专利名称：抗病毒化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型抗病毒化合物、所述化合物的制造方法和使用所述化合物治疗各 种医学疾病，包括例如病毒感染和癌症的方法。
背景技术：
核苷由连接到核糖或脱氧核糖环上的核碱基构成。已经描述了核苷类似物，其中 核糖被修饰环状核(“环状”)或被无环核(“无环”)替代。这些环状和无环核苷类似物的子 集已表现出抗病毒活性，且一些在临床上用于治疗许多病毒感染。环核苷类似物的实例包 括溴夫定、齐多夫定(AZT、Retrovir)、去羟肌苷(ddI、Videx)、扎西他滨(ddC、Hivid)、司他 夫定(d4T Jerit)和阿巴卡韦(Ziagen)。无环核苷类似物的实例包括阿昔洛韦(Zovirax)、 喷昔洛韦(Denavir)、奥昔洛韦(H2G)和更昔洛韦(Cytovene)。一些抗病毒核苷类似物在 细胞内被激酶磷酸化最多三次以产生核苷类似物三磷酸盐。这些磷酸化核苷类似物通过各 种作用机制，包括抑制病毒酶，如DNA聚合酶和逆转录酶来发挥它们的抗病毒活性。利巴韦林是对RNA和DNA病毒，如丙型肝炎病毒(HCV)表现出一定抗病毒活性的 环核苷类似物的实例。不同于其它核苷类似物，尚未确定利巴韦林的抗病毒，如HCV的作 用的主要机制。[Dixit, NM ；Perelson, AS Cell Mol Life Sci 2006，63，832 ；经此引用并 入本文]。但是，利巴韦林的活性形式由其三种5，-磷酸化状态构成[胁，JZ ；Larson, G； Walker, H ；Shim, JH ；Hong, Z Antimicro Agent Chemother 2005，49，2164 ；经此引用并入本 文]。例如，利巴韦林5’-单磷酸盐可以抑制肌苷酸脱氢酶(IMPDH)——在支持病毒复制方 面发挥作用的酶[Gish, RG J Antimicrob Chemother 2005，57，8 ；经此引用并入本文]。直接给予磷酸化化合物，如磷酸化核苷类似物的主要限制在于，它们从胃肠道中 的吸收差。另外，许多必须肠道外给药。此外，带负电的磷酸根部分会干扰细胞渗透，造成 降低的抗病毒或抗增殖活性。在一些情况下，磷酸化核苷类似物也与毒性效应相关联。例如，利巴韦林的主要 限制之一是溶血性贫血畐Ij作用[Russmann, S ；Grattagliano, I ；Portincasa, P ；Palmieri, VO ；Palasciano, G Curr Med Chem 2006，13，3351 ；经此引用并入本文]。贫血归因于利巴 韦林-5’-三磷酸盐(RTP)在红细胞中的过度积聚，这会竞争性抑制腺苷三磷酸盐(ATP)依 赖性利用。红细胞由于它们缺乏可将RTP降解回利巴韦林的脱磷酸酶而积聚RTP。因此，始终需要更无毒、更有效的磷酸化核苷类似物以治疗各种失调症，如病毒感 染造成的那些、癌症和与不适当的细胞增殖相关的其它疾病，例如自身免疫病。发明概述本发明提供了通过提供脂质修饰的磷酸二酯(phosphodiester)核苷前药作为抗
4病毒剂来将磷酸化核苷类似物输递至病毒感染细胞或癌细胞的方式。这些脂质修饰的磷酸 二酯核苷前药在给予需要其的对象时使母体核苷类似物上的有害副作用最小化。第一方面，本发明提供脂质修饰的磷酸二酯核苷前药化合物及其药物组合物。这 一组合物在一些实施方案中是共价连接(直接或间接通过连接分子)到取代脂质，如未取 代的烷基甘油、烷基丙二醇或烷基乙二醇上的磷酸化核苷类似物，其充当抗病毒剂的前药。 这种组合物在另一些实施方案中可用于预防和/或治疗病毒感染，尤其是具有可检出的 HCV和代偿性肝病(compensated liver disease)的成年人的丙型肝炎(HCV)；如呼吸道合 胞病毒(RSV)、流行性感冒和SARS之类的疾病；如生殖器疱疹(HSV-1/幻、带状疱疹(VZV)、 单核细胞增多症(EBV)、CMV视网膜炎和/或源自HHV-6A、HHV-6B和HHV-8的其它疱疹病毒 感染之类的疾病；和获益于抗病毒药物疗法的其它疾病和病状。第二方面，本发明提供制备脂质修饰的磷酸二酯核苷前药化合物的方法。该方法 在一些实施方案中利用亚磷酰胺(phosphoramidite)化学合成本发明的化合物。第三方面，本发明提供用于治疗病毒感染的治疗方法和用在这些方法中的组合 物，其中给予患者治疗有效量的(a)本发明的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药；和任选地， (b)药物相容载体或稀释剂。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗病毒感染的治疗方法 和用在这些方法中的组合物，其中联合给予患者(a)本发明的脂质修饰的磷酸二酯核苷前 药；(b) —种或多种附加抗病毒治疗剂；和任选地，(c)药物相容载体或稀释剂。在一些实 施方案中，本发明的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药和附加抗病毒治疗剂分开给药。在另一 些实施方案中，一种、两种或三种药剂任选与载体混合。此类联合给药的附加抗病毒治疗剂的非限制性实例包括(a)干扰素，如聚乙二 醇干扰素α _2a、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素a_2b、干扰素α- 和组合干扰素；(b) HCV蛋白酶抑制剂，如telaprevir和boc印revir ； (c) HCV聚合酶抑制剂，如valopcitabine 和R-16^;(d)神经氨酸酶抑制剂，如扎那米韦和奥司他韦；和(e)M2通道阻滞剂，如金刚 烷胺和金刚乙胺。附图简述
图1显示利用核苷类似物利巴韦林制备脂质修饰的磷酸二酯核苷前药的代表性方法。图2显示在雄性小鼠中(N = 3)静脉内给药5mg/kg和口服给药30mg/kg后小鼠 血浆中(ODE)磷酸二酯利巴韦林前药的药物动力学。发明详述如下组织本发明的不同方面和实施方案的详述第I节提供有用的定义；第II节 描述本发明的化合物和制备方法；第III节提供治疗、给药、配制方法并描述本发明的单位 剂型；第IV节提供用于合成和验证本发明的化合物的活性的示例性方法。仅为便于读者， 将该详述分节，任何一节中的公开内容适用于本文其它地方的公开。第I节定义本文所用的术语“烷基”是指1至对个(C1-C24)碳原子的单价直链或支链或环状 基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。本文所用的“取代烷基”包括进一步带有一个或多个选自羟基、烷氧基、巯基、环 烷基、取代环烷基、杂环、取代杂环、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳氧基、取代芳氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、硝酮、氨基、酰氨基、甲酰基、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸 根(carbamate)、磺酰基(sulfonyl)、磺酰胺、硫酰基(sulfuryl)等的取代基的烷基。本文所用的“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并具有大约2至M个 (C1-C24)碳原子的直链或支链烃基，“取代链烯基”是指进一步带有一个或多个如对取代烷 基定义的取代基的链烯基。本文所用的“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳基，“取代芳基”是指进一步带 有一个或多个如对取代烷基定义的取代基的芳基。本文所用的“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如N、0、S等)作为环结构 的一部分并具有3至14个碳原子的芳基，“取代杂芳基”是指进一步带有一个或多个如对取 代烷基定义的取代基的杂芳基。本文所用的术语“键”或“价键”是指由电子对构成的原子之间的连接。本文所用的术语“可药用盐”是指可用在药用制剂中的酸和碱加成盐。本文所用的术语“前药”是指药物活性化合物的类似物、衍生物或变体，其与相应 的药物活性化合物的差别在于具有可化学或代谢裂解的基团或缺乏可添加的基团，其通过 在体内生理学条件下的溶剂分解或其它酶作用变成该药物活性化合物。前药可能在这种体 内生理学条件中的活性远低于“母体”化合物。本文所用的术语“脂质”是指独自或与如上定义的烷基、取代烷基、链烯基、取代链 烯基、芳基、杂芳基等结合构成的链。对于本发明，脂质包括脂肪酸、中性脂肪、蜡、类固醇和 其它示例性脂质。本文所用的术语“磷酸二酯”是指在磷酸酯基团中含有经由两个酯键键合到两个 其它烷基上的磷原子的基团，或独自构成或与如上定义的烷基、取代烷基、链烯基、芳基、杂 芳基、脂质、核苷基等结合构成的此类基团的组合。本文所用的术语“无环”是指在核苷类似物的核内不存在环状结构。本文所用的 术语“环状”是指在核苷类似物的核内存在环状结构。本文所用的术语“修饰环”是指在核 苷类似物的核内存在结构修饰的核糖。本文所用的术语“联合给药”和“联合给予”是指在另一物质的给药之前、同时或 之后给予一物质，以使这些物质的生物效应叠加并至少部分同时作用于其给药对象。在一 些实施方案中，在各剂治疗剂临给药之前、同时或刚给药之后给予包括本发明的脂质修饰 的磷酸二酯核苷前药和其它治疗剂的联合试剂。在另一些实施方案中，这些药剂在给予患 者之前混合在一起。在另一些实施方案中，这些药剂通过不同给药方法联合给药。在另一 些实施方案中，在一剂本发明的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药的临给药之前、同时或刚给 药之后给予该治疗剂，脂质修饰的磷酸二酯核苷前药的其余每日剂量在没有该治疗剂，即 不存在该治疗剂的情况下独自给药。本文所用的术语“肠道外”是指皮下、静脉内、动脉内、肌肉内或玻璃体内注射或输 液技术。第II 节本发明的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药化合物具有结构
权利要求
1.包含共价连接到脂质上的磷酸化核苷类似物的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药化合
2.权利要求1的化合物，具有下式的结构
3.权利要求2的化合物，其中m = O、1或2且&和IV包含H。
4.权利要求3的化合物，其具有结构
5.权利要求3的化合物，其具有结构
6.权利要求3的化合物，其中该磷酸甘油酯物质具有结构
7.权利要求2的化合物，其中队是-O(C1-C24)烷基。
8.权利要求2的化合物，其中R1是-O(C12-C19)烷基。
9.权利要求2的化合物，其中R1是-O(C16-C17)烷基。
10.治疗病毒感染的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求 1的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药。
11.权利要求10的治疗方法，其中给药量为0.01至1，000mg/kg/天。
12.权利要求10的治疗方法，其中给药量为0.10至100mg/kg/天。
13.权利要求10的方法，其中该病毒感染是丙型肝炎感染且所述前药具有结构
14.权利要求13的方法，其中该治疗有效量为服用量100至4000mg/天。
15.权利要求10的方法，其中该病毒感染是呼吸道合胞病毒感染且所述前药具有结构
16.权利要求15的方法，其中该治疗有效量为服用量100至4000毫克/6小时，持续4 天，接着服用量100至4000毫克/8小时，持续3天。
17.权利要求10的方法，其中该病毒感染是流行性感冒病毒感染且所述前药具有结构
18.权利要求17的方法，其中该治疗有效量为服用量100至4000毫克/6小时，持续4 天，接着服用量100至4000毫克/8小时，持续3天。
19.权利要求10的方法，其中该病毒感染是呼吸综合征病毒感染且所述前药具有结构
20.权利要求19的方法，其中该治疗有效量为服用量100至4000毫克/6小时，持续4天，接着服用量100至4000毫克/8小时，持续3天。
全文摘要
本文描述了脂质修饰的磷酸二酯核苷前药。该前药可用于治疗病毒感染和癌症。
文档编号A61K31/70GK102137676SQ200880127594
公开日2011年7月27日 申请日期2008年12月23日 优先权日2007年12月27日
发明者M·C·施勒德, S·董 申请人:伊皮芬尼生物科学公司