}-甲基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇142(76mg，黄色固体)，产率34.8％。
MS m/z(ESI)574[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.29(s，1H)，8.85(s，1H)，8.64(s，1H)，8.31(dd，1H，J＝6.4)，8.12(dd，1H，J＝9.2)，8.00(m，1H)，7.91(d，1H，J＝9.2)，7.80(m，1H)，7.56(m，1H)，7.49(t，1H)，5.78(s，1H)，4.08(s，2H)，3.67(t，2H)，3.19(m，4H)，3.06(m，2H)，2.71(t，2H)，2.16(m，4H) 实施例143 2-(1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-{[(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲基)-氨基]-甲基}-1H-吡咯-3-基)-乙醇
重复本发明实施例140第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-甲醛140b作为原料，进行该原料与C-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲胺的反应，得到本标题产物2-(1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-{[(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲基)-氨基]-甲基}-1H-吡咯-3-基)-乙醇143(24mg，黄色固体)，产率11.1％。
MS m/z(ESI)558[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.29(s，1H)，8.85(s，1H)，8.64(s，1H)，8.31(dd，1H，J＝6.4)，8.12(dd，1H，J＝9.2)，8.00(m，1H)，7.91(d，1H，J＝9.2)，7.80(m，1H)，7.56(m，1H)，7.49(t，1H)，5.78(s，1H)，4.08(s，2H)，3.67(t，2H)，3.19(m，4H)，3.06(m，2H)，2.71(t，2H)，2.16(m，4H) 实施例144 2-{1-[4-(3-氯4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-二乙氨基甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇
重复本发明实施例140第一步至第三步的实验步骤，不同的是以第二步所得的化合物1-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-甲醛140b作为原料，进行该原料与二乙胺的反应，得到本标题产物2-{1-[4-(3-氯4-氟-苯氨基)-喹唑啉-6-基]-4-二乙氨基甲基-1H-吡咯-3-基}-乙醇144(98mg，黄色固体)，产率54.9％。
MS m/z(ESI)468[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.63(s，1H)，9.13(s，1H)，8.62(s，1H)，8.40(m，1H)，8.14(m，2H)，8.10(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.8)，7.68(s，1H)，7.46(t，1H)，4.14(s，2H)，3.70(t，2H)，3.19(m，4H)，2.73(t，2H)，1.32(m，6H) 实施例145 2-{1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇
第一步 2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇 在50mL茄形瓶中，将氢化铝锂(220mg，5.86mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，所得的溶液在冰浴条件下，冷却至—5℃，搅拌下分批加入实施例47所得的最终化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮47(1.45g，2.93mmol)，搅拌30分钟后反应完毕。在反应液中加入1mL水，1mL饱和氢氧化钠溶液，过滤反应液，母液在减压下浓缩，得到本标题产物2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇145a(381mg，黄色固体)，产率33％。
MS m/z(ESI)502[M+1] 第二步 2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛 在25mL茄形瓶中，将邻碘酰基苯甲酸(93mg，0.32mmol)溶解于5mL二甲基亚砜中，搅拌下逐滴加入上述步骤所得的化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇145a(147mg，0.29mmol)的2mL二甲基亚砜溶液，搅拌过夜，反应完毕。将反应液倒入100mL水中，有固体生成，抽滤，得到本标题产物2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛145b(80mg，黄色固体)，产率55％。
MS m/z(ESI)500[M+1] 第三步 2-{1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇 将上述步骤所得的化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛145b(30mg，0.06mmol)溶解于10mL甲醇中，搅拌下加入2-甲磺酰基乙胺盐酸盐(19mg，0.12mmol)，室温下搅拌3小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(25.4mg，0.12mmol)，所得的混合液在室温下搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的固体进一步通过TLC板进行分离纯化，得到本标题产物2-{1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇145(50mg，黄色固体)，产率31％。
MS m/z(ESI)608[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.17(s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.4)，8.55(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(d，1H，J＝9.2)，7.88(m，3H)，7.67(s，1H)，7.60(d，1H，J＝7.6)，7.53(s，1H)，7.37(t，1H)，7.30(d，1H，J＝8.8)，5.30(s，2H)，3.81(s，2H)，3.65(t，2H)，3.44(t，2H)，3.15(t，2H)，3.09(s，3H)，2.69(t，2H) 实施例146 2-{4-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇
第一步 2-{4-羟甲基-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇 在50mL茄形瓶中，将氢化铝锂(197mg，5.2mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，所得的溶液在冰浴条件下，冷却至—5℃，搅拌下分批加入实施例77第二步所得的化合物2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮77b(1g，26mmol)，搅拌30分钟后反应完毕。在反应液中加入1mL水，1mL饱和氢氧化钠溶液，过滤反应液，母液在减压下浓缩，得到本标题产物2-{4-羟甲基-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇146a(480mg，类白色固体)，产率47％。
MS m/z(ESI)389[M+1] 第二步 4-(2-羟乙基l)-1-[4-(1-苯基-乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲醛 在25mL茄形瓶中，将邻碘酰基苯甲酸(415mg，1.48mmol)溶解于5mL二甲基亚砜中，搅拌下逐滴加入上述步骤所得的化合物2-{4-羟甲基-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇146a(480mg，1.23mmol)的4mL二甲基亚砜溶液，搅拌过夜，反应完毕。将反应液倒入100mL水中，有固体生成，抽滤，得到本标题产物4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯基-乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲醛146b(400mg，黄色固体)，产率84％。
MS m/z(ESI)387[M+1] 第三步 2-{4-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇 将上述步骤所得的化合物4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯基-乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲醛146b(90mg，0.233mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入2-甲磺酰基乙胺盐酸盐(74mg，0.466mmol)，三乙胺(0.066mL，0.466mmol)，室温下搅拌4小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(99mg，0.466mmol)，所得的混合液在室温下搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的固体进一步通过TLC板进行分离纯化，得到本标题产物2-{4-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇146(30mg，黄色固体)，产率26％。
MS m/z(ESI)494[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.80(s，1H)，8.70(s，1H)，8.4(s，1H)，7.98(d，1H，J＝9.2)，7.80(d，2H，J＝8.8)，7.50(d，3H，J＝6.8)，7.32(t，2H)，7.23(t，1H)，5.65(m，1H)，4.09(s，2H)，3.67(t，4H)，3.41(t，2H)，3.15(s，3H)，2.74(t，2H)，1.65(d，3H，J＝7.2) 实施例147 2-{4-二乙氨基甲基-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇
重复本发明实施例146第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例146第二步化合物4-(2-羟乙基)-1-[4-(1-苯基-乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-甲醛146b作原料，按照本发明实施例146第三步所述的相同方式使得该原料与二乙胺的反应，得到标题化合物2-{4-二乙氨基甲基-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉-6-基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇147(35mg，黄色固体)，产率74％。
MS m/z(ESI)444[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，8.93(s，1H)，8.43(s，1H)，8.04(d，1H，J＝9.2)，7.93(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.8)，7.60(s，1H)，7.53(d，2H，J＝7.2)，7.31(t，2H)，7.22(m，1H)，5.65(m，1H)，5.50(s，1H)，4.16(s，2H)，3.67(t，2H)，3.16(s，4H)，2.72(t，2H)，1.67(d，3H，J＝7.2)，1.30(q，6H) 实施例148 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲基)-氨基]-丙-2-醇
重复本发明实施例138第一步至第二步的实验步骤，不同的是以实施例138第一步所得的化合物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-环氧乙烷基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺138a作为原料，按照实施例138第二步所述的实验方式，进行该原料与C-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲胺的反应，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲基)-氨基]-丙-2-醇148(34mg，黄色固体)，产率52.3％。
MS m/z(ESI)664[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.49(s，1H)，8.05(m，2H)，7.80(dd，1H)，7.71(d，1H，J＝8.8)，7.45(m，2H)，7.33(m，3H)，7.28(t，1H)，6.89(t，1H)，6.70(t，1H)，5.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.10(d，2H)，3.98(m，1H)，3.03(m，4H)，2.70(m，4H)，1.70(m，1H)，1.30(m，4H) 实施例149 2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-二乙氨基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇
重复本发明实施例145第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例145第二步化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛145b作原料，按照本发明实施例145第三步所述的相同方式使得该原料与二乙胺的反应，得到标题化合物2-(1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-4-二乙氨基甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇149(50mg，黄色固体)，产率30％。
MS m/z(ESI)559[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.12(s，1H)，10.08(s，1H)，8.72(s，1H)，8.48(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.4)，7.72(m，3H)，7.49(s，1H)，7.37(q，1H)，7.10(m，3H)，6.89(s，1H)，6.74(s，1H)，5.72(s，2H) 实施例150 [1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺
氮气氛下在50mL茄形瓶中，将[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-碘喹唑啉-4-基)-胺43b(250mg，0.505mmol)，1-(三异丙基硅)-1H-吡咯-3-硼酸(269mg，1.01mmol)，四三苯基膦化钯(2.3mg，0.02mmol)，碳酸钾(138mg，1mmol)溶于6mLN，N-二甲基甲酰胺和1.5mL水的混合溶剂中，得到的混合物加热到70℃，2小时后反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入100mL冰水中，析出白色固体，搅拌十分钟后，抽滤，产物在真空下干燥，得到的固体进一步通过柱层析，得到标题产物[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺150(130mg，黄色固体)，产率59.3％。
MS m/z(ESI)435[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.27(s，1H)，8.86(s，1H)，8.51(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.8)，7.87(m，1H)，7.76(s，3H)，7.56(s，1H)，7.39(q，1H)，7.07(m，3H)，5.71(s，2H)，3.99(s，2H)，3.67(m，2H)，2.73(m，2H)，2.62(m，6H) 实施例151 2-(4-{[(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲基)-氨基]-甲基}-1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-基)-乙醇

第一步 2-(1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇 在250mL茄形瓶中，将氢化铝锂(340mg，5.2mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，所得的溶液在冰浴条件下，冷却至—5℃，搅拌下分批加入实施例132第二步所得的化合物2-(4-{3-[2-(4-氟苄基l)-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉-6-基)-6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮132b(2.26g，4.48mmol)，搅拌3小时后反应完毕。在反应液中加入50mL四氢呋喃和水(体积比为11)的混合溶剂猝灭反应，加入100mL乙酸乙酯，搅拌，有固体生成，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相在减压下蒸干，得到本标题产物2-(1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇151a(1.713g，黄色固体)，产率75.19％。
第二步 1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛 在50mL茄形瓶中，将邻碘酰基苯甲酸(990mg，3.54mmol)溶解于20mL二甲基亚砜中，搅拌下逐滴加入上述步骤所得的化合物2-(1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-羟甲基-1H-吡咯-3-基)-乙醇151a(1.713g，3.37mmol)的5mL二甲基亚砜溶液，搅拌过夜，反应完毕。将反应液倒入100mL5％碳酸氢钠溶液和50mL乙酸乙酯，有固体生成，抽滤，得到本标题产物1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛151b(4.5g，黄色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)507[M+1] 第三步 2-(4-{[(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲基)-氨基]-甲基}-1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-基)-乙醇 将上述步骤所得的化合物1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛151b(500mg，0.493mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入C-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲胺(161mg，0.987mmol)，室温下搅拌4小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(209mg，0.987mmol)，所得的混合液在室温下搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的固体进一步通过TLC板进行分离纯化，得到本标题产物2-(4-{[(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-甲基)-氨基]-甲基}-1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-基)-乙醇151(80mg，黄色固体)，产率24.9％。
MS m/z(ESI)654[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.10(s，1H)，9.80(s，1H)，8.56(d，2H)，8.21(dd，1H，J＝6.8)，8.11(d，1H，J＝8.8)，7.87(m，1H)，7.73(d，1H，J＝8.4)，7.47(m，2H)，6.91(s，1H)，6.71(s，1H) 实施例152 2-(4-二甲氨基甲基-1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-基)-乙醇
重复本发明实施例151第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例151第二步化合物1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛151b作原料，按照本发明实施例151第三步所述的相同方式使得该原料与二甲胺的反应，得到标题化合物2-(4-二甲氨基甲基-1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-3-基)-乙醇152(60mg，黄色固体)，产率35％。
MS m/z(ESI)536[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.27(s，1H)，8.86(s，1H)，8.51(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.8)，7.87(m，1H)，7.76(s，3H)，7.56(s，1H)，7.39(q，1H)，7.07(m，3H)，5.71(s，2H)，3.99(s，2H)，3.67(m，2H)，2.73(m，2H)，2.62(m，6H) 实施例153 2-{1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇
重复本发明实施例151第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例151第二步化合物1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛151b作原料，按照本发明实施例151第三步所述的相同方式使得该原料与2-甲磺酰基乙胺的反应，得到标题化合物2-{1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-乙醇153(35mg，黄色固体)，产率37％。
MS m/z(ESI)614[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.24(s，1H)，8.83(s，1H)，8.50(s，1H)，8.27(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(d，1H)，7.80(m，3H)，7.67(s，1H)，7.53(s，1H)，7.37(q，1H)，7.07(m，3H)，5.71(s，2H)，3.80(s，2H)，3.65(t，2H)，3.44(t，2H)，3.16(t，2H)，3.08(s，3H)，2.69(t，2H) 实施例154 (3-氯-4-氟苯基)-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺
重复本发明实施例150的实验步骤，不同的是以(3-氯-4-氟苯基)-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺48a作为原料，按照实施例150所述的方法，进行该原料与1-(三异丙基硅)-1H-吡咯-3-硼酸的反应，得到本标题产物(3-氯-4-氟苯基)-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺154(25mg，棕色固体)，产率10％。
MS m/z(ESI)339[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.10(s，1H)，9.80(s，1H)，8.56(d，2H)，8.21(dd，1H，J＝6.8)，8.11(d，1H，J＝8.8)，7.87(m，1H)，7.73(d，1H，J＝8.4)，7.47(m，2H)，6.91(s，1H)，6.71(s，1H) 实施例155 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯1-基)-3-(2-甲磺酰基-乙氨基)-丙-2-醇
重复本发明实施例138第一步至第二步的实验步骤，不同的是以实施例138第一步所得的化合物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-环氧乙烷基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺138a作为原料，按照实施例138第二步所述的实验方式，进行该原料与2-甲磺酰基乙胺的反应，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯1-基)-3-(2-甲磺酰基-乙氨基)-丙-2-醇155(17mg，黄色固体)，产率27.9％。
MS m/z(ESI)624[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.52(d，2H)，8.02(d，2H)，7.78(dd，1H)，7.70(d，1H，J＝8.8)，7.49(q，1H)，7.41(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，1H)，6.88(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，5.10(d，1H)，4.03(d，2H)，3.80(m，1H)，3.23(m，2H)，3.15(t，2H)，3.02(s，3H)，2.95(t，2H) 实施例156 2-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-二乙氨基乙基)-肟
第一步 5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-二乙氨基乙基)-肟 在50mL茄形瓶中，将5，6-二氢-2H-环戊烷[c]吡咯-4-酮16b(200mg，1.65mmol)，O-(2-二乙氨基乙基)-羟胺盐酸盐(474mg，2.31mmol)溶解于20mL乙醇中，搅拌下加入醋酸钠(406mg，4.95mmol)，所得的混合液加热回流4小时，反应完毕。溶液冷却至室温，过滤，滤液减压下浓缩，得到的残留物通过柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-二乙氨基乙基)-肟156a(155mg，黄色固体)，产率40％ MS m/z(ESI)254[M+1] 第二步 2-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-二乙氨基乙基)-肟 在50mL茄形瓶中，依次加入上述步骤所得的化合物5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮O-(2-二乙氨基乙基)-肟156a(70mg，0.3mmol)，(3-氯-4-氟苯基)-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(152mg，0.3mmol)，磷酸钾(191mg，0.9mmol)，碘化亚铜(57mg，0.3mmol)，N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(26mg，0.3mmol)溶解于3mLN，N-二甲基甲酰胺中，混合物在氮气保护下，加热到70℃，搅拌过夜。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，得到的残留物用TLC板，固体在真空下干燥，得到本标题产物2-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-二乙氨基乙基)-肟(46mg，黄色固体)，产率25.3％。
MS m/z(ESI)614[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.13(s，1H)，8.92(s，1H)，8.60(s，1H)，8.17(m，3H)，7.88(d，2H，J＝9.2)，7.47(m，1H)，7.43(s，1H)，7.32(m，2H)，7.28(d，1H，J＝9.2)，7.19(t，1H)，5.27(s，2H)，4.40(t，2H)，3.14(m，2H)，3.05(q，2H)，2.90(t，2H)，1.26(m，10H) 实施例157 (Z)-2-{4-[3-氯-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-吗啉-4-乙基)-肟
第一步 5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-吗啉-4-乙基)-肟 在50mL茄形瓶中，将5，6-二氢-2H-环戊烷[c]吡咯-4-酮16b(200mg，1.65mmol)，O-(2-吗啉-4-乙基)-羟胺盐酸盐(507mg，2.31mmol)溶解于20mL乙醇中，搅拌下加入醋酸钠(406mg，4.95mmol)，所得的混合液加热回流6小时，反应完毕。溶液冷却至室温，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-吗啉-4-乙基)-肟157a(328mg，白色固体)，产率80％ MS m/z(ESI)250[M+1] 第二步 (Z)2-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-吗啉-4-乙基)-肟 在50mL茄形瓶中，依次加入上述步骤所得的化合物5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-吗啉-4-乙基)-肟157a(100mg，0.4mmol)，(3-氯-4-氟苯基)-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(203mg，0.4mmol)，磷酸钾(255mg，1.2mmol)，碘化亚铜(76mg，0.4mmol)，N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(35mg，0.4mmol)溶解于3mLN，N-二甲基甲酰胺中，混合物在氮气保护下，加热到70℃，搅拌20小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用HPLC进一步分离纯化，得到本标题产物(Z)2-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-吗啉-4-乙基)-肟157(80mg，黄色固体)，产率32％。
MS m/z(ESI)628[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.82(s，1H)，8.62(d，2H)，8.13(d，1H，J＝8.4)，8.02(s，1H)，7.87(d，1H，J＝9.2)，7.74(d，2H，J＝8.0)，7.46(q，1H)，7.30(m，4H)，7.18(t，1H)，5.26(s，2H)，4.19(t，2H)，3.55(t，4H)，3.03(t，2H)，2.89(t，2H)，2.67(t，2H)，2.48(m，4H) 实施例158 (E)-2-{4-[3-氯-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-吗啉-4-乙基)-肟
重复本发明实施例157第一步至第二步的实验步骤，对第二步的粗产品进行HPLC制备分离得到本标题产物(E)-2-{4-[3-氯-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-5，6-二氢-2H-环戊烷并[c]吡咯-4-酮-O-(2-吗啉-4-乙基)-肟158(60mg，黄色固体)，产率24％。
MS m/z(ESI)628[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.59(d，2H)，8.14(d，1H，J＝8.8)，8.01(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.8)，7.74(s，2H)，7.47(q，1H)，7.33(m，4H)，7.18(t，1H)，5.25(s，2H)，4.16(t，2H)，3.58(t，4H)，3.04(t，2H)，2.82(t，2H)，2.61(t，2H)，2.50(m，4H) 实施例159 [3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺
重复本发明实施例150的实验步骤，不同的是以(6-碘-喹唑啉-4-基)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-氧代)-苯基]-胺66a作为原料，按照实施例150所述的方式，进行该原料与1-(三异丙基硅)-1H-吡咯-3-硼酸的反应，得到本标题产物(3-氯-4-氟苯基)-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺159(30mg，棕色固体)，产率21％。
MS m/z(ESI)408[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.51(s，1H)，8.41(s，1H)，8.10(m，2H)，7.70(d，1H，J＝8.8)，7.67(s，1H)，7.59(dd，1H，J＝8.8)，7.35(s，1H)，7.27(m，2H)，7.98(d，1H，J＝8.8)，6.84(t，1H)，6.70(t，1H)，2.49(s，3H)，2.25(s，3H) 实施例160 N-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙基]-甲磺酰胺
重复本发明实施51所述的实验步骤，不同的是以实施例42所得的化合物[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-胺42作为原料，按照实施例51所述的方式，进行该原料与N-(2-溴-乙基)-甲磺酰胺的反应，得到本标题产物N-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙基]-甲磺酰胺160(114mg，黄色固体)，产率44％。
MS m/z(ESI)566[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.76(s，1H)，8.55(s，1H)，8.51(s，1H)，8.04(m，2H)，7.74(m，2H)，7.48(m，2H)，7.31(m，4H)，7.20(t，1H)，6.95(t，1H)，6.69(t，1H)，5.28(s，2H)，4.04(t，2H)，3.38(t，2H)，2.83(s，3H) 实施例161 4-{[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙胺基]-甲基}-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇
重复本发明实施例138第一步至第二步的实验步骤，不同的是以实施例138第一步所得的化合物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-[6-(1-环氧乙烷基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺138a作为原料，按照实施例138第二步所述的实验方式，进行该原料与C-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲胺的反应，得到本标题产物4-{[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙胺基]-甲基}-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇161(30mg，黄色固体)，产率44.2％。
MS m/z(ESI)680[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.77(s，1H)，8.59(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.76(m，2H)，7.48(m，2H)，7.33(m，3H)，7.19(t，1H)，6.90(m，2H)，6.63(s，1H)，5.27(s，2H)，4.06(m，4H)，3.79(m，1H)，3.23(m，2H)，3.18(m，4H)，2.01(m，4H) 实施例162 4-({[1-[4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲基]-氨基}-甲基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇
重复本发明实施例151第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例151第二步化合物1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-氨基]-喹唑啉-6-基}-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲醛151b作原料，按照本发明实施例151第三步所述的相同方式使得该原料与4-氨甲基-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇的反应，得到标题化合物4-({[1-[4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基]-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲基]-氨基}-甲基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇162(125mg，黄色固体)，产率37.8％。
MS m/z(ESI)670[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.89(s，1H)，8.56(s，1H)，8.49(s，1H)，8.21(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10(dd，1H)，7.83(m，1H)，7.76(m，1H)，7.72(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.38(m，2H)，7.07(m，3H)，5.72(s，2H)，4.75(s，2H)，3.63(t，4H)，3.15(m，2H)，2.94(m，2H)，2.67(t，2H)，2.59(s，2H)，1.98(m，4H) 实施例163 (3-乙炔基苯基)-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺
第一步 (3-乙炔基-苯基)-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺 重复本发明实施例1第五步所述的实验步骤，不同的是以实施例1第四步所得的化合物6-碘-3H-喹唑啉-4-酮1f作原料，按照本发明实施例1第五步所述的相同方式使得该原料与3-乙炔基-苯胺的反应，得到标题化合物(3-乙炔基-苯基)-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺163a(2g，灰白色固体)，产率65％。
MS m/z(ESI)372[M+1] 第二步 (3-乙炔基-苯基)-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 重复本发明实施例150的实验步骤，不同的是以(6-碘-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺163a作为原料，按照实施例150所述的方式，进行该原料与1-(三异丙基硅)-1H-吡咯-3-硼酸的反应，得到本标题产物(3-乙炔基-苯基)-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺163(10mg，白色固体)，产率5.7％。
MS m/z(ESI)311[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.51(s，1H)，8.44(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8.8)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.4)，7.71(d，1H，J＝8.4)，7.38(t，2H)，7.27(d，1H，J＝7.6)，6.83(s，1H)，6.70(s，1H)，3.30(s，1H) 实施例164 4-{[(4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇
第一步 4-溴-1H-吡咯-2-甲醛 氩气氛下，将1H-吡咯-2-甲醛164a(3.04g，32mmol)溶于150mL四氢呋喃中，干冰-丙酮浴冷却至-70℃，分批加入N-溴琥珀酰亚胺(5.62g，32mmol)，保持-78℃搅拌1小时反应完毕。加入100mL水和100mL正己烷，温度升至室温，抽滤，滤液水相通过正己烷(100mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，残留物中加入30mL正己烷和四氢呋喃的混合溶剂(正己烷四氢呋喃＝201)，在室温下搅拌1小时，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷洗涤3次，得到4-溴-1H-吡咯-2-甲醛164b(2.2g，棕色固体)，产率40％。
MS m/z(ESI)174[M+1] 第二步 4-溴-2-甲酰基吡咯-1-甲酸叔丁酯 将4-溴-1H-吡咯-2-甲醛164b(1g，5.78mmol)溶于50mL乙腈中，搅拌下依次加入二碳酸二叔丁酯(1.89g，8.67mmol)和4-二甲氨基吡啶(353mg，2.89mmol)，溶液在室温下搅拌30分钟反应完毕。反应液在减压下浓缩，残留物中加入50mL正己烷和四氢呋喃混合溶剂(正己烷:四氢呋喃＝201)和50mL水，分液，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到4-溴-2-甲酰基吡咯-1-甲酸叔丁酯164c(1.2g，棕黄色固体)，产率76％。
MS m/z(ESI)274[M+1] 第三步 2-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯 氩气氛下，将4-溴-2-甲酰基吡咯-1-甲酸叔丁酯164c(200mg，0.73mmol)，联硼酸频那醇酯(280mg，1.1mmol)，四(三苯基)膦钯(60mg，0.073mmol)，醋酸钾(216mg，2.2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，混合液加热至80℃，回流过夜。反应液在减压下浓缩，所得的残留物通过硅胶柱层析进行分离纯化，得到2-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯164d(45mg，黄色固体)，产率19％。
MS m/z(ESI)322[M+1] 第四步 4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛 在100mL茄形瓶中，加入化合物2-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯164d(584mg，1.82mmol)，[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺132a(500mg，1.82mmol)，碳酸钾(1g，4.56mmol)，30mLN，N-二甲基甲酰胺和7mL水的混合溶剂，氮气保护下加入四(三苯基)膦钯(310mg，0.182mmol)，混合液加热至70～75℃，用薄层色谱跟踪反应进程，4小时后反应完毕。将反应液倒入250mL冰水中，有固体析出，抽滤，滤饼通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛164e(168mg，黄色固体)，产率20％。
MS m/z(ESI)322[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 12.48(s，1H)，9.89(s，1H)，9.60(s，1H)，8.82(s，1H)，8.48(s，1H)，8.20(m，3H)，7.96(s，1H)，7.75(m，3H)，7.64(s，1H)，7.35(m，1H)，7.06(m，3H)，5.72(s，2H) 第五步 4-{[(4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇 氮气氛下，在100mL茄形瓶中加入4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛164e(120mg，0.259mmol)和4-氨甲基-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇(84mg，0.466mmol)，溶于6mL二氯甲烷中，室温搅拌6小时后加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(165mg，0.78mmol)，室温搅拌过夜。在反应液中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，萃取，分层，有机相减压下浓缩，得到的残留物进一步通过硅胶柱层析(二氯甲烷甲醇＝101)分离纯化，得到本标题产物4-{[(4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇164(25mg，黄色固体)，产率15.4％。
MS m/z(ESI)626[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 11.15(s，1H)，9.93(s，1H)，8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.76(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(s，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，3H)，6.75(s，1H)，5.72(s，2H)，3.91(s，2H)，3.52(m，1H)，3.19(m，4H)，3.00(m，2H)，2.02(m，4H) 实施例165 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
氮气氛下，在100mL茄形瓶中加入4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛164e(100mg，0.216mmol)、2-甲磺酰基乙胺盐酸盐(100mg，0.43mmol)和三乙胺(0.2mL，5mmol)，溶于6mL二氯甲烷中，室温搅拌6小时后加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(137mg，0.648mmol)，室温搅拌过夜。在反应液中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，萃取，分层，有机相减压下浓缩，得到的残留物进一步通过硅胶柱层析(二氯甲烷甲醇＝101)分离纯化，得到本标题产物[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺165(30mg，黄色固体)，产率24.4％。
MS m/z(ESI)570[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 11.32(s，1H)，10.05(s，1H)，8.71(s，1H)，8.45(s，1H)，8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.8Hz)，7.77(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，7.56(s，1H)，7.37(s，1H)，7.07(m，3H)，6.80(s，1H)，5.72(s，2H)，4.04(s，2H)，3.20(s，2H)，3.10(s，3H)，3.05(m，2H) 实施例166 [6-(5-{[(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺
氮气氛下，在100mL茄形瓶中加入4-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛164e(200mg，0.46mmol)和C-(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲胺盐酸盐(180mg，0.90mmol)，溶于10mL二氯甲烷中，室温搅拌6小时后加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(275mg，1.3mmol)，室温搅拌过夜。在反应液中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，萃取，分层，有机相减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝151)，得到本标题产物[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺166(58mg，黄色固体)，产率22％。
MS m/z(ESI)610[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 11.25(s，1H)，9.92(s，1H)，8.69(s，1H)，8.45(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(s，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，3H)，6.80(s，1H)，5.72(s，2H)，4.02(s，2H)，3.10(m，4H)，2.75(m，2H)，2.15(m，2H)，2.02(m，1H)，1.682(m，2H) 实施例167 4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-(甲苯基-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
第一步 2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮 将吡咯(1.4mL，20mmol)和三氯乙酰氯(2.4mL，21.4mmol)分别溶于12mL乙醚中，搅拌下将吡咯的乙醚溶液滴加至三氯乙酰氯的乙醚溶液中，室温下搅拌1小时后，反应完毕。在反应液中加入30mL 10％碳酸钾溶液，分液，有机相在减压下浓缩，得到的粗品通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮167a(3.79g，灰色固体)，产率89.6％。
MS m/z(ESI)213[M+1] 第二步 2，2，2-三氯-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-乙酮 将氯化碘(0.91mL，18.2mmol)溶于15mL二氯甲烷中，缓慢滴加到2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮167a(3.79g，17.8mmol)的30mL二氯甲烷溶液中，室温下搅拌2小时，加入10％碳酸钠溶液淬灭反应，分液，有机相依次通过水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到2，2，2-三氯-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-乙酮167b(5.152g，灰色固体)，产率85.5％。
MS m/z(ESI)339[M+1] 第三步 4-碘-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 将甲醇钠(436mg，8.07mmol)溶于10mL甲醇中，所得的溶液逐渐滴加到2，2，2-三氯-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-乙酮167b(2.276g，6.72mmol)15mL甲醇中，室温下搅拌1小时后反应完毕。将反应液减压下浓缩，加入100mL水和100mL甲基叔丁基醚，分液，有机相依次通过水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到4-碘-1H-吡咯-2-羧酸甲酯167c(1.353g，灰色固体)，产率80.2％。
MS m/z(ESI)252[M+1] 第四步 4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 将4-碘-1H-吡咯-2-羧酸甲酯167c(1.353g，5.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌下依次加入三乙胺(1.65mL，11.88mmol)，4-二甲氨基吡啶(62mg，0.5mmol)和对甲苯磺酰氯(1.13g，5.94mmol)，混合液在室温下搅拌16小时，反应完毕。加入1N HCl淬灭反应，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠(100mL×3)洗涤，饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的粗品进一步通过甲基叔丁基醚重结晶，得到4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯167d(1.834g，淡黄色固体)，产率83.9％。
MS m/z(ESI)406[M+1] 第五步 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 将4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯167d(288mg，0.7mmol)，双联频哪醇硼酸酯(235mg，0.91mmol)和醋酸钾(210mg，2.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入二氯[1，1’-二茂铁磷酸]钯的1mL二氯甲烷溶液中，混合液加热至80℃，18小时后反应完毕。将反应液中加入100mL水和100mL乙醚，过滤，分液，有机相依次用100mL水，100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯167e(105mg，无色固体)，产率37％。
MS m/z(ESI)406[M+1] 第六步 4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-(甲苯基-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯167e(105mg，0.26mmol)，[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(130mg，0.26mmol)，碳酸钾(93.9mg，0.65mmol)和四三苯基膦钯(45mg，0.026mmol)溶于6mL N，N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶剂中，反应液加热至55℃搅拌过夜。过滤反应液，滤液用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次通过水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-(甲苯基-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯167(58mg，浅黄色固体)，产率32.8％。
MS m/z(ESI)657[M+1] 1H NMR(400MHz，CDCl-3)δ 8.72(s，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，2H)，7.91(s，2H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.60(dd，J＝1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(br，3H)，7.23(br，2H)，7.00(m，2H)，5.15(s，2H)，3.74(s，3H)，2.43(s，3H) 实施例168 4-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇

第一步 1-氧代-6-硫代-螺[2.5]辛烷 氮气氛下，在冰浴冷却下，将三甲基氧硫化碘(13.5g，61mmol)和氢化钠(2.46g，6.15mmol)溶于60mL二甲基亚砜中，混合液在室温下搅拌1小时后，滴加四氢噻喃-4-酮168a(6.79g，60mmol)的80mL二甲基亚砜溶液，温度控制不高于15℃，搅拌10分钟后自然升至室温，3小时后反应完毕。把反应液倒入350mL冰水中，用乙醚萃取(400mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到1-氧代-6-硫代-螺[2.5]辛烷168b(7.09g，白色固体)，产率92％。
MS m/z(ESI)131[M+1] 第二步 1-氧代-6-硫代-螺[2.5]辛烷6，6-二氧滑物 将1-氧代-6-硫代-螺[2.5]辛烷168b(7g，53.8mmol)溶于100mL乙腈中，搅拌下加入50mL水，搅拌5分钟后依次加入臭氧(99g，161mmol)和碳酸钠(51g，0.48mol)，室温下搅拌1小时后反应完毕。在反应液中加入300mL二氯甲烷，搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(150mL×2)，滤液在减压下浓缩，得到粗品1-氧代-6-硫代-螺[2.5]辛烷6，6-二氧化物168c(7.48g，黄色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)163[M+1] 第三步 4-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇 将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(89mg，0.2mmol)和氢化钠(24mg，0.6mmol)溶于2mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入1-氧代-6-硫代-螺[2.5]辛烷6，6-二氧化物168c(40mg，0.24mmol)，室温下搅拌1.5小时后反应完毕。在反应液中加入100mL水，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物4-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇168(40mg，黄色固体)，产率33％。
MS m/z(ESI)608[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.726(s，1H)，8.535(s，1H)，8.503(s，1H)，8.031(d，J＝8.4Hz，2H)，7.726(t，J＝8.4Hz，2H)，7.484(d，J＝6.4Hz，1H)，7.407(s，1H)，7.322(m，3H)，7.190(s，1H)，6.907(s，1H)，6.679(s，1H)，5.274(s，2H)，5.256(s，1H)，3.994(s，2H)，3.181(m，2H)，3.008(d，J＝12.8Hz，2H)，2.005(d，J＝7.6Hz，2H)，1.831(d，J＝13.6Hz，2H) 实施例169 {6-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺
将{6-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺150(434mg，1mmol)溶于6mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(200mg，5mmol)，搅拌30分钟。
另取2-溴-N，N-二乙基乙胺氢溴酸盐(287mg，1.1mmol)的2mLN，N-二甲基甲酰胺溶液，加入氢化钠(44mg，1.83mmol)，在0℃下搅拌30分钟后，将溶液加入上述放入反应液中，所得的溶液在0℃下搅拌30分钟后反应完毕。将反应液倒入40mL冰水中，分液，水层用乙酸乙酯(25mL×4)萃取，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化，得到标题产物{6-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺169(300mg，黄色固体)，产率56.3％。
MS m/z(ESI)534[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.84(s，1H)，8.82(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.4)，7.75(s，2H)，7.72(d，1H，J＝8.4)，7.47(s，1H)，7.40(dd，1H，J＝7.2，J＝14)，7.13(dd，3H，J＝8.4，J＝19.2)，6.93(s，1H)，6.69(s，1H)，5.72(s，2H)，4.01(br s，2H)，2.81(br s，2H)，2.55(br s，4H)，0.97(s，6H) 实施例170 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[(3R，8aR)-1-(六氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪基-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
第一步 (3R，8aR)-3-(氯甲基)-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪 将环氧氯丙烷170a(157ml，2mol)加入干燥的圆底烧瓶中，冰浴冷却20分钟后滴加D-脯氨醇170b(20g，0.2mol)，在40℃反应0.5小时。蒸掉过量环氧氯丙烷。冰浴下滴加浓硫酸(60ml)，在150-180℃下反应1.5小时。将反应液倒入冰水(200ml)中以淬灭反应，用氨水调节溶液pH值为8，正己烷/乙酸乙酯(1/1，300ml)萃取，水相用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(3R，8aR)-3-(氯甲基)-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪170c(6.882g，棕色油状液体)，产率19.8％。
MS m/z(ESI)585[M+1] 第二步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[(3R，8aR)-1-(六氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪基-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺 在25mL的单口烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(444mg，1mmol)溶于6mLN，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(120mg，3mmol)，搅拌30分钟后加入(3R，8aR)-3-(氯甲基)-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪170c(211mg，1.2mmol)，室温下搅拌4小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[(3R，8aR)-1-(六氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪基-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺170(5mg，黄色固体)，产率6.5％。
MS m/z(ESI)585[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.0(m，1H)，3.62(t，J＝12Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.0(br，1H)，2.31(m，1H)，2.1(br，3H)，1.4-1.6(m，2H)，1.1237(m，2H) 实施例171 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
在25mL的单口烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(100mg，0.22mmol)溶于6mLN，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(27mg，1.13mmol)，搅拌30分钟后加入2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐(50mg，0.27mmol)，室温下搅拌4小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺171(27mg，淡黄色固体)，产率78％。
MS m/z(ESI)558[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，3.97(m，2H)，2.08(m，3H)，1.66(m，2H)，1.24-1.30(m，7H) 实施例172 4-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-哌啶-4-醇
第一步 1-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯 在冰盐浴冷却下，将100mL二甲基亚砜逐渐滴加到三甲基氧硫化碘(40g，0.18mol)和氢化钠(7.48g，0.18mol)的混合物中，滴加过程中，保持温度在0～5℃，搅拌下滴加4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯172a(34.1g，0.17mol)的100mL二甲基亚砜溶液，滴加完毕后逐渐升至室温，在室温下搅拌3小时，反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，用乙醚萃取，合并的有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到化合物1-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯172b(32g，黄色固体)，产率83.4％。
MS m/z(ESI)214[M+1] 第二步 4-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(223mg，0.5mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(60mg，1.5mmol)，搅拌30分钟后加入1-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯172b(50mg，0.27mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物4-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯172c(193mg，淡黄色固体)，产率58.7％。
MS m/z(ESI)659[M+1] 第三步 4-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-哌啶-4-醇 将4-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯172c(90mg，0.137mmol)溶于25mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(25mL，1.38mol)，升至室温，搅拌40分钟后反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物4-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-哌啶-4-醇三氟乙酸盐172(92mg，黄绿色固体)，产率100％。
MS m/z(ESI)559[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.742(s，1H)，8.733(s，1H)，8.687(s，1H)，8.598(d，J＝12Hz，1H)，8.340(d，J＝9.2Hz，1H)，8.194(d，J＝8.8Hz，1H)，7.942(s，1H)，7.784(d，J＝8.4Hz，1H)，7.690(t，J＝4.4z，1H)，7.491(m，3H)，7.201(t，J＝8.8Hz，1H)，6.926(s，1H)，5.308(s，1H)，5.173(d，J＝12Hz，1H)，3.059(d，J＝4.8Hz，2H)，1.708(t，J＝11.4Hz，2H)，1.584(d，J＝13.6Hz，4H)，1.342(s，2H) 实施例173 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
将化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(111mg，0.25mmol)和氢化钠(65.3mg，1.25mmol)溶于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入1-(3-氯丙基)-哌啶盐酸盐(70.5mg，0.3mmol)，加热至50℃，2小时后反应完毕。在反应液中加入100mL水和100mL，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺173(30mg，红色固体)，产率21.1％。
MS m/z(ESI)570[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.68(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝8.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，3.96(t，J＝6.8Hz，2H)，2.33(br，4H)，2.23(br，2H)，1.92(m，2H)，1.52(br，4H)，1.31(br，2H) 实施例174 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{6-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
将{6-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺150(434mg，1mmol)溶于6mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(200mg，5mmol)，搅拌30分钟。
另取4-(2-溴乙基l)-吗啉氢溴酸盐(302mg，1.1mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，加入氢化钠(44mg，1.83mmol)，在0℃下搅拌30分钟后，将溶液加入上述放入反应液中，所得的溶液在0℃下搅拌2小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，分液，水层用乙酸乙酯(25mL×4)萃取，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化，得到标题产物[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{6-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺174(300mg，黄色固体)，产率54.8％。
MS m/z(ESI)548[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 9.84(s，1H)，8.61(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(s，2H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46(s，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，3H)，6.93(s，1H)，6.68(s，1H)，5.72(s，2H)，4.07(m，2H)，3.58(m，4H)，2.71(m，2H)，2.45(m，4H) 实施例175 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
将{6-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺150(434mg，1mmol)溶于6mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(200mg，5mmol)，搅拌30分钟后，加入1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(187mg，1.1mmol)，室温下搅拌30分钟后，加热至50℃，1.5小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，有固体析出，过滤，将滤饼溶于100mL乙酸乙酯中，通过无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到的残留物进一步通过HPLC制备色谱分离，得到标题产物[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺175(700mg，淡黄色固体)，产率40％。
MS m/z(ESI)532[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 9.87(s，1H)，8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(s，2H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51(s，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，3H)，6.96(s，1H)，6.72(s，1H)，5.72(s，2H)，4.18(m，2H)，3.10(m，2H)，2.75(m，4H)，1.77(m，4H) 实施例176 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺

第一步 甲磺酸2-甲磺酰基乙酯 将2-甲磺酰基乙醇(248mg，2mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，搅拌下加入吡啶(316mg，4mmol)，将溶液冷却至0℃，加入甲磺酰氯(344mg，3mmol)，混合液升至室温，搅拌2小时反应完毕。将反应液减压下浓缩，在残留物中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到甲磺酸2-甲磺酰基乙酯176a(240mg，淡黄色固体)，产率60％。
MS m/z(ESI)203[M+1] 第二步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺 在25mL的单口烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(89mg，0.2mmol)溶于3mLN，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(24mg，1mmol)，搅拌30分钟后逐渐滴加甲磺酸2-甲磺酰基乙酯(49mg，0.24mmol)，室温下搅拌4小时反应完毕。反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝52)，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺176(60mg，淡黄色固体)，产率54％。
MS m/z(ESI)551[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.70(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(m，1H)，8.02(m，1H)，7.73(m，2H)，7.52(m，2H)，7.34(m，3H)，7.19(m，1H)，7.01(s，1H)，6.72(s，1H)，5.27(s，2H)，4.40(t，2H)，3.72(t，2H)，2.82(s，3H) 实施例177 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{1-[2-(四氢呋喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(120mg，0.27mmol)和氢化钠(32.4mg，0.81mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入2-(2-溴乙氧基)-四氢吡喃(70mg，0.3mmol)，室温下搅拌30分钟后反应完毕。在反应液中加入100mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{1-[2-(四氢呋喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺177(190mg，黄色固体)，产率55.2％。
MS m/z(ESI)573[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝8.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.67(s，1H)，5.27(s，2H)，4.57(br，1H)，4.14(br，2H)，3.90(br，1H)，3.70(br，1H)，3.57(m，2H)，2.90(br，1H)，2.74(br，1H)，1.38(br，4H) 实施例178 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇

第一步 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 在100mL茄形瓶中，将{6-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺150(1.3g，3mmol)溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(1g，6.6mmol)，搅拌30分钟后，室温下加入环氧氯丙烷(0.42mL，5.35mmol)，2小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，有固体析出，得到[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(1.8g，黄色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)491[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 8.68(s，1H)，8.16(s，1H)，8.10(s，1H)，8.06(s，2H)，7.99(d，1H，J＝8.8Hz)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.34(m，1H)，7.20(s，1H)，7.02(m，2H)，6.92(d，1H，J＝9.6Hz)，6.80(s，1H)，6.62(s，1H)，5.63(s，2H)，4.29(m，1H)，3.98(m，1H)，3.33(m，1H)，2.90(m，1H)，2.56(m，1H) 第二步 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇 在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(1.8g，3.67mmol)溶于40mL甲醇中，搅拌下加入吗啉(510mg，5.87mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇178(600mg，黄色固体)，产率35.3％。
MS m/z(ESI)578[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 9.82(s，1H)，8.60(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(m，3H)，7.43(s，1H)，7.38(m，1H)，7.10(m，3H)，6.88(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72(s，2H)，4.96(s，1H)，3.97(m，3H)，3.61(m，4H)，2.43(m，4H)，2.26(m，2H) 实施例179 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-甲磺酰基-乙氨基)-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(134g，0.27mmol)溶于10mL甲醇中，搅拌下加入2-甲磺酰基乙胺盐酸盐(66mg，0.47mmol)和0.3mL三乙胺，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-甲磺酰基-乙氨基)-丙-2-醇179(29mg，黄色固体)，产率17.5％。
MS m/z(ESI)614[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.96(s，1H)，8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.8Hz)，7.76(s，2H)，7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(s，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，3H)，6.90(s，1H)，6.72(s，1H)，5.72(s，2H)，4.10(m，3H)，3.39(m，4H)，3.12(m，3H)，2.91(m，2H) 实施例180 3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸盐

在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(130g，0.25mmol)溶于10mL二氧六环中，搅拌下加入1mL三氟醋酸和1mL水，将反应液加热至80℃，2小时后反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝201)，得到本标题产物3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸盐180(158mg，黄色固体)，产率100％。
MS m/z(ESI)519[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 8.60(s，1H)，8.58(s，1H)，8.19(d，1H)，7.71(d，1H)，7.60(d，1H)，7.41(m，1H)，7.32(d，1H)，7.29(m，1H)，7.15(d，1H)，7.05(m，1H)6.86(s，1H)，6.80(s，1H)，5.24(s，2H)，4.15(d，1H)，3.95(d，1H)，3.90(m，1H)，3.66(s，1H)，3.51(d，2H) 实施例181 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(230mg，0.5mmol)和氢化钠(113mg，2.5mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐(70.5mg，0.3mmol)，加热至50℃，2小时后反应完毕。在反应液中加入200mL水和200mL，分液，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺181(65mg，桔黄色固体)，产率21％。
MS m/z(ESI)557[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.68(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，3.96(br，2H)，2.70(br，2H)，2.42(br，4H)，1.51(m，4H)，1.20(m，2H) 实施例182 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
将化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(654mg，1.48mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，在干冰乙醇浴冷却下加入氢化钠(176mg，4.43mmol)，搅拌30分钟后加入4-(3-溴丙基)-吗啉(367mg，1.77mmol)，升至室温搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺182(110mg，淡黄色固体)，产率13％。
MS m/z(ESI)572[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.0(t，J＝14Hz，2H)，3.67(m，4H)，2.51(m，4H)，2.27(m，2H)，1.9(m，2H) 实施例183 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮

将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(100mg，0.225mmol)和氯化钠(27mg，0.675mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入2-氯-1-吗啉-4-基-乙酮(44mg，0.27mmol)，搅拌30分钟后反应完毕。在反应液中加入100mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过水(100mL×3)洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮183(50mg，黄色固体)，产率38.9％。
MS m/z(ESI)573[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.69(s，1H)，8.53(s，1H)δ8.50(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.32(m，3H)，7.19(m，1H)，6.94(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，4.06(m，2H)，3.58(m，4H)，2.45(br，4H) 实施例184 4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺

第一步 2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯-2-基)-甲酮 将吡咯(23.8mL，345mmol)溶于100mL乙醚中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加到氯乙酰氯(41.9mL，375mmol)的100mL乙醚溶液中，滴加过程中有热量放出，用冰浴冷却，滴加完毕后，反应液在室温下搅拌1.5小时后，用恒压滴液漏斗滴加80mL碳酸钾(30g，217mmol)溶液，有大量气泡冒出。滴加完毕后，有机相通过无水硫酸钠干燥，减压下蒸掉溶剂，残留物用正己烷溶解，过滤，得到2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯-2-基)-甲酮184a(55.4g，灰白色固体)，产率75.6％。
第二步 2，2，2-三氟-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-甲酮 将2，2，2-三氟-1-(1H-吡咯-2-基)-甲酮184a(32.1g，151mmol)溶于150mL重蒸的二氯甲烷中，搅拌下滴加氯化碘(25g，153.8mmol)的80mL二氯甲烷溶液中，滴加完毕后，反应液在室温下搅拌2小时后，加入100mL 10％碳酸钾溶液淬灭反应，分液，有机相依次用100mL 1N亚硫酸钠溶液和100mL水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品2，2，2-三氟-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-甲酮184b(50.78g，白色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
第三步 4-碘-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 将粗品2，2，2-三氟-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-甲酮184b(50.78g)溶于250mL甲醇中，搅拌下滴加甲醇钠(9.857g，180mmol)的40mL甲醇溶液，滴加完毕后，在室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，残留物用甲基叔丁醚和水分液，有机相依次通过50mL水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品4-碘-1H-吡咯-2-甲酸甲酯184c(29.435g，灰白色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
第四步 4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 将粗品4-碘-1H-吡咯-2-甲酸甲酯184c(29.4g)溶于180mL二氯甲烷中，搅拌下依次加入三乙胺(26g，258mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.43g，11.7mmol)和对甲基苯磺酰氯(24.6g，129mmol)，混合液在室温下搅拌过夜。在反应液中加入1N盐酸溶液淬灭反应，有机相依次通过饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析分离纯化(正己烷和乙酸乙酯＝41)，得到4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯184d(22.87g，白色固体)。
MS m/z(ESI)405[M+1] 第五步 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 将4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯184d(4.05g，10mmol)，双联频那醇硼酸酯(3.43g，13mmol)，二氯[1，1’-二茂铁磷酸]钯(746mg，1mmol)和醋酸钾(3g，30mmol)溶于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，用氩气氛下，加入1mL重蒸的二氯甲烷中，将反应液加热至80℃，搅拌18小时后反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残渣用乙醚溶解，过滤，除去不溶物，有机相依次通过1N盐酸溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝101)，得到4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯184e(3.03g，白色固体)，产率74.7％。
MS m/z(ESI)406[M+1] 第六步 4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-(甲苯基-4-甲磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯184e(2.91g，7.1mmol)和[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-碘-喹唑啉-4-基)-胺1g(3.53g，7.1mmol)溶于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入三苯基膦钯(0.82g，0.71mmol)和碳酸钾(2.59g，17.75mmol)，加入10mL水，有白色不溶物析出，加热反应液至60℃，24小时后反应完毕。反应液中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液，有机相依次用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝11)，得到4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-(甲苯基-4-甲磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯184f(3.45g，黄色固体)，产率73.9％。
MS m/z(ESI)657[M+1] 第七步 4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲酸 将4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-(甲苯基-4-甲磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯184f(350mg，0.53mmol)和一水合氢氧化锂(224mg，5.3mmol)加入到微波反应瓶中，加入4mL甲醇和2mL水，100℃下，微波反应2小时。将反应液倒入10mL水中，用1N盐酸调节pH值＝6，过滤，得到4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲酸184g(248mg，黄色固体)，产率95％。
MS m/z(ESI)489[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.09(s，1H)，11.90(s，1H)，9.63(s，1H)，8.62(s，1H)，8.51(s，1H)，8.37(s，1H)，8.04(m，2H)，7.79(m，1H)，7.60(m，1H)，7.49(m，1H)，7.32(m，4H)，7.19(m，1H)，5.27(s，2H) 第八步 4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺 将4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲酸184g(49mg，0.1mmol)和2-甲磺酰基乙胺盐酸盐(103mg，0.8mmol)溶于8mL无水二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(103mg，0.8mmol)和双(二氧代-3-噁唑烷)次磷酰氯(102mg，0.4mmol)，室温下2小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝81)，得到标题产物4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺184(21mg，黄色固体)，产率35.4％。
MS m/z(ESI)595[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 11.86(s，1H)，9.74(s，1H)，8.65(s，1H)，8.53(s，1H)，8.37(s，1H)，8.04(m，2H)，7.76(m，2H)，7.60(m，1H)，7.49(m，1H)，7.32(m，4H)，7.19(m，1H)，5.27(s，2H)，3.68(t，J＝6.8Hz，2H)，3.38(t，J＝6.8Hz，2H)，3.06(s，3H) 实施例185 (S)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇
第一步 (S)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 在100mL茄形瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(459mg，1.034mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(96mg，2.4mmol)，搅拌30分钟后，室温下加入(R)-2-氯甲基环氧乙烷(148mg，1.6mmol)，1小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相依次通过水(100mL×3)洗涤，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝1501，1001)，得到(S)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺185a(240mg，黄色固体)，产率70％。
MS m/z(ESI)501[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.100(s，1H)，8.319(s，1H)，7.902(s，1H)，7.846(s，1H)，7.539(s，1H)，7.480(s，1H)，7.323(m，2H)，7.251(s，1H)，7.115(s，2H)，7.020(s，1H)，6.838(s，1H)，6.497(s，1H)，5.209(s，2H)，4.492(d，J＝12.8Hz，1H)，4.118(m，1H)，3.189(s，1H)，2.837(s，1H)，2.651(s，1H) 第二步 (S)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇 在100mL茄形瓶中，将(S)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺185a(240mg，0.48mmol)和吗啉(69mg，0.793mmol)溶于10mL无水甲醇中，加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝601，501，401)，得到本标题产物(S)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇185(170mg，黄色固体)，产率60.3％。
MS m/z(ESI)588[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02(s，1H)，7.76(dd，J＝8.8Hz 2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，4.06(dd，J＝13.6Hz 3.6Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.87(m，1H)，3.61(m，4H)，2.42(m，4H)，2.28(m，2H) 实施例186 (R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇

第一步 (R)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 在100mL茄形瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(561mg，1.264mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(112mg，2.8mmol)，搅拌30分钟后，室温下加入(S)-2-氯甲基环氧乙烷(190mg，2.054mmol)，1小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相依次通过水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝1501，1001)，得到(R)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺186a(317mg，黄色固体)，产率50.2％。
MS m/z(ESI)501[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.100(s，1H)，8.319(s，1H)，7.902(s，1H)，7.846(s，1H)，7.539(s，1H)，7.480(s，1H)，7.323(m，2H)，7.251(s，1H)，7.115(s，2H)，7.020(s，1H)，6.838(s，1H)，6.497(s，1H)，5.209(s，2H)，4.492(d，J＝12.8Hz，1H)，4.118(m，1H)，3.189(s，1H)，2.837(s，1H)，2.651(s，1H) 第二步 (R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇 在100mL茄形瓶中，将(R)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺186a(315mg，0.702mmol)和吗啉(87mg，1mmol)溶于10mL无水甲醇中，加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝601，401)，得到本标题产物(R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇186(271mg，黄色固体)，产率65.8％。
MS m/z(ESI)588[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02(s，1H)，7.76(dd，J＝8.8Hz 2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，4.06(dd，J＝13.6Hz 3.6Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.87(m，1H)，3.61(m，4H)，2.42(m，4H)，2.28(m，2H) 实施例187 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙-2-醇
第一步 [3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 在100mL茄形瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(890mg，2mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(176mg，4.4mmol)，搅拌30分钟后，室温下加入2-氯甲基环氧乙烷(300mg，3.2mmol)，1小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相依次通过有机相依次通过水(100mL×3)洗涤，饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(700mg，黄色固体)，产率70％。
MS m/z(ESI)501[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.100(s，1H)，8.319(s，1H)，7.902(s，1H)，7.846(s，1H)，7.539(s，1H)，7.480(s，1H)，7.323(m，2H)，7.251(s，1H)，7.115(s，2H)，7.020(s，1H)，6.838(s，1H)，6.497(s，1H)，5.209(s，2H)，4.492(d，J＝12.8Hz，1H)，4.118(m，1H)，3.189(s，1H)，2.837(s，1H)，2.651(s，1H) 第二步 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙-2-醇 在100mL茄形瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(1.8g，3.67mmol)和2，5-二氢-1H-吡咯(41.5mg，0.6mmol)溶于10mL无水甲醇中，加热回流3小时后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙-2-醇187(110mg，黄色固体)，产率64.4％。
MS m/z(ESI)570[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.704(s，1H)，8.544(s，1H)，8.496(s，1H)，8.035(t，J＝6.4Hz，2H)，7.763(m，1H)，7.704(d，J＝13.6Hz，1H)，7.475(t，J＝7Hz，1H)，7.421(s，1H)，7.322(m，3H)，7.205(d，J＝9.6Hz，1H)，6.880(s，1H)，6.656(s，1H)，5.813(s，2H)，5.274(s，2H)，4.997(d，J＝4.4Hz，1H)，4.08(d，J＝13.6Hz，1H)，3.884(m，2H)，3.492(m，4H)，2.557(d，J＝5.6Hz，2H) 实施例188 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-哌啶-1-基-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187b(150mg，0.3mmol)和哌啶(51.1mg，0.6mmol)溶于10mL无水甲醇中，加热回流3小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-哌啶-1-基-丙-2-醇188(135mg，黄色固体)，产率77％。
MS m/z(ESI)586[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.700(s，1H)，8.536(s，1H)，8.496(s，1H)，8.037(m，2H)，7.765(m，1H)，7.703(d，J＝8.8Hz，1H)，7.484(s，1H)，7.413(s，1H)，7.322(m，3H)，7.193(t，J＝8.6Hz，1H)，6.870(s，1H)，6.653(s，1H)，5.273(s，2H)，4.863(s，1H)，4.042(m，1H)，3.930(s，1H)，3.852(m，1H)，2.377(s，4H)，2.208(m，2H)，1.522(m，4H)，1.393(m，2H) 实施例189 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-二乙氨基-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187b(150mg，0.3mmol)和乙二胺(43.9mg，0.6mmol)溶于10mL无水甲醇中，加热回流3小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-二乙氨基-丙-2-醇189(120mg，黄色固体)，产率70％。
MS m/z(ESI)574[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.699(s，1H)，8.539(s，1H)，8.495(s，1H)，8.034(t，J＝6.4Hz，2H)，7.752(m，1H)，7.703(d，J＝8.8Hz，1H)，7.485(d，J＝7.2Hz，1H)，7.426(s，1H)，7.323(m，3H)，7.194(s，1H)，6.884(s，1H)，6.656(s，1H)，5.274(s，2H)，4.078(d，J＝12Hz，1H)，3.829(s，2H)，2.509(br，4H)，2.351(s，2H)，0.968(t，J＝7.2Hz，6H) 实施例190 1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酮
第一步 1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-2-氯-乙酮 将4-哌啶基哌啶(90mg，0.54mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入三乙胺(108mg，1.07mmol)，冰浴冷却至0℃，搅拌下加入氯乙酰氯(67mg，0.59mmol)，搅拌30分钟后反应完毕。在反应液中加入10mL水，减压下蒸去四氢呋喃，得到的溶液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝11)，得到化合物1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-2-氯-乙酮(65mg，黄色油状液体)，产率50％。
MS m/z(ESI)245[M+1] 第二步 1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酮 将化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(80mg，0.18mmol)和氢化钠(21.6mg，0.54mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-2-氯-乙酮190a(53mg，0.216mmol)，搅拌30分钟后反应完毕。在反应液中加入100mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过水(100mL×3)洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酮190(40mg，黄色固体)，产率34％。
MS m/z(ESI)653[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.71(s，1H)，8.54(s，1H)δ＝8.50(s，1H)，δ＝8.02(m，2H)，7.77(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.31(m，4H)，7.19(m，1H)，6.82(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，4.95(d，J＝4Hz，2H)，4.14(d，J＝12.8Hz，1H)，3.83(d，J＝13.6Hz，1H)，3.15(m，3H)，2.84(t，J＝10.8Hz，1H)，2.24(br，1H)，1.86(t，J＝12.4Hz，2H)，1.68(br，4H)，1.39(m，3H) 实施例191 (S)-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吗啉-3-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺

第一步 2-苄氨基-3-羟基丙酸 在100mL的三口烧瓶中，加入L-丝氨酸(4.1g，40mmol)和2M氢氧化钠溶液(20mL，1.6g)，搅拌下滴加苯甲醛(8.3g，80mmol)，搅拌15分钟后，冰浴冷却至5℃，加入硼氢化钠(0.86g，22mmol)，室温下搅拌2小时反应完毕。用乙醚洗涤反应液，在冰浴冷却下，用浓盐酸调节pH＝6.5，抽滤，得到2-苄氨基-3-羟基丙酸191a(4.05g，白色固体)，产率51.9％。
MS m/z(ESI)196[M+1] 第二步 4-苄基-5-氧代-吗啉-3-甲酸 将2-苄氨基-3-羟基丙酸191a(7.2g，36mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，加入5℃的饱和碳酸钠溶液(15.4g，11mmol)，滴加完毕后加入氯乙酰氯(7.2mL，60mmol)，搅拌3小时反应完毕。反应液中加入10mL50％氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用正己烷萃取(20mL×2)，水相冷却至0℃，浓盐酸调节pH<2，在—20℃下放置6小时，过滤，得到的固体真空干燥，得到4-苄基-5-氧代-吗啉-3-甲酸191b(6.6g，白色固体)，产率76％。
MS m/z(ESI)234[M—1] 第三步 (R)-(4-苄基吗啉-3-基)-甲醇 将4-苄基-5-氧代-吗啉-3-甲酸191b(10g，42.5mmol)溶于10mL甲苯中，氩气氛下，冰浴冷却下加入红铝溶液(65mL，0.21mol)，反应液在室温下搅拌24小时反应完毕。在反应液中滴加乙醇，直至无气泡生成，用2M氢氧化钠溶液调节pH＝12，加入100mL水，分液，水相用2N盐酸溶液洗涤三次，用2M氢氧化钠溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到(R)-(4-苄基吗啉-3-基)-甲醇191c(8g，黄色油状液体)，产率86.9％。
MS m/z(ESI)208[M+1] 第四步 (S)-(4-苄基吗啉-3-基)-甲磺酸甲酯 将(R)-(4-苄基吗啉-3-基)-甲醇191c(1.035g，5mmol)和吡啶(790mg，10mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，冷却至0℃，逐渐滴加甲磺酰氯(859mg，7.5mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液中加入50mL水，减压下旋干溶剂，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝11)，得到(S)-(4-苄基吗啉-3-基)-甲磺酸甲酯191d(1.4g，无色油状液体)，产率98％。
MS m/z(ESI)286[M+1] 第五步 (S)-(吗啉-3-基)-甲磺酸甲酯 将(S)-(4-苄基吗啉-3-基)-甲磺酸甲酯191d(285mg，1mmol)溶于15mL乙醇中，加入50mg Pd/C，抽真空，充入氢气，室温下搅拌2小时反应完毕。过滤反应液，滤液在减压下浓缩，得到(S)-(吗啉-3-基)-甲磺酸甲酯191e(185mg，淡黄色油状液体)，产率95％。
MS m/z(ESI)195[M+1] 第六步 (R)-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吗啉-3-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(222mg，0.5mmol)和氢化钠(60mg，2.5mmol)溶于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌30分钟后加入(S)-(吗啉-3-基)-甲磺酸甲酯191e(116mg，0.6mmol)，反应液在室温下搅拌2小时反应完毕。在反应液中加入15mL水和20mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝401，201)，得到(R)-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吗啉-3-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺191(105mg，淡黄色固体)，产率89％。
MS m/z(ESI)544[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，3.88(m，2H)，3.62(m，2H)，3.36(m，1H)，3.13(m，1H)，3.03(m，1H)，2.80(m，1H)，2.72(m，1H) 实施例192 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
第一步 2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮 将1-甲基哌嗪(2g，20mmol)溶于60mL四氢呋喃中，在干冰乙醇浴冷却至—70℃，搅拌下逐渐滴加氯乙酰氯(2.26g，30mmol)，滴加完毕在冰浴冷却下搅拌30分钟后反应完毕。在反应液中加入20mL水，减压下蒸去四氢呋喃，得到的溶液用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝11)，得到2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮192a(500mg，黄色固体)，产率14.2％。
MS m/z(ESI)177[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮 将化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(200mg，0.45mmol)和氢化钠(54mg，1.35mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮192a(95mg，0.54mmol)，反应液加热至50℃，2小时后反应完毕。在反应液中加入100mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过水(100mL×3)洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮192(85mg，黄色固体)，产率32.3％。
MS m/z(ESI)586[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.97(s，2H)，3.49(m，4H)，2.36(m，2H)，2.29(m，2H)，2.21(s，3H) 实施例193 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
将[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(153mg，0.306mmol)溶于15mL甲醇中，搅拌下加入1-甲基哌嗪(48mg，0.48mmol)，加热回流7小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝501，201)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇193(120mg，黄色固体)，产率65.2％。
MS m/z(ESI)601[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.68(s，1H)，8.52(s，1H)，8.48(s，1H)，8.02(m，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(q，J＝7.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.31(m，3H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.64(s，1H)，5.26(s，2H)，4.89(s，1H)，4.02(m，1H)，3.92(m，1H)，3.84(m，1H)，2.41(dr，4H)，2.33(dr，4H)，2.22(m，5H) 实施例194 (R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[4-(2-甲磺酰基-乙氨基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇
第一步 4-(2-甲磺酰基1-乙氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将2-甲磺酰基乙胺盐酸盐(527mg，3.25mmol)溶于重蒸的四氢呋喃溶液中，加入4mL三乙胺，室温下搅拌1小时后加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯194a(525mg，2.5mmol)，继续搅拌1小时后加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(1.96g，15mmol)，室温下搅拌1小时后反应完毕。将反应液中加入30mL水淬灭反应，减压下蒸掉四氢呋喃，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝11)，得到4-(2-甲磺酰基1-乙氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯194b(567mg，类白色固体)，产率73.9％。
MS m/z(ESI)307[M+] 第二步 (2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基胺三氟乙酸盐 将4-(2-甲磺酰基1-乙氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯194b(567mg，1.85mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下滴加6mL三氟乙酸，室温下搅拌1小时，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯甲醇＝31)，得到(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基胺三氟乙酸盐194c(835mg，黄色固体)，产率91％。
MS m/z(ESI)208[M+1] 第三步 (R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[4-(2-甲磺酰基-乙氨基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇 在100mL茄形瓶中，将(R)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺186a(244mg，0.5mmol)溶于30mL甲醇中，搅拌下依次加入三乙胺(0.5mL，2.5mmol)和(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基胺三氟乙酸盐194c(432mg，1mmol)，混合液加热回流反应过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝81)，得到本标题产物(R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[4-(2-甲磺酰基-乙氨基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇194(186mg，黄色固体)，产率29％。
MS m/z(ESI)707[M+] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.31(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，4.06(t，J＝12.8Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.85(m，1H)，3.08(br，9H)，2.57(br，1H)，2.40(br，5H)，1.18(t，J＝7.2Hz，4H) 实施例195 1-二乙氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，加入2mL二乙胺和2mL甲醇，搅拌下加入[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(150mg，0.283mmol)，将反应液加热至50℃反应过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层制备板进行分离纯化，得到本标题产物1-二乙氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇195(92mg，黄色固体)，产率56.8％。
MS m/z(ESI)564[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 9.91(s，1H)，8.71(s，1H)，8.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.76(s，2H)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，7.52(s，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，3H)，6.93(s，1H)，6.74(s，1H)，5.72(s，2H)，4.08(m，3H)，3.18(m，4H)，3.00(m，2H)，1.22(m，6H) 实施例196 4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯e-2-羧酸(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-酰胺
将4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲酸184g(122mg，0.25mmol)和C-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-甲胺盐酸盐(75mg，0.375mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(129mg，1mmol)和双(二氧代-3-噁唑烷)次磷酰氯(127mg，0.5mmol)，室温下反应2小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝501，301)，得到标题产物4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯e-2-羧酸(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-酰胺196(12mg，黄色固体)，产率7.6％。
MS m/z(ESI)634[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 11.93(s，1H)，9.68(s，1H)，8.63(s，1H)，8.48(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，8.0(s，1H)，7.70(m，2H)，7.60(s，1H)，7.45(m，1H)，7.28(m，4H)，7.16(m，1H)，5.25(s，2H)，3.21(m，2H)，3.10(m，4H)，2.05(m，2H)，1.80(m，1H)1.68(m，2H) 实施例197 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺

将1-二乙氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇195(197mg，0.337mmol)溶于10mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，加入氢化铝锂(38mg，1mmol)，搅拌10分钟后反应完毕。在反应液中加入十水合硫酸钠淬灭反应，过滤反应液，滤饼用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇氨水＝1011d)，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺197(55mg，黄色固体)，产率26％。
MS m/z(ESI)572[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.04(m，2H)，2.68(m，2H)，3.46(m，4H)，2.32(m，4H)，3.15(s，3H) 实施例198 {6-[1-(2-[1，4′]二哌啶基-1′-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺
将1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酮190(220mg，0.337mmol)溶于10mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，加入氢化铝锂(38mg，1mmol)，搅拌10分钟后反应完毕。在反应液中加入十水合碳酸钠淬灭反应，过滤反应液，滤饼用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇氨水＝1011d)，得到标题产物{6-[1-(2-[1，4′]二哌啶基-1′-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺198(72mg，黄色固体)，产率33.5％。
MS m/z(ESI)640[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.69(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.03(m，2H)，7.77(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.91(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.03(t，J＝6.8Hz，2H)，2.96(d，J＝6.4Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.44(br，4H)，2.21(br，1H)，1.98(m，2H)，1.69(d，J＝6.0Hz，2H)，1.44(m，8H) 实施例199 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[2-(四氢呋喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
将{6-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺150(119g，0.276mmol)溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(100mg，0.8mmol)，搅拌30分钟后，加入2-(2-溴乙氧基)-四氢呋喃(25mg，0.359mmol)，30分钟后反应完毕。将反应液倒入50mL冰水中，有固体析出，过滤，滤饼通过硅胶柱层析分离纯化，得到标题产物[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[2-(四氢呋喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺199(86.9mg，黄色固体)，产率56％。
MS m/z(ESI)563[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 9.86(s，1H)，8.62(s，1H)，8.46(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(m，3H)，7.46(s，1H)，7.38(m，1H)，7.09(m，3H)，6.93(s，1H)，6.69(s，1H)，5.72(s，2H)，4.57(m，1H)，4.14(m，2H)，3.91(m，1H)，3.71(m，1H)，3.59(m，1H)，3.39(m，1H)，1.63(m，6H) 实施例200 1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙基]-哌啶-4-醇

第一步 4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯 将化合物4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯200a(10g，0.05mmol)溶于30mL甲醇中，搅拌下加入二氯化钴溶液(6.53g，0.05mmol)，分批加入硼氢化钠(3.8g，0.1mmol)，搅拌1小时后反应完毕。过滤反应液，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到化合物4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯200b(9g，淡黄色固体)，产率90％。
MS m/z(ESI)202[M+1] 第二步 哌啶-4-醇三氟醋酸盐 将化合物4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯200b(1g，4.98mmol)溶于15mL三氟乙酸溶液中，冰浴冷却至0℃，搅拌2小时后反应完毕。减压下浓缩反应液，所得的产物哌啶-4-醇三氟醋酸盐200c(500mg，黄色固体)不经分离直接进行下一步反应。
第三步 1-(3-溴丙基)-哌啶-4-醇 将化合物哌啶-4-醇三氟醋酸盐200c(500mg，2.33mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入1，3-二溴丙烷(2.82g，13.95mmol)，冰浴冷却至0℃，逐滴加入三乙胺(705mg，6.98mmol)，搅拌1小时后反应完毕，有固体生成。过滤反应液，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到化合物-(3-溴丙基)-哌啶-4-醇200d(672mg，淡黄色油状液体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)222[M+1] 第四步 1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙基]-哌啶-4-醇 在25mL的单口烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(445mg，1mmol)溶于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(72mg，3mmol)，搅拌30分钟后逐渐滴加1-(3-溴丙基)-哌啶-4-醇(672mg，2mmol)的1mL三乙胺溶液，室温下搅拌4小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝41)，得到本标题产物1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙基]-哌啶-4-醇200(10mg，淡黄色固体)，产率1.7％。
MS m/z(ESI)587[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.08(m，1H)，3.89(m，4H)，3.50(m，4H)，1.2(m，6H) 实施例201 (R)1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-醇
在100mL茄形瓶中，将(R)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺186a(250mg，0.5mmol)和4-羟基哌啶(50mg，0.5mmol)溶于10mL无水甲醇中，加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物(R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇201(105mg，黄色固体)，产率35％。
MS m/z(ESI)602[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，5.0(br，1H)，3.9-4.4(m，3H)，3.5(m，1H)，3.4(m，1H)，3.1(m，2H)，1.9(br，2H)，1.7(br，2H)，1.26(m，4H) 实施例202 (R)-1-(3-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡咯-1-基)-3-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-醇
第一步 (S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 将氢化铝锂(759mg，20mmol)溶于20mL四氢呋喃溶液中，加热回流15分钟后冷却至室温，加入L-脯氨酸(1.15g，10mmol)的10mL四氢呋喃溶液，加热回流3小时后反应结束。反应液降至室温，加入30mL饱和氯化铵溶液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，残渣中加入碳酸氢钠(840mg，10mmol)搅拌5分钟后加入二碳酸二叔丁酯(3.485g，16mmol)，混合液在室温下搅拌24小时反应完毕。将反应液用2N盐酸调节pH＝7，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯202a(2.57g，无色油状液体)。
MS m/z(ESI)202[M+1] 第二步 (S)-吡咯烷-2-基甲醇 在50mL三口烧瓶中，加入(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯202a(100.6mg，0.5mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，加入三氟乙酸(2.2mL，28mmol)，室温下搅拌1.5小时，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到化合物(S)-吡咯烷-2-基甲醇202b不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)102[M+1] 第三步 (R)-1-(3-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡咯-1-基)-3-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-醇 在100mL茄形瓶中，将(R)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺186a(150mg，0.3mmol)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇202b(25.3mg，0.25mmol)溶于12mL无水甲醇中，加入1mL三乙胺加热回流6小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝501)，得到本标题产物(R)-1-(3-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡咯-1-基)-3-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-醇202(28mg，黄色固体)，产率18.6％。
MS m/z(ESI)602[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.935(s，1H)，8.686(s，1H)，8.483(s，1H)，8.094(s，1H)，8.035(d，J＝8.8Hz，1H)，7.830(d，J＝8.4Hz，1H)，7.685(d，J＝8.4Hz，1H)，7.480(m，2H)，7.317(m，3H)，7.190(t，J＝8.4Hz，1H)，6.870(s，1H)，6.707(s，1H)，5.271(s，2H)，5.048(s，1H)，4.606(s，1H)，4.118(d，J＝12.8Hz，1H)，3.795(m，2H)，3.417(t，J＝5.2Hz，2H)，2.717(m，1H)，2.456(d，J＝6Hz，2H)，2.316(m，1H)，2.221(t，J＝8.4Hz，1H)，1.792(m，1H)，1.629(t，J＝24Hz，2H)，1.536(d，J＝6Hz，1H) 实施例203 (S)-1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-哌啶-4-醇盐酸盐
在100mL茄形瓶中，将(S)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺185a(250mg，0.5mmol)和4-羟基哌啶(50mg，0.5mmol)溶于10mL无水甲醇中，加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物(S)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇203a(105mg，黄色固体)，产率35％。
MS m/z(ESI)602[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.1(m，2H)，3.9(br，1H)，3.55(s，1H)，3.4(m，1H)，3.05(s，4H)，2.5(m，2H)，1.85(br，2H)，1.55(br，2H) 实施例204 (S)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-环丙基氨基-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将(S)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺185a(216mg，0.4mmol)和环丙胺(0.1mL，0.8mmol)溶于20mL无水甲醇中，加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物(S)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-环丙基氨基-丙-2-醇204a(202mg，黄色固体)，产率83.8％。
MS m/z(ESI)558[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.49(s，1H)，8.03(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.33(m，3H)，7.16(t，J＝8.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.71(s，1H)，5.27(s，2H)，4.06(t，J＝12.8Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.85(m，1H)，2.69(m，2H)，2.23(br，1H)，0.43(m，4H) 实施例205 (R)-1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-4-羟甲基-哌啶-4-醇
第一步 1-氧-6-氮杂螺[2.5]辛烷三氟乙酸盐 将1-氧-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯205a(509mg，2.39mmol)溶于200mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入5mL三氟乙酸，室温下搅拌30分钟，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到无色油状液体粗品1-氧代-6-氮杂螺[2.5]辛烷三氟乙酸盐205b，产物不经分离直接进行下一步反应。
第二步 (R)-1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-4-羟甲基-哌啶-4-醇 在100mL茄形瓶中，将(R)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺186a(154mg，0.3mmol)溶于25mL甲醇中，搅拌下依次加入1-氧-6-氮杂螺[2.5]辛烷三氟乙酸盐205b(0.1mL，0.8mmol)和碳酸钾(41.4mg，0.3mmol)，加热回流4小时，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝201)，得到本标题产物(R)-1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-4-羟甲基-哌啶-4-醇205(632mg，黄色固体)，产率41.2％。
MS m/z(ESI)632[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.76(s，1H)，8.56(s，1H)，8.49(s，1H)，8.04(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(t，J＝8.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.32(m，3H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，4.56(br，1H)4.06(t，J＝12.8Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.85(m，1H)，3.52(s，2H)，3.43(br，4H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，1.38(d，J＝12.8Hz，2H)，1.25(d，J＝9.6Hz，2H) 实施例206 (R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-甲氧基-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将(S)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺185a(150mg，0.3mmol)和4-甲基-哌嗪-1-基胺(38mg，0.33mmol)溶于20mL无水甲醇中，加热回流反应3小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到本标题产物(R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-甲氧基-丙-2-醇206(76mg，黄色固体)，产率47.6％。
MS m/z(ESI)533[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝8.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，5.20(d，J＝4.8Hz，1H)，4.06(t，J＝12.8Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.85(m，1H)，3.31(s，3H)，3.36(m，2H) 实施例207 (S)-1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇

在100mL茄形瓶中，将(S)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺185a(100mg，0.2mmol)和4-哌啶基哌啶(43mg，0.4mmol)溶于20mL无水甲醇中，加热回流5小时后反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝501，51)，得到本标题产物(S)-1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇207(73mg，淡黄色固体)，产率54％。
MS m/z(ESI)669[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)δ＝8.49(s，1H)，δ＝8.03(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.88(m，1H)，4.02(m，1H)，3.87(m，2H)，2.90(m，2H)，2.42(m，4H)，2.21(m，3H)，1.94(m，2H)，1.64(m，2H)，1.36(m，6H) 实施例208 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇
将[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(200mg，0.4mmol)溶于10mL甲醇中，依次搅拌下加入2mL三乙胺和2-哌嗪-1-基-乙醇(0.06mL，0.44mmol)，反应液加热回流，4小时后反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇208(156mg，黄色固体)，产率60％。
MS m/z(ESI)631[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.71(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.90(d，J＝4.0Hz，1H)，4.35(m，1H)4.06(t，J＝12.8Hz，1H)，3.94(br，1H)，3.85(m，1H)，3.49(m，2H)，2.35(br，10H)，2.20(m，2H) 实施例209 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
第一步 1-甲磺酰基哌嗪 将哌嗪(1.72g，20mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(2mL，40mmol)，冰浴冷却下，加入甲磺酰氯(5.55mL，24mmol)，混合液在室温下搅拌1小时反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到化合物1-甲磺酰基哌嗪二209a(2g，白色固体)，产率64％。
MS m/z(ESI)165[M+1] 第二步 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇 1-甲磺酰基哌嗪209a(66mg，0.4mmol)溶于10mL甲醇中，依次搅拌下加入2mL三乙胺和[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(200mg，0.4mmol)，混合液加热回流2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇209(19mg，白色固体)，产率7.2％。
MS m/z(ESI)665[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，5.0(s，1H)，4.0(m，3H)，3.15(t，J＝17.6Hz，4H)，2.9(s，3H)，2.6(m，4H)，2.3(s，2H) 实施例210 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
第一步 甲磺酸(2-吡啶-4-基)乙酯 将2-吡啶-2-基-乙醇(2.4g，20mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，冷却至0℃，依次加入三乙胺(5.5mL，40mmol)和甲磺酰氯(2.3mL，30mmol)，室温下搅拌2小时，反应完毕。将反应液中加入30mL水，减压下蒸掉二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝31)，得到甲磺酸(2-吡啶-2-基)乙酯210a(3.9g，黄色油状液体)，产率97％。
MS m/z(ESI)202[M+1] 第二步 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(222mg，0.5mmol)溶于6mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(60mg，1.5mmol)，搅拌20分钟后加入甲磺酸(2-吡啶-2-基)乙酯210a(151mg，0.75mmol)，室温下搅拌2小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝601)，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺210(235mg，黄色固体)，产率85.6％。
MS m/z(ESI)550[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.69(s，1H)，8.53(m，3H)，8.02(m，2H)，7.75(m，1H)，7.70(m，2H)，7.48(m，1H)，7.42(s，1H)，7.25(m，6H)，6.85(s，1H)，6.62(s，1H)，5.27(s，2H)，4.35(t，J＝7.2Hz，2H)，3.26(t，J＝7.2Hz，2H) 实施例211 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基氨基)-丙-2-醇
将1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基胺盐酸盐(103mg，0.56mmol)和[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(163mg，0.33mmol)溶于10mL甲醇中，搅拌下加入三乙胺(82mg，0.81mmol)，加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基氨基)-丙-2-醇211(92mg，黄色固体)，产率21.7％。
MS m/z(ESI)650[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.43(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，5.07(s，1H)，4.05(m，1H)，3.88(m，2H)，3.13(dr，4H)，3.01(m，2H)，2.72(m，2H)，1.24(m，4H) 实施例212 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺
第一步 甲磺酸(2-吡啶-2-基)甲酯 将2-吡啶-4-基-甲醇(2.18g，20mmol)溶于30mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，冷却至0℃，依次加入三乙胺(5.5mL，40mmol)和甲磺酰氯(2.4mL，30mmol)，室温下搅拌2小时，反应完毕。将反应液中加入30mL水，减压下蒸掉二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到甲磺酸(2-吡啶-2-基)甲酯212a(2.3g，红褐色固体)，产率61.5％。
MS m/z(ESI)188[M+1] 第二步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(222mg，0.5mmol)溶于6mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(60mg，1.5mmol)，搅拌20分钟后加入甲磺酸(2-吡啶-2-基)甲酯212a(136mg，0.73mmol)，室温下搅拌2小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝601)，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺212(22mg，黄色固体)，产率84％。
MS m/z(ESI)536[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.69(s，1H)，8.57(m，2H)，8.50(s，1H)，8.01(m，2H)，7.76(m，3H)，7.49(m，2H)，7.33(m，4H)，7.16(m，2H)，7.02(s，1H)，6.73(s，1H)，5.27(m，4H) 实施例213 (R)-1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇
第一步 (R)-4-环氧乙基甲基吗啉 在100mL茄形瓶中，将吗啉(5g，57mmol)溶于2.5mL叔丁醇中，在氩气氛下，将反应液冷却至0℃，缓慢滴加(R)-2-氯甲基环氧乙烷213a(5.4g，59mmol)，保持0℃搅拌30分钟后，升至室温反应过夜。在冰浴冷却下，保持15℃以下，滴加30mL叔丁醇钾(6.3g，56mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下反应2小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到化合物(R)-4-环氧乙基甲基吗啉213b(5.65g，黄色油状液体)，产率69.2％。
MS m/z(ESI)144[M+1] 第二步 (R)-1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇 将{6-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺150(200mg，0.46mmol)溶于4mLN，N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(150mg，3.75mmol)，搅拌30分钟后，加入(R)-4-环氧乙基甲基吗啉213b(98mg，0.69mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(40mL×4)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物(R)-1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇213(56mg，淡黄色固体)，产率21.1％。
MS m/z(ESI)578[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 9.82(s，1H)，8.60(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(m，3H)，7.43(s，1H)，7.38(m，1H)，7.10(m，3H)，6.88(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72(s，2H)，4.96(s，1H)，3.97(m，3H)，3.61(m，4H)，2.43(m，4H)，2.26(m，2H) 实施例214 (S)-1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇
第一步 (S)-4-环氧乙基甲基吗啉 在100mL茄形瓶中，将吗啉(5g，57mmol)溶于2.5mL叔丁醇中，在氩气氛下，将反应液冷却至0℃，缓慢滴加(S)-2-氯甲基环氧乙烷214a(5.4g，59mmol)，保持0℃搅拌30分钟后，升至室温反应过夜。在冰浴冷却下，保持15℃以下，滴加30mL叔丁醇钾(6.3g，56mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下反应2小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到化合物(S)-4-环氧乙基甲基吗啉214b(6.3g，黄色油状液体)，产率69.2％。
MS m/z(ESI)144[M+1] 第二步 (S)-1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇 将{6-[1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺150(200mg，0.46mmol)溶于4mLN，N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(150mg，3.75mmol)，搅拌30分钟后，加入(S)-4-环氧乙基甲基吗啉214b(98mg，0.69mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(40mL×4)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物(S)-1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-吗啉-4-基-丙-2-醇214(70mg，淡黄色固体)，产率35.1％。
MS m/z(ESI)578[M+1] 实施例215 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-哌啶-1-基-乙酮
第一步 2-氯-1-哌啶-1-基-乙酮 将哌啶(850mg，10mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.02g，20mmol)，冰浴冷却至-78℃，搅拌下加入氯乙酰氯(1.13g，10mmol)，搅拌30分钟后反应完毕。在反应液中加入10mL冰水，减压下蒸去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相通过水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝11)，得到化合物2-氯-1-哌啶-1-基-乙酮215a(1.52g，红褐色油状液体)，产率94.4％。
MS m/z(ESI)162[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-哌啶-1-基-乙酮 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(222mg，0.5mmol)溶于4mLN，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(60mg，1.5mmol)，搅拌20分钟后加入2-氯-1-哌啶-1-基-乙酮215a(121mg，0.75mmol)，室温下搅拌1.5小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝301)，得到本标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-哌啶-1-基-乙酮215(101mg，黄色固体)，产率35.4％。
MS m/z(ESI)570[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.71(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.03(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.31(m，4H)，7.19(m，1H)，6.82(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.94(s，2H)，3.46(t，J＝5.2Hz，4H)，3.31(m，1H)，1.46-1.61(br，6H) 实施例216 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N，N-二乙基-乙酰胺

第一步 2-氯-N，N-二乙基乙酰胺 将二乙胺(11.6g，159mmol)溶于60mL四氢呋喃中，在干冰乙醇浴冷却至—78℃，搅拌下逐渐滴加氯乙酰氯(6g，53mmol)，滴加完毕在冰浴冷却下搅拌30分钟，反应完毕。在反应液中加入20mL水，减压下蒸去四氢呋喃，得到的溶液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品2-氯-N，N-二乙基乙酰胺216a(6.2g，黄色油状液体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)150[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N，N-二乙基-乙酰胺 将化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(500mg，1.12mmol)和氢化钠(134mg，3.36mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入2-氯-N，N-二乙基乙酰胺216a(184mg，1.23mmol)，室温下搅拌30分钟后反应完毕。在反应液中加入100mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过水(100mL×3)洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(乙酸乙酯正己烷＝11)，得到标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N，N-二乙基-乙酰胺216(385mg，黄色固体)，产率57.4％。
MS m/z(ESI)558[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.31(m，4H)，7.19(m，1H)，6.84(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，4.93(s，2H)，3.39(m，4H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，1.06(t，J＝1.2Hz，3H) 实施例217 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-环丙基-乙酰胺
第一步 2-氯-N-环丙基-乙酰胺 将氯乙酰氯(2.26g，20mmol)溶于30mL乙醚中，在冰浴条件下，冷却至0℃，缓慢滴加环丙基胺(2.28g，40mmol)，1小时后滴加完毕，有固体析出。加入30mL氯仿，搅拌15分钟，过滤，滤液在减压下浓缩，得到的白色固体用50mL二氯甲烷溶解，用水洗涤(50mL×3)，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的2-氯-N-环丙基-乙酰胺217a(1.32g，白色固体)，产率50％ MS m/z(ESI)134[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-环丙基-乙酰胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(167mg，0.375mmol)溶于2.5mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(45mg，1.13mmol)，搅拌20分钟后加入2-氯-N-环丙基-乙酰胺217a(60mg，0.45mmol)，室温下搅拌3小时反应完毕。在反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取反应液(50mL×3)，合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-环丙基-乙酰胺217(110mg，黄色固体)，产率54％。
MS m/z(ESI)541[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.710(s，1H)，8.546(s，1H)，8.495(s，1H)，8.230(d，J＝3.2Hz，1H)，8.028(t，J＝4.8Hz，2H)，7.754(m，1H)，7.705(d，J＝6.8Hz，1H)，7.469(t，J＝5.4Hz，1H)，7.322(m，4H)，7.197(t，J＝3.8Hz，1H)，6.833(t，J＝1.6Hz，1H)，6.665(d，J＝1.2Hz，1H)，5.266(s，2H)，4.540(s，1H)，2.670(m，1H)，0.649(m，2H)，0.448(m，2H) 实施例218 4-[(4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
第一步 4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛 将30mL N，N-二甲基甲酰胺，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入三氯氧磷(825mg，5.392mmol)，反应升至室温搅拌1小时后，冷却反应液至0℃，加入[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(1.565g，3.525mmol)室温搅拌3小时后反应完毕。将反应液中加入50mL水，用2N氢氧化钠溶液调节pH>11，加入50mL四氢呋喃，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝21)，得到4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛218a(424mg，黄色固体)，产率25.5％。
第二步 4-[(4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛218a(424mg，黄色固体)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(133mg，0.67mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在室温下搅拌2小时后加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(313mg，1.476mmol)，混合液在室温下搅拌过夜。将反应液中加入50mL水，减压下蒸掉二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过Combi Flash分离，得到标题产物4-[(4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯218(132mg，黄色固体)，产率62.6％。
MS m/z(ESI)657[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 11.18(dr，1H)，9.85(s，1H)，8.58(m，2H)，8.08(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.48(m，1H)，7.31(m，3H)，7.19(m，1H)，7.01(s，1H)，6.44(s，1H)，5.27(s，2H)，4.22(dr，2H)，3.90(m，2H)，3.18(m，1H)，2.68(dr，2H)，1.92(m，4H)，1.37(s，9H) 实施例219 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-丙-2-醇
将[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(150mg，0.3mmol)溶于10mL甲醇中，依次搅拌下加入2-哌啶-1-基-乙胺(42.3mg，0.33mmol)，混合液加热回流3小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-丙-2-醇219(22mg，黄色固体)，产率11.7％。
MS m/z(ESI)629[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)δ＝8.49(s，1H)，δ＝8.03(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.01(m，1H)，3.88(m，2H)，3.51(m，2H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，2.35(m，6H)，1.47(br，4H)1.36(m，2H) 实施例220 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙-2-醇
将[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(150mg，0.3mmol)溶于20mL异丙醇和1，2-二氯乙烷(11)的混合溶剂中，搅拌下加入2-甲氧基乙胺(67.5mg，0.9mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝151)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙-2-醇220(90mg，黄色固体)，产率52.3％。
MS m/z(ESI)586[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，5.05(br，1H)，4.01(m，1H)，3.88(m，2H)，3.51(m，2H)，3.26(br，2H)，3.25(s，3H)，2.67(t，J＝5.6Hz，2H) 实施例221 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇
将[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(150mg，0.3mmol)溶于20mL异丙醇中，搅拌下加入无水哌嗪(80mg，0.9mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝201)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇221(140mg，黄色固体)，产率70％。
MS m/z(ESI)587[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，δ＝8.03(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.88(br，1H)，4.09(m，1H)，3.94(br，1H)，3.84(m，1H)，2.68(m，4H)，2.33(br，4H)，2.25(t，J＝2.8Hz，2H) 实施例222 4-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基氨基]-环己醇

4-氨基环己醇盐酸盐(75.8mg，0.5mmol，Alfa)溶于10mL甲醇中，依次搅拌下加入2mL三乙胺和[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(200mg，0.4mmol)，混合液加热回流2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物4-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基氨基]-环己醇222(94mg，黄色固体)，产率38.3％。
MS m/z(ESI)616[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.5(s，1H)，4.05(m，1H)，3.95(m，2H)，2.7(m，1H)，2.55(s，1H)，2.5(m，2H)，2.2(m，1H)，1.8(m，4H)，1.25(m，4H) 实施例223 {1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-甲醇

第一步 2-氯-1-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮 将2-羟甲基吡咯烷(505mg，5mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在丙酮-干冰浴条件下，冷却至—78℃，加入1mL三乙胺，搅拌15小时后，滴加氯乙酰氯(0.38mL，5mmol)，搅拌1小时后反应完毕。反应物在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析进行分离纯化(二氯甲烷甲醇＝151)，得到无色油状液体粗品2-氯-1-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮223a，产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)178[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(444mg，1mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(72mg，3mmol)，搅拌30分钟后加入2-氯-1-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮223a(213mg，1.2mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝81)，得到2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮223b(70mg，淡黄色固体)，产率10％。
MS m/z(ESI)587[M+1] 第三步 {1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-甲醇 将2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮223b(190mg，0.29mmol)溶于20mL四氢呋喃中，搅拌下加入氢化铝锂(32.6mg，0.86mmol)，3小时后反应完毕。在反应液中加入甲醇淬灭反应，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-甲醇223(40mg，黄色固体)，产率24％。
MS m/z(ESI)573[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.4(m，2H)，4.05(m，2H)，3.45(m，5H)，2.33(br，1H)，1.82(br，1H)，1.62(m，2H)，1.55(br，1H) 实施例224 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
第一步 甲磺酸(2-吡啶-4-基)乙酯 将2-吡啶-4-基-乙醇(174mg，1.42mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，冷却至0℃，依次加入三乙胺(352mg，3.5mmol)和甲磺酰氯(200mg，1.75mmol)，室温下搅拌1小时，反应完毕。将反应液中加入50mL水，减压下蒸掉二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的粗品甲磺酸(2-吡啶-4-基)乙酯224a(266mg，粉色油状液体)不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)202[M+1] 第二步 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(225mg，0.51mmol)溶于3mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(45mg，1.13mmol)，搅拌20分钟后加入甲磺酸(2-吡啶-4-基)乙酯224a(266mg，1.32mmol)，室温下搅拌1.5小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝601)，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺224(5mg，黄色固体)，产率1.8％。
MS m/z(ESI)550[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.68(s，1H)，8.49(m，4H)，8.01(m，2H)，7.75(m，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.43(s，1H)，7.32(m，3H)，7.24(m，2H)，7.19(m，1H)，6.87(s，1H)，6.64(s，1H)，5.27(s，2H)，4.25(t，J＝7.2Hz，2H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H) 实施例225 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-乙酰胺
第一步 2-氯-N-(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-乙酰胺 将1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基胺盐酸盐(32mg，0.173mmol)溶于5mL四氢呋喃中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入三乙胺(37mg，0.366mmol)，搅拌下加入氯乙酰氯(32mg，0.283mmol)，0℃下搅拌2小时后反应完毕。反应物在减压下浓缩，残留物用二氯甲烷洗涤，得到化合物2-氯-N-(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-乙酰胺225a，产物不经分离直接进行下一步反应。
第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-乙酰胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(52mg，0.117mmol)溶于1mLN，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(29mg，0.725mmol)，搅拌30分钟后加入2-氯-N-(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-乙酰胺225a(39mg，0.173mmol)的1mLN，N-二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌1.5小时反应完毕。反应液加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝1001，601)，得到2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-乙酰胺225(15mg，黄色固体)，产率20.3％。
MS m/z(ESI)634[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.51(s，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz1H)，8.03(m，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.34(m，3H)，7.18(m，1H)，6.86(s，1H)，6.68(s，1H)，5.28(s，2H)，4.62(s，2H)，4.02(m，1H)，3.13(m，4H)，1.31(m，4H) 实施例226 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-环丙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺
第一步 甲磺酸环丙基甲酯 将环丙基甲醇(720g，10mmol)溶于20mL乙醚中，在冰浴条件下，冷却至0℃，依次加入三乙胺(2.8mL，20mmol)和甲磺酰氯(1.2mL，15mmol)，室温下搅拌2小时，反应完毕。过滤反应液，滤饼用乙醚洗涤，滤液在减压下旋干，得到甲磺酸环丙基甲酯226a(1.49g，无色油状液体)，产率99.3％。
MS m/z(ESI)151[M+1] 第二步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(146mg，0.33mmol)溶于4mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入氢化钠(40mg，0.99mmol)，30分钟后加入甲磺酸环丙基甲酯226a(74mg，0.5mmol)，在55℃下搅拌2小时反应完毕。反应液加入30mL冰水，用乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝601)，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-环丙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺226(81mg，黄色固体)，产率49.6％。
MS m/z(ESI)499[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.69(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，1H)，7.70(m，1H)，7.49(m，2H)，7.28(m，3H)，7.19(m，1H)，6.95(s，1H)，6.67(s，1H)，5.27(s，2H)，3.81(d，J＝7.2Hz，2H)，1.24(m，1H)，0.56(m，2H)，0.39(m，2H) 实施例227 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-[(1r，4r)-(4-羟-环己基]-乙酰胺
第一步 2-氯-N-[(1r，4r)-4-羟基-环己基]-乙酰胺 将(1r，4r)-4-氨基环己醇盐酸盐(115mg，0.6mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(8.3mL，60mmol)，在丙酮-干冰浴条件下，冷却至—78℃，滴加氯乙酰氯(0.38mL，5mmol)，搅拌1小时后反应完毕。反应物在减压下浓缩，加入50mL乙酸乙酯，过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤，有机相在减压下浓缩，得到化合物2-氯-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺227a(3.55g，红褐色固体)，产率92.7％ MS m/z(ESI)192[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-[(1r，4r)-(4-羟-环己基]-乙酰胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(222mg，0.5mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(80mg，3.3mmol)，搅拌30分钟后加入2-氯-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺227a(115mg，0.6mmol)，室温下搅拌6小时反应完毕。将反应液中加入50mL冰水淬灭反应，有乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝201)，得到2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-[(1r，4r)-(4-羟-环己基]-乙酰胺227(35mg，黄色固体)，产率11.7％。
MS m/z(ESI)600[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.71(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.02(m，3H)，7.75(m，1H)，7.70(m，1H)，7.47(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.83(s，1H)，6.67(s，1H)，5.27(s，2H)，4.56(s，2H)，3.51(m，1H)，3.38(m，1H)，1.81(m，4H)1.2(m，4H) 实施例228 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙酮

第一步 2-氯-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙酮 将4-吡咯烷基哌啶(350mg，2.27mmol)溶于60mL四氢呋喃中，在干冰乙醇浴冷却至—78℃，搅拌下逐渐滴加氯乙酰氯(6g，53mmol)，滴加完毕在冰浴冷却下搅拌30分钟，反应完毕。在反应液中加入20mL水，减压下蒸去四氢呋喃，得到的溶液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物2-氯-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙酮228a(225mg，棕色固体)，产率13％。
MS m/z(ESI)231[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙酮 将化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(300mg，0.67mmol)和氢化钠(80mg，2mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入2-氯-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙酮228a(190mg，0.8mmol)的1mLN，N-二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌30分钟后反应完毕。在反应液中加入100mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙酮228(190mg，黄色固体)，产率44％。
MS m/z(ESI)639[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.74(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.03(s，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝8.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，4.95(m，2H)，4.14(d，J＝13.2Hz，1H)，3.83(d，J＝12.0Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.84(m，1H)，2.50(m，4H)，2.34(br，1H)，1.68(m，4H)，1.41(m，1H)，1.28(m，1H) 实施例229 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-环丙基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
将2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-环丙基-乙酰胺217(54mg，0.1mmol)溶于3mL四氢呋喃中，搅拌下加入氢化铝锂(11.4mg，0.3mmol)，3小时后反应完毕。加入甲醇淬灭反应，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-环丙基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺229(8mg，淡黄色固体)，产率15.2％。
MS m/z(ESI)528[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 8.467(s，1H)，8.445(s，1H)，8.057(d，J＝8.4Hz，1H)，7.920(d，J＝2Hz，1H)，7.729(d，J＝8.8Hz，1H)，7.637(t，J＝4.2Hz，1H)，7.436(m，1H)，7.319(m，3H)，7.165(d，J＝8.8Hz，1H)，7.085(t，J＝7.8Hz，1H)，6.865(s，1H)，6.708(s，1H)，5.229(s，2H)，4.124(t，J＝6.4Hz，2H)，3.134(m，2H)，2.213(m，1H)，0.532(m，2H)，0.394(m，2H) 实施例230 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺

第一步 甲磺酸(2-吡啶-4-基)甲酯 将2-吡啶-4-基-甲醇(536mg，4.92mmol)溶于40mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，冷却至0℃，依次加入三乙胺(1.1mg，10.83mmol)和甲磺酰氯(668mg，5.83mmol)，室温下搅拌1小时，反应完毕。将反应液中加入50mL水，减压下蒸掉二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到甲磺酸(2-吡啶-4-基)甲酯230a(246mg，白色固体)，产率26.7％。
MS m/z(ESI)188[M+1] 第二步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(203mg，0.46mmol)溶于2mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(46mg，1.15mmol)，搅拌20分钟后加入甲磺酸(2-吡啶-4-基)甲酯230a(136mg，0.73mmol)，室温下搅拌1.5小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝601)，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺230(22mg，黄色固体)，产率84％。
MS m/z(ESI)536[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.71(s，1H)，8.56(m，3H)，8.51(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.49(m，2H)，7.32(m，3H)，7.21(m，3H)，7.03(s，1H)，6.77(s，1H)，5.27(s，4H) 实施例231 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺
第一步 N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯-乙酰胺 将1-苄基-哌啶-4-基胺231a(2.1mL，10mmol，Aldrich)溶于25mL四氢呋喃中，用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，滴加氯乙酰氯(0.91mL，12mmol)，保持此温度，1小时后反应完毕。将反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，睡相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯-乙酰胺231b(2.5g，粉色固体)，产率91.4％。
MS m/z(ESI)267[M+1] 第二步 N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰胺 将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(445mg，1mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(140mg，3mmol)，搅拌30分钟后加入N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯-乙酰胺231b(316mg，1.2mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝251)，得到本标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺231c(478mg，淡黄色固体)，产率70.9％。
MS m/z(ESI)675[M+1] 第三步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺 将2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺231c(429mg，0.64mmol)溶于5mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶剂中，加入Pd/C(45mg，0.1mmol)，在3atm的氢气压下反应过夜。过滤反应液，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝21)，得到标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺231(78mg，黄绿色固体)，产率39.3％。
MS m/z(ESI)585[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.73(s，1H)，8.56(s，1H)，8.50(s，1H)，8.09(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.67(s，1H)，5.27(s，2H)，4.58(s，2H)，4.09(s，1H)，3.62(m，1H)，3.18(s，2H)，2.93(d，J＝12.4Hz，2H)，1.71(d，J＝9.6Hz，2H)，1.32(m，2H) 实施例232 (S)-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺

第一步 (S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 将(S)-3-羟甲基-吡咯烷(5.05g，50mmol)溶于150mL二氯甲烷中，氩气保护，冰浴冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(11.44g，52.5mmol)，室温下搅拌6小时，反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝11)，得到(S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯232a(9.29g，黄色油状液体)，产率92.4％。
MS m/z(ESI)201[M+1] 第二步 (S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 将(S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯232a(2.01g，10mmol)溶于50mL二氯甲烷中，氩气氛下加入三乙胺(5.6mL，40mmol)，搅拌10分钟后加入甲磺酰氯(1.55mL，20mmol)，室温下搅拌1小时，反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝41)，得到(S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯232b(2.47g，黄色油状液体)，产率88.5％。
第三步 (S)-3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(220mg，0.49mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入氢化钠(60mg，1.47mmol)和(S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯232b(198mg，0.74mmol)的5mLN，N-二甲基甲酰胺溶液，混合加热至80℃，3小时后反应完毕。将反应液用水洗涤，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷四氢呋喃＝201)，得到(S)-3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯232c(111mg，黄色油状液体)，产率36.1％。
MS m/z(ESI)629[M+1] 第四步 (S)-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 将(S)-3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯232c(110mg，0.175mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入3mL盐酸甲醚溶液，室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝201，二氯甲烷甲醇氨水＝2011d)，得到(S)-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺232(30mg，淡黄色固体)，产率32.6％。
MS m/z(ESI)529[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(s，2H)，7.72(dd，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.32(m，3H)，7.19(m，1H)，6.91(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，4.04(m，1H)，3.84(m，2H)，3.35(m，1H)，2.81(m，2H)，1.69(m，3H)，1.38(m，1H) 实施例233 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮

第一步 2-氯-1-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮 将2-哌嗪-1-基-乙醇(1.302g，10mmol)溶于20mL四氢呋喃中，在丙酮-干冰浴条件下，冷却至—78℃，加入2mL三乙胺，搅拌15小时后，滴加氯乙酰氯(0.75mL，10mmol)，搅拌1小时后反应完毕。反应物在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析进行分离纯化(二氯甲烷甲醇＝151)，得到无色油状液体粗品2-氯-1-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮233a，产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)207[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基l]-乙酮 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(444mg，1mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(72mg，3mmol)，搅拌30分钟后加入2-氯-1-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮233a(206mg，1mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝81)，得到2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基l]-乙酮233(215mg，淡黄色固体)，产率34.9％。
MS m/z(ESI)586[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，5.0(s，2H)，3.5(m，8H)，2.4(t，J＝12Hz，4H) 实施例234 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-丙-2-醇
4-吡咯烷-1-基-哌啶(69mg，0.45mmol，Alfa)和[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(150mg，0.3mmol)溶于10mL甲醇中，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-丙-2-醇234(35mg，黄色固体)，产率15％。
MS m/z(ESI)655[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.713(s，1H)，8.546(s，1H)，8.494(s，1H)，8.034(t，J＝5.2Hz，2H)，7.764(t，J＝5.6Hz，1H)，7.703(d，J＝8.4Hz，1H)，7.484(m，1H)，7.417(s，1H)，7.319(m，3H)，7.193(t，J＝8.6Hz，1H)，6.868(s，1H)，6.655(s，1H)，5.274(s，2H)，4.896(s，1H)，4.030(d，J＝13.6Hz，1H)，3.877(m，2H)，3.486(s，2H)，3.427(m，1H)，2.848(m，2H)，2.652(m，2H)，2.245(d，J＝17.6Hz，2H)，2.000(t，J＝11.6Hz，2H)，1.815(m，2H)，1.501(m，2H)，1.254(m，4H) 实施例235 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{1-[2-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基氨基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
将2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-乙酰胺225(54mg，0.1mmol)溶于3mL四氢呋喃中，搅拌下加入氢化铝锂(11.4mg，0.3mmol)，3小时后反应完毕。加入甲醇淬灭反应，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-环丙基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺229(8mg，淡黄色固体)，产率15.2％。
MS m/z(ESI)528[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.68(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.03(m，2H)，7.76(dd，J＝8.8Hz2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.45(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，1H)，6.93(s，1H)，6.67(s，1H)，5.27(s，2H)，3.99(m，2H)，3.10(m，2H)，2.98(m，2H)，2.90(m，2H)，2.79(m，1H)，1.24(m，4H) 实施例236 {4-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-哌嗪-1-基}-环丙基-甲酮
第一步 环丙基-哌嗪-1-基-甲酮 氩气氛下，将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.86g，10mmol)和碳酸钾(4.15g，30mmol)溶于100mL二氯甲烷中，搅拌下加入环丙基甲酰氯(1.17g，11.2mmol)，混合液在室温下搅拌过夜。将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到环丙基-哌嗪-1-基-甲酮236a(2.5g，白色固体)，产率99％。
MS m/z(ESI)255[M+1] 第二步 环丙基-哌嗪-1-基-甲酮 4-环丙基羰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯236a(2.1g，8mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，搅拌下加入三氟醋酸(14.28g，125mmol)，室温下搅拌2小时后反应完毕。将反应液在减压下浓缩，加入20mL饱和碳酸钠溶液，分液，浓缩水相，得到的残渣加入20mL甲醇，搅拌，过滤，滤饼用甲醇洗涤三次，滤液通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到环丙基-哌嗪-1-基-甲酮236b(1.5g，白色固体)，产率99％。
MS m/z(ESI)155[M+1] 第三步 {4-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-哌嗪-1-基}-环丙基-甲酮 将环丙基-哌嗪-1-基-甲酮236b(51mg，0.33mmol)和[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(150mg，0.3mmol)溶于50mL甲醇中，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物{4-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-哌嗪-1-基}-环丙基-甲酮236(21mg，黄色固体)，产率10.7％。
MS m/z(ESI)655[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 8.468(s，H)，8.446(s，H)，8.079(d，J＝8.8Hz，1H)，7.921(s，1H)，7.731(dJ＝8.8Hz，1H)，7.640(d，J＝9.2Hz，1H)，7.431(t，J＝7Hz，1H)，7.352(t，J＝8.6Hz，2H)，7.290(d，J＝9.2Hz，1H)，7.178(d，J＝9.2Hz，1H)，7.091(t，J＝8.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.696(s，1H)，5.242(s，2H)，4.122(m，2H)，4.013(t，J＝7.2Hz，1H)，3.593(m，2H)，3.816(br，2H)，3.650(br，2H)，2.605(br，2H)，2.431(d，J＝6Hz，2H)，2.253(s，1H)，1.322(s，1H) 实施例237 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇

第一步 1-环丙基甲基-哌嗪 将甲磺酸环丙基甲酯226a(1.49g，10mmol)和哌嗪(1.77g，20mmol)溶于30mL乙腈中，搅拌下加入碳酸钾(2.07g，15mmol)，混合液加热回流，反应过夜。将反应液倒入30mL水中，分液，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝51)，得到1-环丙基甲基-哌嗪237a(373mg，黄色油状液体)，产率26.8％。
MS m/z(ESI)141[M+1] 第二步 将1-环丙基甲基-哌嗪237a(57mg，0.42mmol)和[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(140mg，0.3mmol)溶于25mL甲醇中，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇237(116mg，黄色固体)，产率30.1％。
MS m/z(ESI)641[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.72(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.92(d，J＝4.0Hz，1H)，4.06(t，J＝12.8Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.85(m，1H)，2.48(br，8H)，2.25(br，2H)，2.19(br，2H)，0.80(m，1H)，0.45(d，J＝6.8Hz，2H)，0.06(d，J＝4.4Hz，2H) 实施例238 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮
第一步 4-(2-氯乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，5.38mmol)溶于10mL四氢呋喃中，搅拌下加入三乙胺(651mg，6.45mmol)，反应液在丙酮-干冰浴冷却至-78℃，滴加氯乙酰氯(0.8mL，6.45mmol)，反应液在室温下搅拌24小时，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，残留物加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝11)，得到4-(2-氯乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯238a(1.1g，黄色固体)，产率70％。
MS m/z(ESI)264[M+1] 第二步 4-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(444mg，1mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(72mg，3mmol)，搅拌30分钟后加入4-(2-氯乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯238a(263mg，1mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。在反应液中加入饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到4-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯238b(300mg，淡黄色固体)，产率51％。
MS m/z(ESI)671[M+1] 第三步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮 将4-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯238b(400mg，0.6mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入3mL三氟醋酸，室温下搅拌2小时后反应完毕。将反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮238(270mg，黄色固体)，产率79％。
MS m/z(ESI)571[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.95(s，2H)，3.44(br，4H)，2.72(m，4H) 实施例239 N-{1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
第一步 N-哌啶-4-基-乙酰胺乙酸盐 将哌啶-4-基胺(0.52mL，5mmol)溶于20mL乙醚中，逐渐滴加醋酸酐(0.57mL，6mmol)的20mL乙醚溶液，滴加完毕后，室温下搅拌1小时，反映完毕。过滤反应液，滤饼用乙醚洗涤，滤液在减压下浓缩，得到N-哌啶-4-基-乙酰胺乙酸盐239a(962mg，白色固体)，产率95.7％。
第二步 N-哌啶-4-基-乙酰胺 将N-哌啶-4-基-乙酰胺乙酸盐239a(500mg，2.48mmol)溶于10mL甲醇中，滴加20mL饱和碳酸钾的甲醇溶液，室温下搅拌1小时，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，所得的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到N-哌啶-4-基-乙酰胺239b(224mg，无色油状液体)，产率63.7％。
MS m/z(ESI)143[M+1] 第三步 N-{1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-哌啶-4-基}-乙酰胺 将N-哌啶-4-基-乙酰胺239b(60mg，0.42mmol)和[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(165mg，0.33mmol)溶于30mL甲醇中，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到本标题产物N-{1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-哌啶-4-基}-乙酰胺239(33mg，黄色固体)，产率22.9％。
MS m/z(ESI)643[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 10.00(s，1H)，8.72(s，1H)，8.48(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.73(s，1H)，5.27(s，2H)，5.17(br，1H)，4.14(d，J＝12.4Hz，1H)，4.06(t，J＝12.8Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.85(m，1H)，3.72(d，J＝13.2Hz，1H)，3.34(s，1H)，3.04(t，J＝11.6Hz，1H)，2.70(t，J＝10.8Hz，1H)，2.60(m，2H)，1.97(s，3H)，1.74(br，2H)，1.15(m，2H) 实施例240 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
将2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮238(120mg，0.21mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在氩气保护下，加入氢化铝锂(40mg，2.1mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝151)，得到[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺(44mg，黄色固体)，产率37.6％。
MS m/z(ESI)557[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，3H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.05(t，J＝8Hz，2H)，2.92(m，4H)，2.72(m，2H)，2.53(br，4H) 实施例241 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇

在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(565mg，1.15mmol)溶于30mL甲醇中，氩气保护下加入1-甲基哌嗪(461mg，4.6mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析板进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝71)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇241(296mg，黄色固体)，产率43.5％。
MS m/z(ESI)591[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.83(s，1H)，8.61(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(m，3H)，7.41(m，2H)，7.14(m，3H)，6.87(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72(s，2H)，4.94(br s，1H)，4.04(m，2H)，3.94(m，1H)，3.88(m，1H)，3.18(d，2H，J＝3.6Hz)，2.47(m，5H)，2.27(m，5H) 实施例242 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-((3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
第一步 2-氯-1-[(3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮盐酸盐 (2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(229mg，2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，溶液在干冰-丙酮浴下冷却至-78℃，搅拌下加入氯乙酰氯(242mg，2.14mmol)，5分钟后加入10mL水，升至室温，反应完毕。将反应液在减压下蒸掉二氯甲烷，真空冻干机除去水，得到2-氯-1-[(3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮盐酸盐242a(456mg，白色固体)，产率100％ MS m/z(ESI)191[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-((3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(487mg，1.097mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(176mg，4.4mmol)，搅拌30分钟后加入2-氯-1-[(3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮盐酸盐242a(362mg，1.6mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-((3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮242(27mg，黄色固体)，产率64.9％。
MS m/z(ESI)599[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6):δ 9.71(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.03(m，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.33(m，4H)，7.19(m，1H)，6.82(s，1H)，6.66(s，1H)，5.27(s，2H)，4.96(dd，J＝72.0Hz16.4Hz，2H)，4.22(d，J＝12.8Hz，1H)，3.76(d，J＝12.0Hz，1H)，2.59(m，3H)，2.11(t，J＝12.0Hz，1H)，0.99(m，6H) 实施例243 {6-[1-(2-氮杂环庚-1-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺

第一步 甲磺酸2-氮杂环庚-1-基-乙酯 将2-氮杂环庚-1-基-乙醇(1.43g，10mmol)溶于10mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，冷却至0℃，依次加入三乙胺(2.02g，20mmol)和甲磺酰氯(1.7g，15mmol)，室温下搅拌1小时，反应完毕。将反应液中加入20mL水淬灭反应，将旋干二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到甲磺酸2-氮杂环庚-1-基-乙酯243a(2.1g，黄色油状液体)，产率95％。
MS m/z(ESI)222[M+1] 第二步 {6-[1-(2-氮杂环庚-1-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(222mg，0.5mmol)溶于6mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入氢化钠(60mg，2.5mmol)，30分钟后加入甲磺酸2-氮杂环庚-1-基-乙酯243a(166mg，0.75mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液加入20mL冰水，用乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物{6-[1-(2-氮杂环庚-1-基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺243(230mg，黄色固体)，产率81％。
MS m/z(ESI)570[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.68(s，1H)，8.52(s，1H)，8.50(s，1H)，8.02(m，2H)，7.76(m，1H)，7.70(m，1H)，7.47(m，2H)，7.32(m，3H)，7.19(m，1H)，6.92(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，2.86(m，2H)，2.67(m，4H)，1.56(m，8H) 实施例244 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(4-羟-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺
第一步 2-氯-N-(4-羟基-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺 将4-氨甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇(358mg，2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下三乙胺(0.55mL，4mmol)，加入在干冰—丙酮浴条件下，冷却至-78℃，氩气氛下，加入和氯乙酰氯(226mg，2mmol)，温度升至-30℃下搅拌1小时，反应完毕。反应液减压下旋干溶剂，加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤液在减压下浓缩，得到2-氯-N-(4-羟基-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺244a(430mg，红褐色固体)，产率84.3％。
MS m/z(ESI)256[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(4-羟-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(222mg，0.5mmol)溶于8mL干燥的四氢呋喃中，氩气氛下，加入叔丁醇钾(224mg，2mmol)，30分钟后加入2-氯-N-(4-羟基-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺244a(192mg，0.75mmol)，室温下搅拌3小时反应完毕。反应液加入20mL甲醇，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝301)，得到本标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(4-羟-1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺244(92mg，黄色固体)，产率49％。
MS m/z(ESI)664[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ9.71(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.13(m，1H)，8.03(m，2H)，7.74(m，2H)，7.49(m，1H)，7.33(m，4H)，7.19(m，1H)，6.86(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，4.68(s，2H)，3.18(m，4H)，2.98(m，2H)，1.93(m，4H) 实施例245 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将碳酸铯(274mg，0.84mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(140mg，0.28mmol)和2-甲磺酰基乙醇(104mg，0.84mmol)溶于10mL无水甲醇中，加热回流过夜。将反应液加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-丙-2-醇245(42mg，黄色固体)，产率24％。
MS m/z(ESI)625[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ9.67(s，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.01(m，1H)，3.90(m，1H)，3.80(m，2H)，3.50(m，3H)，3.39(m，2H)，3.02(s，3H)，1.98(br，1H) 实施例246 N-{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
第一步 N-[1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺 将N-哌啶-4-基-乙酰胺239b(150mg，1.05mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1mL，2.1mmol)，反应液在丙酮-干冰浴冷却至-78℃，滴加氯乙酰氯(119mg，1.05mmol)，搅拌1小时反应完毕。反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到本标题产物N-{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺246a(27mg，黄色油状液体)，产率12％。
MS m/z(ESI)219[M+1] 第二步 N-{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(59mg，0.11mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(16mg，0.33mmol)，搅拌30分钟后加入N-[1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺246a(27mg，0.12mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到本标题产物N-{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺246(18mg，淡黄色固体)，产率26.1％。
MS m/z(ESI)627[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 10.05(s，1H)，8.76(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.76(s，1H)，5.27(s，2H)，4.63(s，2H)，4.17(d，J＝12.8Hz，1H)，3.79(br，2H)，3.14(t，J＝11.6Hz，1H)，2.79(t，J＝11.4Hz，1H)，2.00(s，3H)，1.77(m，2H)，1.30(m，2H) 实施例247 (R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-丙-2-醇
第一步 (S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 将(S)-3-羟甲基-吡咯烷(5.05g，50mmol)溶于150mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入乙酸酐(11.44g，52.5mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液用饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝31)，得到(S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯247a(9.54g，黄色油状液体)，产率94.9％。
MS m/z(ESI)202[M+1] 第二步 (S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 将(S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯247a(5g，24.8mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在氩气氛下，滴加三乙胺(13.8mL，100mmol)，冰浴冷却至0℃，加入甲磺酰氯(3.9mL，49.6mmol)，反应液在室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝41)，得到(S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯247b(6.14g，黄色油状液体)，产率88.7％。
MS m/z(ESI)280[M+1] 第三步 (R)-3-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯247b(1.5g，5.37mmol)和吡咯烷(0.49mL，5.9mmol)溶于55mL乙醇和四氢呋喃(101)的混合溶剂中，搅拌下加入碳酸钾(1.11g，8.05mmol)，加热回流反应过夜。将反应液在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝11)，得到(R)-3-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯247c(215mg，黄色油状液体)，产率13.4％。
MS m/z(ESI)255[M+1] 第四步 (S)-1-(吡咯烷-3-基甲基)吡咯烷盐酸盐 将(R)-3-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯247c(215mg，0.98mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入10mL4N甲醚-氯化氢溶液，室温下搅拌3小时，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯洗涤(50mL×3)，得到(S)-1-(吡咯烷-3-基甲基)吡咯烷盐酸盐(100mg，灰白色固体)，产率67.6％。
第五步 (R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-丙-2-醇 (R)-[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺186a(170mg，0.35mmol)溶于30mL甲醇中，氩气氛下，搅拌下加入(S)-1-(吡咯烷-3-基甲基)吡咯烷盐酸盐(101mg，0.52mmol)和碳酸钾(0.071g，0.52mmol)，混合物加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401，301，151，101)，得到标题产物(R)-1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-丙-2-醇247(35mg，黄色固体)，产率24.1％。
MS m/z(ESI)656[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.03(m，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.42(s，1H)，7.36(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，3.98(m，1H)，3.85(m，2H)，3.12(m，1H)，2.64(m，1H)，2.59(m，1H)，2.41(br，6H)，2.27(m，2H)，1.85(m，1H)，1.66(br，6H)，1.45(m，1H) 实施例248 1-[3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-哌啶-4-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(225g，0.46mmol)溶于25mL甲醇中，搅拌下加入4-羟基哌啶(186mg，1.84mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-[3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟-丙基]-哌啶-4-醇248(29mg，黄棕色固体)，产率48％。
MS m/z(ESI)592[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.86(s，1H)，8.63(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.77(s，2H)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(s，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，3H)，6.68(s，1H)，6.70(s，1H)，5.72(s，2H)，4.56(m，1H)，4.06(m，2H)，3.91(m，2H)，3.50(m，1H)，3.18(m，2H)，2.90(m，1H)，2.74(m，1H)，2.51(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(m，2H) 实施例249 1-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基氨基)-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基胺盐酸盐(302mg，1.63mmol)溶于20mL甲醇中，加入三乙胺(165mg，1.63mmol)，搅拌30分钟后加入[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(200g，0.41mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基氨基)-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇249(45mg，黄棕色固体)，产率17.3％。
MS m/z(ESI)640[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.88(s，1H)，8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.76(s，2H)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(s，1H)，7.39(m，1H)，7.09(m，3H)，6.90(s，1H)，6.70(s，1H)，5.72(s，2H)，4.06(m，2H)，3.92(m，1H)，3.06(m，9H)，2.13(m，2H)，1.92(m，2H) 实施例250 1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇

在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(200g，0.41mmol)溶于20mL甲醇中，搅拌下加入4-哌啶基哌啶(274mg，1.63mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-[1，4′]二哌啶基-1′-基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇250(109mg，黄棕色固体)，产率41％。
MS m/z(ESI)659[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.89(s，1H)，8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.8Hz)，7.45(s，1H)，7.37(m，1H)，7.06(m，3H)，6.88(s，1H)，6.69(s，1H)，5.72(s，2H)，3.96(m，3H)，3.01(m，5H)，2.29(m，3H)，1.98(m，4H)，1.70(m，6H)，1.44(m，4H) 实施例251 1-环丙基氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(200g，0.41mmol)溶于20mL甲醇中，搅拌下加入环丙基胺(93mg，1.63mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-环丙基氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇251(95mg，黄棕色固体)，产率41％。
MS m/z(ESI)548[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 8.47(s，1H)，8.43(s，1H)，8.11(s，1H)，8.09(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，7.74(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(s，1H)，7.30(m，1H)，6.97(m，3H)，6.79(s，1H)，6.63(s，1H)，5.62(s，2H)，4.02(m，3H)，2.87(m，1H)，2.74(m，1H)，2.28(m，1H)，0.57(m，4H) 实施例252 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
第一步 1-环丙基-哌嗪 将4-环丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯252a(500mg，2.2mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下滴加3mL三氟乙酸，室温下搅拌1小时，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物溶于15mL甲醇中，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝8～9，浓缩反应液，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇氨水＝2021d)，得到1-环丙基-哌嗪252b(277mg，白色固体)，产率100％。
MS m/z(ESI)127[M+1] 第二步 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇 将1-环丙基-哌嗪252b(61mg，0.48mmol)溶于25mL甲醇中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(200mg，0.4mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(梯度洗脱二氯甲烷甲醇＝501，251)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇252(46mg，黄色固体)，产率29.7％。
MS m/z(ESI)627[M+] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8.04(m，2H)，7.77(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，1H)，6.87(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.03(m，1H)，3.88(br，1H)，3.81(m，1H)，2.57(br，4H)，2.40(br，4H)，2.23(br，2H)，1.58(br，1H)，0.39(m，2H)，0.27(m，2H) 实施例253 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
第一步 2-氯-1-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-乙酮 将1-环丙基甲基哌嗪237a(200mg，1.05mmol)溶于10mL二氯甲烷和10mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入三乙胺(1mL，2.1mmol)，反应液在丙酮-干冰浴冷却至-78℃，滴加氯乙酰氯(0.2mL，1.43mmol)，搅拌1小时后反应完毕。反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到2-氯-1-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-乙酮253a(151mg，棕色油状液体)，产率48.8％。
MS m/z(ESI)239[M+23] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(335mg，0.7mmol)溶于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(108mg，2.1mmol)，搅拌30分钟后加入2-氯-1-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-乙酮253a(150mg，0.7mmol)，室温下搅拌3小时反应完毕。反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝251)，得到本标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮253(215mg，黄色固体)，产率49％。
MS m/z(ESI)625[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 10.00(s，1H)，8.72(s，1H)，8.49(s，1H)，8.10(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.74(s，1H)，5.27(s，2H)，4.96(s，2H)，3.51(br，4H)，2.51(br，2H)，2.43(br，2H)，2.22(d，J＝6.0Hz，2H)，0.85(m，1H)，0.47(m，2H)，0.09(m，2H) 实施例254 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[4-(2-羟乙基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(100g，0.204mmol)溶于20mL甲醇中，搅拌下加入2-哌啶-4-基乙醇(79mg，0.61mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[4-(2-羟乙基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇254(105mg，黄棕色固体)，产率83％。
MS m/z(ESI)620[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.85(s，1H)，8.63(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.74(m，3H)，7.44(s，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，3H)，6.89(s，1H)，6.70(s，1H)，5.72(s，2H)，4.36(m，1H)，4.04(m，3H)，3.91(m，1H)，3.44(m，2H)，2.51(m，6H)，1.70(m，2H)，1.24(m，5H) 实施例255 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(150g，0.306mmol)溶于20mL甲醇中，搅拌下加入2-哌嗪-1-基乙醇(79mg，0.61mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇255(95mg，黄棕色固体)，产率50％。
MS m/z(ESI)621[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.84(s，1H)，8.62(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(m，3H)，7.43(s，1H)，7.38(m，1H)，7.12(m，3H)，6.87(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72(s，2H)，4.94(m，1H)，4.45(m，1H)，4.07(m，2H)，4.03(m，1H)，3.87(m，1H)，3.52(m，2H)，3.18(m，2H)，2.33(m，9H) 实施例256 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[(2-羟乙基)-甲基-氨基]-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(150g，0.306mmol)溶于20mL甲醇中，搅拌下加入2-甲氨基乙醇(92mg，1.224mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[(2-羟乙基)-甲基-氨基]-丙-2-醇256(49mg，黄棕色固体)，产率30％。
MS m/z(ESI)566[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 8.48(s，1H)，8.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.65(m，1H)，7.53(m，1H)，7.16(m，2H)，7.05(s，1H)，6.87(m，2H)，6.77(d，1H，J＝8.8Hz)，6.57(s，1H)，6.38(s，1H)，5.42(s，2H)，3.96(m，2H)，3.69(m，3H)，2.61(m，1H)，2.52(m，1H)，2.38(m，2H).2.26(s，3H) 实施例257 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(150g，0.306mmol)溶于20mL甲醇中，搅拌下加入哌嗪(105mg，1.224mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇257(20mg，黄棕色固体)，产率12％。
MS m/z(ESI)577[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 8.49(s，1H)，8.38(s，1H)，8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.8Hz)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.37(s，1H)，7.29(m，2H)，6.96(m，2H)，6.86(d，1H)，6.76(s，1H)，6.61(s，1H)，5.60(s，2H)，4.03(m，2H)，3.93(m，1H)，3.07(m，4H)，2.68(m，4H)，2.42(m，2H) 实施例258 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(100g，0.203mmol)溶于20mL甲醇中，搅拌下加入4-哌啶-4-基-吗啉(104mg，0.609mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-丙-2-醇258(21mg，黄棕色固体)，产率16％。
MS m/z(ESI)661[M+1] 1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 8.50(s，1H)，8.36(s，1H)，8.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.37(s，1H)，7.28(s，2H)，6.98(s，2H)，6.86(s，1H)，6.76(s，1H)，6.61(s，1H)，5.60(s，2H)，3.95(m，3H)，3.73(m，4H)，3.09(m，2H)，2.56(m，4H)，2.46(m，2H)，2.36(m，1H)，2.24(m，2H)，1.90(m，2H)，1.61(m，2H) 实施例259 1-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇
第一步 (1-苄基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯 将醋酸酐(2.43g，11mmol)溶于20mL二氯甲烷中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加1-苄基-哌啶-4-基胺259a(2.05mL，10mmol，Aldrich)的20mL二氯甲烷溶液中，滴加完毕后，室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝251)，得到(1-苄基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯259b(2.91g，白色固体)，产率100％。
MS m/z(ESI)291[M+1] 第二步 哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯 将(1-苄基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯259b(2.9g，10mmol)溶于150mL甲醇中，搅拌下加入Pd/C，用氢气置换空气，4次后，在30℃下催化加氢，24小时后反应完毕。过滤反应液，减压下浓缩滤液，得到哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯259c(1.96g，白色固体)，产率98％。
MS m/z(ESI)201[M+1] 第三步 {1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯 将[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(200mg，0.4mmol)溶于20mL甲醇中，搅拌下加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯259c(118mg，0.56mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝251)，得到{1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯259d(178mg，黄色固体)，产率74.2％。
MS m/z(ESI)701[M+1] 第四步 1-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇 将{1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯259d(58.6mg，0.09mmol)溶于15mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入3mL三氟乙酸，保持此温度搅拌3小时后反应完毕。将反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH＝8，加入50mL乙酸乙酯和50mL四氢呋喃，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(甲醇氨水＝501)，得到1-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇259(35mg，淡黄色固体)，产率69.7％。
MS m/z(ESI)601[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.71(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.65(s，1H)，5.27(s，2H)，4.40(br，1H)，4.06(t，J＝12.8Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.85(m，1H)，3.18(d，J＝3.2Hz，2H)，2.78(br，2H)，2.49(br，2H)，2.19(m，3H)，1.66(br，2H)，1.28(br，2H) 实施例260 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
将2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮253(53mg，0.08mmol)溶于10mL四氢呋喃中，搅拌下加入氢化铝锂(40mg，0.08mmol)，室温下搅拌30分钟后反应完毕。反应液用甲醇淬灭，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝251)，得到标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮(8mg，黄色固体)，产率15.4％。
MS m/z(ESI)611[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 8.64(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(d，J＝2.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.34(m，1H)，7.22(m，3H)，7.02(m，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，6.56(d，J＝1.6Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.02(t，J＝6.0Hz，3H)，2.90(m，5H)，2.80(s，4H)，2.59(d，J＝6.8Hz，2H)，0.88(m，1H)，0.62(m，2H)，0.24(m，2H) 实施例261 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
第一步 2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮 将吡咯(71mg，1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，溶液在冰浴下冷却至0℃，搅拌下加入氯乙酰氯(170mg，1.5mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液中加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮261a(115mg，白色固体)，产率78％ 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(111mg，0.25mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(30mg，0.75mmol)，搅拌30分钟后加入2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮261a(55mg，0.375mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝21)，得到本标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮261(72mg，黄色固体)，产率51.9％。
MS m/z(ESI)556[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.713(s，1H)，8.545(d，J＝1.2Hz，1H)，8.499(s，1H)，8.027(m，2H)，7.759(m，1H)，7.708(d，J＝8.8Hz，1H)，7.479(m，1H)，7.323(m，4H)，7.192(m，1H)，6.282(t，J＝2.4Hz，1H)，6.056(m，1H)，5.268(s，2H)，4.853(s，2H)，3.500(t，J＝6.8Hz，2H)，3.345(t，J＝7.2Hz，2H)，1.925(m，2H)，1.810(m，2H) 实施例262 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[5-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
在氩气氛下，将4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛218a(94.4mg，0.2mmol)和哌啶-4-基胺(26mg，0.26mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在室温下搅拌30分钟后，加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(212mg，1mmol)，混合液在室温下搅拌过夜。将反应液中加入50mL水，减压下蒸掉二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝51)，得到标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[5-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺262(8mg，黄色固体)，产率71.4％。
MS m/z(ESI)557[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 10.919(s，1H)，9.684(s，1H)，8.533(s，1H)，8.441(d，J＝12Hz，1H)，8.143(d，J＝8.4Hz，1H)，8.044(s，1H)，7.740(m，2H)，7.461(br，1H)，7.282(m，3H)，7.179(m，1H)，6.791(s，1H)，6.452(d，J＝20.8Hz，1H)，5.244(s，2H)，3.864(s，1H)，3.480(m，2H)，3.327(br，4H)，1.913(br，2H)，1.264(br，2H) 实施例263 (R)-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-环氧丙烷基-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺

在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(223mg，0.5mmol)溶解于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(60mg，2.5mmol)，搅拌30分钟后加入(S)-2-(2-氯乙基)环氧乙烷(80mg，0.75mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物(R)-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1-环氧丙烷基-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺263(40mg，淡黄色固体)，产率19.32％。
MS m/z(ESI)515[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 9.710(s，1H)，8.552(s，1H)，8.056(s，1H)，8.026(s，1H)，7.762(d，J＝8.8Hz，1H)，7.709(d，J＝9.2Hz，1H)，7.484(m，2H)，7.323(m，3H)，7.192(m，1H)，933(s，1H)，6.696(s，1H)，5.274(s，2H)，4.989(m，1H)，4.518(m，1H)，4.336(m，1H)，4.186(m，2H)，2.666(m，1H)，2.364(m，2H) 实施例264 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-((3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(68mg，0.6mmol，ABCR)溶解于25mL异丙醇中，搅拌下依次加入2mL1，2-二氯乙烷和[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(200mg，0.4mmol)，混合液在65℃加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-((3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇264(211mg，黄色固体)，产率86.1％。
MS m/z(ESI)616[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.70(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(m，1H)，8.02(m，1H)，7.73(m，2H)，7.52(m，2H)，7.34(m，3H)，7.19(m，1H)，7.01(s，1H)，6.72(s，1H)，5.27(s，2H)，4.91(br，1H)，4.03(m，3H)，2.87(br，2H)，2.77(m，2H)，2.22(m，2H)，1.61(m，2H)，0.96(t，J＝6Hz，6H) 实施例265 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-乙酮
第一步 2-氯-1-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-乙酮 将1-环丙基-哌嗪252b(1g，7.94mmol)溶于10mL二氯甲烷中，溶液在丙酮-干冰浴下冷却至-78℃，搅拌下加入1mL三乙胺和氯乙酰氯(1.2g，11.9mmol)，维持此温度搅拌40分钟反应完毕。反应液中加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到2-氯-1-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-乙酮265a(115mg，白色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)203[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-乙酮 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(257mg，0.58mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(69mg，2.9mmol)，搅拌30分钟后加入2-氯-1-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-乙酮265a(140mg，0.69mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-乙酮265(148mg，黄色固体)，产率35.2％。
MS m/z(ESI)611[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.74(s，1H)，8.65(s，1H)，8.53(s，1H)，8.37(s，1H)，8.04(m，2H)，7.76(m，2H)，7.60(m，1H)，7.49(m，1H)，7.32(m，4H)，7.19(m，1H)，5.27(s，2H)，4.96(s，2H)，3.45(br，4H)，2.57(br，4H)，1.64(m，1H)，0.45(m，2H)，0.35(m，2H) 实施例266 4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺
将双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(191mg，0.75mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(0.1mL，0.75mmol)，室温下搅拌15分钟后，依次加入4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲酸184g(244mg，0.5mmol)和N*1*，N*1*-二乙基乙烷-1，2-二胺(58mg，0.5mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，残渣中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝151)，得到标题产物4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺266(115mg，黄色固体)，产率39.2％。
MS m/z(ESI)587[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.97(s，1H)，9.85(s，1H)，8.75(s，1H)，8.52(s，1H)，8.05(m，2H)，7.80(m，2H)7.68(s，1H)，7.47(m，2H)，7.31(m，3H)，7.19(m，1H)，6.98(s，1H)，6.86(s，1H)，5.27(s，2H)，3.62(m，2H)，3.33(m，2H)，3.17(m，2H)，3.05(m，2H)，1.12(m，6H) 实施例267 (4-氨基-哌啶-1-基)-(4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基)-甲酮
第一步 [1-(4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 将双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(191mg，0.75mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(0.1mL，0.75mmol)，室温下搅拌15分钟后，依次加入4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲酸184g(244mg，0.5mmol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.5mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，残渣中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝301)，得到标题产物[1-(4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯267a(225mg，黄色固体)，产率67.2％。
MS m/z(ESI)671[M+1] 第二步 (4-氨基-哌啶-1-基)-(4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基)-甲酮 将[1-(4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯267a(215mg，0.32mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入10mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时反应完毕。反应液在减压下浓缩，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过碱性氧化铝柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝301)，得到本标题产物(4-氨基-哌啶-1-基)-(4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基)-甲酮267(125mg，黄色固体)，产率65.4％。
MS m/z(ESI)571[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.78(s，1H)，9.67(s，1H)，8.63(s，1H)，8.52(s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(m，2H)7.60(m，1H)，7.50(m，1H)，7.31(m，3H)，7.19(m，1H)，7.08(s，1H)，5.27(s，2H)，4.38(m，2H)，3.59(m，1H)，3.14(m，2H)，1.84(m，2H)，1.40(m，2H) 实施例268 (3R)-1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-吡咯烷-3-醇
(R)-吡咯烷-3-醇(30mg，0.34mmol)溶解于10mL甲醇中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(100mg，0.2mmol)，混合液加热回流3小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物(3R)-1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-吡咯烷-3-醇268(85mg，黄色固体)，产率43％。
MS m/z(ESI)588[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.026(s，1H)，8.760(s，1H)，8.491(s，1H)，8.124(s，1H)，8.034(s，1H)，7.863(s，1H)，7.699(s，1H)，7.510(s，2H)，7.263(m，3H)，6.874(s，1H)，6.748(s，1H)，5.267(s，2H)，4.252(s，1H)，3.981(m，2H)，3.387(s，2H)，2.642(s，2H)，2.008(s，2H)，1.655(s，2H) 实施例269 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺
第一步 2-氯-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-甲酰胺 2-吡咯烷-1-基-乙胺(228mg，2mmol)溶于15mL四氢呋喃中，在丙酮-干冰浴冷却下冷却至-78℃，搅拌下依次加入三乙胺(0.83mL，6mmol)和氯乙酰氯(0.48mL，6mmol)，混合液在-78℃下搅拌1小时后反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到2-氯-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-甲酰胺310(290mg，黄色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)291[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺 将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(177mg，0.4mmol)溶解于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(112mg，2.8mmol)，搅拌30分钟后加入2-氯-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-甲酰胺310(290mg)，室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，残渣通过水洗涤，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺310(45mg，黄色固体)，产率18.8％。
MS m/z(ESI)599[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.722(s，1H)，8.563(d，J＝1.6Hz，1H)，8.504(s，1H)，8.051(s，1H)，7.766(m，1H)，7.713(d，J＝8.8Hz，1H)，7.474(m，1H)，7.344(m，3H)，7.190(m，1H)，6.868(m，2H)，6.687(s，1H)，6.633(s，1H)，5.273(s，2H)，4.622(s，2H)，3.607(m，2H)，3.243(m，2H)，2.191(s，2H)，1.765(s，2H)，1.679(s，4H) 实施例270 (3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙腈
在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(400mg，0.9mmol)溶解于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(60mg，1.5mmol)，搅拌30分钟后加入氯-乙腈(82mg，1.08mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙腈270(70mg，淡黄色固体)，产率16％。
MS m/z(ESI)484[M+] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.5(s，2H)，8.0(s，2H)，7.7(s，1H)，7.69(m，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(m，1H)，6.93(m，1H)，6.60(s，1H)，5.34(s，2H)，5.27(s，2H) 实施例271 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙-2-醇
2-甲氨基-乙醇(22.5mg，0.3mmol，Aldrich)溶解于10mL甲醇中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(150mg，0.3mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙-2-醇271(140mg，黄色固体)，产率81.2％。
MS m/z(ESI)576[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.5(s，2H)，8.0(s，2H)，7.7(s，1H)，7.69(m，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(m，1H)，6.93(m，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.9(S，1H)，4.44(m，1H)，4.07(m，1H)，3.87(m，2H)，3.49(m，2H)，2.49(m，2H)，2.32(d，J＝5.6Hz，2H)，2.26(s，3H) 实施例272 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-丙-2-醇
第一步 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-丙-2-醇 4-(1-甲基-哌啶-4-基)-吗啉(54.8mg，0.32mmol，Aldrich)溶解于10mL甲醇中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(160mg，0.32mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-丙-2-醇272(123mg，黄色固体)，产率57.4％。
MS m/z(ESI)671[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.5(s，2H)，8.0(s，2H)，7.7(s，1H)，7.69(m，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(m，1H)，6.93(m，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.9(s，1H)，4.05(m，1H)，3.89(m，2H)，3.54(m，4H)，2.88(m，2H)，2.42(S，4H)，2.21(t，J＝4.8，3H)，2.08(t，J＝10.8，1H)，1.95(t，J＝10.4，2H)，1.72(d，J＝11.2，2H)，1.42(m，2H) 实施例273 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(3-乙基-环氧丙烷-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺

第一步 甲磺酸(3-乙基-环氧丙烷-3-基)甲酯 将(3-乙基-环氧丙烷-3-基)-甲醇(580mg，5mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(758mg，7.6mmol)，将反应液在冰浴下冷却至0℃，逐渐加入甲磺酰氯(687mg，6mmol)，室温下搅拌30分钟，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到甲磺酸(3-乙基-环氧丙烷-3-基)甲酯273a(945mg，无色油状液体)，产率97.4％。
MS m/z(ESI)195[M+1] 第二步 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(3-乙基-环氧丙烷-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(223mg，0.5mmol)溶解于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(60mg，2.5mmol)，搅拌30分钟后加入甲磺酸(3-乙基-环氧丙烷-3-基)甲酯273a(145mg，0.75mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液加入20mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-{6-[1-(3-乙基-环氧丙烷-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺273(125mg，淡黄色固体)，产率46.1％。
MS m/z(ESI)543[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.68(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.41(m，1H)，7.31(m，3H)，7.19(m，1H)，6.91(s，1H)，6.70(s，1H)，5.27(s，2H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H)，4.20(s，2H)，1.54(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H) 实施例274 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-丙-2-醇
(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(52mg，0.46mmol)溶解于30mL甲醇中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(152mg，0.3mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-丙-2-醇274(80mg，黄色固体)，产率54.3％。
MS m/z(ESI)616[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，5.09(br，1H)，3.82(m，3H)，2.67(m，4H)，2.51(m，3H)，2.16(s，6H)，1.87(m，1H)，1.65(m，1H) 实施例275 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺

第一步 (1-环丙基-哌啶-4-基)-甲酸叔丁酯 将哌啶-4-基-甲酸叔丁酯(1.2g，5mmol)溶于40mL甲醇中，搅拌下依次加入(1-乙氧基-1-甲基-丙氧基)-三甲基硅烷(1.52mL，7.5mmol)，氰基硼氢化钠(1.26 g，20mmol)和乙酸(2.86mL，50mmol)，混合液加热回流反应过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残渣中加入20mL乙酸乙酯，搅拌下加入饱和氢氧化钠溶液，调节pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到(1-环丙基-哌啶-4-基)-甲酸叔丁酯275a(1.12g，白色固体)，产率80.4％。
MS m/z(ESI)241[M+1] 第二步 1-环丙基-哌啶-4-基胺 将(1-环丙基-哌啶-4-基)-甲酸叔丁酯275a(1g，4.16mmol)溶于50mL二氯甲烷中，搅拌下加入10mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残渣加入5mL甲醇，加入无水碳酸钾，调节pH＝8，旋干，得到的残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝201)，得到1-环丙基-哌啶-4-基胺275b(1.317g，白色固体)，产率80.4％。
MS m/z(ESI)141[M+1] 第三步 1-氯-N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺 将1-环丙基-哌啶-4-基胺275b(350mg，2.5mmol)溶于10mL四氢呋喃中，溶液在丙酮-干冰浴下冷却至-78℃，搅拌下加入0.7mL三乙胺和氯乙酰氯(339mg，3mmol)，维持此温度搅拌40分钟反应完毕。反应液中加入20mL四氢呋喃，有白色固体析出，过滤，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到1-氯-N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺275c(297mg，白色固体)，产率51％。
MS m/z(ESI)217[M+1] 第四步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(338mg，0.76mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(91mg，3.8mmol)，搅拌30分钟后加入1-氯-N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺275c(297mg，0.91mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。反应液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝201)，得到本标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N-(1-环丙基-哌啶-4-基)-乙酰胺275(397mg，黄色固体)，产率46.3％。
MS m/z(ESI)625[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，4.59(s，2H)，3.80(m，1H)，3.57(m，2H)，2.88(m，2H)，2.25(m，2H)，1.73(m，2H)，1.58(br，1H)，0.39(m，2H)，0.27(br，2H) 实施例276 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(1，1-二-1λ*6*-噻吗啉-4-基)-丙-2-醇
硫吗啉1，1-二氧化物(54mg，0.4mmol，Aldrich)溶解于10mL甲醇中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(200mg，0.4mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(1，1-二-1λ*6*-噻吗啉-4-基)-丙-2-醇276(20mg，黄色固体)，产率7.9％。
MS m/z(ESI)636[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.5(s，2H)，8.0(s，2H)，7.7(s，1H)，7.69(m，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(m，1H)，6.93(m，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，5.05(s，1H)，4.06(d，J＝11.2，1H)，3.89(m，2H)，3.13(s，4H)，2.96(s，4H)，2.43(d，J＝4.8，2H) 实施例277 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙-2-醇
(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(50.4mg，0.4mmol)溶解于10mL甲醇中，依次搅拌下加入2mL三乙胺和[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(200mg，0.4mmol)，混合液加热回流2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-丙-2-醇277(110mg，黄色固体)，产率46.7％。
MS m/z(ESI)590[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.5(s，2H)，8.0(s，2H)，7.7(s，1H)，7.69(m，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(m，1H)，6.93(m，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，5.05(s，1H)，4.06(m，1H)，3.89(m，2H)，2.88(m，2H)，2.42(m，3H)，2.22(m，1H)，1.89(m，1H)，1.23(m，2H) 实施例278 1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-噻唑烷-3-基-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(200mg，0.41mmol)溶解于25mL甲醇中，搅拌下加入噻唑烷(43mg，0.48mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝601)，得到本标题产物1-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-噻唑烷-3-基-丙-2-醇278(152mg，黄色固体)，产率54％。
MS m/z(ESI)590[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，5.15(s，1H)，4.13(m，3H)，3.89(m，2H)，3.05(m，2H)，2.79(m，2H)，2.27(m，2H) 实施例279 [3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{1-[2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺

将2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-乙酮265(50mg，0.082mmol)溶于10mL四氢呋喃中，搅拌下加入氢化铝锂(31.4mg，0.82mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝201)，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-{1-[2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺279(48mg，黄色固体)，产率97.9％。
MS m/z(ESI)597[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，4.05(m，2H)，2.67(m，2H)，2.54(br，4H)，2.42(br，4H)，1.59(br，1H)，0.38(m，2H)，0.27(m，2H) 实施例280 1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-甲酰胺
哌啶-4-甲酰胺(80mg，0.63mmol)溶解于20mL甲醇中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(260mg，0.52mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝51)，得到本标题产物1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-甲酰胺280(222mg，黄色固体)，产率67.9％。
MS m/z(ESI)629[M+] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.56(s，1H)，8.55(s，1H)，8.05(m，2H)，7.78(d，J＝6Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.41(s，1H)，7.31(m，3H)，7.21(m，2H)，6.88(m，1H)，6.65(m，2H)，5.27(s，2H)，4.91(br，1H)，4.08(m，1H)，3.94(br，1H)，3.85(m，1H)，2.91(m，2H)，2.24(br，2H)，1.98(m，3H)，1.63(m，4H) 实施例281 1-((3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(200mg，0.41mmol)溶解于25mL甲醇中，搅拌下加入(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(140mg，1.22mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝81)，得到本标题产物1-((3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇281(53mg，黄色固体)，产率21％。
MS m/z(ESI)605[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.90(s，1H)，8.66(s，1H)，8.45(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02(m，1H)，7.75(s，2H)，7.70(m1H)，7.47(s，1H)，7.39(m，1H)，7.13(m，3H)，6.88(s，1H)，6.69(s，1H)，5.72(s，2H)，5.03(m，1H)，3.98(m，3H)，3.26(m，2H)，2.96(m，2H)，2.29(m，2H)，2.02(m，2H)，1.20(m，6H) 实施例282 4-[3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(200mg，0.41mmol)溶解于25mL甲醇中，搅拌下加入哌嗪-1-甲酸乙酯(194mg，1.22mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物4-[3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯282(80mg，黄色固体)，产率30％。
MS m/z(ESI)649[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.84(s，1H)，8.61(s，1H)，8.45(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(m，1H)，7.75(s，2H)，7.70(m1H)，7.44(s，1H)，7.40(m，1H)，7.08(m，3H)，6.88(s，1H)，6.67(s，1H)，5.73(s，2H)，4.99(s，1H)，4.05(m，2H)，3.90(m，3H)，3.39(m，4H)，2.41(m，4H)，2.28(m，2H)，1.18(m，3H) 实施例283 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙-2-醇

在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(200mg，0.41mmol)溶解于25mL甲醇中，搅拌下加入2-甲氧基乙胺(92mg，1.22mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝81)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙-2-醇283(100mg，黄色固体)，产率43％。
MS m/z(ESI)566[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.86(s，1H)，8.63(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(m，1H)，7.78(s，2H)，7.70(m1H)，7.44(m，1H)，7.37(m，1H)，7.08(m，3H)，6.89(s，1H)，6.69(s，1H)，5.72(s，2H)，4.09(m，3H)，3.92(m，2H)，3.18(m，3H)，2.59(m，4H) 实施例284 N-{(3R)-1-[3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(200mg，0.41mmol)溶解于25mL甲醇中，搅拌下加入(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(174mg，1.22mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝81)，得到本标题产物N-{(3R)-1-[3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺284(50mg，黄色固体)，产率20％。
MS m/z(ESI)619[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.87(s，1H)，8.64(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(m，1H)，7.75(m，3H)，7.41(s，1H)，7.37(m，1H)，7.08(m，3H)，6.89(s，1H)，6.69(s，1H)，5.72(s，2H)，4.04(m，2H)，3.98(m，1H)，3.53(m，2H)，3.28(m，3H)，3.00(m，2H)，2.50(m，3H)，1.83(m，2H) 实施例285 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[1，2，3]三唑-1-基-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(100mg，0.23mmol)溶解于5mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(22mg，0.92mmol)，搅拌30分钟后加入[1，2，3]三唑(43mg，0.63mmol)，加热至50℃搅拌过夜。反应液中加入20mL冰水和20mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物进一步通过薄层色谱板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[1，2，3]三唑-1-基-丙-2-醇285(19mg，黄色固体)，产率15％。
MS m/z(ESI)560[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，1H)，8.68(s，1H)，8.44(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(m，1H)，7.74(m，4H)，7.49(s，1H)，7.37(m，1H)，7.08(m，3H)，6.89(s，1H)，6.74(s，1H)，5.72(s，2H)，4.49(m，1H)，4.35(m，1H)，4.22(m，1H)，4.09(m，1H)，3.94(m，1H) 实施例286 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(250mg，0.51mmol)溶解于30mL甲醇中，搅拌下加入2-吗啉-4-基-乙胺(199mg，1.53mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-丙-2-醇286(54mg，黄色固体)，产率17％。
MS m/z(ESI)619[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，8.73(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(m，1H)，7.76(m，3H)，7.51(s，1H)，7.37(m，1H)，7.08(m，3H)，6.92(s，1H)，6.75(s，1H)，5.72(s，2H)，4.23(m，1H)，4.07(m，2H)，3.56(m，4H)，3.18(s，1H)，2.84(m，1H)，2.60(m，4H)，2.39(m，4H) 实施例287 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{6-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺

第一步 4-(3-溴-丙基)-吗啉 将吗啉(4mL，49.36mmol)，1，3-二溴丙基(25mL，245mmol)溶于三乙胺(27.5mL，197mmol)中，室温下搅拌过夜，有白色固体生成，加入2mL甲醇溶解，混合物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，得到4-(3-溴-丙基)-吗啉287a(1.2g，淡黄色固体)，产率12％。
第二步 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{6-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺 在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(100mg，0.23mmol)溶解于5mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(22mg，0.92mmol)，搅拌30分钟后加入4-(3-溴-丙基)-吗啉287a(79mg，0.38mmol)，室温下搅拌3小时反应完毕。反应液中加入20mL冰水和20mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物进一步通过薄层色谱板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-[1，2，3]三唑-1-基-丙-2-醇287(19mg，黄色固体)，产率15％。
MS m/z(ESI)562[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.82(s，1H)，8.61(s，1H)，8.45(s，1H)，8.247(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05(m，1H)，7.77(m，3H)，7.44(m，2H)，7.14(m，3H)，6.91(s，1H)，6.68(s，1H)，5.72(s，2H)，4.00(m，2H)，3.60(m，4H)，2.50(m，6H)，1.94(m，2H) 实施例288 4-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌嗪-2-酮
哌嗪-2-酮(60mg，0.6mmol)溶解于30mL甲醇中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(250mg，0.51mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝301)，得到本标题产物4-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌嗪-2-酮288(72mg，黄色固体)，产率40.1％。
MS m/z(ESI)601[M+] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，5.05(br，1H)，3.98(m，3H)，3.19(m，2H)，2.64(m，2H)，2.35(m，2H)，1.23(m，2H) 实施例289 {6-[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺

第一步 (1-苄基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯 将1-苄基-哌啶-4-基胺(2.05mL，10mmol)溶于20mL二氯甲烷中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(2.43g，11mmol)的20mL二氯甲烷溶液，室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝251)，得到(1-苄基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯289a(2.91g，白色固体)，产率100％。
MS m/z(ESI)291[M+1] 第二步 哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯 将(1-苄基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯289a(2.9g，10mmol)溶于150mL甲醇中，搅拌下加入Pd/C(0.4g)，用氢气置换空气4次，在30℃下催化加氢反应24小时。过滤，减压下浓缩滤液，得到哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯289b(1.96g，白色固体)，产率98％。
MS m/z(ESI)201[M+1] 第三步 4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛 将30mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺，冰浴下冷却至0℃，加入三氯氧磷(918mg，6mmol)，搅拌1小时后，0℃下加入[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(1.776g，4mmol)，室温下搅拌3小时反应完毕。加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶主层析进一步分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝21)，得到4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛289c(300mg，黄色固体)，产率15.9％。
MS m/z(ESI)473[M+1] 第四步 [1-(4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 将4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-甲醛289c(216mg，0.46mmol)，哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(183mg，0.92mmol)和三(乙酰氧基)硼氢化钠(1.94g，9.2mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在35℃下搅拌过夜。将反应液中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶主层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝1001)，得到[1-(4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯289d(210mg，黄色固体)，产率70％。
MS m/z(ESI)657[M+1] 第五步 {6-[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺 将[1-(4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯289d(210mg，0.32mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入1.05mL三氟乙酸，室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液中加入氨水，使溶液呈碱性，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶主层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝1001)，得到标题产物{6-[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-胺289(170mg，黄色固体)，产率95％。
MS m/z(ESI)557[M+1] 1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ 8.746(s，1H)，8.677(s，1H)，8.296(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(S，1H)，7.823(d，J＝9.2Hz，1H)，7.661(m，1H)，7.465(m，2H)，7.398(m，1H)，7.266(s，1H)，7.237(s，1H)，7.089(m，1H)，6.968(s，1H)，5.282(s，2H)，4.399(s，2H)，3.645(d，J＝12.8Hz，2H)，3.161(m，2H)，2.309(d，J＝12.0Hz，2H)，2.018(m，2H) 实施例290 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-噻唑烷-3-基-乙酮
第一步 2-氯-1-噻唑烷-3-基-乙酮 将噻唑烷(332mg，3.73mmol)溶于10mL二氯甲烷中，溶液在丙酮-干冰浴下冷却至-78℃，搅拌下加入1mL三乙胺和氯乙酰氯(505mg，4.47mmol)，维持此温度搅拌40分钟反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到2-氯-1-噻唑烷-3-基-乙酮290a(338mg，无色油状液体)，产率54.6％。
MS m/z(ESI)167[M+1] 第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-噻唑烷-3-基-乙酮 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(500mg，1.12mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(134mg，5.62mmol)，搅拌30分钟后加入2-氯-1-噻唑烷-3-基-乙酮290a(224mg，1.35mmol)，室温下搅拌2小时反应完毕。反应液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-噻唑烷-3-基-乙酮290(442mg，黄色固体)，产率60％。
MS m/z(ESI)574[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，4.98(s，2H)，4.65(s，1H)，4.51(s，1H)，3.82(m，1H)，3.71(m，1H)，3.18(m，1H)，3.04(m，1H) 实施例291 1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌啶-3-甲酸乙酯
哌啶-3-甲酸乙酯(61.6mg，0.39mmol，Alfa)溶解于10mL甲醇中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(196mg，0.39mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到标题产物1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-哌啶-3-甲酸乙酯291(220mg，黄色固体)，产率85.4％。
MS m/z(ESI)658[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.5(s，2H)，8.0(s，2H)，7.7(s，1H)，7.69(m，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(m，1H)，6.93(m，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，5.05(s，1H)，4.06(m，1H)，3.89(m，2H)，2.83(m，1H)，2.62(m，2H)，2.27(m，4H)，1.76(m，2H)，1.50(m，2H)，1.44(m，2H)，1.24(m，3H) 实施例292 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-)-1-(1，1-二氧-1λ*6*-噻吗啉-4-基)-乙酮

第一步 2-氯-1-(1，1-二氧代-1λ*6*-噻吗啉-4-基)-乙酮 将噻吗啉1，1-二氧化物(150mg，1.11mmol)溶于20mL四氢呋喃中，在干冰乙醇浴冷却至—78℃，搅拌下逐渐滴加三乙胺(0.14mL，1.11mmol)和氯乙酰氯(126mg，1.11mmol)，滴加完毕在冰浴冷却下搅拌2小时反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝11)，得到2-氯-1-(1，1-二氧代-1λ*6*-噻吗啉-4-基)-乙酮192a，产物不经分离直接进行下一步反应。
第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-)-1-(1，1-二氧-1λ*6*-噻吗啉-4-基)-乙酮 将化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(444mg，1mmol)和氢化钠(120mg，5mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入2-氯-1-(1，1-二氧代-1λ*6*-噻吗啉-4-基)-乙酮292a(235mg，1.11mmol)，反应液加热至50℃，2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-)-1-(1，1-二氧-1λ*6*-噻吗啉-4-基)-乙酮292(15mg，黄色固体)，产率5.1％。
MS m/z(ESI)620[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.5(s，2H)，8.0(s，2H)，7.7(s，1H)，7.69(m，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(m，1H)，6.93(m，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，3.92(s，4H)，3.15(s，2H) 实施例293 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酮
第一步 2-氯-1-{4-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮 将乙基-(2-甲氧基-乙基)-哌啶--4-基-胺(176mg，1.03mmol)溶于20mL四氢呋喃中，在干冰乙醇浴冷却至—78℃，搅拌下依次加入三乙胺(0.13mL，1.03mmol)和氯乙酰氯(115mg，1.02mmol)，滴加完毕在冰浴冷却下搅拌2小时反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝11)，得到2-氯-1-{4-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮293a，产物不经分离直接进行下一步反应。
第二步 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酮 将化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(444mg，1mmol)和氢化钠(120mg，5mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入2-氯-1-{4-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮293a(252mg，1.02mmol)，反应液加热至50℃，2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-)-1-(1，1-二氧-1λ*6*-噻吗啉-4-基)-乙酮292(240mg，黄色固体)，产率36.7％。
MS m/z(ESI)655[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，8.5(s，2H)，8.0(s，2H)，7.7(s，1H)，7.69(m，1H)，7.5(m，2H)，7.36(m，3H)，7.2(m，1H)，6.93(m，1H)，6.60(s，1H)，5.27(s，2H)，4.96(m，2H)，4.34(d，J＝8，1H)，3.92(d，J＝13.6，1H)，3.56(d，J＝4，4H)，3.18(d，J＝5.2，1H)，3.06(t，J＝12，1H)，2.67(t，J＝12.8，1H)，2.47(m，4H)，1.8(s，2H)1.3(m，2H) 实施例294 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-吗啉-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺
在50mL茄形瓶中，将硫酸单-(2-氨基乙基)酯(150mg，1mmol)和氢氧化钠(40mg，1mmol)溶于1mL水中，搅拌15分钟后依次加入[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(157mg，0.32mmol)的2mL二甲基亚砜溶液和20mL甲醇，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，加入15mL 40％氢氧化钠溶液，继续加热回流反应过夜。将反应液冷却至室温，调节pH＝12，用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂萃取，合并的有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过薄层色谱板进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇氨水＝120101d)，得到本标题产物[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-吗啉-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺294(92mg，黄色固体)，产率29.3％。
MS m/z(ESI)534[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(m，3H)，7.38(m，2H)，7.10(m，3H)，6.87(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72(s，2H)，3.94(m，2H)，3.76(d，1H，J＝11.2Hz)，3.65(m，1H)，3.42(m，1H)，2.76(d，1H，J＝11.2Hz)，2.66(m，2H)，2.37(m，1H) 实施例295 1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯

第一步 1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯 将哌啶-4-甲酸乙酯(895mg，5.7mmol)溶于20mL四氢呋喃中，搅拌下加入三乙胺(2mL，6.3mmol)，在干冰乙醇浴冷却至—78℃，搅拌下逐渐滴加氯乙酰氯(0.78mL，6.3mmol)，滴加完毕，室温下搅拌3小时反应完毕。在反应液中加入20mL水，减压下蒸去四氢呋喃，得到的溶液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯295a(1.168g，黄色油状液体)，产率87.6％。
MS m/z(ESI)235[M+1] 第二步 1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯 将化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(227mg，0.5mmol)和氢化钠(78mg，3.25mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30分钟后加入1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯295a(140mg，0.6mmol)的1mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌3小时反应完毕。在反应液中加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次通过水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到标题产物1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯295(190mg，黄色固体)，产率44％。
MS m/z(ESI)643[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.71(s，1H)，8.55(m，1H)，8.50(m，1H)，8.03(m.2H)，7.76(m.1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.31(m，1H)，7.18(m，1H)，6.82(m，1H)，6.66(m，1H)，5.27(s，2H)，4.96(m，2H)，4.22(s，1H)4.08(m，2H)，3.85(m，1H)，3.17(m，1H)，2.77(m，1H)，6.63(m，1H)，1.87(m，2H)，1.58(m，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H) 实施例296 1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酰胺
第一步 1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-4-甲酰胺 将哌啶-4-甲酰胺252b(150mg，1.17mmol)溶于10mL四氢呋喃中，溶液在丙酮-干冰浴下冷却至-78℃，搅拌下加入1mL三乙胺和氯乙酰氯(159mg，1.41mmol)，维持此温度搅拌40分钟反应完毕。过滤反应液，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝301)，得到1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-4-甲酰胺296a(115mg，白色固体)，产率85.4％。
MS m/z(ESI)205[M+1] 第二步 1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酰胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(327mg，0.74mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(88mg，3.7mmol)，搅拌30分钟后加入1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-4-甲酰胺296a(180mg，0.88mmol)，室温下搅拌2小时反应完毕。反应液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酰胺296(100mg，黄色固体)，产率18.5％。
MS m/z(ESI)613[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，8.73(s，1H)，8.48(s，1H)，8.10(d，1H)，8.00(m，1H)，7.84(m，1H)，7.48(m，1H)，7.29(m，4H)，7.16(m，1H)，6.79(s，2H)，6.74(m，1H)，5.27(s，2H)，4.95(m，2H)，4.30(m，1H)，2.92(m，1H)，3.32(m，1H)，3.09(m，1H)，2.67(m，1H)，1.77(m，2H)，1.55(m，1H)，1.41(m，1H) 实施例297 N-{(3R)-1-[3-(3-{4-[氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基l}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-吡咯烷-3-基}-甲酰胺
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(200mg，0.41mmol)溶解于25mL甲醇中，搅拌下加入(R)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(61.4mg，0.48mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝201)，得到本标题产物N-{(3R)-1-[3-(3-{4-[氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基l}-吡咯-1-基)-2-羟基-丙基]-吡咯烷-3-基}-甲酰胺297(122mg，淡黄色固体)，产率40.5％。
MS m/z(ESI)629[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，4.95(br，1H)，4.06(m，1H)，3.86(m，2H)，2.68(m，2H)，2.36(m，4H)，2.08(m，1H)，1.79(s，3H)，1.54(m，1H) 实施例298 1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基丙基]-哌啶-4-甲酸乙酯
哌嗪-4-甲酸乙酯(94mg，0.6mmol，Alfa)溶解于30mL无水乙醇中，搅拌下加入[3-氯-4-(3-氟-苄基)-苯基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺187a(250mg，0.5mmol)，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝601)，得到本标题产物1-[3-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-2-羟基丙基]-哌啶-4-甲酸乙酯299(260mg，黄色固体)，产率79％。
MS m/z(ESI)658[M+] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，4.90(s，1H)，4.05(m，3H)，3.89(m，2H)，2.81(m，2H)，2.30(m，3H)，2.06(m，2H)，1.81(m，2H)，1.64(m，2H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H) 实施例299 1-(3-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(225mg，0.46mmol)溶解于20mL甲醇中，搅拌下加入1-吡啶-4-基甲基-哌嗪(163mg，0.92mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇299(100mg，黄棕色固体)，产率33％。
MS m/z(ESI)668[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.59(s，1H)，8.51(m，2H)，8.44(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(m，1H)，7.73(m，3H)，7.42(s，1H)，7.39(m，1H)，7.31(m，2H)，7.11(m，3H)，6.87(s，1H)，6.66(s，1H)，5.72(s，2H)，4.93(m，1H)，4.06(m，3H)，3.51(s，2H)，2.44(m，7H)，2.36(m，3H) 实施例300 1-(3-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺178a(225mg，0.46mmol)溶解于20mL甲醇中，搅拌下加入2-吗啉-3-基-乙胺(163mg，0.92mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物1-(3-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇300(92mg，黄色固体)，产率36％。
MS m/z(ESI)668[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.59(s，1H)，8.51(m，2H)，8.44(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(m，1H)，7.73(m，3H)，7.42(s，1H)，7.39(m，1H)，7.31(m，2H)，7.11(m，3H)，6.87(s，1H)，6.66(s，1H)，5.72(s，2H)，4.93(m，1H)，4.06(m，3H)，3.51(s，2H)，2.44(m，7H)，2.36(m，3H) 实施例301 (S)-1-二乙氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇
第一步 (S)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基H-吲唑-5-基)-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-基]-胺150(300mg，0.69mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(60mg，2.76mmol)，搅拌30分钟后，室温下加入(R)-2-氯甲基环氧乙烷(148mg，1.6mmol)，1小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相依次通过有机相依次通过水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的粗品(S)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺301a(黄色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
第二步 (S)-1-二乙氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇 将上述步骤所得的粗品(S)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺301a溶于25mL甲醇中，搅拌下加入二乙胺(152mg，2.07mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化，得到标题产物(S)-1-二乙氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇301(60mg，黄棕色固体)，产率15％。
MS m/z(ESI)564[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，1H)，8.69(s，1H)，8.45(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(m，1H)，7.75(m，3H)，7.51(s，1H)，7.41(m，1H)，7.09(m，3H)，6.93(s，1H)，6.74(s，1H)，5.72(s，2H)，4.25(m，1H)，4.11(m，1H)，3.98(m，1H)，3.03(m，6H)，1.24(m，6H) 实施例302 1-二乙氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇
第一步 (R)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺 在100mL茄形瓶中，将[1-(3-氟-苄基H-吲唑-5-基)-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-基]-胺150(300mg，0.69mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至0℃，加入氢化钠(60mg，2.76mmol)，搅拌30分钟后，室温下加入(S)-2-氯甲基环氧乙烷(148mg，1.6mmol)，1小时后反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相依次通过有机相依次通过水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的粗品(R)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺302a(黄色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
第二步 (R)-1-二乙氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇 将上述步骤所得的粗品(R)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-环氧乙基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺302a溶于25mL甲醇中，搅拌下加入二乙胺(152mg，2.07mmol)，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化，得到标题产物(R)-1-二乙氨基-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-丙-2-醇302(35mg，黄棕色固体)，产率10％。
MS m/z(ESI)564[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，1H)，8.69(s，1H)，8.45(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(m，1H)，7.75(m，3H)，7.51(s，1H)，7.41(m，1H)，7.09(m，3H)，6.93(s，1H)，6.74(s，1H)，5.72(s，2H)，4.25(m，1H)，4.11(m，1H)，3.98(m，1H)，3.03(m，6H)，1.24(m，6H) 实施例303 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-甲氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺

第一步 甲磺酸2-(叔丁氧羰基-甲氨基)-乙酯 将2-甲氨基-乙醇溶于10mL四氢呋喃和1mL水的混合溶剂中，搅拌下依次加入碳酸氢钠(840mg，10mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，残渣中加入50mL乙酸乙酯，得到的混合液依次通过水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残渣(1.7g)备用。
将上述步骤的残渣溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(2.1mL，15mmol)，将反应液在冰浴下冷却至0℃，逐渐加入甲磺酰氯(981mg，12mmol)，室温下搅拌30分钟，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，加入50mL乙酸乙酯，得到的溶液依次通过水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝151)，得到甲磺酸2-(叔丁氧羰基-甲氨基)-乙酯303a(2.4g，黄色油状液体)，产率94.8％。
MS m/z(ESI)254[M+1] 第二步 [2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(223mg，0.5mmol)溶解于25mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(80mg，3.3mmol)，搅拌30分钟后加入甲磺酸2-(叔丁氧羰基-甲氨基)-乙酯303a(190mg，0.75mmol)，室温下搅拌3小时反应完毕。反应液加入20mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯303b(285mg，黄色固体)，产率95％。
MS m/z(ESI)602[M+1] 第三步 [3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-甲氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺 将[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯303b(285mg，0.47mmol)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌下加入5mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时反应完毕。反应液在减压下浓缩，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的粗品通过乙酸乙酯重结晶，得到本标题产物[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-{6-[1-(2-甲氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺303(195mg，黄色固体)，产率83％。
MS m/z(ESI)502[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.18(s，1H)，8.91(s，1H)，8.49(s，1H)，8.18(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.70(m，2H)，7.47(m，1H)，7.31(m，3H)，7.17(m，1H)，6.98(s，1H)，6.86(s，1H)，5.27(s，2H)，4.35(d，J＝6.4Hz，2H)，3.32(d，J＝6.4Hz，2H)，2.47(s，3H) 实施例304 (6-{1-[4-(2-二乙氨基-乙基)-吗啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺
将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-吗啉-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺294(100mg，0.19mmol)溶于2mL二甲基亚砜，氩气保护下，加入氢氧化钾(100mg，1.8mmol)，室温下搅拌30分钟后加入(2-溴-乙基)-二乙基-胺(59mg，0.23mmol)，25℃下搅拌3小时反应完毕。将反应液倒入50mL冰水中，乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到本标题产物(6-{1-[4-(2-二乙氨基-乙基)-吗啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺304(30mg，淡黄色固体)，产率24.9％。
MS m/z(ESI)633[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.85(s，1H)，8.62(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.74(m，3H)，7.39(m，2H)，7.08(m，3H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.72(s，2H)，4.00(m，2H)，3.82(d，1H，J＝11.2Hz)，3.75(m，1H)，3.49(m，1H)，2.80(d，1H，J＝11.2Hz)，2.70(m，1H)，2.55(m，3H)，2.42(m，3H)，2.06(t，2H，J＝10.4Hz)，1.83(t，2H，J＝10.4Hz)，0.98(m，6H) 实施例305 (4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基)-甲醇
将4-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1-(甲苯基-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯167(1g，1.5mmol)溶于30mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，搅拌下分批加入氢化铝锂(470mg，7.5mmol)，保持0℃搅拌1小时反应完毕。加入5mL甲醇淬灭反应，反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到标题产物(4-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-1H-吡咯-2-基)-甲醇305(300mg，黄色固体)，产率42.2％。
MS m/z(ESI)475[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.02(s，1H)，9.69(m，1H)，8.55(m，1H)，8.49(m，1H)，8.05(m，2H)，7.78(m，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.31(m，4H)，7.17(m，1H)，6.60(m，1H)，5.27(s，2H)，4.45(d，J＝5.2Hz，2H) 实施例306 2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙醇
将2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-N，N-二乙基-乙酰胺216(116mg，0.2mmol)溶于5mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，搅拌下分批加入三乙基硼氢化锂四氢呋喃溶液(2mL，2mmol)，室温下搅拌过夜。加入5mL甲醇淬灭反应，反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到标题产物2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙醇306(26mg，黄色固体)，产率26.6％。
MS m/z(ESI)544[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.70(s，1H)，8.52(m，2H)，8.04(m，2H)，7.73(m，2H)，7.49(m，2H)，7.34(m，2H)，7.29(m，1H)，7.19(m，1H)，6.90(m，1H)，6.66(m，1H)，5.27(s，2H)，4.97(t，J＝4.8Hz，1H)，3.99(m，2H)，3.72(m，2H) 实施例307 (R)-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮

第一步 (R)-2-氯-1-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)乙酮 将(R)-N，N-二甲氨基吡咯烷-3-胺(52mg，0.46mmol)溶于10mL二氯甲烷中，溶液在丙酮-干冰浴下冷却至-78℃，搅拌下加入1mL三乙胺和氯乙酰氯(60mg，0.55mmol)，维持此温度搅拌40分钟反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到无色油状液体(R)-2-氯-1-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)乙酮307a，产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)167[M+1] 第二步 (R)-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(260mg，0.58mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(101mg，3.48mmol)，搅拌30分钟后加入(R)-2-氯-1-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)乙酮307a(133mg，0.7mmol)，室温下搅拌3小时反应完毕。反应液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到本标题产物(R)-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-1-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮307(80mg，黄色固体)，产率19％。
MS m/z(ESI)599[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，4.85(m，2H)，3.65(m，4H)，3.25(m，1H)，2.68(m，1H)，2.17(s，6H)，1.72(m，1H) 实施例308 (R)-N-{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
第一步 (R)-N-[1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺 将(R)-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺(200mg，1.56mmol)溶于20mL四氢呋喃中，溶液在丙酮-干冰浴下冷却至-78℃，搅拌下加入1mL三乙胺和氯乙酰氯(212mg，1.88 mmol)，维持此温度搅拌1小时反应完毕。过滤反应液，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝401)，得到(R)-N-[1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺308a(205mg，淡黄色油状液体)，产率21.4％。
MS m/z(ESI)205[M+] 第二步 (R)-N-{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺 在50mL的烧瓶中，将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(472mg，1.06mmol)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(127mg，5.3mmol)，搅拌30分钟后加入(R)-N-[1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺308a(261mg，1.27mmol)，室温下搅拌2小时反应完毕。反应液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝201)，得到本标题产物(R)-N-{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺308(302mg，黄色固体)，产率39％。
MS m/z(ESI)615[M+1] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(m，2H)，7.75(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.27(s，2H)，4.85(m，2H)，3.61(m，3H)，3.28(s，3H)，1.19(m，4H) 实施例309 1-(3-氨基-哌啶-1-基)-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酮
第一步 (S)-[1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 (S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，1mmol)溶于30mL四氢呋喃中，在丙酮-干冰浴冷却下冷却至-78℃，搅拌下依次加入三乙胺(0.42mL，3mmol)和氯乙酰氯(0.1mL，1.2mmol)，混合液在-78℃下搅拌1小时后反应完毕。将反应液在减压下浓缩，残渣通过水洗涤，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到(S)-[1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯309a(271mg，灰色固体)，产率98％。
MS m/z(ESI)276[M+] 第二步 (S)-{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 将[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-[6-(1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺42(317mg，0.71mmol)溶解于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至0℃，加入氢化钠(86mg，3.6mmol)，搅拌30分钟后加入(S)-[1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯309a(271mg，0.98mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩，残渣通过水洗涤，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到(S)-{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯309b(100mg，棕黄色固体)，产率38.5％。
MS m/z(ESI)685[M+] 第三步 (S)-1-(3-氨基-哌啶-1-基)-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酮 将(S)-{1-[2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯309b(100mg，0.15mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入5mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时反应完毕。反应液在减压下浓缩，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过碱性氧化铝柱层析分离纯化(二氯甲烷甲醇＝501)，得到本标题产物(S)-1-(3-氨基-哌啶-1-基)-2-(3-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-乙酮309(60mg，黄色固体)，产率70.6％。
MS m/z(ESI)585[M+] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.73(s，1H)，8.48(s，1H)，8.10(m，1H)，8.00(m，1H)，7.84(m，1H)，7.48(m，1H)，7.29(m，4H)，7.16(m，1H)，6.79(s，2H)，6.74(m，1H)，5.27(s，2H)，4.95(s，2H)，3.72(m，1H)，2.99(m，1H)，2.88(m，1H)，2.72(m，1H)，2.40(m，1H)，1.73(m，4H) 实施例310 1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[4-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-吗啡啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
第一步 甲磺酸(2-吗啉-4-基)-乙酯 将2-吗啉-4-基-乙醇(0.036mL，0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(0.05mL，0.36mmol)，混合液在丙酮-干冰浴冷却至-78℃，氩气保护下，加入甲磺酰氯(0.06mL，0.33mmol)，保持-78℃下反应1小时，薄层色谱跟踪，显示反应完毕，有甲磺酸(2-吗啉-4-基)-乙酯310a生成，反应液不经处理直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)210[M+1] 第二步 1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[4-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-吗啡啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺 在上述步骤的反应液中加入[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-吗啉-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺294(80mg，0.15mmol)，加热回流40小时。在反应液中加入50mL二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析板分离纯化(二氯甲烷甲醇氨水＝1511d)，得到本标题产物1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[4-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-吗啡啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺310(35mg，淡黄色固体)，产率36.1％。
MS m/z(ESI)647[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(m，3H)，7.39(m，2H)，7.11(m，3H)，6.88(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72(s，2H)，4.00(m，2H)，3.81(d，1H，J＝11.2Hz)，3.74(m，1H)，3.54(m，5H)，2.80(d，1H，J＝11.2Hz)，2.71(d，1H，J＝11.2Hz)，2.41(m，4H)，2.37(m，4H)，2.06(t，1H，J＝10.4Hz)，1.82(t，1H，J＝10.4Hz) 实施例311 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{6-[1-(4-甲磺酰基-吗啡啉-2-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺
将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-吗啉-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺294(100mg，0.19mmol)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(0.033mL，0.23mmol)，混合液在丙酮-干冰浴冷却至-78℃，氩气保护下，加入甲磺酰氯(0.017mL，0.21mmol)，保持-78℃下反应3小时反应完毕。将反应液加入50mL二氯甲烷中，依次通过饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，残留物通过薄层层析板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝151)，得到本标题产物[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{6-[1-(4-甲磺酰基-吗啡啉-2-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-喹唑啉-4-基}-胺311(50mg，淡黄色固体)，产率43％。
MS m/z(ESI)612[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.84(s，1H)，8.61(s，1H)，8.46(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(m，3H)，7.44(s，1H)，7.39(m，1H)，7.11(m，3H)，6.92(s，1H)，6.69(s，1H)，5.72(s，2H)，4.12(m，3H)，3.83(m，1H)，3.55(m，2H)，3.35(m，1H)，2.92(s，3H)，2.84(t，1H，J＝11.2Hz)，2.59(m，1H) 实施例312 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-吗啡啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
第一步 甲磺酸(2-甲磺酰基)-乙酯 将2-甲磺酰基-乙醇(47mg，0.38mmol)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(0.065mL，0.46mmol)，混合液在丙酮-干冰浴冷却至-78℃，氩气保护下，加入甲磺酰氯(0.027mL，0.34mmol)，升至室温反应1小时。将反应液在减压下浓缩，得到的粗品甲磺酸(2-甲磺酰基)-乙酯312a不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)203[M+1] 第二步 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-吗啡啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺 将粗品甲磺酸(2-甲磺酰基)-乙酯溶于5mL乙腈中，搅拌下加入[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-吗啉-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺294(100mg，0.19mmol)和碳酸钾(105mg，0.76mmol)，加热回流反应过夜。在反应液中加入50mL二氯甲烷中，抽滤，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝121)，得到本标题产物1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[4-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-吗啡啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺312(75mg，淡黄色固体)，产率61.7％。
MS m/z(ESI)640[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(m，3H)，7.38(m，2H)，7.08(m，3H)，6.88(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72(s，2H)，4.02(m，2H)，3.79(m，2H)，3.49(m，1H)，3.28(m，2H)，3.03(s，3H)，2.75(m，4H)，2.07(t，1H，J＝10.4Hz)，1.88(t，1H，J＝10.4Hz) 实施例313 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[4-(3-甲氧基-丙基)-吗啡啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺
第一步 甲磺酸3-甲氧基丙酯 将3-甲氧基-丙-1-醇(34mg，0.38mmol)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(0.065mL，0.46mmol)，混合液在丙酮-干冰浴冷却至-78℃，氩气保护下，加入甲磺酰氯(0.027mL，0.34mmol)，升至室温反应1小时。将反应液在减压下浓缩，得到的粗品甲磺酸3-甲氧基丙酯313a不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)203[M+1] 第二步 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[4-(3-甲氧基-丙基)-吗啡啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺 将粗品甲磺酸3-甲氧基丙酯313a溶于5mL乙腈中，搅拌下加入[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-吗啉-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺294(100mg，0.19mmol)和碳酸钾(105mg，0.76mmol)，加热回流反应过夜。在反应液中加入50mL二氯甲烷中，抽滤，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝121)，得到本标题产物[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(6-{1-[4-(3-甲氧基-丙基)-吗啡啉-2-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-喹唑啉-4-基)-胺313(40mg，淡黄色固体)，产率34.8％。
MS m/z(ESI)606[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(m，3H)，7.39(m，2H)，7.06(m，3H)，6.88(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72(s，2H)，4.02(m，2H)，3.82(d，1H，J＝10.4Hz)，3.74(m，1H)，3.50(m，1H)，3.33(m，2H)，3.21(s，3H)，2.75(d，1H，J＝10.4Hz)，2.67(d，1H，J＝10.4Hz)，2.30(m，2H)，2.00(m，1H)，1.75(t，1H，J＝10.4Hz)，1.66(m，2H) 实施例314 2-[2-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-吗啡啉-4-基]-乙醇
第一步 2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙醇 将氢化钠(800mg，20mmol)溶于20mL四氢呋喃中，氩气保护下，冰浴冷却至0℃，滴加乙二醇(1.24g，20mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙醇314a(3.8g，无色油状液体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
第二步 甲磺酸2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙酯 将粗品2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙醇314a(3.8g)溶于30mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(4g，30mmol)，混合液在丙酮-干冰浴冷却至-78℃，氩气保护下，加入甲磺酰氯(3.4g，30mmol)，升至室温反应1小时。将反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相依次通过饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化(正己烷乙酸乙酯＝41)，得到甲磺酸2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙酯314b(3.5g，无色油状液体)，产率68.8％。
MS m/z(ESI)255[M+1] 第三步 [6-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-吗啉-2-基甲基}-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺 将甲磺酸2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙酯314b(84mg，0.33mmol)溶于5mL乙腈中，搅拌下加入[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[6-(1-吗啉-2-基甲基-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-胺294(60mg，0.11mmol)和碳酸钾(61mg，0.44mmol)，加热回流反应过夜。在反应液中加入20mL二氯甲烷中，抽滤，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝121)，得到[6-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-吗啉-2-基甲基}-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺314c(40mg，淡黄色固体)，产率39.4％。
MS m/z(ESI)692[M+1] 第四步 2-[2-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-吗啡啉-4-基]-乙醇 将[6-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-吗啉-2-基甲基}-1H-吡咯-3-基)-喹唑啉-4-基]-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺314c(30mg，0.043mmol)溶于2mL四氢呋喃中，搅拌下加入四丁基氟化铵(50mg，0.16mmol)，室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液倒入20mL冰水中，加入2mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相依次通过饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，残留物通过薄层层析板分离纯化(二氯甲烷甲醇＝101)，得到2-[2-(3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基甲基)-吗啡啉-4-基]-乙醇314(19mg，淡黄色固体)，产率76.5％。
MS m/z(ESI)578[M+1] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s.1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(m，3H)，7.38(m，2H)，7.08(m，3H)，6.88(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72(s，2H)，4.40(t，1H，J＝5.2Hz)，4.00(m，2H)，3.83(m，2H)，3.51(m，3H)，2.79(d，1H，J＝10.4Hz)，2.70(d，1H，J＝10.4Hz)，2.39(m，2H)，2.08(t，1H，J＝10.4Hz)，1.85(t，1H，J＝10.4Hz) 实验例 生物学评价 例1EGFR抑制细胞增殖测试 下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人类肿瘤细胞A431EGFR高表达的细胞株抑制增殖活性。
下面所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高表达EGFR的肿瘤细胞的抗血管生成活性和抑制增殖活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下首先选择高表达EGFR的人类肿瘤细胞，以适宜细胞浓度下(exp 5000个细胞/ml介质)接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养，当它们生长至85％汇合，更换培养基为加有一系列浓度递度(一般6到7个浓度)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用磺酰罗丹明B(SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
材料和方法 a.二甲基亚砜(Sinophma chemical reagent company，目录T20050806号) b.A431细胞(购于Institute of biochemistry and cell biology) c.Falcon 100mm细胞培养板(Baton Dickison Labware，Baton Dickison andcompany，目录18677号) d.康宁(corning)96孔培养板(Corning Incorporated，目录3599号) e.费氏移液管(Fisher scientific，目录03-692-164号) f.DMEM/F12细胞培养基(Gibco，目录12400-024号) g.澳大利亚胎牛血清(Gibco，目录10099-141号) h.磷酸盐缓冲盐水(Gibco，目录10010-072号) i.0.25％胰岛素-EDTA(Gibco，目录25200-056号) j.磺酰罗丹明 B(Sigma，目录3520-42-1号) k.醋酸(Sinophma chemical reagent company，目录T20060508号) l.三氯醋酸(Sinophma chemical reagent company，目录T20060305号) m.Tris碱(Amresco，目录0826号) n.II级A/B3型生物学安全工作橱(ThermoForma目录.HB0053-03号) o.系列II水套式二氧化碳培养箱(ThermoForma模型3111) p.离心机(Fisher Scientific Marathon8k，目录0027-02号) q.Novastar板读取器(BMG Labtech，目录700-0081号) r.定轨摇床(Qilinbeier，目录TS-1号) 方案 下面的方案用来测试本发明受试化合物对于A431细胞的抑制细胞增殖IC50值。
1.将A431细胞殖于100mm康宁培养板在生长基(以DMEM/F12+10％胎牛血清为培养液)中进行培养(37℃，5％CO2)，直至细胞充分汇合； 2.在100mm培养板中用胎牛血清洗涤A431细胞，以胰蛋白酶消化细胞后，再将细胞接种在康宁96孔细胞培养板上，浓度为50000细胞/ml，每个板空6孔，作为对照孔.； 3.在37℃，5％CO2条件下，将细胞在96孔板中培养，直至达到约85％汇合； 4.用DMSO溶解受试化合物，配置20mM母液，后用DMSO稀释母液，得到一系列浓度的受试化合物的溶液，即2mM，1mM，0.2mM，20μM，2μM，0.2μM； 5.使用细胞培养基(DMEM/F12+10％胎牛血清为培养液)稀释上面所配置的化合物溶液。每个DMSO系列浓度化合物溶液稀释20倍，每次在细胞培养基中加入5μl DMSO化合物溶液和95μl培养液，确保A431细胞暴露在DMSO溶液中的浓度不超过0.5％，用涡旋混合，； 6.当A431细胞贴壁，生长达到85％汇合后，将培养基换为加有DMEM/F12+10％胎牛血清培养液的新培养基，每孔中再加入180μl培养液和20μl在第五步中所制备的受试化合物溶液。阴性对照细胞组，加入含有0.5％DMSO的20μl培养液，这样A431细胞暴露在受试化合物溶液中的最终浓度为100μM，10μM，5μM，1μM，0.1μM，0.01μM，and0.001μM； 7.将培养板放入恒温箱内，在37℃，5％CO2条件下，连续培养72小时； 8.72小时后，将培养板从恒温箱中转移到无菌工作室； 9.将试药级纯水加入到TCA中制备固定剂(50％三氯醋酸-TCA)，将细胞慢慢地分层放在50μl冷TCA溶液中； 10.在4℃下，培养1小时，后用水洗涤数次以除去TCA、血清蛋白等。培养板在空气中干燥，存储待用。空白被景光学密度值的测定是在没有细胞生长的培养基中温育培养所得的数值。
11.用10％醋酸溶液制备0.4％磺酰罗丹明B溶液，并向每孔中加入50μl磺酰罗丹明B溶液； 12.细胞着色30分钟； 13.制备10％醋酸洗涤溶液。当着色将要完毕时，弃去着色剂，用10％的醋酸溶液快速冲洗细胞。重复上述的操作直至着色剂洗净为止，尽量减少冲洗次数以减少与蛋白结合的着色剂的去吸附。冲洗完毕后，将培养板在空气中干燥； 14.混合的着色剂溶解在一定体积的磺酰罗丹明B中，增溶溶液(10mM Tris)与培养基原体积相同，将培养板在室温下放置5分钟，用摇床缓慢搅拌加快与染料的混合； 15.用分光光度测量，在波长565nm下读取吸光度值。吸光度数值为565nm下吸光度减去690nm下96孔板被景吸光度所得的数值； 16.使用如下方法计算抑制率比值 IR＝100×(对照组吸光度值-用药组吸光度值)/对照组吸光度值％. IC50值可通过不同浓度下化合物抑制率比值计算得到。
本发明化合物的活性 本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。






例2.EGFR激酶活性测定 体外EGFR激酶活性通过以下的方法进行测试。
材料与试剂 a.洗涤缓冲液(PBS-T缓冲液)1x PBS(137mM NaCl，2.7mM KCl，4.3mMNa2HPO4，1.4mM KH2PO4，调pH至7.2)和0.05％吐温-20 b.1％牛血清白蛋白(BSA，Calbiochem#136593)PBS-T缓冲液 c.反应中止缓冲液50mM EDTA，pH 8.0. d.

铕标记抗鼠IgG(PerkinElmer Life Sciences #AD0124) e.

信号倍增液(PerkinElmer Life Sciences #1244-105) f.

Streptavidin包96孔黄板(PerkinElmer Life Sciences#AAAND-0005) g.EGFR激酶(50mM Tris-HCl(pH 8.0)，100mM NaCl，5mM DTT，15mM谷酰基胱氨酰甘氨酸和20％甘油，Cell signaling technology #7908) h.10mM ATP溶液(Cell signaling technology #9804). i.PTP1B(Tyr66)生物素酰化蛋白(Cell signaling technology #1325). j.磷-酪氨酸鼠mAb(P-Tyr-100)(Cell signaling technology #9411). k.HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液(4x) 1x激酶缓冲液 60mM HEPES 5mM MgCl2 5mM MnCl2 3μM Na3VO4 (细胞信号转导技术#9805). 1.1.25M DTT(1000x)(细胞信号转导技术). 方案 使用如下方案进行测试 1.用DMSO稀释受试化合物达到最终浓度值； 在每个试验中加入1μl受试化合物、阴性对照和空白对照(不接受任何受试化合物)，只加入1μl DMSO； 2.用dH2O1:1稀释6μM底物蛋白(Tyr589)，并加15μl到每个测试； 3.将酶从-80℃直接转移到冰上，EGFR酶解冻在冰上； 4.取3μgEGFR酶到每个测试中； 5.加入10μl DTT(1.25M)到2.5ml 4x HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液(240mMHEPES pH 7.5，20mM MgCI2，20mM MnCI2，12μM Na3VO4)中，制得DTT/激酶缓冲液； 6.转移0.75ml DTT/激酶缓冲液到每个每个测试中，制得4x反应混合液，并在每个测试中加入7.5μl4x反应液； 7.加入2μlATP(10mM)至496μl dH2O中，并在每个测试中加入7.5μl； 30μl反应最终测试条件为 60mM HEPES pH 7.5 5mM MgCl2 5mM MnCl2 3μM Na3VO4 1.25mM DTT 20μMATP 1.5μM多肽底物 30ng EGFR激酶 8.在25℃下，将反应管温育45分钟； 9.每个测试中加入30μl中止反应缓冲液(50mM EDTA，pH8.0)中止反应； 10.在96孔链亲和素包被的培养板每孔中加入25μl反应液和75μl dH2O，在室温下，并振摇60分钟； 11.每孔用200μl PBS-T缓冲液洗涤3次，在纸巾上轻拍以除去剩余的液体； 12.用1％牛血清白蛋白PBS-T缓冲液1:1000稀释抗体磷-酪氨酸mAb(P-Tyr-100)，在每孔中加入100μl稀释的抗体； 13.在室温下，振摇温育60分钟； 14.按第11步所述方法洗涤； 15.用1％牛血清白蛋白PBS-T缓冲液1:500稀释铕标记抗鼠IgG，并在每孔中加入100μl稀释抗体； 16.在室温下，振摇温育30分钟； 17.每孔用PBS-T缓冲液200μl洗涤5次，在纸巾上轻拍以除去剩余的液体； 18.每孔中加入100μ

信号倍增液； 19.在室温下，振摇温育5分钟； 20.在615nm处，用合适的时间分辨板读取器读取荧光强度。。
计算抑制率比值IR(％)＝100-100*(X-B)/(N-B) X＝受试化合物荧光值 N＝阴性对照 B＝空白 IC50值可通过受试化合物不同浓度递度下的抑制率比值计算得到。
本发明化合物的活性 本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
例3HER-2激酶抑制剂活性测定 本试验用酶联免疫吸附测定法(ELISA)来测定体外HER-2激酶抑制剂活性。
材料与试剂 a.洗涤缓冲液(PBS-T缓冲液)1x PBS(137mM NaCl，2.7mM KCl，4.3mMNa2HPO4，1.4mM KH2PO4，调节pH7.2)和0.05％吐温-20 b.1％牛血清蛋白(BSA，Calbiochem #136593)PBS-T缓冲液 c.封闭缓冲液50mM EDTA，pH 8.0 d.

铕标记抗鼠IgG(PerkinElmer Life Sciences #AD0124) e.

信号倍增液(PerkinElmer Life Sciences #1244-105) f.

Streptavidi包96孔黄板(PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005). g.HER-2/ErbB2激酶(Invitrogen corporation #PV3366). h.10mM ATP溶液(Cell signaling technology #9804). i.FLT3(Tyr589)生物素酰化蛋白蛋白(Cell signaling technology #1305). j.磷-酪氨酸鼠mAb(P-Tyr-100)(Cell signaling technology #9411). k.HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液(4x) 1x 激酶缓冲液 60mM HEPES 5mM MgCl2 5mM MnCl2 3μMNa3VO4 (细胞信号转导技术#9805). 1.1.25M DTT(1000x)(细胞信号转导技术). 方案 使用如下方案进行测试 1.用DMSO稀释受试化合物达到最终浓度值； 在每个试验中加入1μl受试化合物、阴性对照(不接受任何受试化合物)，和1μlDMSO； 2.用dH2O稀释1:16μM底物蛋白(Tyr87)，并在每个测试中加入15μl； 3.将HER-2酶从-80℃直接转移到冰上，HER-2酶解冻在冰上； 4.取4.5μg HER-2酶到酶管中； 5.加入10μl DTT(1.25M)到2.5ml 4x HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液(240mMHEPES pH 7.5，20mM MgCI2，20mM MnCI2，12μM Na3VO4)中，制得DTT/激酶缓冲液； 6.转移0.75ml DTT/激酶缓冲液到每个酶管中，制得4x反应混合液，并在每个测试中加入7.5μl 4x反应液； 7.加入2μl ATP(10mM)至496μl dH2O中，并在每个测试中加入7.5μl； 30μl反应最终试验条件为 60mM HEPES pH 7.5 5mM MgCl2 5mM MnCl2 3μMNa3VO4 1.25mM DTT 20μM ATP 1.5μM 底物蛋白 45ng HER-2激酶 8.在25℃下，将反应管温育60分钟； 9.每个测试中加入30μl封闭缓冲液(50mM EDTA，pH 8.0)终止反应； 10.在96孔链亲和素包被的培养板每孔中加入25μl反应液和75μl dH2O，在室温下，并伴随振摇60分钟； 11.每孔用200μl PBS-T缓冲液洗涤3次，在纸巾上轻拍以除去过量的液体； 12.用1％牛血清白蛋白PBS-T缓冲液1:1000稀释主要抗体磷-酪氨酸mAb(P-Tyr-100)，并在每孔中加入100μl稀释的主要抗体； 13.室温下，伴随振摇下温育60分钟； 14.按第11步所述方法进行洗涤； 15.用1％牛血清白蛋白PBS-T缓冲液1:500稀释铕标记的抗鼠IgG，并在每个孔中加入100μl稀释的抗体； 16.室温下，伴随振摇下温育30分钟； 17.每孔用PBS-T缓冲液200μl洗涤5次，在纸巾上轻拍以除去过量的液体； 18.每孔中加入100

信号倍增液； 19.室温下，伴随振摇下温育5分钟； 20.在波长615nm下，用合适的时间分辨板读取器读取吸光度。
计算抑制率比值IR(％)＝100*(X-B)/(N-B) X＝受试化合物荧光值 N＝阴性对照 B＝空白 The IC50值可通过受试化合物不同剃度浓度下的抑制率比值计算得到。
本发明化合物的活性 本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表




例4HER-2 抑制细胞增殖测试 下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人类肿瘤细胞SK-BR-3HER-2高表达的细胞株抑制增殖活性。
下面所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高度表达HER-2的肿瘤细胞的抗血管生成活性和抑制增殖活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下首先选择高度表达HER-2的人类肿瘤细胞，以适宜细胞浓度下接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养，当它们生长至60％汇合，更换培养基为加有一系列浓度递度(一般6到7个浓度)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养96个小时。96小时后，可用磺酰罗丹明B(SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
材料和方法 a二甲基亚砜(Sinophma chemical reagent company，目录T20050806号) b.SK-BR-3细胞(购于Institute of biochemistry and cell biology) c.Falcon100mm细胞培养板(Baton Dickison Labware，Baton Dickison andcompany，目录18677号) d.康宁96孔培养板(Corning Incorporated，目录3599号) e.费氏移液管(Fisher scientific，目录03-692-164号) f.RPMI1640细胞培养基(Gibco，目录12400-021号) g.澳大利亚胎牛血清(Gibco，目录10099-141号) h.磷酸盐缓冲盐水(Gibco，目录10010-072号) i.0.25％胰岛素-EDTA(Gibco，目录25200-056号) j.磺酰罗丹明B(Sigma，目录3520-42-1号) k.醋酸(Sinophma chemical reagent company，目录T20060508号) l.三氯醋酸(Sinophma chemical reagent company，目录T20060305号) m.Tris碱(Amresco，目录0826号) n.II级A/B3型生物学安全工作橱(ThermoForma目录.HB0053-03号) o.系列II水套式二氧化碳培养箱(ThermoForma模型3111) p.离心机(Fisher Scientific Marathon 8k，目录0027-02号) q.Novastar板读取器(BMG Labtech，目录700-0081号) r.定轨摇床(Qilinbeier，目录TS-1号) 方案 下面的方案用来测试本发明受试化合物对于SK-BR-3细胞的抑制细胞增殖IC50值。
1.将SK-BR-3细胞殖于100mm康宁培养板在生长基(以RPMI1640+10％胎牛血清为培养液)中进行培养(37℃，5％CO2)，直至细胞充分汇合； 2.在100mm培养板中用胎牛血清洗涤SK-BR-3细胞，以胰蛋白酶消化细胞后，再将细胞接种在康宁96孔细胞培养板上，浓度为50000细胞/ml，每个板空6孔，作为对照孔.； 3.在37℃，5％CO2条件下，将细胞在96孔板中培养，直至达到约60％汇合； 4.用DMSO溶解受试化合物，配置20mM母液，后用DMSO稀释母液，得到一系列浓度的受试化合物的溶液，即2mM，1mM，0.2mM，20μM，2μM，0.2μM； 5.使用细胞培养基(RPMI1640+10％胎牛血清为培养液)稀释上面所配置的化合物溶液。每个DMSO系列浓度化合物溶液稀释20倍，每次在细胞培养基中加入5μl DMSO化合物溶液和95μl培养液，确保SK-BR-3细胞暴露在DMSO溶液中的浓度不超过0.5％，用涡旋混合； 6.当SK-BR-3细胞贴壁，生长达到60％汇合后，将培养基换为加有RPMI1640+10％胎牛血清培养液的新培养基，每孔中再加入180μl培养液和20μl在第五步中所制备的受试化合物溶液。阴性对照细胞组，加入含有0.5％DMSO的20μl培养液，这样SK-BR-3细胞暴露在受试化合物溶液中的最终浓度为100μM，10μM，5μM，1μM，0.1μM，0.01μM，and0.001μM； 7.将培养板放入恒温箱内，在37℃，5％CO2条件下，连续培养96小时； 8.96小时后，将培养板从恒温箱中转移到无菌工作室； 9.将试药级纯水加入到TCA中制备固定剂(50％三氯醋酸-TCA)，将细胞慢慢地分层放在50μl冷TCA溶液中； 10.在4℃下，培养1小时，后用水洗涤数次以除去TCA、血清蛋白等。培养板在空气中干燥，存储待用。空白被景光学密度值的测定是在没有细胞生长的培养基中温育培养所得的数值。
11.用10％醋酸溶液制备0.4％磺酰罗丹明B溶液，并向每孔中加入50μl磺酰罗丹明B溶液； 12.细胞着色30分钟； 13.制备10％醋酸洗涤溶液。当着色将要完毕时，弃去着色剂，用10％的醋酸溶液快速冲洗细胞。重复上述的操作直至着色剂洗净为止，尽量减少冲洗次数以减少与蛋白结合的着色剂的去吸附。冲洗完毕后，将培养板在空气中干燥； 14.混合的着色剂溶解在一定体积的磺酰罗丹明B中，增溶溶液(10mM Tris)与培养基原体积相同，将培养板在室温下放置5分钟，用摇床缓慢搅拌加快与染料的混合； 15.用分光光度测量，在波长565nm下读取吸光度值。吸光度数值为565nm下吸光度减去690nm下96孔板被景吸光度所得的数值； 16.使用如下方法计算抑制率比值 IR＝100×(对照组吸光度值-用药组吸光度值)/对照组吸光度值％. IC50值可通过不同浓度下化合物抑制率比值计算得到。
本发明化合物的活性 本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表






权利要求
1.一种由通式(I)、(II)和(III)表示的化合物或盐
其中
R1选自烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；其中芳基或杂芳基进一步并成双环，此双环进一步被一个苄基或卤代苄基所取代；
或者R1为结构式
其中
B选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
T选自-O(CH2)r-，-N(CH2)r-或-S(CH2)r；
L选自芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基进一步被一个或多个卤素或烷基所取代；
R2选自氢原子、烷基、环烷基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、卤素、氨基、氰基、烷氧基、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的基团所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、羧酸酯、-SO2R6、-CH2C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(＝O)R6，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、三氟甲基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷氧基、氰基、羧酸、羧酸酯、-SO2R6或-(CH2)nNR6R7的取代基所取代；
同时，R3和R4一起形成一个4～8元环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、＝N-OR6或-NR6R7的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、-C(＝O)OR6，其中烷基或环烷基进一步被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、氰基、-NR6R7、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6和R7分别选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟烷基、-SO2R6、-C(＝O)R6、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代；
同时，R6和R7一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代烷氧基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、-C(＝O)NR6R7、-NC(＝O)R6、-SO2R6、或-NR6R7的取代基所取代；
n是0～6；
r是0～2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为由通式(I)表示的化合物
其中
R1选自烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；其中芳基或杂芳基进一步并成双环，此双环进一步被苄基或卤代苄基所取代；
或者R1为结构式
其中
B选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
T选自-O(CH2)r-，-N(CH2)r-或-S(CH2)r；
L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个卤素或烷基所取代；
R2选自氢原子、烷基、环烷基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、卤素、氨基、氰基、烷氧基、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、羧酸酯、-SO2R6、-CH2C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(＝O)R6，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、三氟甲基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷氧基、氰基、羧酸、羧酸酯、-SO2R6、或-(CH2)nNR6R7的取代基所取代；
同时，R3和R4一起形成一个4～8元环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、＝N-OR6或-NR6R7的取代基所取代；
R6和R7分别选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟烷基、-SO2R6、-C(＝O)R6、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代；
同时，R6和R7一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代烷氧基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、-C(＝O)NR6R7、-NC(＝O)R6、-SO2R6、或-NR6R7的取代基所取代；
n是0～6；
r是0～2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为由通式(II)表示的化合物
其中
R1选自烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；其中芳基或杂芳基进一步并成双环，此双环进一步被苄基或卤代苄基所取代；
或者R1为结构式
其中
B选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
T选自-O(CH2)r-，-N(CH2)r-或-S(CH2)r；
L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个卤素或烷基所取代；
R2选自氢原子、烷基、环烷基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、卤素、氨基、氰基、烷氧基、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、羧酸酯、-SO2R6、-CH2C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(＝O)R6，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、三氟甲基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷氧基、氰基、羧酸、羧酸酯、-SO2R6、或-(CH2)nNR6R7的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、环烷基或-C(＝O)OR6，其中烷基或环烷基进一步被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、氰基、-NR6R7、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6和R7分别选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟烷基、-SO2R6、-C(＝O)R6、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代；
同时，R6和R7一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代烷氧基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、-C(＝O)NR6R7、-NC(＝O)R6、-SO2R6、或-NR6R7的取代基所取代；
n是0～6；
r是0～2。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为由通式(III)表示的化合物
其中
R1选自烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；其中芳基或杂芳基进一步并成双环，此双环进一步被苄基或卤代苄基所取代；
或者R1为结构式
其中
B选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、炔基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、卤代苄基、杂环烷基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
T选自-O(CH2)r-、-N(CH2)r-或-S(CH2)r；
L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个卤素或烷基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、羧酸酯、-SO2R6、-CH2C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(＝O)R6，其中烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、三氟甲基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷氧基、氰基、羧酸、羧酸酯、-SO2R6、或-(CH2)nNR6R7的取代基所取代；
同时，R3和R4一起形成一个4～8元环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、＝N-OR6或-NR6R7的取代基所取代；
R6和R7分别选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟烷基、-SO2R6、-C(＝O)R6、羧酸、羧酸酯或-NR6R7的取代基所取代；
同时，R6和R7一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代烷氧基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、-C(＝O)NR6R7、-NC(＝O)R6、-SO2R6、或-NR6R7的取代基所取代；
n是0～6；
r是0～2。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐、其中该化合物选自
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述的盐为所述化合物与选自以下的酸形成的盐苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
7.一种药用组合物、其含有治疗有效剂量的根据权利要求1～6中任何一项所述的化合物或其盐，及药学上可以接受的载体或赋形剂。
8.一种根据权利要求2所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤
(1)
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下，6位喹唑啉碘代物a与6，7-二氢-2H-吡喃[3，4-c]吡咯-4-酮进行偶联，得到吡咯内酯喹唑啉类化合物b，吡咯内酯喹唑啉类化合物b与取代胺反应，得到通式化合物(I a)，Ia可与甲磺酰氯、取代胺反应，进一步得到通式化合物(I b)；同时，吡咯内酯喹唑啉类化合物b与氢化铝锂反应，得到二羟基化合物c，二羟基化合物c部分氧化得到的吡咯醛基化合物d与取代胺和三乙酰氧基硼氢化钠进行还原氨化得到通式化合物(I c)；
(2)
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下，6位喹唑啉碘代物a与4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯进行偶联，得到三氟甲基吡咯甲酸乙酯取代喹唑啉类化合物e，e与叠氮磷酸二苯酯反应，得到叠氮基甲酰基吡咯化合物f，f与甲醇反应，然后在三氟醋酸的条件下，得到氨基吡咯化合物g，g与酰氯反应得到通式化合物(I d)；或者，化合物e与氢化铝锂反应，得到羟基还原产物h，h部分氧化得到的化合物i与取代胺和三乙酰氧基硼氢化钠反应得到通式化合物(I e)；
(3)
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下，6位喹唑啉碘代物a与3-吡咯甲醛进行偶联，得到吡咯甲醛喹唑啉类化合物j，j与取代胺和三乙酰氧基硼氢化钠反应，得到通式化合物(I f)；化合物a与吡咯进行Suzuki偶联反应，得到吡咯取代化合物k，k与N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应，得到吡咯甲酰化产物l，l还原氨化得到通式化合物(I g)；
(4)
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下，6位喹唑啉碘代物a与1H-吡咯-3，4-二甲酸乙酯进行偶联，得到吡咯二甲酸乙酯取代喹唑啉类化合物m，m与氢化铝锂反应，吡咯二甲酸乙酯被还原位为吡咯二羟甲基产物n，n进一步被氧化得到吡咯二甲醛产物o，化合物。还原氨化得到通式化合物(I h)；
(5)
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下，6位喹唑啉碘代物a与化合物p进行偶联，得到吡咯取代喹唑啉类通式化合物(I i)。
9.一种根据权利要求3所述的通式(II)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤
(1)
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下，6位喹唑啉碘代物a与2-硼酸吡咯化合物q进行Suzuki偶联，得到吡咯取代喹唑啉类化合物r，r在碱性条件下脱去对吡咯N保护，得到6-吡咯取代的喹唑啉类化合物s，s与N，N—二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应，进行Vilsemier反应，得到2-醛基取代吡咯化合物t，t在三乙酰氧基氢化铝锂和取代胺的条件下进行化合物氨化，得到通式化合物(II a)；
(2)
将6-吡咯取代的喹唑啉类化合物s与三异丙基硅氯进行反应，得到的化合物u进一步与N，N—二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应得到吡咯甲酰化产物v，v还原氨化得到通式化合物(II b)，化合物s在强碱氢化钠条件下与1-卤代烷基如碘甲烷反应，得到通式化合物(IIc)。
10.一种根据权要求4所述的通式(III)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤
在碳酸钾和三苯基膦化钯的条件下，6位喹唑啉碘代物a与3-硼酸吡咯化合物w进行Suzuki偶联，得到的吡咯取代喹唑啉化合物x在氢化钠条件下，与卤代或甲磺酰基取代的化合物，即R3X或R3SO3CH3反应，得到通式化合物(IIIa)；化合物x在氢化钠条件下，也可以与α-卤代酰胺反应，得到通式化合物(IIId)，酰胺的羰基也可以进一步被氢化铝锂还原，得到通式化合物(IIIe)；化合物x在氢化钠条件下，与消旋环氧氯丙烷反应得到通式物(IIIf)，与NHR6R7开环反应，得到通式物(IIIg)，在相同的条件下，化合物x与R型或S型环氧氯丙烷反应，进一步开环反应，对应得到S型或R型通式物(IIIg)；化合物x与N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应，得到的甲酰化产物y，在高锰酸钾的氧化下，将吡咯醛转化为吡咯羧酸，进一步与取代胺反应得到通式化合物(IIIb)，化合物y也可以直接被还原氨化得到通式化合物(IIIc)。
11.一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求1～6中任何一项所述的化合物或盐接触。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶。
13.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其盐在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求7所述的组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用。换言之，本发明涉及一种通式(I)、(II)、(III)所示新的喹唑啉类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，以及它们作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途，其中通式(I)、(II)、(III)中的各取代基的定义同说明书中的定义相同。
文档编号A61K31/5377GK101367794SQ20081012762
公开日2009年2月18日 申请日期2008年6月30日 优先权日2007年7月20日
发明者邓炳初, 君 冯, 锋 冯, 蕾 张, 叶景泉, 林 王, 宋志承, 张前锋, 党雅贤, 陆叶营, 令 宗, 金池琼, 捷 臧, 颖 周 申请人:上海恒瑞医药有限公司