专利名称：倍半萜烯衍生物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种预防或治疗高脂血症、脂肪肝、糖尿病或肥胖症的组合物，该组合 物含有柏木(Cupressus)属植物的提取物或倍半萜烯衍生物。
背景技术：
生活方式和居住环境的变化导致现代人的内脏脂肪性肥胖症的增加。内脏肥胖症 的频繁出现又导致伴随糖尿病、高血压、类脂代谢紊乱、胰岛素抵抗性等的代谢综合症的发 病率疾速增加。这些伴随的疾病增加了相互转化发病的危险，且它们都属于与衰老、压力状 态、免疫功能损害等各种代谢变化有关的常见疾病。根据2005年的全国健康及营养调查，发现20岁以上的韩国成年人中有32%患有 肥胖症(35. 2%的男性及观.3%的女性)。近来，韩国儿童肥胖症的发生率也正在剧增。根 据2005年的调查数据，11. 3%的小学生、10. 7%初中生以及16%的高中生被诊断为肥胖症 (体重指数(BMI)彡25kg/m2)。此外，超重者(BMI彡23kg/m2)或17%的肥胖少年出现代
谢综合症。另外，这种超重和肥胖人口的增加促进了慢性疾病的发病率的上升。例如，根据 2005年的调查数据，30岁以上韩国人的高血压(30. 2%的男性及25. 6%的女性)、糖尿病 (9.0%的男性和7. 2%的女性)以及高胆固醇血症(7. 5%的男性及8. 8%的女性)的发病 率显著高于其他国家。基于上述调查数据，肥胖症引起的社会经济的损失在2001年估计达到了约1. 017 万亿韩元。因此，韩国卫生福利部发布了 2010年韩国健康计划作为一项公共卫生政策。根 据该白皮书，主要目标是将成人肥胖率降到20%，将青少年肥胖率降到15%。作为达到这 些目标的实施策略，对制定肥胖的准确定义和测定方法进行了努力。治疗肥胖症只有在结合使用饮食疗法、运动疗法及行为矫正疗法时才能达到最 佳治疗效果。然而，这些治疗方法需要大量时间和努力并且实践上存在困难，因此，人们 大量使用抗肥胖药物和减肥产品。但是，目前正在使用的抗肥胖药奥利司他(orlistat) 产生一些脂肪泻(脂肪便)、消化道产气及肠内胀气等副作用。另一种抗肥胖药西布曲明 (sibutramine)已知具有头痛、口渴、食欲不振、失眠及便秘等副作用。此外，奥利司他还抑 制维生素D和E的吸收，且酚妥拉明(phentermine)和西布曲明具有增加心率/心悸、眩晕 等副作用。近来，鉴于合成药物的副作用和西药在治疗慢性疾病中的局限性，对于草本或天 然药物的价值及对其的需求日益增加。为此，本发明人对多种的野生植物中进行了抗肥胖 物质的筛选，然后注意到了柏木(Cupressus funebris)。柏木是属于柏木属(Cupressus)的常绿乔木，主要分布在从中国中部及西南部 到越南的海拔2000米以下的气候温暖的地区。它的学名也叫做璎珞柏(Chamaecypris funebris)，普通名为中国垂枝柏(Chinese weeping cypress)。柏木能生长在酸性非常强 的沙土或粘土土壤中，在排水好或干燥的地方生长良好，但在阴凉的地方长不好。它是树干直径达2米、能长到20-35米的中型针叶树，叶子是长在枝条上的5mm长的鳞型叶子。在中国，柏木曾用于出血痔疮及经血过多的治疗(J. A. Duke和E. S. Ayensu， Medcinal Plants of China,pp. 705, Reference Publications, Inc. , 1985)。在越南，中国 柏木曾用于香水的制备、精油的原料、香皂和洗发水的香料(Luu和Thomas，2004. p. 20-22， Conifers of Vietnam, Darwin Initiative) 通过将柏木的木材蒸汽蒸馏而得的精油曾 用于香水的原料，其叶中含有的大量单萜烯，但是木材中主要是含倍半萜烯。倍半萜烯是 一类由三个异戊二烯单元构成的萜烯，其分子式为C15H2415虽然倍半萜烯由0、1、2或3个 环构成，但柏木主要含的倍半萜烯是3环化合物。柏木木材中所含的倍半萜烯种类繁多， 有罗汉柏烯(thujopsene) (29. 9% )、α -柏木烯(alpha-cedrene) (26. 4% ), β -柏木烯 (beta-cedrene) (9.2%)、雪松醇(cedrol) (9.6%)、韦得醇(widdrol) (9. 5 % ), α-柏 木萜烯(alpha-funebrene) (0. 7 % ), β -柏木萜烯(beta-funebrene) (0· 2 % )、乙酸柏 木酉旨(cedryl acetate) (0. 1 % ) (Duquesnoy 等.，2006，Flavour 禾口 Fragrance Journal, 21 :453-457 ；Adams,1991, Modern Methods of Plant Analysis New Series, vol. 12, pp.159-173)。还有报道称有很多种柏木属植物含有倍半萜类，例如南加州丝杉(Cupressus macnabiana)(Laurence G.Cool, Phytochemistry,58(6) :969-972 (2001))、阿拉斯力口 柏 (Cupressus nootkatensis)(Erdtman, H 等·，Acta Chem. Scand.，11 :1157-1161 (1957))、 地中海 白 (Cupressus sempervirens) (Seyyed Ahmad Emami 等.，Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences,2(2) 103-108(2006)) > 金叶大果柏木(Cupressus macrocarpa)(Srikrishna 等，Synthetic Commucications,37 (17) :2855-2860 (2007))、 巴克柏木(Cupressus bakeri) (Koon-Sin Ngo 等，J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1, 189-194(2000))ο多种三环倍半萜烯衍生物能够通过有机合成的方法合成，且大部分衍生物可 以通过半合成方法合成。合成或半合成倍半萜烯衍生物的代表有环氧柏木烷(cedrene 印oxide) (C15H24O)、甲酸柏木酯(cedryl formate) (Q6H26O2)、甲基柏木醚(methyl cedryl ether) (C16H28O)、丁香三环烯(cloven) (C15H24)、新 丁香三环烯(neocloven) (C15H24)、 8 (15)-柏木烯-9-醇(8 (15) -cedren-9-ol) (C15H24O)、苜蓿烯(sativene) (C15H24)、表雪 松醇(印icedrol) (C15H26O)、甲基柏木酮(methyl cedryl ketone) (C17H26O)和柏木烯醇 (cedrenol) (C15H24O)。美国专利号为7071195的专利公开了一种利用作为神经肽Y Y5的配体的胺或酰 胺类衍生物治疗肥胖症的方法。美国专利号为702722的专利公开了一种用于治疗糖尿病、 高脂血症或肥胖症的噻唑烷二酮(thiazolidinedione)衍生物。美国专利号为6987131的专利公开了一种含有苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰 胺或苯乙酸的治疗高脂血症的组合物。美国专利号为6942967的专利启示了 apobec-1蛋 白作为靶分子用于治疗动脉硬化、高脂血症、肥胖症及糖尿病。整篇申请涉及多篇文献及专利，它们已在括号中注明出处。这些文献及专利的实 质性公开内容以引用方式纳入到本发明，以完整地说明本发明及本发明所属的技术领域。
发明内容
本发明的发明人为开发一种具有抗肥胖、抗高脂血症和/或抗糖尿病效果的天 然化合物，进行了深入细致的研究。结果，发现柏木属的柏木或璎珞柏(Chamaecypris funebris)的提取物、来自柏木或璎珞柏倍半萜烯衍生物以及与这些衍生物具有相似结构 的合成倍半萜烯衍生物具有上述效果。因此，本发明的一个目的是提供一种含有倍半萜烯衍生物作为活性成分的，用于 预防或治疗高脂血症、脂肪肝、糖尿病或肥胖症的组合物。本发明的另一目的是提供一种从柏木属制备倍半萜烯衍生物的方法。本发明的又一目的是提供一种预防或治疗高脂血症、脂肪肝、糖尿病或肥胖症的 方法。通过以下详细说明以及下随附的权利要求书及附图
，将明确本发明的其他目的及
有益效果。根据本发明的一方面，提供一种含有倍半萜烯衍生物作为活性成分的，用于预防 和治疗高脂血症、脂肪肝、糖尿病或肥胖症的组合物。所述倍半萜烯衍生物由下列化学式I、II或III表示。
权利要求
1. 一种用于预防或治疗高脂血症、脂肪肝、糖尿病或肥胖症的组合物，该组合物含有由 下列化学式I、II或III所示的倍半萜烯衍生物作为活性成分
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，R1代表氢、羟基或-C0-& ;R6代表C1-C3烷基； R2代表羟基或C1-C3烷基氓和&能够共同形成环氧基；R3代表羟基、C1-C3烷基、-O-CO-R7或C1-C3烷氧基；R7代表氢或C1-C3烷基；R4代表氢或羟基出5代表氢或羟基________itm单键或双键；当环中的C=T=TS=:是双键时，R2代表C1-C3烷基；当与&相邻的^szsrsrr.为双 键时，R2代表CH2 ；当&为甲基，R3为羟基且&为氢时，R4不为氢。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，札代表氢、羟基或-CO-CH3出2代表羟基或-CH3； R1和&能够共同形成环氧基；民代表羟基、-CH3、-O-CO-CH3或-O-CH3 ;R4代表氢或羟基出5 代表氢或羟基；"TT=ToT.代表单键或双键；当环中的二二二二.是双键时，R2代表CH3 ；当与& 相邻的tsrs^rrr.为双键时，R2代表CH2 ；当&为甲基，R3为羟基且&为氢时，R4不为氢。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述倍半萜烯衍生物包含于柏木(Cupressus) 属植物的提取物或级分中。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述柏木属植物包括南加州丝杉(Cupressus macnabiana)、阿拉斯力口 桕(Cupressus nootkatensis)、地中海桕木(Cupressus sempervirens)、金卩十大果丰白木(Cupressus macrocarpa)、巴克丰白木(Cupressus bakeri)或 桕木(Cupressus funebris)。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述柏木属植物包括柏木。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述倍半萜烯衍生物包括由下列化学式IV表 示的乙酸柏木酯、由下列化学式V表示的α-柏木烯、由下列化学式VI表示的β-柏木烯、 由下列化学式VII表示的α-柏木萜烯或由下列化学式VIII表示的柏木萜烯
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述倍半萜烯衍生物包括乙酸柏木酯、α-柏 木烯或β-柏木烯。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述倍半萜烯衍生物包括由下列化学式IX表 示的环氧柏木烷、由下列化学式X表示的甲酸柏木酯、由下列化学式XI表示的甲基柏木醚、 由下列化学式XII表示的8 (15)-柏木烯-9-醇、由下列化学式XIII表示的表雪松醇、由下 列化学式XIV表示的甲基柏木酮或由下列化学式XV表示的柏木烯醇
10.根据权利要求ι所述的组合物，其中，所述倍半萜烯衍生物包括环氧柏木烷、甲基 柏木醚、甲基柏木酮或柏木烯醇。
11.一种用于预防或治疗高脂血症、脂肪肝、糖尿病或肥胖症的药物组合物，该药物组 合物含有(a)药学上有效量的柏木属植物的提取物和(b)药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述柏木属植物包括南加州丝杉、阿拉斯加 柏、地中海柏木、金叶大果柏木、巴克柏木或柏木。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述柏木属植物包括柏木。
14.一种用于预防或治疗高脂血症、脂肪肝、糖尿病或肥胖症的食品组合物，该食品组 合物含有柏木属植物的提取物作为活性成分。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述柏木属植物包括南加州丝杉、阿拉斯加 柏、地中海柏木、金叶大果柏木、巴克柏木或柏木。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述柏木属植物包括柏木。
17.一种预防或治疗高脂血症、脂肪肝、糖尿病或肥胖症的方法，该方法包括将权利要求1-16中任意一项所述的组合物施用于受试者。
18.一种制备权利要求1-6中任意一项所述的组合物的方法，该方法包括以下步骤(a)将柏木属植物与提取溶剂接触，得到具有抗肥胖作用的提取物；(b)对所述提取物进行分级并选择具有抗肥胖作用的级分，以分离出倍半萜烯衍生物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述倍半萜烯衍生物包括乙酸柏木酯、α-柏 木烯、β -柏木烯、α -柏木萜烯或β -柏木萜烯。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述提取溶剂为选自由二氯甲烷、己烷、氯仿 和乙醚组成的组中的非极性溶剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述提取溶剂为二氯甲烷。
22.根据权利要求18所述的方法，其中，所述步骤(b)使用硅胶柱来实施。
全文摘要
本发明涉及一种预防或治疗高脂血症、脂肪肝、糖尿病或肥胖症的药物组合物，该组合物含有倍半萜烯衍生物作为活性成分。本发明的倍半萜烯衍生物导致躯体脂肪重量、内脏脂肪重量、总胆固醇水平、血浆和肝组织中的甘油三酯以及空腹状态下血糖和血胰岛素水平的减少，从而对高脂血症、脂肪肝、糖尿病及肥胖症显示出预防或治疗作用。
文档编号A61K31/19GK102143741SQ200880131001
公开日2011年8月3日 申请日期2008年10月20日 优先权日2008年9月11日
发明者朴太瑄, 金河元 申请人:广东制药株式会社