专利名称：一种治疗瘙痒性皮肤病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种治疗瘙痒性皮肤病的药物组合物。
背景技术：
瘙痒性皮肤病是指以皮肤瘙痒为主要特征的一组皮肤病，其中包括皮肤瘙痒与原 发性皮肤皮疹同时并存的瘙痒性皮肤病如湿疹、银屑病、神经性皮炎、丘疹性荨麻疹、虫咬 皮炎、毛发红糠疹等，也包括仅有皮肤瘙痒而缺乏原发性皮肤皮疹的皮肤瘙痒症。本研究中 的药物是针对有原发性皮疹的瘙痒性皮肤病。近年来，瘙痒性皮肤病的发病率呈上升趋势，这可能与气候环境变化，大量化学制 品在生活中的应用，精神紧张，生活节奏加快，饮食结构改变均有关系。而且很多瘙痒性皮 肤病因其复发性、顽固性、瘙痒性及病程的缠绵而影响患者的生活质量，给患者带来极大困 扰。瘙痒性皮肤病多由于皮疹的长期存在，患者患病一段时间后在大脑中产生一个“兴奋 灶”使之形成“越痒越抓.越抓越痒”的恶性循环，如将皮疹去除，就会打断这一循环减少复 发获得治疗。清代外治大师吴师机在其《理瀹骈文》中所言“外治之理，即内治之理；外治之 药，即内治之药。，，现代研究亦证实，外用药物是经皮给药，直达病所，不受胃肠道酶、消化 液、Ph值等诸多因素的影响。不仅通过透达腠理，舒畅经脉，调和气血，驱邪扶正等机制而 发挥局部直接的治疗作用，还能通过肌肤毛窍，深入脏腑，起到内外合治的作用。外用药是 中医治疗皮肤病的一大特色和优势，其历史悠久，内容丰富，疗效确切，很值得我们去挖掘 和发展提高。目前治疗瘙痒性皮肤病的外用药物主要为糖皮质类固醇和一些中成药制剂。中医 药治疗瘙痒性皮肤病方面存在很多优势，尤其是中药复方的运用，临床和实验均证明中医 药治疗瘙痒性皮肤病具有抗炎、抑菌、止痒及免疫调节作用，且价格低廉，这使我们在寻求 治疗瘙痒性皮肤病的中药方面受到巨大鼓舞。但是根据调研目前用于治疗瘙痒性皮肤病的 中药复方外用制剂有限且疗效欠佳，而糖皮质类固醇因具有抗炎和抗增生的作用，治疗近 期可能会取得较好效果，但随之引发的糖皮质类固醇依赖和撤药复发，影响了治疗效果。长 期应用还可能会出现如皮肤变薄、毛囊萎缩、痤疮甚至激素依赖性皮炎等副作用。此外，在 医务工作者在临床工作中也发现，初用糖皮质类固醇制剂通常显示了较好的治疗效果，再 继续使用数日后其疗效明显下降，即出现外用激素的快速减敏和耐受现象，进而增加了治 疗的难度，对顽固性病例几乎束手无策。此外，外用免疫抑制剂逐步应用于临床，虽然其疗 效显著，也无糖皮质内固醇激素的副作用，但因其价格昂贵，长期使用患者经济负担较重。 同时目前让许多皮肤科医生工作难以开展的原因之一是很难找到一种高效低毒、价格合理 的药物满足患者病情和经济能力的需要。所以积极寻找和开发一种治疗瘙痒性皮肤病疗效 好、副作用小且价格合适的纯中药复方外用制剂具有极大的临床价值及需求潜力，具有迫 不及待的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗瘙痒性皮肤病的药物组合物，本发明的另一个目 的在于提供该组合物的制备方法。本发明的目的是通过如下技术方案实现的本发明药物组合物的原料药组成为苦参80-140重量份黄柏30-80重量份蛇床子80-140重量份赤石脂10-40重量份冰片1-10重量份。本发明药物组合物的原料药组成优选为苦参110重量份 黄柏55重量份蛇床子110重量份赤石脂27. 5重量份冰片5. 5重量份。本发明药物组合物的原料药组成优选为苦参130重量份 黄柏40重量份蛇床子90重量份赤石脂30重量份冰片7重量份。本发明药物组合物的原料药组成优选为苦参90重量份黄柏70重量份蛇床子130重量份赤石脂20重量份冰片3重量份。取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成乳膏剂、软膏剂、巴布膏剂、喷雾 剂或凝胶等外用制剂。本发明药物组合物外用制剂的制备方法为A 方法配料取中药饮片苦参、黄柏、蛇床子、赤石脂、冰片、备用；乙醇提取将称取的苦参、黄柏、蛇床子置于提取罐中，用4-8重量倍40% -80% 乙醇浸泡0-24小时，加热回流2-4小时，收集提取液，再加4-8重量倍40% -80%乙醇加 热回取1-3小时，收集提取液，合并二次提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为 1. 10 1.30(60°C )的稠膏，备用；超微粉碎取赤石脂，用超微粉碎机粉碎成粒度小于IOum的超微粉，备用；将上述稠膏、超微粉、冰片按照常规工艺，加入常规辅料制成乳膏剂、软膏剂、巴布 膏剂、喷雾剂或凝胶等外用制剂。A方法优选为配料取中药饮片苦参、黄柏、蛇床子、赤石脂、冰片备用；乙醇提取将称取的苦参、黄柏、蛇床子置于提取罐中，用8重量倍70%乙醇加热 回流2小时，收集提取液，再加7重量倍70%乙醇加热回流2小时，收集提取液，合并二次提 取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1. 15 1. 20 (600C )的稠膏，备用；超微粉碎取赤石脂，用超微粉碎机粉碎成粒度小于IOum的超微粉，备用；将上述稠膏、超微粉、冰片按照常规工艺，加入常规辅料制成乳膏剂、软膏剂、巴布 膏剂、喷雾剂或凝胶等外用制剂。B方法为配料取中药饮片苦参、黄柏、蛇床子、赤石脂、冰片备用；乙醇提取将称取的苦参、黄柏、蛇床子粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2005年版一部附录10)，以40% 80%乙醇作溶剂，浸渍24 48小时 后，以每分钟1 3ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约与药材比例1 1 1 2，减压回收 乙醇并浓缩至相对密度为1. 10 1. 30 (600C )的稠膏，备用；超微粉碎取赤石脂，用超微粉碎机粉碎成粒度小于IOum的超微粉，备用；将上述稠膏、超微粉、冰片按照常规工艺，加入常规辅料制成乳膏剂、软膏剂、巴布 膏剂、喷雾剂或凝胶等外用制剂。B方法优选为配料取中药饮片苦参、黄柏、蛇床子、赤石脂、冰片备用；乙醇提取将称取的苦参、黄柏、蛇床子粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的 渗漉法(中国药典2005年版一部附录10)，以70%乙醇作溶剂，浸渍48小时后，以每分钟 1 3ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约与药材比例1 1，减压回收乙醇并浓缩至相对密 度为1. 10 1. 15(60°C )的稠膏，备用；超微粉碎取赤石脂，用超微粉碎机粉碎成粒度小于IOum的超微粉，备用；将上述稠膏、超微粉、冰片按照常规工艺，加入常规辅料制成乳膏剂、软膏剂、巴布 膏剂、喷雾剂或凝胶等外用制剂。C方法为配料取中药饮片苦参、黄柏、蛇床子、赤石脂、冰片备用；水煮提取将称取的苦参、黄柏、蛇床子置于提取罐中，用7-12重量倍纯净水煎煮 2-4小时，滤过，收集提取液，再加6-10重量倍纯净水煎煮1-3小时，滤过，收集提取液，合并 二次提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 10 1. 30 (600C )的清膏，备用；超微粉碎取赤石脂，用超微粉碎机粉碎成粒度小于IOum的超微粉，备用；将上述清膏、超微粉、冰片按照常规工艺，加入常规辅料制成乳膏剂、软膏剂、巴布 膏剂、喷雾剂或凝胶等外用制剂。C方法优选为配料取中药饮片苦参、黄柏、蛇床子、赤石脂、冰片备用；水煮提取将称取的苦参、黄柏、蛇床子置于提取罐中，用10重量倍纯净水煎煮3 小时，滤过，收集提取液，再加8重量倍纯净水煎煮2小时，滤过，收集提取液，合并二次提取 液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 10 1. 20 (600C )的清膏，备用；超微粉碎取赤石脂，用超微粉碎机粉碎成粒度小于5um的超微粉，备用；将上述清膏、超微粉、冰片按照常规工艺，加入常规辅料制成乳膏剂、软膏剂、巴布 膏剂、喷雾剂或凝胶等外用制剂。其中，上述重量份与体积份的关系是g/ml的关系。本发明使用的中草药符合中华人民共和国药品管理法的规定，利用各中药的综 合作用治疗湿疹，对人体无毒无害；本发明中赤石脂采用超微粉碎先进工艺制成直径小于 5um的超微粉，促进药物的透皮吸收，提高药物疗效；本发明具有疗效确切，无毒副作用，无 刺激性，质量稳定，价格低廉的特点；本发明具有清热除湿、杀虫止痒的功能；疗效确切、质 量稳定可靠、保质期长、携带使用方便，特别适合于瘙痒性皮肤病。本发明遵循中医“君臣佐使”的组方原则，用苦参为君药；用黄柏、蛇床子为臣药； 用赤石脂、冰片为佐使药，诸药相合，共具清热除湿、杀虫止痒的功效。
下面实验例用于进一步说明但不限于本发明。下述实验材料、实验动物、实验环境、统计学分析适用于下列各实验例。1.实验材料止痒乳膏(按照实施例1方法制备)0. 25倍临床浓度(每千克乳膏 相当于70克生药，7% )、0. 5倍剂量临床浓度(每千克乳膏相当于140克生药，14% )、临 床浓度(每千克乳膏相当于280克生药，28%)、2倍临床浓度(每千克乳膏相当于560克 生药，56% )，由重庆华森制药有限公司提供，本实验所用剂量为原生药g/kg ；艾洛松含糠 酸莫米松5mg，规格5g/支，先灵葆雅制药有限公司出品，生产批号08CNGIA039，有效期至 2011.06.03。本实验所用剂量为乳膏g/kg;氯雷他定片(开瑞坦)规格10mg/片，先灵葆 雅制药有限公司出品，生产批号07JRXF1046，有效期至2011. 10.07。临用前用0.5% CMC 配成所需浓度的混悬液备用。本实验所用剂量为氯雷他定mg/kg ；盐酸苯海拉明注射液本 品主要成份为苯海拉明。规格1ml/支，lml:20mg;太极集团西南药业股份有限公司出品， 生产批号080201，有效期至2010.01。实验前按比例(苯海拉明基质=20mg 3g)用 基质配成乳剂；冰黄肤乐软膏，本品含大黄、姜黄、硫磺等，规格10g/支，西藏芝芝药业有 限公司出品，生产批号080505，有效期至2010.04。本实验所用剂量为软膏g/kg ；角叉菜 胶美国sigma公司出品。实验前用生理盐水新鲜配制成的浓度备用；2. 4-二硝基氟 苯实验前用丙酮_橄榄油(1 1)溶液配制成所需浓度备用；伊文思蓝美国sigma公司 出品，有效期至2010. 06，临用前将2g伊文思蓝加入至100ml的9%生理盐水中，使之充分 溶解。2.实验动物昆明种小鼠:SPF级动物，生产合格证号为SCXK (川2008-19号)；SD 大鼠SPF级动物，生产合格证号为SCXK(川2008-19号)，均由四川省中医药科学院实验动 物中心提供；豚鼠英国种，壹级，合格证号为SCXK(川2004-14号)，由四川省实验动物专 委会养殖场提供。3.实验环境SPF动物实验环境，四川省中医药科学院药理毒理研究所动物实验 室，合格证号SYXK (川)2008-100。4.统计学分析用均数+标准差(x+S)表示，组间t检验进行统计学分析。实验例1止痒乳膏对小鼠慢性湿疹模型的影响取体重为20克、60只雄性小鼠，于实验前一天在腹部脱毛，脱毛面积约3X3cm2， 在脱毛后24小时将动物随机分为6组，即对照组、模型组、艾洛松组、止痒乳膏低浓度 (7% )、中浓度(14% )和高浓度(28% )三个剂量组，每组10只。除对照组外，其余各组动 物于脱毛后24小时在其腹部脱毛区均勻涂布DNFB lOOul/只致敏，次日加强一次；并 于首次致敏后第7天、第12天及第16天用0. DNFB 50ul/只小鼠背部涂作激发。各给 药组每日小鼠背部给药0.01g/10g，艾洛松组给艾洛松乳膏，对照组给予基质，每日1次，连 续给药17次。于末次给药后24小时处死，取小鼠背部皮肤用10%缓冲福尔马林溶液固定 以作病理组织学检查，苏木精-伊红(HE)染色进行显微观察。显微检测结果显示正常对照组表皮正常无角化过度和角化不全，表皮突未延 长，未见海绵细胞，无细胞间水肿，真皮内无炎性细胞浸润；模型组表皮角化过度和局灶 性角化不全，棘层肥厚，表皮突延长，海绵状态极轻或缺如，细胞间水肿不明显，无微小水疱 或表皮内水疱，真皮浅层血管周围炎性浸润明显，无细胞外渗，毛细血管数目增多，其管型 增厚；艾洛松组表皮角化不明显，接近正常角质，棘层稍增厚，未见表皮突延长，无海绵细
7胞，真皮浅层血管周围炎性浸润不明显；0. 5倍临床浓度组表皮角化过度，增厚较模型组 减轻，棘层少有增厚，未见海绵细胞和细胞间水肿，真皮浅层血管周围炎性浸润较模型组减 轻；临床浓度组表皮角化过度不明显，表皮增厚较模型组减轻，棘层稍增厚，未见海绵细 胞，真皮浅层血管周围炎性浸润较模型组减轻，毛细血管数目少；2倍临床浓度组表皮有 轻度的角化过度，表皮增厚较模型组减轻，棘层少有增厚，未见海绵细胞和细胞间水肿，真 皮浅层血管周围炎性浸润较模型组减轻。实验结果证明止痒乳膏对小鼠湿疹模型具有良好的防治作用。实验例2止痒乳膏对2、4_ 二硝基氟苯致小鼠迟发性变态反应的影响取70只体重为18 22g的雄性昆明种小鼠，于实验前一天在腹部脱毛，脱毛面积 约3X3cm2，在脱毛后24小时将动物随机分为8组，即对照组、模型组、艾洛松组、冰黄肤乐 组、止痒乳膏低浓度(7%)、中浓度(14%)、次高浓度(28%)和高浓度(56%)组4个剂量 组。在脱毛后24小时，除对照组外，其余各组均在腹部脱毛区均勻涂布1 % 2，4-二硝基氟苯 lOOul/只致敏，次日加强致敏一次，并于首次致敏后第6天在各小鼠右耳涂均勻涂布0. 1 % DNFB 20ul/只激发。期间各组动物分别在其右耳廓均勻涂布相应霜剂或软膏10mg/10g，对 照组和模型组则给予等量基质，每日1次，连续给药7天。于末次给药后1小时处死动物， 用棉签仔细搽去双耳上药物，用8mm打孔器沿左右耳廓相同部位打孔取下左右耳片并用电 子天平分别称重，以左右耳片重量之差表示肿胀程度，同时取脾脏及胸腺称重，计算出脾脏 指数及胸腺指数。实验结果见表1、表2 表1止痒乳膏对DNFB所致小鼠DTH的影响(x士 S)
组别含药剂量动物数肿胀度抑制率浓度(mg/kg)(只)(mg)正常对照组101.5±0. 5**模型组1019. 0±4.3艾洛松组0. 0011106.4±2.3**60.0冰黄肤乐组1000 (软膏)1010. 7 ±3. 9**48.3止痒乳膏7%701012. 7 士 2. 6**31.9止痒乳膏14%1401011.8±2. 3**42.6止痒乳膏28%2801010. 3 ±2. 3**51.6止痒乳膏56%560107. 3 ±1.3**65.2与模型组比较*P < 0. 05，**P < 0. 01.从表1可见DNFB可引起小鼠耳肿胀度，与对照组比较有统计学差异；而各治疗组 能明显抑制DNFB致小鼠耳肿胀，与模型组比较有统计学差异。提示，止痒乳膏对DNFB致小 鼠DTH反应有明显抑制作用。表2止痒乳膏对DNFB所致小鼠皮肤迟发性超敏反应胸腺及脾脏的影响(x士 S)
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权利要求
一种治疗瘙痒性皮肤病的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为苦参80 140重量份 黄柏30 80重量份 蛇床子80 140重量份赤石脂10 40重量份 冰片1 10重量份。
2.如权利要求1所述的一种治疗瘙痒性皮肤病的药物组合物，其特征在于该药物组合 物的原料药组成为苦参110重量份 黄柏55重量份蛇床子110重量份赤石脂27. 5重量份冰片5. 5重量份。
3.如权利要求1所述的一种治疗瘙痒性皮肤病的药物组合物，其特征在于该药物组合 物的原料药组成为苦参130重量份黄柏40重量份蛇床子90重量份赤石脂30重量份冰片7重量份。
4.如权利要求1所述的一种治疗瘙痒性皮肤病的药物组合物，其特征在于该药物组合 物的原料药组成为苦参90重量份黄柏70重量份蛇床子130重量份赤石脂20重量份冰片3重量份。
5.如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于取原料药加入常规辅料，按照 常规工艺，制成临床或药学上接受的外用剂型乳膏剂、软膏剂、巴布膏剂、喷雾剂或凝胶。
6.如权利要求1-4任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为以下方法 任意一种将称取的苦参、黄柏、蛇床子置于提取罐中，用4-8重量倍40%-80%乙醇浸泡0-24小 时，加热回流2-4小时，收集提取液，再加4-8重量倍40% -80%乙醇加热回取1_3小时，收 集提取液，合并二次提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1. 10 1. 30 (600C ) 的稠膏，备用；取赤石脂，用超微粉碎机粉碎成粒度小于IOum的超微粉，备用；将上述稠膏、 超微粉、冰片按照常规工艺，加入常规辅料制成外用剂型乳膏剂、软膏剂、巴布膏剂、喷雾 剂或凝胶；或将称取的苦参、黄柏、蛇床子粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国 药典2005年版一部附录10)，以40% 80%乙醇作溶剂，浸渍24 48小时后，以每分钟 1 3ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约与药材比例1 1 1 2，减压回收乙醇并浓缩 至相对密度为1. 10 1. 30 (600C )的稠膏，备用；取赤石脂，用超微粉碎机粉碎成粒度小于 IOum的超微粉，备用；将上述稠膏、超微粉、油相、水相按照常规工艺，加入常规辅料制成外 用剂型乳膏剂、软膏剂、巴布膏剂、喷雾剂或凝胶；或将称取的苦参、黄柏、蛇床子置于提取罐中，用7-12重量倍纯净水煎煮2-4小时，滤 过，收集提取液，再加6-10重量倍纯净水煎煮1-3小时，滤过，收集提取液，合并二次提取 液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 10 1. 30 (600C )的清膏，备用；取赤石脂，用超微粉碎 机粉碎成粒度小于IOum的超微粉，备用；将上述清膏、超微粉、冰片按照常规工艺，加入常 规辅料制成外用剂型乳膏剂、软膏剂、巴布膏剂、喷雾剂或凝胶。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于该方法为以下方法任意一种将称取的苦参、黄柏、蛇床子置于提取罐中，用8重量倍70%乙醇加热回流2小时，收集 提取液，再加7重量倍70%乙醇加热回流2小时，收集提取液，合并二次提取液，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1. 15 1. 20 (600C )的稠膏，备用；取赤石脂，用超微粉碎机 粉碎成粒度小于IOum的超微粉，备用；将上述稠膏、超微粉、冰片按照常规工艺，加入常规 辅料制成外用剂型乳膏剂、软膏剂、巴布膏剂、喷雾剂或凝胶；或将称取的苦参、黄柏、蛇床子粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国 药典2005年版一部附录10)，以70%乙醇作溶剂，浸渍48小时后，以每分钟1 3ml的速 度缓缓渗漉，收集渗漉液约与药材比例1 1，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10 1. 15(60°C )的稠膏，备用；取赤石脂，用超微粉碎机粉碎成粒度小于IOum的超微粉，备用； 将上述稠膏、超微粉、冰片按照常规工艺，加入常规辅料制成外用剂型乳膏剂、软膏剂、巴 布膏剂、喷雾剂或凝胶；或将称取的苦参、黄柏、蛇床子置于提取罐中，用10重量倍纯净水煎煮3小时，滤过，收 集提取液，再加8重量倍纯净水煎煮2小时，滤过，收集提取液，合并二次提取液，滤过，滤液 浓缩至相对密度为1. 10 1. 20 (600C )的清膏，备用；取赤石脂，用超微粉碎机粉碎成粒度 小于IOum的超微粉，备用；将上述清膏、超微粉、冰片按照常规工艺，加入常规辅料制成外 用剂型乳膏剂、软膏剂、巴布膏剂、喷雾剂或凝胶。
8.如权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗瘙痒性皮肤病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于其中所述的瘙痒性皮肤病是湿疹。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于其中所述的治疗瘙痒性皮肤病是止痒和/或 抗炎。
全文摘要
本发明公开了一种治疗瘙痒性皮肤病的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包括苦参、黄柏、蛇床子、赤石脂、冰片等原料药，将原料药经过乙醇或水提取、超微粉碎等工艺制成稠膏或清膏、超微粉，按照常规工艺，加入常规辅料制成各种外用制剂。因此，本发明药物组合物具有清热除湿、杀虫止痒的功能；疗效确切、质量稳定可靠、保质期长、携带使用方便，特别适合于各种瘙痒性皮肤病。
文档编号A61P17/04GK101991689SQ20091009153
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月27日 优先权日2009年8月27日
发明者万慧, 杨凡, 王显凤, 艾儒棣, 谭正怀 申请人:重庆华森制药有限公司;成都华森药物高新技术有限公司