专利名称：色满类化合物hef-19用于制备肠管平滑肌解痉剂及止泻剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是色满类化合物HEF-19用于制备肠管平滑肌解痉剂及止泻剂的用途。
背景技术：
色满类化合物HEF-19的化学名称是3，4-dihydro-7-[3-(diethylamino)-propoxy]chroman hydrochloride, HEF-19是沈阳药科大学有机化学教研室
胡春等首次合成的色满类化合物系列中的 一个化合物，并已对抗血小板凝聚活性进行了初步考察，结果表明，该化合物有较强的抗血小板凝聚活性,但至今未见有关HEF-19舒张肠管平滑肌作用的报道，申请者经多方面实验筛选，首次发现该化合物具有肠管平滑肌解痉及止泻作用。
色满类化合物HEF-19化学名称是3，4-二氢-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]色满盐酸盐，其合成方法如下
取lmmol 7-羟基色满，加入lmmol3-氯丙基二乙胺盐酸盐，及lOmmolK2C03，和0.1mmolKI后，加入适量丙酮，回流反应12小时，抽滤，弃去无机盐，浓缩溶液后将得到的固体重结晶，得到3,4-二氢-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]色满盐酸盐白色固体，收率41%，。 MS m/z (M): 263.38。!HNMR(CDC13): S1.44(6H， t)， 1.81(2H, m), 2.04(2H, m), 2.40(4H, m)，2.55(2H， t)， 2.78(2H， m)， 3.94(2H， m)， 4.04(2H, m), 6.23 (1H， d)， 6.28(1H， dd)， 6.90(1H， dd)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供色满类化合物HEF-19治疗肠管平滑肌痉挛及止泻的用途。
研究表明肠管平滑肌强烈收缩致痉挛可引起多种疾病，如腹痛、腹鸣、腹胀、腹泻，所以研究肠平滑肌解痉药有很大的现实意义，对治疗胃肠痉挛性绞痛，肠易激综合症，溃疡性结肠炎等引起的胃肠功能紊乱等疾病以及各种原因导致的功能性腹泻均有指导意义和参考价值。
我们的研究表明HEF-19能够降低家兔离体小肠自发活动的张力和振幅，舒张乙酰胆碱、氯化钡、氯化钾和组胺引起收缩的家兔离体小肠平滑肌。因此，HEF-19可以用于制备治疗肠管平滑肌痉挛的解痉剂及止泻剂。其最小有效剂量为10-6mol/L
图l为HEF-19对家兔离体小肠平滑肌自主收缩活动的影响
3图2为HEF-19对致痉剂收缩的家兔离体小肠舒张作用的量效曲线图3为HEF-19舒张家兔离体小肠平滑肌的累积量效曲线(n=6)
*P<0.05，**P<0.01, VS实验对照组图4HEF-19舒张家兔离体小肠平滑肌的累积量效曲线(n=6)*P<0.05, **P<0.01, VS实验对照组具体实施方式
实施例1:
一、 实验材料动物
新西兰兔，雌雄兼用，体重2.0~2.5kg,沈阳药科大学实验动物中心提供，合格证号辽实动字033号。
Hef-19:纯度>99%，沈阳药科大学有机实验室提供。
二、 实验方法
1. HEF-19对家兔离体小肠自发活动的作用待标本张力稳定后，向浴管中分别加入不同终浓度的HEF-19
(10-6mol/L、 10-5mol/L、 l()-4mol/L ) O.lml和溶剂水,观察并记录每种浓度下小肠自主收缩的变化，记录给药前、给药后的张力、振幅的变化。以给药前的张力或振幅为100%，计算给药后小肠张力或振幅的百分数。实验数据以均值士标准差表示，并作配对t检验，判定差异的显著性。
2. 对致痉剂引起的家兔离体小肠收缩的作用
待标本张力稳定后，向洛管中加入致痉剂(氯化乙酰胆碱10-4mol/L,氯化钡2mg/ml，氯化钾60mmol/L,组胺l(T4mol/L ),获得最大收缩后，充分冲洗组织，加入同浓度的致痉剂再次诱导对照收縮，当与前一次收缩基本一致后，分别累计加入HEF-19 ( l(T6mol/L~ 10-3moI/L),记录量效曲线。以致痉剂的最大收缩幅度为100%，绘制量效曲线，数据以平均值士标准误表示，并求出ECso。
3. HEF-19与ATP敏感性K+通道、L型4丐通道的关系
加入BaCl2(2mg/ml)收缩稳定后，累积加入HEF-19(1(T6 mol/L ~ 10—3mol/L),得到HEF-19舒张BaCl2收缩的累积量效曲线作为空白对照。冲洗待标本张力稳定后，分别加入格列苯脲溶液(10'5mol/L )和维拉帕米(10—7mol/L ),孵育IO分钟，再次加入BaCl2得到HEF-19舒张BaCl2收缩的累积量效曲线，计算ECs。值，确定HEF-19与ATP敏感性K+通道、L型4丐通道的关系。
三、 实验仕果
1. H;F-1^对家兔离体小肠自发活动的作用
一由表1和图1,可知HEF-19能够降低家兔离体小肠自主收缩的张力和振幅。
2. ^t致痉剂引起的家兔离体小肠收缩的作用
由图2和表2可知HEF-19舒张乙酰胆碱、氯化钡、氯化钾和组胺收缩的家兔离体小肠平滑肌。
43. HEF-19与ATP敏感性K"通遭、L型钙通道的关系
格列苯脲和维拉帕米孵育后，由BaCl2引起收缩的HEF-19的的舒张量效曲线均发生明显变化，EC5。值分别由4.36±0.12和4.43±0.19转变为4.16±0.22和3.96±0.24。进行统计学f检验，有显著差异(尸<0.05 )(图3，图4)。说明格列苯脲和维拉帕米能影响HEF-19的肠管舒张作用。HEF-19舒张肠管平滑肌的机制与开放ATP敏感性K+通道、阻断L型钙通道有关。
表1 HEF-19对家兔小肠平滑肌自发活动的影响(meaniSDA^8， ％)
张力振幅
分组给药后给药后
溶剂99.82±1.03101.22±2.67
HEF-19 (moI/L)
1。-682.75±6.0986.91±3.66
10-554.43±18.32**60.56士8.16"
1CT418.88±20.56**30.65± 12.13"
*pO.05， **p<0.01同溶剂组相比，Student's f-test
表2. HEF-19对致痒剂引起小肠平滑肌痉挛的舒张作用的EC^值(^iS.E.M)
致痉剂-logEC50 (mol/L)
ACh(n=6)4.32±0.14
KCl(n=6)4.53±0.13
BaCl2(n=6)4.23±0.〗1
His (n=6)4.78±0.17
以上实验结果说明HEF-19能够降低家兔离体小肠自发活动的张力和振幅，舒张乙酰胆碱、氯化钡、氯化钾和组胺收缩的家兔离体小肠。因此，HEF-19可以用于制备治疗肠管平滑肌痉挛的解痉剂及止泻剂。
权利要求
1、色满类化合物HEF-19在制备治疗肠管平滑肌痉挛性疾病和腹泻药物中的应用。
2、 根据权利要求l所述的用途，其特征在于所述的肠管平滑肌痉挛 ,疾病指各种原因引起的胃肠痉挛性绞痛，肠易激综合症等引起的胃肠功負g斋舌L 。
3、 根据权利要求l所述的扩用途，其特征在于所述的腹泻指各种原 因导致的功能性腹泻。
4、 根据权利要求l所述的用途，其特征在于其最小有效剂量为1(T6 mol/L。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是色满类化合物HEF-19用于制备肠管平滑肌解痉剂及止泻剂的用途。在动物离体实验中，HEF-19能够降低家兔离体小肠平滑肌自发活动的张力和振幅，舒张乙酰胆碱、氯化钡、氯化钾、组胺收缩的家兔离体小肠。因此，可以用于制备治疗肠管平滑肌痉挛的解痉剂及止泻剂。如在制备治疗对各种原因引起的胃肠痉挛性绞痛药物、肠易激综合症药物、溃疡性结肠炎引起的胃肠功能紊乱疾病药物中的应用；在制备治疗各种原因导致的功能性腹泻等药物中的应用。
文档编号A61P1/00GK101548968SQ20091001151
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月12日 优先权日2009年5月12日
发明者付守廷, 朱玉莹, 春 胡, 韦元元, 黄二芳 申请人:沈阳药科大学