用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体的制作方法

专利名称：用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体的制作方法
用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体
本事情是2004年3月17日提交的申请号为200480007510.6申请的 分案申请。
本发明涉及用于制备抗抑郁药剂西酞普兰，l-3-(二甲氨基)丙 基-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的中间体的制备方法。
背景技术：
西酞普兰是公知的抗抑郁药剂，目前已在市场上销售了数年。西酞 普兰具有如下结构(I): <formula>formula see original document page 8</formula>
其为选择性中枢活性复合胺(5-羟色胺，5-HT)再吸收抑制剂， 因此具有抗抑郁剂活性。该化合物的抗抑郁剂活性已经报告在几篇出 版物中,如J. Hyttel， Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat.， 1982， 6， 277-295和A. Gravem， Acta Psychiatr.Scand.， 1987, 75，
西酞普兰可根据将5-氰基-2-苯并[c呋喃酮连续进行两次Grignard 反应，即与分别与4-氟苯基卣化镁和N，N-二甲氨基丙基卣化镁反应， 再将所得式(II)化合物通过与强硫酸进行脱水而进行闭环反应，由US 4,650,884描述的方法制备。 <formula>formula see original document page 9</formula>(II)
西酞普兰的对映体可通过US4，943，590描述的方法制备，即通过分 离式(II)中间体的对映体，并为了获得所需的对映体，进行对映体选择 性闭环反应。
由此，5-氰基-2-苯并c呋喃酮是制备西酞普兰和依他普仑的重要 中间体，而且通过便利的方法且以有效的成本途径，生产质量适宜的 这种物质是非常重要的。
一种制备5-氰基-2-苯并[c吹喃酮的方法先前已描述在Tirouflet， Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35及Levy and Stephen, J. Chem. Soc., 1931， 867中。
WO 00/39112描述了 一种由5-羧基-2-苯并[c呋喃酮制备5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，其中在存在酸的条件下，利用醇R-OH处理5-羧基-2-苯并[c呋喃酮，得到对应于式(III)化合物的酯，亦即W对应于 R， R公开为C"烷基或苯基。<formula>formula see original document page 9</formula> (III)
在WO 00/39112中，C^被定义为含一至六个碳原子的直链或支链 烷基，包括如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基 -2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-l-丙基。WO 00/39112也公开了 制备5-乙氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，该方法包括将5-羧基-2-苯并 [c呋喃酮悬浮在乙醇中，加入POCls,接着在回流温度下加热5小时。 滤出沉淀，利用乙醇洗涤。类似地，5-乙氧羰基-2-苯并[c]吹喃酮可通
过下述方法制备将5-氯-2-苯并[cl呋喃酮悬浮在乙醇中，加热混合物 至回流15分钟，接着冷却、过滤，利用乙醇洗涤收集的沉淀.
进一步地，WO 00/39112描述了利用氨或Cw烷胺如叔丁胺进行胺 化反应，将式(III)化合物转变成式(IV)酰胺；其中R为H或C1-6坑基。
<formula>formula see original document page 10</formula> (iv)
最后，在WO 00/39112中，式(IV)酰胺与脱水剂如SOCh反应，得 到式(V) 5-氰基-2-苯并[c呋喃酮。<formula>formula see original document page 10</formula> (V)
JP 62185070 A2描述了利用邻苯二甲酰亚胺治疗心绞痛。
由5-羧基-2-苯并[c呋喃酮制备5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的进一步方
法描述在WO 00/044738中。描述制备西酞普兰的方法的参考文献还可
参见WO 98/19513和WO 98/19511。
由式(VII)对苯二甲酸制备式(VI) 5-羧基-2-苯并c〗呋喃酮的方法描
述在如US 6,403,813、 US 6，458，973、 US 3,607,884及Forney, L. S， J.
Org. Chem. 1970， 35， p. 1695-1696中。
<formula>formula see original document page 10</formula> (VII)
由此，US 3,607,884公开了制备5-羧基-2-苯并[c呋喃酮的方法， 该方法包括将对苯二甲酸与甲醛和S03反应，接着加入水。US 3，607，884也描述了公开了甲醛与对苯二甲酸和SOs的方法，然后冷却
并注入到醇(如甲醇或乙醇)中；该美国专利描述到由此可生成5-羧 基-2-苯并[cI呋喃酮对应的酯，该酯接着再转变成5-羧基-2-苯并[c呋喃 酮。Fomey， L. S， J. Org. Chem. 1970， 35， p. 1695-1696和US 3,607,884 进一步公开了通过酯化5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮而制备5-甲氧羰基 phtalide和5-乙氧羰基phtalide的方法。另 一方法描述在Anzalone L. and Hirsch J. A， J. Org. Chem. 1985， 50， 2128-2133中，其中酯取代的 2-苯并[c呋喃酮由2-甲基对苯二甲酸二乙酯制得。
Forney, L. S， J. Org. Chem. 1970,35, p. 1695-1696公开了在密闭玻 璃管中，通过加热至150*C2小时，对苯二甲酸(式VII)、三哺烷和硫酸 反应；冷却玻璃管，打开，将内容物注入到甲醇中，浓缩，注入到水 中，萃取至二氯甲烷中。该产物的收率公开为83.2%对苯二甲酸二甲 酯和1.1% 5-甲氧羰基phtalide。
进一步地，发烟硫酸、对苯二甲酸和甲醛的反应也公开在Forney, L. S, J. Org. Chem. 1971， 36， p. 689-693中。WO 9916743公开了含烷氧羰
基基团的化合物，这些化合物对应于式ni。
Sugimori， A. and Yashima， T, Chemistry Letters, 1980， 483-486描 述了芳香酸酯在醇溶液中进行Y射线辐射反应，例如对苯二甲酸二曱 酯的辐射反应。该文献公开了对应于其中113为甲基的式(111)化合物的 结构式。类似地，Anzalone L. and Hirsch J. A. , J. Org. Chem 1985， 2128-2133描述了由2-甲基对苯二甲酸二乙酯制备对应于其中R3为乙 基的式(III)化合物的方法。
本发明的 一个方面就是提供了 一种在不需要5-羧基-2-苯并c呋喃 酮的条件下制备5-氰基-2-苯并[c呋喃酮的新方法。
发明详述
如上文所述，本发明简化了生产5-氰基-2-苯并[c呋喃酮的公知方 法，该化合物为制造药物西酞普兰和依他普仑的中间体。替代先前生 产5-羧基-2-苯并[c呋喃酮的方法，本发明提供了制造非常适用于下游 生产西酞普兰/依他普仑及其中间体的烷氧羰基phtalides的方法。该研 制方法适于大规模生产，可以得到高纯度和高收率的烷氧羰基 phtalides。另一方面，本发明提供了生产适于制造西酞普兰或依他普 仑的中间体的改进制造方法。在本发明优选的实施方案中，如这里描
述的烷氧羰基phtalides的过滤性能得到改善，特别是与5-羧基-2-苯并 [c呋喃酮相比。在另外的实施方案中，如这里描述的烷氧羰基phtalides 的溶解性能得到改善，特别是与5-羧基-2-苯并[c呋喃酮相比。 由此，本发明提供了制备式(III)烷氧羰基phtalide的方法，
<formula>formula see original document page 12</formula>
该方法包括步骤
(a)将式(VIII)化合物与甲醛和发烟硫酸反应；<formula>formula see original document page 12</formula>
以及
(b)向步骤(a)的反应中加入醇R3-OH，由此利用醇使反应骤冷； 其中W和W独立选自H和d-6烷基，113为Cw烷基或苯基。
这里使用的术语d一6烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链烷 基，包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、异己基和正己基。前缀n 表示碳原子形成没有支化的连续链。如上文所述，议3为d-6烷基或苯 基。因此，在本发明实施方案中，W为乙基或正丁基；或l^为Cr烷 基，优选正丁基。在本发明的另一方面，W不为甲基，不为乙基，或 既不为甲基也不为乙基。在本发明优选的实施方案中，如上文所述， W为C^-烷基；或议3为C4-6烷基。C4-6烷基可以如选自正丁基、异戊 基、正戊基、新戊基、异己基3-曱基戊基、正己基，优选正丁基。
如上文所述，Ri和R2独立选自H和C1-6烷基。在优选的实施方案 中，W和I^独立选自H、甲基、乙基和正丁基。在另一实施方案中， Ri不同于R2。在一个实施方案中，不是I^和RZ均为H，也就是说， 在本发明中，1^和112如这里所描述，条件是Ri和I^不均为H。在优 选的实施方案中，W等同于R2，如Ri和I^相同地为甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基， 优选地，Ri和RZ相同地为甲基、乙基或正丁基。在本发明另一实施方 案中，W和R2为H。
实施方案的进一步实例为W和W相同地为甲基或正丁基及R3 为乙基或正丁基；W和112相同地为甲基或正丁基及113为乙基；W和 R2相同地为曱基或正丁基及R3为正丁基；R1和R2为甲基及R3为乙基 或正丁基；R1和R2为正丁基及R3为乙基或正丁基；R1和R2为甲基及 W为乙基；1^和112为正丁基及113为乙基；或R1和R2为正丁基及R3 为正丁基；
-Ri和I^为H，及W既不为甲基也不为乙基；
-R1和R2为H，及R3为<:3.6-烷基或Cw烷基，优选Cr烷基，优选 正丁基；
- R1和R2为曱基，及R3为C^6-烷基或<:4_6-烷基，优选R3为O烷 基，优选正丁基；以及
- R1和R2为乙基，及R3为Cw烷基或<:4_6-烷基，优选R3为Q-烷 基，优选正丁基。
在本发明说明书和权利要求书中使用的术语"曱醛"是指式CHzO 的甲醛及其低聚物和聚合物。甲醛可以是气体，但优选液体或固体形 式，如多聚甲搭、三喁烷或三(氧基亚甲基)。在优选的实施方案中，曱 醛以其固体形式的一种使用，如其式(IX)的前体1，3，5-三喁烷或多聚甲 醛。
<formula>formula see original document page 13</formula>
优选地，在步骤(a)中，每当量式(VIII)化合物使用l-3当量甲醛， 如1-2.5、 1-2或1-1.5当量甲醛。
式(VIII)化合物可以市购，或通过本领域普通技术人员公知的任何 适宜方法制备，如J. Chem. Soc.; 77; 1900; 278。例如，对苯二甲酸， 即其中Ri和Ra为H的式(VIII)化合物，可以市购，也可通过几种公知 的方法制备，如通过催化氧化对-二曱苯制得。对苯二甲酸可通过本领 域技术人员公知的方法转变成式(VIII)酯，其中1^和112独立选自d_6-烷基。
在广泛的方面，本发明涉及式(VIIIa)化合物在这里描述的本发明所 有方法中的用途，式(VIIIa)化合物代替了式(VIII)化合物。
人
(V川a)
式(Villa)中的X和Y可独立地选自OH、 Cw烷氧基、卤素(如 Cl、 Br、 I)和NR;其中R为H或C^烷基。人们应当可以理解，上 下文Cw烷氧基中的d-6-烷基部分可以被指为式(VIII)中的R1和R2。 明显地，当X和Y独立地选自OH和d-6-烷氧基时，式(VIIIa)等同于
这里描述的式(vin)。
因此，在本发明范围内，利用对苯二甲酰二氯(式B)替代这里描 述的本发明任何方法中的式(VIII)化合物。对苯二甲酰二氯可以市购。
<formula>formula see original document page 14</formula>(B)
那些本领域技术人员知道如何通过常规方法制造其中W和112为
Cw-烷基形式的式(VIII)化合物，如对苯二曱酸或对苯二甲酰二氯。
本发明发现，对苯二甲酰二卣，特别是对苯二甲酰氯在发烟硫酸中
的溶解度大于对苯二甲酸。此外，由该起始原料(即这里公开的步骤(a)) 衍生的反应混合物具有良好的工业规模生产性能。例如，与使用对苯 二甲酸的类似方法比较，当使用对苯二甲酰二氯作为起始原料时，泡 沫显著减少。还有，当使用对苯二甲跣二氯作为起始原料时，步骤(a) 的反应混合物可在加入醇之前冷却至室温，而当使用对苯二曱酸作为 起始原料时，该步骤需要在更高温度下进行。
由此，在另一实施方案中，步骤(a)反应混合物在加入醇之前，被 冷却至小于40X:的温度，如小于35"C，小于301C，例如在15-30t:范 围内，比如18-30t:或18陽25"C。
因此，在本发明描述的方法中，步骤(a)在小于4or:温度下进行，
如小于35t:,小于30"C,例如在15-30"C范围内，比如18-30*€或18-25 r，优选在室温下进行。
发烟硫酸也可称为发烟的硫酸，即含S03的硫酸。这里所使用的发 烟硫酸可以是市购发烟硫酸，如下列是从Aldricll/Fluka购置的发烟硫 酸12-17% 803(发烟的硫酸)=15%发烟硫酸；18-24% S03(发烟的硫 酸)=20%发烟硫酸；27-33% S03 (发烟的硫酸)=30%发烟硫酸。
在本发明优选的实施方案中，发烟硫酸至少包含15% S03，例如 15-65% S03的范围，如12-17% S03; 16-18% S03，例如4氐于20%, 但优选高于14%。在另一实施方案中，优选发烟發u酸包含至少20% S03,例如20-40%的范围，22-33%或25-30%。百分比用来表示存在 的S03的含量，亦即例如上述"12-17%" S03(发烟的硫酸)中的15%发 烟硫酸。
因此，在优选的实施方案中，这里描述的步骤(a)发烟硫酸的用量 为每lkg式(VIII)化合物1-8 1，如1.5-6 1/kg; 1.5-4 1/kg ; 1.5-3.5 l/kg， 优选1.5-3.5 1/kg的范围。优选地，步骤(a) S03的用量为每当量式(VIH) 化合物1-2.5当量，如1-2或1.25-1.75当量。
步骤(a)与(b)之间优选不进行过滤步骤。由此，在这里描述的本发 明实施方案中，在加入醇的步骤(b)之前，步骤(a)的产物不进行分离步 骤。进一步地，在一实施方案中，反应步骤(a)和/或(b)不在密闭容器中 进行，特别不在密闭玻璃管中进行。
步骤(a)反应优选在高温下进行，如下列温度范围1151C-175*C; 120t:-165"C; 115t:-150lC; 115"C-145*C,优选120XM40TC 。在本发
明进一步的实施方案中，步骤(a)在相对高温下进行，优选在高于145
x:下进行，如温度范围15or;-i75"c，例如lsot:-i60"c.在本发明另
一实施方案中，在步骤(a)中，在加入曱醛(优选多聚甲醛)前，将式 (VIII)化合物的反烟硫酸溶液加热至这里描述的温度，参照实施例6。
当使用具有S03低含量的发烟硫酸时，如小于20% SCb(例如范围 16-19% SCb或16-18% S03),步骤(a)的温度可方便地相对较高，如高 于1451C的温度范围，例如范围150t:-175TC,如150"C-160t;。当使 用具有S03相对高含量的发烟硫酸时，如等于或大于20% S03 (例如范 围20- 40%; 22-33%或25-30% S03)，步骤(a)温度可方便地较低如温 度范围115t:画145X:; 120"C-145X:或120"C國140t:。
步骤(a)反应时间，即在加入醇的步骤(b)之前的时间，必须允许进 行所需的反应。优选地，步骤(a)反应进行至少1小时，优选1-24小时， 如2-18小时，2-10小时，更优选2-5小时。
步骤(b)优选在等于醇沸点的温度下进行。当用于骤冷的醇为正丁 醇时，步骤(b)的温度优选地为60-110"C的范围，如70-110"C，优选75 匸-100t:或75X:-851C的范围。
在利用醇骤冷步骤(b)反应之后，优选将反应冷却至较低的温度， 从而有助于结晶，如降至低于40"C。
优选地，将步骤(b)烷氧羰基phtalide进行分离步骤，优选得到基 本分离的产物。烷氧羰基phtalide可通过过滤分离，或者通过滗析分 离。由此本发明优选的方法包括通过过滤收集烷氧羰基phtalide。本发 明方法得到的烷氧羰基phtalide也可通过洗涤进一步纯化，如在通过 过滤收集产物后加入醇和/或水。在进一步的实施方案中，本发明包括 通过加入有机溶剂(如曱苯，任意地与高级烷烃，如庚烷)和水合溶 剂(如水)纯化烷氧羰基phtalide,由此将烷氧羰基phtalide萃取至有 机相，优选通过过滤收集萃取的烷氧羰基phtalide。在进一步的实施方 案中，本发明的方法包括通过在甲苯和庚烷的混合物中溶解纯化烷氧 羰基phtalide,如丁氧羰基phtalide;通过冷却而沉淀；过滤，然后干 燥所得产物。本发明方法还包括下述步骤加入NaOH至pH大约为4, 从而除去反应的邻苯二甲酸，然后过滤。如果需要的话，可通过如在 甲苯和庚烷的混合物或在甲醇中重结晶而纯化。
二-2-苯并[c]呋喃酮(式A)杂质可通过这类以式(VIII)化合物为起始<formula>formula see original document page 17</formula>优选地将二-2-苯并c呋喃酮杂质除去。这可通过下述步骤有力地 进行将粗的烷氧羰基plitalide (如丁氧羰基phtalide)产物溶解在甲 苯和庚烷的混合物中(如每份粗的丁氧羰基phtalide， 2体积甲苯和2 体积庚烷)；加热混合物至80t:;利用活性碳和过滤助剂如过滤机预涂 层材料处理，并在该温度下进行压滤；在5小时时间内，冷却所得混 合物至25t:;在过滤纯化产物前，将其保持在25"C下2小时。所描述 的纯化方法可使得粗产物中二-2-苯并c]呋喃酮的含量在纯化产物中降 至5%至小于0.3%。为了接着生产西酞普兰/依他普仑制备式(III)烷氧 羰基phtahlide，而不是制备5-羧基-2-苯并[c呋喃酮的一个进一步的优 点在于纯化二-2-苯并[c呋喃酮杂质的产物可通过有机溶剂沉淀而得， 从而使得当从粗的5-羧基-2-苯并[cl呋喃酮中除去二-2-苯并[cl呋喃酮 时，比从水溶液中获得的5-羧基-2-苯并[c呋喃酮产物更容易干燥。
进一步优选干燥由本发明方法得到的烷氧羰基phtalide,即将其进 行干燥步骤而降至液体含量，优选通过过滤收集沉淀.通过本发明方 法制得的产物优选以粉末形式存在，次存在形式是指基本为干燥颗粒 的聚集，即水份含量低于大约10% (重量)，优选低于8% (重量)， 如低于6% (重量)、4% (重量)。
优选地，由这里描述的本发明方法制得的烷氧羰基phtalide产物通 过HPLC测定的纯度至少为20%,优选为50%,如至少75°/。、至少 85%，或至少90%。由本发明方法制得的烷氧羰基phtalide产物通过 HPLC测定的纯度小于99%，或小于98%、小于95%,如小于90%。 在另一实施方案中，由本发明方法制得的烷氧羰基phtalide产物的纯 度为80-99%,如90-98%,例如95-98%或80-95%。
本发明烷氧羰基phtalide产物可方便地用于生产5-氰基-2-苯并[c
呋喃酮。由此，本发明烷氧羰基phtalide产物可通过利用氨或Cw烷 胺(如叔丁胺)转化为式(IV)酰胺，其中R为H或C1－6烷基。<formula>formula see original document page 18</formula>
式(IV)酰胺然后与脱水剂如SOCl2反应，得到5-氰基-2-苯并[c呋 喃酮。
由此，本发明还涉及以本发明方法制得的烷氧羰基phtalide为起始 原料合成5-氰基-2-苯并[c呋喃酮的方法，亦即本发明特别包括其中 R1、 W和113如上文定义的实施方案。由此，在特别优选的实施方案中， R3为(:3_6-烷基；R3为Cw烷基；或R3为Cr烷基，优选正丁基。类 似地，本发明的范围还包括制备5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，该方 法包括这里描述的制备式(III)烷氧羰基phtalide的方法。本发明的范围 合成西酞普兰或依他普仑的方法，该方法包括本发明合成5-氰基-2-苯 并[c]呋喃酮的方法。如文所述，本发明的重要价值在于提供了用于制 备如5-氰基phtahlide中间体的方法，该方法与公知的通过5-羧基 phthlide制备5-氰基phtahlide的方法比较，只包括一个步骤。
因此，本发明进一步方面涉及由这里描述的式(III)烷氧羰基 phtalide合成西酞普兰或依他普仑的方法，特别是烷氧羰基phtalide 通过这里描述的方法制备，亦即本发明范围包括其中R1、议2和113如 这里定义的实施方案.在特别优选的实施方案中，113为(:3.6-烷基；R3 为Cw烷基；或W为Cr烷基，优选正丁基。
如上文所述，西酞普兰为外消旋物，而依他普仑为基本上不含R-对映体形式的S-对映体形式。依他普仑可通过US 4,943，590描述的方 法制备，即通过分离式(II)中间体的对映体，并为获得所需对映体而进 行选择性闭环反应而制得。
本发明广泛的方面涉及本发明方法用于制备药物如(但不局限于) 西酞普兰或依他普仑的用途。
本发明发现，对苯二甲酸二烷基酯，如对苯二曱酸二甲酯和二乙酯
及对苯二甲酰二卣化物(如对苯二甲酰二氯(式B))在发烟硫酸中的溶 解度比对苯二曱酸大。由此，在优选的实施方案中，式(VIII)中的R1 和112不为氢，类似地，式(VIIIa)中X和Y不为OH。
本发明也发现，与5-羧基-2-苯并[c呋喃酮相比，式III (即R3-正丁基)正丁酯具有更好的过滤性能和更大的溶解度。由此，在优选 的实施方案中，具有一个或多个这类特征的酯可用作生产西酞普兰或 依他普仑的起始原料，有利地开槽这里描述的中间体5-氰基-2-苯并[c] 呋喃酮。由此，本发明的一个方面涉及制备适于合成西酞普兰或依他 普仑的中间体的方法，所述方法包括步骤 (i)制备式(III)烷氧羰基phtalide,
<formula>formula see original document page 19</formula>
其中W为这里描述的Cw烷基，如Cw烷基或C4-6-烷基，例如 Cr烷基，优选正丁基；
(ii)将式(III)烷氧羰基phtalide进行分离步骤，所述分离步骤优选包括 过滤步骤。
步骤(i)的烷氧羰基phtalide可通过这里描述的任何方法制备，即步 骤(a)和(b);利用通过包括步骤(c)酯化式(VI) 5-羧基-2-苯并[c呋喃嗣的 方法制备。
<formula>formula see original document page 19</formula>(VI)
5-羧基-2-苯并c呋喃酮可通过下述文献描述的方法制备US 3,607,884; US 6,403,813; US 6，458，973; DE 2630927;或Forney, L. S， J. Org. Chem. 1970， 35， p. 1695-1696。优选地，步骤(c)的5-羧基-2-苯
并[c呋喃酮可通过下述方法制备(d)将式(VIII)化合物，其中R1和 !^如这里所定义，与甲醛和发烟硫酸反应；以及(e)加入水溶液，优选 水。由此1^和112优选地独立选自H和Cw烷基。如上文所述，在优 选的实施方案中，Ri和RZ独立选自氢、曱基、乙基和正丁基。在进一 步的实施方案中，W不同于R2。在一个实施方案中，W和I^中的至 少一个不为H。在本发明另一实施方案中，W等同于R2,如W和R2 相同地为曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基或正己基，优选W和112相同地为甲基、乙基或正丁 基。在本发明再一实施方案中W和W为H。如上文所述，本发明范 围还包括这里描述的方法，其中使用式(B)化合物，而不是使用式(VIII) 化合物。
优选地，5-羧基-2-苯并[c呋喃酮并不干燥，即在步骤(c)之前，将 其不进行干燥步骤，如烤箱或在上下真空过滤器上干燥。在优选的实 施方案中，制得的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮不在步骤(c)酯化之前通过过 滤进行分离。在优选的实施方案中，在共沸干燥(如利用甲苯或其它 提供类似作用的有机溶剂)后，5-羧基-2-苯并cl呔喃酮在步骤(c)中转 化成相应的酯。
酯化步骤(c)可通过下述方法得到
(i) 在存在酸的条件下，利用醇R3-OH处理5-羧基-2-苯并[c呋喃酮， 其中113如这里定义，优选无机酸或路易斯酸，如HC1、 H2S04、 POCl3、 PCls或SOCl2;或
(ii) 通过与醇R气OH反应，由相应的式(X)酰氯得到，其中RS如式(in) 所定义，所述酰氯优选通过利用纯POCl3、 PCls或SOCl2或在适宜溶 剂(如甲苯或含催化剂量N，N-二甲基甲酰胺的甲苯)中利用POCl3、 PCls或SOCl2处理制得。
人们应当理解，用于"用于制备适于合成西酞普兰或依他普仑的中 间体的方法"中的术语"中间体"包括5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮，以及
同样还包括烷氧羰基phtalide。因此，烷氧羰基phtalide可进行进一步 的处理步驟，如这里描述的合成5-氰基-2-苯并[cI呋喃酮并最终得到西 酞普兰和依他普仑的步骤。
人们应当理解，上述用于制备适于合成西酞普兰或依他普仑的中间 体的方法可适用上述用于本发明制备烷氧羰基phtalide的方法的任何 对应处理条件，特别是进一步纯化步骤，如通过洗涤、重结晶、另外 过滤和干燥烷氧羰基phtalide产物的纯化步骤。此外，上述烷氧羰基 phtalide的优选性能可类似地应用于通过本发明说明书中步骤(i)和(ii) 的方法制得的烷氧羰基phtalide,如所述的水份含量和纯度性能。
在其广泛的方面，本发明涉及式(III)烷氧羰基phtalide,
其中113如这里定义，为d-CV烷基或苯基。由此，本发明也涉及可获 得的或通过这里描述的本发明方法获得的烷氧羰基phtalide产物。
本发明还涉及制备5-羧基-2-苯并[c呋喃酮的方法，该方法包括步 骤(i)在150t:-175"C温度范围内，优选150"C-160t:温度范围，将对 苯二甲酸与甲醛，优选多聚甲醛和发烟硫酸反应；(ii)加入水溶液，优 选水；以及(iii) 一个或多个分离步踝，如过滤。在进一步的实施方案 中，甲醛类(如多聚甲醛)的用量、反应时间等如本发明公开的制备 式(III)烷氧羰基phtalide的方法中所述，即本发明制备5-羧基-2-苯并 [cj呋喃酮的方法的适当修正。优选地，在进行步骤(ii)之前，将步骤(i) 反应混合物冷却至低于水的沸点的温度。本发明这方面内容可在实施 例6中进一步得到说明。
二-2-苯并[c]呋喃酮杂质(式A)可通过下述方法从羧基phtalide 中去除。将粗羧基-2-苯并[c呋喃酮悬浮在水(如5倍体积)中，通过 加入三乙胺，将pH调节至9。另一方法，利用氢氧化钠调节悬浮液至 大约pH6，再利用三乙胺调节至pH9。加入过滤助剂，酸化后分离纯 产物。所述方法可将二-2-苯并[c呋喃酮在纯产物中的含量从10°/ 以上 降至0.2%以下。所述方法的另一优点在于，由于在使用三乙胺替代氢
氧化钠调节pH时的总体积显著降低，其产率提高。
本发明进一步通过下列实施例得到说明，但这些实施例不是用来限 制本发明的保护范围。
实施例
实施例1 5-乙氧羰基phtalide
在125t:下，在搅拌条件下加热发烟硫酸(20-25% S03， 800g)、对 苯二曱酸二甲酯(234g)和多聚甲醛(48g) 5小时。将反应混合物冷却至 70X:，将其注入到具有室温的乙醇(1.6L)。回流加热混合物1.5小时， 之后加入冰(800g)。搅拌悬浮液过夜，过滤，利用乙醇(150ml)洗涤。 将所得产物悬浮在水(800ml)中，利用NaOH(27W)调节pH至4。过滤 沉淀，利用水洗涤并干燥。
收率192
摩尔收率66.9% (基于HPLC面积％纯度修正)
正如这里所使用，有机反应中的理论收率为反应根据化学方程完全 进行所得到的产物总量。收率是指从反应分离的纯产物重量.由此， 百分比收率可表示为
收率(％)=(产物重量/理论收率)x 100x基于HPLC面积(％)的 纯度
实施例2大规模5-乙氧羰基phtalide
将发烟硫酸(20-25% S03, 160L)装入气体反应器(400 L)中，并在 搅拌条件下，向反应器中加入对苯二甲酸二甲酯(90.7kg)。加入多聚甲 醛(18.6kg)，在125tl下，搅动反应混合物5小时。将反应混合物冷却 至70X:,加入到含具有环境温度大约20"C的乙醇(620 L)。在85-93"C 温度下加热混合物1.5小时，冷却至大约80t:，之后加入冰(240kg)。 搅拌过夜后，将混合物冷却至15t:，过滤沉淀，利用水(150L)洗涤。 将粗的5-乙氧羰基phtalide加入到水(250 L)的搅拌混合物中，向该浆 状液中加入NaOH(27.70/0，大约250 L),至pH大约为4。过滤沉淀， 利用水(500 L)洗涤并干燥。
收率83% 实施例3 5-丁氧羰基phtalide
将发烟硫酸(25% S03， 95ml)装入反应器(350ml)。在搅拌条件下，
将对苯二甲酸(19.0g; O.llmol)加入到反应器中，混合物加热至60"C。 在再搅拌30分钟后，加入对苯二曱酸(31.0g; 0.19mol)，加热混合物至 lOOt!l小时。将混合物冷却至25-30"C,分批加入三"恶烷(12.0g; 0.13mol)，将反应混合物慢慢加热至130-135t:，在该温度下搅动1.5 小时，再在155"C下搅动4小时。将反应混合物冷却至40t:，加入到 含温度加热至95-100n的丁醇(150ml)和庚烷(150ml)的反应器中。利用 丁醇(85ml)稀释所生成的沉淀，搅拌过夜。过滤饼干燥沉淀。 收率47.0g
摩尔收率；53.6% (基于HPLC面积％纯度修正) 实施例4 5-丁氧羰基phtalide
将发烟硫酸(25% S03， 95ml)装入反应器(350ml)。在搅拌条件下， 将对苯二甲酸(19.0g; O.llmol)加入到反应器中，混合物加热至60"C。 在再搅拌30分钟后，加入对苯二甲酸(31.0g; 0.19mol),加热混合物至 100"C1小时。将混合物冷却至25-30*C，分批加入三喁烷(12.0g; 0.13mol),将反应混合物慢慢加热至130-135X:，在该温度下搅动1.5 小时，再在155匸下搅动4小时。将反应混合物冷却至40t:，在30分 钟内，加入到含温度加热至95-100"C的丁醇(300ml)的反应器中。向生 成的悬浮液中加入甲苯(100ml)和水(100ml)。分离有机相并浓缩至干， 通过在75-80t:下加热，将其再溶解在甲苯(100ml)和庚烷(100ml)中。 将混合物冷却至25-301:30分钟，过滤产物并干燥。
收率33.8g,
摩尔收率44.3% (基于HPLC面积％纯度修正) 实施例5 5-丁氧羰基phtalide
将发烟硫酸(25°/。 S03， 95ml)装入反应器(350ml)。在搅拌条件下， 将对苯二曱酸(19.0g; O.llmol)加入到反应器中，混合物加热至60"C, 在再搅拌30分钟后，加入对苯二甲酸(31.0g; 0.19mol),加热混合物至 IOO匸I小时。将混合物冷却至25-30"C，分批加入三嚅烷(12.0g; 0.13mol)，将反应混合物慢慢加热至120-1251C,在该温度下搅动2小 时，再在145t:下搅动4小时。将反应混合物冷却至70"C，在45分钟 内，加入到含温度加热至65-70t:的丁醇(350ml)的反应器中。利用丁醇 (150ml)稀释生成的沉淀，并在40"C下搅拌过夜。回流加热混合物3小 时，冷却至50-55"C，加入水(500ml)和庚烷(500ml)。过滤产物并干燥。
收率35.4g，
摩尔收率44.2% (基于HPLC面积o/o纯度修正) 实施例6 5-羧基-2-苯并[c呋喃酮-"高温"
将对苯二曱酸(30g)的发烟硫酸(20-25。/0 S03， 70ml)溶液加热至150 r。在1-2小时内，向该溶液中加入多聚甲醛(8.8g)的发烟硫酸(20-250/) SO;j，37ml)溶液。反应混合物在150"C下搅拌4小时，冷却至90"C。向 混合物中加入水(l卯ml)，加料速度维持在温度低于100*C。过滤沉淀， 利用热水(90-95"C )洗涤，将其悬浮在水(200ml)和过滤机预涂层材料 (l.lg)。利用NaOH (大约60ml)调节悬浮液pH至大约7，加入活性 碳。过滤混合物，利用水漂洗沉淀。将滤液温度调节至大约85t:，利 用硫酸(96%，大约8ml)调节pH至大约2。通过过滤分离沉淀的5-羧基-2-苯并[c呋喃酮，干燥。
收率25.7g
摩尔收率76.4%(基于HPLC面积％纯度修正) 实施例7大规模制备5-羧基-2-苯并[c呋喃酮的酯
将143.7kg粗的湿5-羧基-2-苯并[c呋喃酮(对应于大约39.5kg干物 质)悬浮在甲苯(200L)、 l-丁醇(42.5L)和硫酸(3.15L，96o/。)中。将悬浮 液加热至回流(80-85t:)。通过Dean-Stark分水器去除水(104.2kg)，反 应混合物的最终温度为iiot:。蒸馏浓缩反应混合物，从混合物中除去 累计85kg溶剂。冷却至80"C后，向混合物中加入庚烷(110L)，通过加 入三乙胺(大约5 L)，调节pH至8。将活性碳(l kg)和过滤机预涂层 材料(1.5kg)悬浮在庚烷(16L)中，加入到反应器中。调节温度至80"C， 压滤。利用水(2x40 L)洗涤滤液两次，在5小时内冷却至25*C，在 该温度下放置2小时。过滤产物，并利用庚烷(60L)洗涤，干燥。
收率43.0kg
摩尔收率88.3% (基于HPLC面积％纯度修正) 实施例8由对苯二甲酰二氯制备5-丁氧羰基phtalide 将发烟硫酸(25% S03， 50ml)装入反应器(100ml)。在搅拌条件下， 将对苯二甲酰二氯(25.0g; 0.12mol)加入到反应器中，混合物加热至80 TC。在冷却至20"C后，在30分钟内加入三喁烷(44.0mmol)的二氯甲烷 (6ml)混合物。将反应混合物在30分钟内加热至90X:，蒸馏二氯甲烷。 将反应混合物在1小时内加热至140*C,维持在该温度下5小时，冷却
至20X:,在2小时内将其转移至温度加热至75 - 80X:的正丁醇(250ml). 在冷却至35t:后，过滤所生成的沉淀。利用正丁醇/庚烷50%的混合物 洗涤产物，最后利用庚烷洗涤。
收率14.5g， 摩尔收率50% (基于HPLC面积％纯度修正)
权利要求
1.制备西酞普兰或依他普仑的方法，其包括通过下述步骤制备式(III)化合物(a)将式(VIIIa)化合物与甲醛和发烟硫酸反应； 和 (b)向步骤(a)的反应中加入醇R3-OH； 其中式(VIIIa)中的X和Y独立选自OR1、OR2、卤素(如Cl、Br、 I)和NR；其中R、R1和R2独立地为H或C1-6烷基；以及R3为 C1-6烷基或苯基；并且进一步包括转变该式(III)化合物为西酞普兰或依他普仑。
2.根据权利要求1的方法，其中式(VIIIa)化合物为式(VIII)化合<formula>formula see original document page 2</formula>(VIII)其中1^和112独立选自H和d-6-烷基。
3.根据权利要求l的方法，其中甲醛为式(IX)l，3，5-三哺烷，
4. 根据权利要求1或2的方法，其中曱醛为多聚甲醛。
5. 根据权利要求1的方法，其中W为d-6-烷基。
6. 根据权利要求5的方法，其中Cw烷基选自含有甲基，乙基， 正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己 基的基团.
7. 根据权利要求6的方法，其中W为乙基或正丁基。
8. 根据权利要求5的方法，其中RS为Cr烷基，优选正丁基。
9. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中条件是113不为甲基。
10. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中条件是113不为乙基。
11. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中113为C^-烷基；或R3 为C"陽烷基。
12. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中1^和112独立选自氢、 曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基和正己基。
13. 根据权利要求12的方法，其中W和议2独立选自氢、甲基、 乙基和正丁基。
14. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中W和I^中至少之一不 为氢。
15. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中Ri等同于R2。
16. 根据权利要求15的方法，其中W和I^相同地为甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己 基。
17. 根据权利要求15的方法，其中W和112相同地为曱基、乙基 或正丁基。
18. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中I^和RZ为H。
19. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中条件是如果Ri和RZ为 H，则R"不为甲基或乙基。
20. 根据权利要求l-4任一项的方法，其中1^和112为H且W为正丁基；1^和112为甲基且113为正丁基；或W和议2为乙基且W为正 丁基。
21. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中步骤(a)中甲醛的用量为 每当量式(VIII)化合物1-3当量。
22. 根据权利要求20的方法，其中步骤(a)中甲醛的用量为每当量 式(VIII)化合物1-2当量，
23. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中步驟(a)中发烟硫酸的用 量为每kg式(VIII)化合物用1-8 1的发烟疏酸。
24. 根据权利要求23的方法，其中步骤(a)中发烟硫酸的用量为每 kg式(VIII)化合物1.5-2.5 1。
25. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中步骤(a)中的发烟硫酸包 含18-65% S03。
26. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中步骤(a)中的发烟硫酸包 含16-20% S03。
27. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中步骤(a)的反应进行至少 1小时。
28. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中步骤(a)的反应在115TC -175"C温度范围下进行。
29. 根据权利要求28的方法，其中步骤(a)的反应在115X:-150t: 温度范围下进行。
30. 根据权利要求28的方法，其中步骤(a)的反应在150t:-175*C 温度范围下进行。
31. 根据权利要求28的方法，其中步骤(a)的反应在所述温度下进 行至少1小时。
32. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中在步骤(a)中，在加入甲 醛之前，将式(VIII)化合物的发烟硫酸混合物加热至权利要求28-30任 一定义的温度。
33. 根据权利要求l-6任一项的方法，其中步骤(b)在醇的沸点温 度下进行。
34. 根据权利要求30的方法，其中发烟硫酸包含16-19% S03。
35. 根据权利要求l-6任一项的方法，所述方法包括通过过滤收集 烷氧羰基phtalide。
36. 根据权利要求l-6任一项的方法，所述方法包括通过加入有机 溶剂和水合溶剂，优选水，纯化烷氧羰基phtalide，从而将烷氧羰基 phtalide萃取至有机相。
37. 根据权利要求36的方法，所述方法包括过滤收集萃取过的烷 氧羰基phtalide。
38. 根据权利要求35的方法，所述方法包括干燥收集的烷氧羰基 phtalide。
39. 根据权利要求1的方法，其中式(VIIIa)化合物为式(B)对苯二 甲酰二氯。
40. 根据权利要求39的方法，其中将步骤(a)的反应混合物冷却至 低于40t:的温度。
41. 根据权利要求40的方法，其中在步骤(b)中，温度范围为75-110"C,
42. —种由权利要求1定义的式(III)的烷氧羰基phtalide合成西酞 普兰或依他普仑的方法，其中该烷氧羰基phtalide通过权利要求1-41 任一项定义的方法制备。
43. —种合成西酞普兰或依他普仑的方法，其包括根据权利要求 1-41任一项定义的方法制备式(III)的烷氧羰基phtalide的方法。
44. 一种合成西酞普兰或依他普仑的方法，其包括权利要求45-46 任一项用于合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法。
45. —种制备适于合成西酞普兰或依他普仑中间体的方法，所述方 法包括下述步骤(i)制备式(III)的烷氧羰基phtalide 其中R3为C3-CV烷基；(ii)将式(III)的烷氧羰基phtalide进行分离步骤，所述分离步骤优 选地包括过滤步骤。
46. 根据权利要求45的方法，其中I^为Cr烷基，优选正丁基。
47. 根据权利要求45或46的方法，其中步骤(i)中的烷氧羰基 phtalide通过权利要求1-41任一项的方法进行制备；或者通过包括酯 化式(VI)的5-羧基-2-苯并[c呋喃酮的步骤的方法进行制备O
48. 根据权利要求47的方法，其中式(VI)的5-羧基-2-苯并[c呋喃 酮通过下述方法制备，该方法包括(a) 将权利要求(1)定义的式(VIII)化合物与甲醛和发烟硫酸反应； 以及(b) 加入水合溶液，优选水。
49. 根据权利要求48的方法，其中式(VIII)化合物中的W和R2 为H。
50. 根据权利要求49的方法，其中在酯化步骤之前，所制备的5-羧基-2-苯并c呋喃酮不进行干燥。
51. 根据权利要求47-50任一的方法，其中步骤(c)的酯化步骤如下 获得(i) 在酸的存在下，利用醇R3-OH处理5-羧基-2-苯并[c呋喃駒， 其中RS如权利要求45或46定义；或(ii) 通过与醇R3-OH反应，由相应的式(X)的酰氯获得，其中R3 如权利要求45或46定义， <formula>formula see original document page 7</formula>
全文摘要
本发明公开了用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体，还公开了制备5-烷氧羰基phthtalides的方法，5-烷氧羰基phthtalides可用于合成公知抗抑郁剂西酞普兰和依他普仑。制备式(III)烷氧羰基phtalide的方法包括(a)将式(VIIIa)化合物与甲醛和发烟硫酸反应，以及(b)向步骤(a)的反应中加入醇R³-OH；其中式(IIIa)化合物中的X和Y可各自独立地选自OR¹、OR²、卤素(如Cl、Br、I)和NR；其中R、R¹和R²独立地为H、C_1-6^-烷基或苯基。
文档编号A61P25/24GK101362743SQ20081013402
公开日2009年2月11日 申请日期2004年3月17日 优先权日2003年3月21日
发明者A·卡斯特林, F·斯布洛吉奥, J·扎农, N·P·达尔伯格, R·E·洪布勒, S·索加尔德, T·皮特尔科夫 申请人:H.隆德贝克有限公司