采用治疗剂液体制剂的局部和/或区域递送装置的制作方法

专利名称：：采用治疗剂液体制剂的局部和/或区域递送装置的制作方法采用治疗剂液体制剂的局部和/或区域递送装置相关申请的交叉参照本申请为2004年3月31日提交的U.S.专利申请号10/813,965和2004年6月2日提交的U.S.专利申请号10/858,954的部分继续申请,其内容通过引用结合到本文中。
背景技术：
：1.发明领域本发明涉及治疗剂和/或治疗剂组合的局部和/或区域给药，更具体地涉及用于预防和治疗血管疾病的治疗剂和/或治疗剂组合的局部和/或区域传递的腔内(intraluminal)医学装置2.相关领域的讨i仑许多个体患有由血管进行性闭塞引起的循环疾病，这些血管灌注心脏和其它重要器官。在这些个体中，更严重的血管闭塞往往导致高血压、局部缺血性损伤、中风或心肌梗塞。限制或阻塞冠状动脉血流的动脉粥样硬化性损伤是局部缺血性心脏病的主要病因。经皮经腔内冠状动脉成形术是目的在于增加通过动脉的血流的医学手术。经皮经腔内冠状动脉成形术是用于冠状血管狭窄的主要治疗。越来越多地采用这种手术是因为与冠状动脉旁路术比较，其相对高的成功率和其最小的侵袭性。与经皮经腔内冠状动脉成形术有关的限制是血管的突然闭合，其可在手术和再狭窄后立即发生，再狭窄可在手术后逐渐发生。此外，再狭窄是接受大隐静脉旁路移植术的患者的长期问题。急性闭塞的机理似乎涉及多个因素并可由伴有动脉形成的闭合的血管重绕(recoil)和/或血小板和纤维蛋白沿着新开放的血管的沉积引起。经皮经腔内冠状动脉成形术后的再狭窄是由血管损伤启动的更加渐进的过程。多个过程，包括血栓形成、炎症、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移和细胞外基质合成，各自促成再狭窄过程。虽然再狭窄的确切机理尚不完全明嘹，但再狭窄过程的一般情况已被认识。在正常的动脉壁中，平滑肌细胞以约小于0.1%每曰的低速率增殖。血管壁中的平滑肌细胞以可收缩的表型存在，其特征为80-90%细胞的胞浆体积^皮收缩器(contractileapparatus)占据。内质网、高尔基氏体(Golgi)和游离核糖体是很少的且位于细胞核的周围区域。细胞外基质环绕着平滑肌细胞并且富含肝素样糖基氨基多糖，后者被认为是维持平滑肌细胞处于可收缩的表型状态的原因(CampbellandCampbell,1985)。在血管成形术期间，一旦冠脉内球嚢导管的压力膨胀，即造成血管壁内的平滑肌细胞和内皮细胞的损伤，启动血栓形成和炎性反应。细胞衍生的生长因子如血小板衍生的生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等，从血小板中释放出来，侵入巨噬细胞和/或白细胞，或直接从平滑肌细胞释出，在内侧平滑肌细胞中引起增殖和迁移响应。这些细胞经历从可收缩的表型到综合表型的改变，其特征仅在于几个可收缩的丝束(filamentbundles)、大范围的粗糙内质网、高尔基氏体(Golgi)和游离核糖体。增殖/迁移通常在损伤后的1-2天内开始并在此后几天内达到高峰(CampbellandCampbell,1987;ClowesandSchwartz,1985)。子细胞迁移至动脉平滑肌的内膜层并继续增殖，且分泌大量的细胞外基质蛋白。增殖、迁移和细胞外基质合成继续进行直至损伤的内皮细胞层被修复，此时内膜内的增殖通常在损伤后的7-14天内变慢。新形成的组织被称为新生内膜(neointima)。此后3-6个月内发生的血管的进一步变狭主要是归因于负面因素或可收缩的重塑过程。与局部增殖和迁移发生的同时，炎性细胞粘附于的血管损伤部位。在损伤后3-7天内，炎性细胞己迁移至深层血管壁。在使用球嚢损伤或支架(stent)植入的动物模型中，炎性细胞可存留在血管损伤部位至少30天(Tanaka等，1993;Edelman等，1998)。因此炎性细胞可存在并可引起急性期和慢性期的再狭窄。已对许多药物的推测的在再狭窄中的抗增殖作用进行检验并在试验动物模型中显示出某些活性。已表明可成功地减轻动物模型中内膜增生的程度的一些药物包括肝素和肝素片段(Clowes,A.W和KarnovskyM.,Nature巡25-26,1977;Guyton,J.R.等，Circ.Res"M:625-634,1980;Clowes,A.W和Clowes,M.M.，Lab.Invest,611-616,1985;Clowes,A.W和Clo聰,M.M.,Circ.Res.839-845，1986;Majesky等，Circ.Res.虹296-300,1987;Snow等，Am.J.Pathol.HI:313-330，19卯；Okada,T.等，Neurosurgery92-98,1989)、秋水仙石咸(Currier,J.W.等，Circ.巡11-66，1989)、紫杉酚(Sollot,S丄等，J.Clin.Invest.1869-1876，1995)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Powell,丄S.等，Science,245:186-188，1989)、血管抑肽(angiopeptin)(Lundergan,C.F.等Am.J.Cardiol.U(Suppl.B):132B-136B，1991)、环孢菌素A(Jonasson，L.等，Proc.Natl"Acad.Sci.,2303,1988)、羊-抗-兔PDGF抗体(Fems,G.A.A.,等，Science坦1129-1132，1991)、特比萘芬(Nemecek,G.M.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.逃1167-1174,1989)、曲匹地尔(Uu，M.W.等，Circ.1089-1093,1990)、曲尼司特(tranilast)(Fukuyama，丄等，Eur.J.Pharmacol.，327-332，1996)、干扰素-y(Hansson,G.K和Holm,J"Circ.1266-1272，1991)、雷帕霉素(Marx，S.O.等，Circ.Res.2^:412-417，1995)、甾族化合物(Colburn，M.D.等,J.Vase.Surg.Jl:510-518，1992),也见Berk,B.C.等,J.Am.Coll.Cardiol.U:U1B-117B，1991)、电离辐射(Weinberger，J.等，Int.J.Rad.One.Biol.Phys,M:767-775，1996)、融合毒素(flisiontoxins)(FarbA.等，Circ.Res.巡542-550，1997)、反义寡核苷酸(Simons，M.等，Nature67-70，1992)和基因载体(Chang,M.W.等，J.Clin.Invest.2^:2260-2268，1995)。这些药物中的许多已被证明具有体外对平滑fl细胞的抗增殖作用，这些药物包括肝素和肝素缀合物(conjugates)、紫杉酚、曲尼司特、秋水仙碱、ACE抑制剂、融合毒素、反义寡核苷酸、雷帕霉素和电离辐射。因此，具有平滑肌细胞抑制作用的不同机理的药物在减少内膜增生中可具有治疗效用。然而，与动物模型不同，通过全身性药理学手段预防血管成形术病人的再狭窄的尝试迄今为止仍远未成功。无论是阿司匹林-潘生丁、p塞氣匹定、抗-凝血剂疗法(急性给予肝素、长期给予华法林、水蛭素或比伐卢定)、血栓烷受体拮抗作用或者是甾族化合物都未能有效预防再狭窄，虽然在血管成形术后血小板抑制剂已有效预防急性再闭塞(Mak和Topol,1997;Lang等，1991;Popma等,1991)。血小板GPllb/llla受体拮抗剂，Reopro⑧仍在研究中，但Reopro⑧并未证明在血管成形术和支架植入后减少再狹窄中的明确结果。其它也未成功预防再狭窄的药物，包括钙通道拮抗剂、拟前列环素、血管紧张素转化酶抑制剂、5-羟色胺受体拮抗剂和抗-增殖剂。然而，这些药物必须全身给予，并且不可能达到治疗有效剂量；抗-增殖(或抗-再狭窄)浓度可超过这些药物的已知毒性浓度，以致不能达到足以产生平滑肌抑制作用的水平(Mak和Topol，1997;Lang等，1991;Popma等，1991)。已检验使用食用鱼油补充剂或降胆固醇药预防再狭窄的有效性的其它临床试验，这些实验显示矛盾的或负面结果，以致临床上目前还没有可利用的预防血管成形术后再狭窄的药物(Mak和Topol，1997;Franklin和Faxon,1993:Serruys,P.W.等，1993)。最近的观察提示降脂药/抗氧化剂(普罗布考)可用于预防再狭窄，但该项研究工作尚需证实(Tardif等，1997;Yokoi，等，1997)。目前普罗布考并未被批准在美国使用且30天的预处理期将阻止在紧急情况下由于血管成形术中。此外，电离辐射的应用在减轻或预防使用支架的患者的血管成形术后的再狭窄中显示出有意义的前景(Teirstein等，1997)。然而，目前对再狭窄的最有效的治疗是重复血管成形术、动脉粥样硬化斑块切除术(atherectomy)或冠状动脉旁路移植，因为目前尚无用于预防血管成形术后的再狭窄的治疗剂获得食品和药品管理局的批准。与全身性药物疗法不同，已证明支架在明显减轻再狭窄方面是有用的。典型地，支架为球嚢-可扩张性的有缝金属管(通常，但不限于不锈钢)，当其在血管成形术的冠状动脉腔内扩张时，通过刚性支架向动脉壁提供结构上的支撑。这种支撑有助于维持血管内腔开放。在两项随机的临床试验中，支架通过增加最小内腔直径和减少(但不排除)再狭窄的发生率，增加经皮经腔内冠状动脉成形术后6个月内血管成形(angiographic)的成功率(Serruys等，1994;Fischman等，1994)。此外，肝素涂层的支架似乎具有在支架植入后导致亚-急性血栓形成减少的附加益处(Serruys等，1996)。因此，已表明用支架使狭窄的冠状动脉持续地机械扩张可提供预防再狭窄的某些措施，且用肝素涂覆的支架已表明在损伤的组织部位传递局部用药物的可行性和临床实用性。如上所述，肝素涂层支架的使用证实局部用药物传递的可行性和临床实用性；然而，特定的药物或药物组合附着于局部递送装置的方式将在这种类型的治疗效果中起作用。例如，用于将药物/药物组合附着于局部递送装置的方法和材料不应该干扰药物/药物组合的功效。此外，所用的方法和材料应该是生物相容的并通过传递维持局部装置上的药物/药物组合一段给定的时期。例如，局部递送装置的传递期间药物/药物组合的除去可潜在地使所述装置失效。因此，存在对用于预防和治疗引起内膜增厚的血管损伤的药物/药物组合及相关的局部递送装置的需求，血管内膜增厚或者在生物学上由例如动脉粥样硬化诱导，或者例如通过经皮经腔内冠状动脉成形术机械地引起。此外，存在对通过传递维持局部装置上的药物/药物组合，并且定位及确保药物/药物组合以治疗剂量释放一段给定的时期的需求。已提出用于预防和治疗引起内膜增厚的损伤的各种支架涂层和组合物。所述涂层本身可具有减轻支架给受损的内腔壁带来的刺激，由此减少易发血栓形成或再狭窄的倾向。或者，所述涂层可将减少平滑肌组织增殖或减轻再狭窄的药剂/治疗剂或药物传递至内腔。传递药物的机理是通过本体聚合物或者通过聚合物结构中开具的孔，或者通过可生物降解的涂层的侵蚀使药物扩散。已报道作为支架涂层的生物可吸收的(bioabsorbable)且生物稳定的(biostable)组合物。它们通常为包封有药剂/治疗剂或药物，如雷帕霉素、紫杉酚等的聚合物的涂层，或者是将这样的药物结合至所述表面，如肝素-涂层的支架。可将这些涂层以多种方式应用于支架，包括但不限于浸渍、喷雾，或旋转喷涂方法。开发用于可植入的医学装置的将减少血栓形成、再狭窄或其它不利反应的涂层应该是有利的，所述涂层可包括(但不是必须的)使用实现这些效果的药剂或治疗剂或药物，并且可具有有效用于此类装置的物理和机械特性，即使当这样的涂层装置经受相对低的最高温度时亦是如此。开发与治疗疾病和使活生物体对植入医学装置的反应减至最小或基本消除该反应的各种药物、药剂和/或化合物组合的可植入医学装置也将是有利的。在某些情况下，开发与可促进伤口愈合和使医学装置内皮化(endothelialization)的药物、药剂和/或化合物组合的可植入医学装置可以是有利的。开发提供涂层的可植入医学装置的传递，而对所述涂层或医学装置本身没有不利影响的递送装置也将是有利的。此外，此类递送装置应为临床医师提供将医学装置容易地和精确地定位于靶区的手段。开发精确控制药物、药剂和/或化合物从可植入的医学装置流出速率的用于可植入的医学装置的涂层也将是有利的。开发提供用于通过影响细胞增殖的不同分子机理起作用的一种或多种药物的释放的递送装置也将是有利的。开发提供局部给予用于治疗动脉粥样硬化斑块的一种或多种药物的递送装置也将是有利的值得考虑的另一种类型的血管疾病为动脉粥样^哽化。动脉粥样硬化是动脉的增厚和硬化过程并且通常被认为是由脂肪物质，如胆固醇、炎性细胞、细胞的废弃产物、钩和其它物质在动脉内衬层或内膜进行性堆积引起的。这些刺激性物质的聚集依次可刺激受累动脉壁的细胞产生其它物质，这些物质引起细胞的进一步的聚集，导致损伤增大。这种聚集或损伤通常称为斑块。最近的研究导致对动脉粥样硬化的认识的转移并且揭开另一种尚未获得很好治疗的严重的血管问题。科学家推断至少一些冠状疾病为炎性过程，其中炎症使得斑块不稳定和破裂。这种发炎的斑块被称为动脉粥样硬化的易损斑块(Vulnerableplaque)。易损斑块由薄薄的一层平滑肌细胞覆盖的富含脂质的核心构成。这些易损斑块易于破裂和侵蚀，并且如果细胞薄层破裂或溃烂，可引起严重的梗塞。当炎性细胞侵蚀或破裂时，脂质核暴露于血流，形成动脉中的血栓。这些血栓可迅速增大并阻塞动脉，或分开并向下游移动，导致栓塞事件、不稳定性心绞痛、心肌梗塞和/或猝死。事实上，某些最近的研究已经提示斑块破裂可引发所有致命性心肌梗塞中的60-70%。易损斑块的进一步的描述见授权于Campbell的U.S.专利号5,924,997和授权于Campbell等的U.S.专利号6,245,026。用于检测动脉粥样硬化的早期方法缺少诊断工具以观察和鉴定心脏病患者中的易损斑块。然而，确定冠状动脉中易损斑块位置的新的诊断技术正在开发中。这些新的装置包括精确的磁共振成象(MRI)、测量动脉壁温度的热传感器(前提是炎性过程产热)、弹性传感器、血管内超声波、光学相干断层成孑象术(opticalcoherencetomography)(OCT)、造影剂，以及近红外线和红外线。然而，目前尚不清楚这些装置是如何处理这些易损斑块(一旦发现易损斑块)损伤。通过使用球嚢血管成形术，接着使用传统的支架处理易损斑块将提供不够满意的结果。球嚢血管成形术本身可使接触下面的新鲜组织细胞、胶原或受损内皮的易损斑块破裂而进入到血流中。这种情况最终导致血栓或血凝块的形成，它们可部分或完全地堵塞血管。此外，虽然棵露的或未涂层的支架将引起新生内膜(neointimal)增生，其将在易损斑块上面提供保护性覆盖层，但再狭窄仍然是一个严重的问题，其可对患者产生比原始易损斑块更大的危险。因此，开发流出药物的支架或其它医学装置(其有效治疗易损斑块和相关血管疾病如再狭窄、腹主动脉瘤和中风)将是有利的。糖尿病是其中身体不能提供足够的胰岛素(1型糖尿病)或不能适当地利用它所产生的胰岛素(2型糖尿病)的疾病。胰岛素是将糖、淀粉和其它食物转化为维持正常的细胞活性或功能的能量必需的激素。在健康个体中，胰岛素从位于胰腺的胰岛(IsletsofLangerhans)p细胞释放或分泌出来，在摄取食物和/或饮料后胰岛素向身体的胰岛素-敏感组织，例如肌肉发出信号，以吸收葡萄糖，从而降低血液中的血糖水平。在诊断患有糖尿病的人群中，约5-10%为1型糖尿病。如上文所简要描述的和医学领域已知的，1型糖尿病起因于身体不能产生足够的甚或任何胰岛素。因此，没有足够的胰岛素，葡萄糖不能进入身体的细胞以提供所需的代谢燃料。其余90-95%的诊断患有糖尿病的人群为2型糖尿病。如上文所筒要描述的和医学领域已知的，2型糖尿病因胰岛素抵抗合并有相对的胰岛素缺乏而引起。胰岛素抵抗是其中正常量的胰岛素不能使身体的肌肉、肝和脂肪细胞产生充分的正常胰岛素反应的疾病。肌肉细胞的胰岛素抵抗减少葡萄糖摄取，而肝细胞中的胰岛素抵抗减少葡萄糖储存，其合并的作用导致血糖水平升高，引起各种有害作用，包括代谢性疾病。脂肪细胞的胰岛素抵抗导致储存的甘油三酯的水解，其升高血液中的游离脂肪酸水平，这又依次引起其它有害作用。致动脉粥样化的异常血脂症或糖尿病性异常血脂症是与胰岛素抵抗有关的疾病，其特征为高水平的甘油三酯、高水平的低密度脂蛋白和低水平的高密度脂蛋白。证据显示高水平的甘油三酯、高水平的低密度脂蛋白和低水平的高密度脂蛋白引起动脉粥样硬化，即脂肪在动脉壁上的堆积。实质上，动脉粥样硬化起初是损伤动脉内层或内皮，接着是斑块堆积，这可依次刺激构成动脉的细胞产生可导致斑块进一步堆积的物质。最初的损伤至少部分由上述的脂质失调引起。这个过程明显增加内皮的厚度并可最终发展为斑块堆积的部位破裂。一旦斑块破裂，即存在可形成血凝块并阻塞血流通过患病的动脉的风险。血流缺乏可发生于重要器官如心脏(由此引起心肌梗塞)或脑(由此引起中风)。因此，开发有效治疗罹患2型糖尿病患者的血管疾病的流出药物的支架或其它医学装置将是有利的。学装置，所述治疗剂和/或药物应优选在合适的给药时间和以合适的给药速率，以合适的治疗剂量精确地传递。此外，治疗剂和/或药物、医学装置和载体或基质应优选制备为尽可能生物相容的。生物相容性减少身体对导入医学装置所致反应的可能性。因此，开发确保以上正面属性同时使可能的反应最小化的流出药物的支架或任何其它流出药物的医学装置将是有利的。此外，开发可暂时定位于身体内以传递药物，然后移去，从而仅在靶组织中留下药物以供吸收的流出药物的医学装置将是有利的。发明简述采用本发明的治疗剂液体制剂进行局部和/或区域传递的装置可用于克服上文提出的缺点。药物、药剂或化合物可附着于任何数目的医学装置以治疗各种疾病。药物、药剂或化合物也可被附着以使生物有机体对导入用于治疗各种疾病的医学装置的反应最小化或基本消除所述反应。例如，可导入支架以开放冠状动脉或其它躯体内腔如胆管。这些支架的导入引起平滑肌细胞增殖效应以及炎症。因此，可用药物、药剂或化合物涂覆支架以对抗这些反应。常规用于某些类型手术的吻合装置也可引起平滑肌细胞增殖作用以及炎症。支架-移植物和使用支架-移植物的系统，例如，动脉瘤旁路系统可用药物、药剂和/或化合物涂层，其可预防由导入这些装置引起的不利影响以及促进愈合和合并(incorporation)。因此，所述装置也可用药物、药剂和/或化合物涂层以对抗这些反应。诸如动脉瘤旁路系统的装置可用促进伤口愈合和内皮化的药物、药剂和/或化合物涂层，从而降低内渗(endoleaks)或其它类似现象的风险。此外，药物涂层的球嚢和类似的装置可用于将一种或多种药物传递至特定的区域或部位，然后再将其从体内移出。药物、药剂或化合物将根据医学装置的类型、对导入的医学装置的反应和/或请求治疗的疾病而变化。用于将药物、药剂或化合物固定于医学装置的涂层或介质的类型也可根据一些因素，包括医学装置的类型、药物、药剂或化合物的类型及其释放速率而变化。本发明涉及可暂时定位于身体内以传递治疗剂和/或连续补充治疗剂以及随后移去的球嚢或其它可膨胀或可扩张的装置。治疗剂可包括雷帕霉素和紫杉烷类的液体制剂。这种类型的递送装置在其中支架可能不适合的脉管系统，例如外周血管系统的较大血管中，可以是特别有利的。在使用时，球嚢或其它可膨胀或可扩张的装置可用一种或多种液体制剂形式的治疗剂涂层并传递至治疗部位。膨胀或扩张的作用将迫使治疗剂进入周围组织。装置可定位保持10秒钟至约5分钟的时期，这取决于特定区域。如果用于心脏，则需要相对于其它区域如腿更短的持续时间。根据一个方面，本发明涉及药物递送装置。药物递送装置包含可扩张性部件和液体制剂形式的治疗剂，可扩张性部件具有外表面并被构造使得可扩张性部件扩张时使外表面与周围组织接触，而治疗剂固周围组织接触时使治疗剂释放进入周围组织，液体制剂包含药物有效剂量的雷帕霉素、浓度约0.5%至小于4%的乙醇、维生素ETPGS和水，所述液体制剂包含范围从约4mg/ml至约15mg/ml的雷帕霉素的最终溶液。根据另一方面，本发明涉及药物递送装置。药物递送装置包含可扩张性部件和液体制剂形式的治疗剂，可扩张性部件具有外表面并被构造使得可扩张性部件扩张时使外表面与周围组织接触，而治疗剂固周围组织接触时使治疗剂释放进入周围组织，液体制剂包含药物有效剂量的紫杉烷、一种或多种药学上可接受的溶解增强剂和范围从约1%重量至约70%重量的水，液体制剂包含范围从约0.05mg/ml至约15mg/ml的紫杉烷的最终溶液。根据还一方面，本发明涉及建立药物递送装置的方法。该方法包括用液体制剂涂覆可扩张性部件，所述液体制剂包含药物有效剂量的雷帕霉素、浓度约0.5°/。至小于4%的乙醇、维生素ETPGS和水，所述液体制剂包含范围从约4mg/ml至约15mg/ml的雷帕霉素的最终溶液，并且干燥可扩张性部件上的涂层。根据又一方面，本发明涉及建立药物递送装置的方法。该方法包括用液体制剂涂覆可扩张性部件，所述液体制剂包含药物有效剂量的紫杉烷，一种或多种药学上可接受的溶解性增强剂和范围从约1%重量至约70%重量的水，液体制剂包含范围从约0.05mg/ml至约15mg/ml的紫杉烷的最终溶液，并且干燥可扩张性部件上的涂层。根据又一方面，本发明涉及治疗再狭窄的方法。该方法包括将可扩张性部件导入脉管系统，所述可扩张性部件具有外表面并被构造使得可扩张性部件扩张时使外表面与周围组织接触，可扩张性部件包含固定于可扩张性部件的外表面的液体制剂形式的治疗剂并被构造使得可扩张性部件的外表面与周围组织接触时使治疗剂释放进入周围组织，液体制剂包含药物有效剂量的雷帕霉素、浓度约0.5%至小于4%的乙醇、维生素ETPGS和水，所述液体制剂包含范围从约4mg/ml至约15mg/ml的雷帕霉素的最终溶液，使可扩张性装置扩张以便外表面与周围组织接触约10秒钟至约5分钟的时期，然后收缩可扩张性装置并从脉管系统中移出。根据又一方面，本发明涉及治疗再狭窄的方法。该方法包括将可扩张性部件导入脉管系统，所述可扩张性部件具有外表面并被构造使得可扩张性部件扩张时使外表面与周围组织接触，可扩张性部件包含固定于可扩张性部件的外表面的液体制剂形式的治疗剂并被构造使得可扩张性部件的外表面与周围组织接触时使治疗剂释放进入周围组织，所述液体制剂包含药物有效剂量的紫杉烷，一种或多种药学上可接受的溶解性增强剂和范围从约1%重量至约70%重量的水，液体制剂包含范围从约0.05mg/ml至约15mg/ml的紫杉烷的最终溶液，使可扩张性装置扩张以便外表面与周围组织接触约10秒钟至约5分钟的时期，然后收缩可扩张性装置并从脉管系统中移出。附图简述如在附图中图示说明的，从本发明的以下优选的实施方案的更具体的描述中，本发明的上述和其它特征和优点将变得显而易见。图l是支架(两端未示出)扩张前沿着其长度的视图，显示支架的外表面和特征性的带图案(bandingpattem)。图2是具有根据本发明的贮库的图1的支架沿着其长度的透视图。图3表示从本发明的涂层释放的作为时间的函数的药物分数，在涂层上并未布置表面涂层(topcoat)。图4表示从本发明的涂层(包括在其上布置的表面涂层)释放的作为时间的函数的药物分数。15图5表示从本发明的涂层释放的作为时间的函数的药物分数，在涂层上并未布置表面涂层。图6表示体内支架从聚(VDF/HFP)释放雷帕霉素的动力学。图7是根据本发明的第一个示例性实施方案，在其上具有药物涂层的图1支架的带的横截面图。图8是根据本发明的第二个示例性实施方案，在其上具有药物涂层的图1支架的带的横截面图。图9是根据本发明的第三个示例性实施方案，在其上具有药物涂层的图1支架的带的横截面图。图10-13图示说明根据本发明的吻合(anastomosis)装置的示例性的一段部件(one-piece)的实施方案，该装置具有紧固凸缘(fasteningflange)和附属卡扣元件(attachedstaplemembers)。图14是根据本发明的示例性实施方案，用于将解剖学结构连接在一起的器械的侧视图。图15是显示根据本发明的示例性实施方案，穿过解剖学结构边缘的图14器械的针状部分的横截面图。图16是显示根据本发明的示例性实施方案，通过吻合吸住图14器械的横截面图。图17是显示根据本发明的示例性实施方案，置于解剖学结构附近的图14器械的卡扣(staple)的横截面图。图18是显示根据本发明的示例性实施方案，被啮合在所述吻合两侧上的图14器械的卡扣的横截面图。图19是显示根据本发明的示例性实施方案，在卡扣巻曲以连接解剖学结构后的横截面图。图20是根据本发明的具有粘附于其上的润滑涂层的球嚢横截面图。图21是根据本发明的具有粘附于其上的润滑涂层的图1支架的带的横截面图。图22是根据本发明的具有润滑涂层的递送装置的自-扩张支架的部分横截面图。图23是根据本发明的具有改进的聚合物涂层的图1支架的带的横截面图。图24是根据本发明的示例性支架-植入物的侧视图。图25是根据本发明的支架-植入物的另一备选示例性实施方案的不连续横截面图。图26是根据本发明的支架-植入物的另一备选示例性实施方案的不连续横截面图。图27为根据本发明的完全展开的主动脉修复系统的正视图。图28是根据本发明的用于第一假体(firstprosthesis)的支架的透视图，便于在扩张状态下清楚显示。图29是根据本发明的具有由垫片(gasket)材料覆盖的支架的第一假体透视图。图30是根据本发明的未涂层的外科卡扣的图表表示。图31是根据本发明的具有多个穿孔的外科卡扣的图表表示。图32是根据本发明的其外层表面上具有涂层的外科卡扣图表表示。图33是根据本发明的其上具有涂层的缝合材料切面的图表表示。图34是根据本发明的具有浸渗到其表面的涂层的缝合材料切面的图表表示。图35是根据本发明制得的支架传递器械的简化正视图。图36是类似于图35的视图，但显示具有截短部分的器械远端的放大图以显示定位于其中的支架。图37是根据本发明制得的内轴远端的简化正视图。图38是图37沿着线38-38的横截面图。图39-43顺序显示脉管系统内自-扩张支架展开的本发明器械的部分横截面图。图44是根据本发明制得的用于支架传递器械的轴的简化正视图。图45是根据本发明的支架传递器械的轴和鞘的部分横截面图。图46是根据本发明的支架传递系统的轴和改进的鞘的部分横截面图。图47是根据本发明的支架传递系统的轴和改进的鞘的部分横截面图。图48是根据本发明的支架传递系统的改进的轴的部分横截面图。图49表示根据本发明，在体内试验期间，随时间推移从各种聚合物涂层释放的雷帕霉素的分数或百分率。图50表示根据本发明，在体外试验期间，随时间推移从各种聚合物涂层释放的雷帕霉素的分数或百分率。图51是在谬#细胞培养研究中，使用曲古抑菌素A对冠状动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用的图解表示。图52是根据本发明，在用2%胎牛血清刺激的、非同步(non-synchronized)培养的人冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素与变化浓度的麦考酚酸的抗-增殖活性的图解表示。图53是根据本发明，在猪的药动学研究中，从雷帕霉素、麦考酚酸和聚合物的组合伴^释放雷帕霉素的动力学的图解表示。图54是根据本发明，在猪的药动学研究中，从雷帕霉素、麦考酚酸和聚合物的组合糸^7释放麦考酚酸的动力学的图解表示。图55是根据本发明，从雷帕霉素和麦考酚酸的组合脊々释放雷帕霉素的动力学的图解表示。图56是根据本发明，在猪的药动学研究中，雷帕霉素和麦考酚酸两者的傳^释放动力学的图解表示。图57是根据本发明，在用2%胎牛血清刺激的、非同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素与变化浓度的克拉屈滨的抗-增殖活性的图解表示。18图58是根据本发明，在用2°/。胎牛血清刺激的、非同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中克拉屈滨的抗_增殖活性的图解表示。图59是根据本发明，于室温下，从掺入25%乙醇/水释放介质中的PVDF/HFP基底涂层(basecoat)中的非-灭菌(non-sterile)克拉屈滨涂层#"释放克拉屈滨的动力学的图解表示。图60是根据本发明，于室温下，从掺入25°/。乙醇/水释放介质的PVDF/HFP基底涂层(basecoat)中的灭菌克拉屈滨涂层#//释放克拉屈滨的动力学的图解表示。图61是根据本发明，在猪的药动学研究中，克拉屈滨从聚合物涂层谬力释放动力学的图解表示。图62是根据本发明，在猪的药动学研究中，从雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物的组合#力释放雷帕霉素的动力学的图解表示。图63是根据本发明，在猪的药动学研究中，从雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物的组合#^释放克拉屈滨的动力学的图解表示。图64是根据本发明，在用2%胎牛血清刺激的、同步(synchronized)培养的人冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素与变化浓度的托泊替康(topotecan)的抗-增殖活性的图解表示。图65是根据本发明，在用2%胎牛血清剌激的、同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素与变化浓度的依托泊苷的抗-增殖活性的图解表示。图66是根据本发明，在用2%胎牛血清刺激的、同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中Panzem⑧的抗-增殖活性的图解表示。图67是根据本发明，在用2%胎牛血清刺激的、同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素的抗-增殖活性的图解表示。图68是根据本发明，在用2%胎牛血清刺激的、同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞中雷帕霉素与变化浓度的Panzem⑧的抗-增殖活性的图解表示。图69是#4居本发明的Panzem⑧的MTS测定的图解表示。图70是根据本发明，分层平铺的(layered)雷帕霉素、Panzem⑧和聚合物涂层谬々释放雷帕霉素的动力学的图解表示。图71是根据本发明，分层平铺的雷帕霉素、Panzem⑧和聚合物涂层傳々释放Panzem⑧的动力学图解表示。图72A是根据本发明，在未启动的情况下(unactuatedcondition),用于干预操作的微型精密(microfabricated)外科装置概略透视图。图72B是图72A沿着线72B-72B的简图。图72C是图72A沿着线72C-72C的简图。图BA是根据本发明，在启动的情况下(actuatedcondition),用于干预操作的微型精密(microfabricated)外科装置概略透视图。图73B是图73A沿着线73B-73B的简图。图74是插入患者脉管系统的本发明微型精密外科装置的概略透视图。图75是根据本发明，用西罗莫司和西洛他唑组合涂覆的支架的第一个示例性实施方案的图表表示。图76是根据本发明的第一个示例性西罗莫司和西洛他唑组合支架涂层的#放动力学的的图解表示。图77是根据本发明，用西罗莫司和西洛他唑组合涂层的支架的第二个示例性实施方案的图表表示。图78是根据本发明的第二个示例性西罗莫司和西洛他唑组合支架涂层的糸々释放动力学的的图解表示。图79是根据本发明，用西罗莫司和西洛他唑组合涂层的支架的第三个示例性实施方案的图表表示。图80是根据本发明，在傳/,牛血循环模型(bovinebloodloopmodel)中，流出西罗莫司和西洛他唑组合药物的支架抗-血栓形成活性的图解表示。图81是从图83表示的支架傳/^7释放西罗莫司和西洛他唑的动力学的图解表示。图82是从图83表示的支架傳>/#放西罗莫司和西洛他唑的动力学的图解表示。图83是根据本发明，用西罗莫司和西洛他唑组合涂层的支架的第四个示例性实施方案的图表表示。图84是从图75表示的支架伴力释放西罗莫司和西洛他唑的动力学的图解表示。图85是从图75表示的支架糸々释放西罗莫司和西洛他唑的动力学的图解表示。图86A和86B图示说明根据本发明的普罗布考和丁羟甲苯(tolucene)的结构。图87显示冠状动脉(IVUS研究单一框架(singleframe))的局部解剖切片。确定内腔面积、壁或斑块面积和弹性外膜。图88表示在所有研究组中通过IVUS观察的内腔和EEM区域的累积频率曲线。图89显示对各治疗组显示基线和随访之间弹性外膜表面积增加的各部分的比例。较低的条说明显示生长大于或等于1mn^的各部分的比例。图90显示所有4个治疗组在基线、治疗开始后1个月和7个月对LDL过氧化物的迟滞期。图91是根据本发明的第一个示例性实施方案，具有用于治疗2型糖尿病患者的血管疾病的药物涂层的图1支架的带的横截面图。图92是根据本发明的第二个示例性实施方案，具有用于治疗2型糖尿病患者的血管疾病的药物涂层的图1支架的带的横截面图。图93是根据本发明的第三个示例性实施方案，具有用于治疗2型糖尿病患者的血管疾病的药物涂层的图1支架的带的横截面图。图94是根据本发明的第四个示例性实施方案，具有用于治疗2型糖尿病患者的血管疾病的药物涂层的图1支架的带的横截面图。21图95是根据本发明的第五个示例性实施方案，具有用于治疗2型糖尿病患者的血管疾病的药物涂层的图1支架的带的横截面图。图96为根据本发明在两端具有有益药物的可扩张性医学装置的等长立体图(isometricview)。图97为根据本发明在中央部分具有有益药物，而在两端无有益药物的可扩张性医学装置的等长立体图。图98为根据本发明在不同的孔中具有不同的有益药物的可扩张性医学装置的等长立体图。图99为根据本发明在不同的孔中具有不同的有益药物的可扩张性医学装置的等长立体图。图100为根据本发明在桥接元件孔中具有有益药物的可扩张性医学装置部分的放大侧视图。图101为根据本发明的具有分叉开口的可扩张性医学装置部分的放大侧视图。图102是^f艮据本发明，具有在第一类多孔中的第一种药物如抗炎药和第二类多孔中的第二种药物如抗-增殖剂的组合的可扩张性医学装置部分的横截面图。图103是根据本发明，由图105的可扩张性医学装置传递的抗炎药和抗-增殖剂的一个实施例的释放速率图。图104A、104B、104C是根据本发明的可扩张性医学装置的备选示例性实施方案的部分图表表示。图105A、105B和105C是用于合成根据本发明的立体-有择聚丙交酯的示例性丙交酯二聚体(dimmers)。图106图示说明根据本发明聚L-丙交酯。图107图示说明聚D-丙交酯根据本发明。图108A,108B和108C图示说明根据本发明，使用各层交替(alternatinglayer-by-layer)的具有相同化学组成但不同旋光性的聚合物与治疗剂的涂层或沉积图。22图109A和109B图示说明根据本发明，使用含有大体上l:l摩尔比为聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的溶液的涂层或沉积图。图110是根据本发明的生物活性研究结果的图解表示。图111A和111B图示说明根据本发明的PTCA球嚢在液体制剂形式的治疗剂中的浸渍涂层方法。优选实施方案的详述本发明的药物/药物组合和递送装置可有效用于预防和治疗血管疾病，且尤其是由损伤引起的血管疾病。用于治疗血管疾病的各种医学治疗装置最终可导致进一步的并发症。例如，球囊血管成形术是用于增加血流通过动脉的手术并且是对冠状血管狭窄的主要治疗。然而，如上所述，该手术通常引起血管的某种程度的损伤，从而此后可能使该部位的问题加剧。虽然其它手术和疾病可引起类似的损伤，本发明的示例性实施方案将描述在经皮经腔内冠状动脉成形术和其它类似的动脉/静脉手术(包括动脉、静脉和其它运载流体的导管的连接)后再狭窄和相关并发症的治疗。此外，将描述用于涂层的医学装置的有效传递的各种方法和装置。虽然本发明的示例性实施方案将描述在经皮经腔内冠状动脉成形术后再狭窄和相关并发症的治疗，重要的是须注意，药物/药物组合的局部传递可利用任何数目的医学装置，以用于治疗各种疾病，或提高所述装置的功能和/或寿命。例如，在白内障手术后放置用于恢复视力的眼内透镜通常受到第二次白内障形成的损害。后者往往是细胞在透镜表面过度生长的结果并可通过使一种或多种药物与装置組合而有效地减至最小。因组织在其中生长(in-growth)或蛋白质材料在装置中、在装置上和在装置周围聚积而失效的其它的医学装置，如用于脑积水的分流器、透析移植物、结肠开口术袋状附着装置、耳引流管、用于心房脉冲产生器(pacemakers)的导线(leads)和可植入的去纤颤器也可从装置-药物组合方法获益。用于改善组织或器官的结构和功能的装置在合适的一种或多种药物组合时，也可显示出效益。例如，促进植入装置稳定的改进的矫形外科装置的骨整合作用(osteointegration)可通过使其与药物如骨-成形(morphogenic)蛋白结合而可有效地实现。类似地，其它外科装置、缝线、卡扣、吻合装置、推间盘(vertebraldisks)、骨钉、骨缝固位凹(sutureanchors),止血屏障、夹具、螺钉、托基(plates)、小夹、血管植入物、组织粘合剂和密封剂、组织支架、各种类型的敷料、骨替代品、腔内装置和血管支撑物也可提供患者使用这种药物-装置组合方式带来的提高的益处。血管周的包裹物，单独或与其它的医学装置组合，可以是特别有益的。血管周的包裹物可将额外的药物供应给治疗部位。实质上，任何类型的医学装置可以以某种与药物或药物组合的方式进行涂层，这样与单独使用装置或药物比较，提高了治疗作用。除了各种医学装置外，这些装置上的涂层可用于传递治疗剂和药物，它们包括抗-增殖剂/抗有丝分裂药物，包括天然产物如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表鬼臼毒素(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环霉素、米托蒽醌、博莱霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其全身代谢L-天冬酰胺并剥夺没有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞)；抗血小板药物如G(GP)1V11U抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂；抗-增殖剂/抗有丝分裂的烷化剂如氮芥类(氮芥、环磷酰胺及类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、氮丙啶(ethylenimines)和甲基蜜胺(methylmelamines)(六曱蜜胺和噢替派)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及类似物、链佐星)、trazenes—达卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC);抗-增殖剂/抗有丝分裂的抗代谢剂如叶酸类似物(氨曱蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿芬和阿糖孢苷)、噤呤类似物及相关抑制剂(巯基噪呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨});铂配位络合物(platinumcoordinationcomplexes)(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗-凝血剂(肝素、合成的肝素盐和其它的凝血酶抑制剂)；溶纤药(如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、潘生丁、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂(antimigratory);抑制分泌剂(breveldin);抗炎药如肾上腺皮质类固醇类(氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6a-曱泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非-甾族药物(水杨酸衍生物即阿司匹林；对-氨基酚衍生物即对乙酰氨基酚；。引咪和茚乙酸(。引哚美辛、舒林酸和依托度酸(etodalac))、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸盐(diclofenac)和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、邻氨基苯曱酸(曱芬那酸和曱氯芬那酸)、烯醇型酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和oxyphenthatmzone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、硫羟苹果酸金钠)；免疫抑制剂(环孢菌素、他克莫司(FK-506),西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯)；血管生成药血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF);血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；视黄醛衍生物(retenoids);细胞周期蛋白/CDK抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(它汀类(statins));和蛋白酶抑制剂。如前所述，冠状支架的植入与球嚢血管成形术组合在治疗急性血管闭塞中是非常有效的并可减少再狭窄的风险。血管内超声波研究(Mintz等，1996)提示冠状支架有效地预防血管狭窄，并且提示支架植入后大多数后期血管腔内的损失是因斑块生长所致，很可能与新生内膜增生有关。冠脉支架植入后后期血管腔内的损失几乎是常规球囊血管成形术后观察到的损失的两倍。因此，由于支架预防至少一部分再狭窄过程，通过多种机理预防平滑肌细胞增殖，减轻炎症和减少血凝或预防平滑肌细胞增殖的药物、药剂或化合物的组合，与支架联合减轻炎症和减少血凝，可提供对血管成形术后再狭窄的最有效的治疗。全身性使用药物、药剂或化合物与局部传递相同或不同的药物/药物组合的组合也可提供有益治疗选择。药物/药物组合从支架的局部传递具有以下优点即，预防血管缩回(recoil)和通过支架的支持作用重塑(remodeling)和预防新生内膜增生或再狭窄的多种成分以及减轻炎症和血栓形成。这种将药物、药剂或化合物局部给予至已支架的冠状动脉也可具有额外的治疗益处。例如，使用局部传递，而不是全身性给药，可达到药物、药剂或化合物的更高的组织浓度。此外，使用局部传递，而不是全身性给药，可降低全身性毒性，同时维持高的组织浓度。同样，使用从支架的局部传递，而不是全身性给药，单一操作可满足患者的更好的依从性。组合药物，药剂和/或化合物疗法的额外益处可减少治疗剂，药物或化合物各自的剂量，从而限制它们的毒性，同时还减轻再狭窄、炎症和血栓形成。因此，基于局部支架的疗法改善抗-再狭窄、抗-炎性、抗-血栓形成药物、药剂或化合物的治疗比率(疗效/毒性)的方法。有多种不同的支架可用于以下经皮经腔内冠状动脉成形术。虽然根据本发明，可使用任何数目的支架，为了简明，本发明的示例性实施方案将描述有限数目的支架。熟练的技术人员将认识到，任何数目的支架可与本发明结合使用。此外，如上所述，可使用其它的医学装置。支架一般作为留在管腔内的管状结构使用以减轻闭塞。通常，支架以非-扩张的形式被插入内腔，然后自主扩张，或借助于原位的第二种装置扩张。扩张的典型方法通过使用导管固定的(catheter-mounted)血管成形术球嚢进行，其在狭窄的血管或身体通道内膨胀，以切断和分裂与血管壁成分有关的闭塞物并获得扩张的内腔。图1图示说明示例性支架100,其可根据本发明的示例性实施方案使用。可扩张性的圓筒形支架100包含有孔的结构，用于置于血管、管或内腔中以支持血管、管或内腔开放，更特别是用于保护动脉节段避免血管成形术后的再狭窄。支架100可呈圆周状扩张并维持于扩张的圆周状或辐射状刚性的构型。支架100为轴向可变形的，当带弯曲时，支架IOO避免了任何向外部突出的组件。支架IOO通常包括第一端和第二端，以及这两端之间的中间部分。支架100具有纵轴并包括很多个纵向布置的带102,其中每条带102通常限定沿着平行于纵轴的线性节段的连续波。多个圆周状排列的连接104将带102维持于基本上为管状的结构。实质上，每个纵向布置的带102通过一种短的圆周状排列的连接104，在多个间隔的位置连接于相邻的带102。与每条带102有关的波在中间部分具有大致相同的基本空间频率，和将带102如此布置，使得与它们有关的波通常成直线排列以至通常为彼此协调的。如在本图中所图示说明的，在连接于相邻的带102之前，每条纵向排列的带102呈波浪形通过约两个周期。采用任何数目的方法，可制造支架IOO。例如，支架100可采用激光、放电研磨、化学蚀刻或其它方式，由中空和成形的不锈钢管进行机械制造。将支架IOO插入体内并以未扩张形式放置于所需部位。在一个示例性实施方案中，扩张可在血管内通过球嚢导管进行，其中支架100的最终直径是所用球嚢导管的直径的函数。应该理解，才艮据本发明的支架IOO可用形状记忆材料具体实施，包括例如，合适的镍钛合金和不锈钢。由不锈钢成形的结构可以以预定的方式，例如，通过将其扭转为麻花状(braided)构型使不锈钢成形自-扩张制备。在该实施方案中，支架100形成后，其可以是被压缩的，以便占据足够小的空间，使其经插入工具被装入血管或其它的组织，其中插入工具包括合适的导管，或易曲的杆。支架100—旦从导管中出现，其可被成形以延伸为所需构型，其中扩张为自动的或通过改变压力、温度或电刺激引发。图2图示说明使用图1所示的支架100的本发明的示例性实施方案。如图示说明的，可改进支架100以包括一种或多种贮库106。每27个贮库106可根据需要开放或关闭。可将这些贮库106特别设计为容纳待传递的药物/药物组合。无论支架100的设计如何，优选其具有应用的足够特异性和足够浓度的药物/药物组合剂量，以在损伤部位提供有效剂量。在这方面，在带102中的贮库大小优选依大小调整为在所需位置和以所需的量足够地应用药物/药物组合剂量。在备选示例性实施方案中，支架100的整个内表面和外表面可用治疗剂量的药物/药物组合涂覆。用于治疗再狭窄的药物的详细描述，以及示例性涂层技术如下所述。然而，重要的是须注意，所述涂层技术可根据药物/药物组合而变化。同样，所述涂层技术可根据包含物质的支架或其它腔内医学装置而变化。如在U.S.专利号3,929,992中所公开的，雷帕霉素是由吸湿链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)产生的大环三烯抗生素。除了别的以外，已发现雷帕霉素体内抑制血管平滑肌细胞的增殖。因此，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物的内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，特别是以下或者生物学上或者机械地介导的血管损伤，或者是哺乳动物容易患血管损伤的疾病。雷帕霉素的功能是抑制平滑肌细胞增殖且不干扰血管壁再内皮化(re-endothelialization)。雷帕霉素通过拮抗响应于促有丝分裂的信号的平滑肌增殖来减少血管增生，所述信号在血管成形术引起的损伤期间释放。在细胞周期的较晚的Gl期的生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖的抑制作用被认为是雷帕霉素的主要作用机理。然而，还已知雷帕霉素在全身给药时预防T-细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性及其预防植入物排斥反应的能力的基础。如在本文所用的，雷帕霉素包括雷帕霉素及所有的类似物、衍生物和辄合物，它们结合于FKBP12和其它抑免蛋白并具有与雷帕霉素相同的药理学特性，包括TOR的抑制作用。虽然雷帕霉素的抗-增殖作用可通过全身性用药实现，优越的结果可通过局部传递该化合物来达到。实质上，雷帕霉素在接近该化合物的组织中起效，并且随着离递送装置的距离增加而降低效果。为了利用这一作用，人们需要使雷帕霉素与内腔壁直接接触。因此，在一优选的实施方案中，将雷帕霉素掺入支架或其部分的表面。实质上，优选将雷帕霉素结合到图1中所示的支架100中，其中支架100与内腔壁接触。雷帕霉素可以以许多方式结合到或粘附在支架上。在示例性实施方案中，雷帕霉素被直接掺入聚合物基质中并被喷雾到支架的外表面上。雷帕霉素在一定时间内从聚合物基质流出并进入周围组织。优选雷帕霉素存留在支架上至少3天至最多约6个月，且更优选在7-30天之间。任何数目的非-易蚀的聚合物可用于与雷帕霉素结合。在一示例性实施方案中，可将雷帕霉素或其它治疗剂掺入成膜多氟共聚物中，后者包含一定量的选自聚合的二氟乙烯和聚合的四氟乙烯的第一部分和一定量的不是第一部分且其与第一部分共聚的第二部分，从而生成多氟共聚物，第二部分能够给多氟共聚物提供韧性或弹性，其中相对量的第一部分和第二部分有效提供从中产生具有有效用于治疗的可植入医学装置的特性的涂层和薄膜。本发明提供包含多氟共聚物的聚合物涂层和可植入的医学装置，例如，用含有效减少血栓形成和/或再狭窄的量的聚合物涂层的薄膜涂覆的支架(当这样的支架用于例如血管成形术时)。如在本文所用的，多氟共聚物指这些共聚物，其包含一定量的选自聚合的二氟乙烯和聚合的四氟乙烯的第一部分和一定量的不是第一部分且其与第一部分共聚的第二部分以产生多氟共聚物，第二部分能够给多氟共聚物提供韧性或弹性，其中相对量的第一部分和第二部分有效提供由具有有效用于涂覆可植入医学装置的特性的此类多氟共聚物制得的涂层和薄膜。所述涂层可包含用于减轻再狭窄、炎症和/或血栓形成的药物或治疗剂，而用这样的涂层涂覆的支架可提供持续释放的药物。由本29发明的某些多氟共聚物涂层制备的薄膜提供常规涂层的医学装置所需的物理和机械特性，即使在装置的涂层和薄膜暴露的最高温度被限制在相对低的温度时。当使用所述涂层/薄膜以传递对热敏感的药剂/治疗剂或药物时，或在将涂层应用于温度-每文感的装置如导管时，这点是特别重要的。当最高暴露温度不是问题时，例如，当热稳定的药物如伊曲康唑(itraconazole)掺入涂层时，可使用高熔点热塑性多氟共聚物，如果需要非常高的延伸性(elongation)和粘附性，可使用弹性体。在需要或必需时，多氟弹性体可通过在例如ModernFluoropolymers,(J.Shiresed.),JohnWiley&Sons,NewYork,1997，pp.77-87中描述的标准方法进行交联。本发明包括提供用于医学装置的改进的生物相容性涂层或介质的多氟共聚物。这些涂层提供与哺乳动物例如人的身体组织接触的生物相容的惰性表面，这足以减轻再狭窄，或血栓形成，或其它不需要的反应。虽然许多已报道的从聚氟均聚物制得的涂层为不溶性的和/或需要高热的，例如，高于约125。C，以获得在可植入的装置例如支架上使用的具有充分的物理和机械特性的薄膜，或者所述薄膜是不具有特别的韧性或弹性的，本发明的由多氟共聚物制备的薄膜提供充分的粘附性、韧性或弹性，以及在医学装置上形成时对开裂的抵抗性。在某些示例性实施方案中，即使在装置经受相对低的最高温度也是如此。根据本发明的用于涂层的多氟共聚物优选为成膜聚合物，其具有足够高的分子量以便不致太光滑(waxy)或太粘。从其中形成的聚合物和薄膜应优选粘附于支架且在沉积于支架上后不容易变性，以便能被血液动力学应力所移动。聚合物分子量应优选足够高，以便提供足够的韧性，使得包含聚合物的薄膜在支架的处理或展开期间不会被擦掉。在某些示例性实施方案中，当支架或其它的医学装置发生扩张时，所述涂层将不会开裂。本发明的涂层包含如上定义的多氟共聚物。与第一部分聚合以制备多氟共聚物的第二部分可选自那些聚合的生物相容性单体，其将提供用于植入哺乳动物中的可接受的生物相容性聚合物，同时维持足够的弹性体薄膜特性以用于本文要求保护的医学装置。这样的单体包括(但不限于)六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、二氟乙烯、1-氢五氟丙烯、全氟(曱基乙烯基醚)、氯三氟乙烯(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟异丁烯。用于本发明的多氟共聚物典型地包括与六氟丙烯共聚的二氟乙烯(重量比范围从约50至约92°/。重量的二氟乙烯至约50至约80%重量的HFP)。优选地，用于本发明的多氟共聚物包含约50至约85°/。重量的二氟乙烯与约50至约15。/o重量的HFP的共聚物。更优选地，多氟共聚物应包含约55至约70%重量的二氟乙烯与约45至约30%重量HFP的共聚物。甚至更优选地，多氟共聚物包含约55至约65%重量的二氟乙烯与约45至约35%重量的HFP的共聚物。这样的多氟共聚物在溶剂如二甲基乙酰胺(DMAc)、六氢呋喃、二曱基甲酰胺、二曱亚砜和n-曱基吡咯烷酮中，在不同程度上是可溶的。有一些在甲乙酮(MEK)、丙酮、曱醇及其它常用于将涂层施用于常规的可植入医学装置的溶剂中是可溶的。常规的多氟均聚物是晶体，因此在不使涂层暴露于相当于聚合物的融化温度(Tm)的相对高温下，难以作为高质量薄膜而施用于金属表面。升高的温度用于提供由这样的PVDF均聚物涂层制备的薄膜，其显示足够的将薄膜粘附于装置的附着力，同时优选维持足够的柔性，以便在经涂层的医学装置扩张/收缩时可抵抗薄膜裂开。根据本发明的某些薄膜和涂层提供这些相同的物理和机械特性，或基本相同的特性，即使当涂层和薄膜暴露的最高温度小于约最高的预定温度时也是如此。当涂层/薄膜包含对热敏感的药剂或治疗剂或药物时，例如，经受化学或物理降解或其它热-诱导的负面影响，或当医学装置的涂层热敏感的底物，例如，经受热-诱导的组成或结构的降解时，这点是特别重要的。取决于本发明涂层和薄膜将要施用于其上的特定装置和该装置的特定用途/所需的结果，用于制备此类装置的多氟共聚物可以是结晶、半结晶或无定形的。当装置对暴露于相同的温度至升高的温度不受限制或局限时，可使用晶体多氟共聚物。晶体多氟共聚物当暴露于其玻璃转化(Tg)温度以上的温度时，倾向于抵抗在外加应力(appliedstress)或重力下的流动的趋势。晶体多氟共聚物提供比它们的完全无定形对应物更不易磨损的涂层和薄膜。此外，晶体聚合物是更光滑的，因而更容易通过用于固定自-扩张支架，例如镍钛合金支架的巻曲和变换(transfer)方法进行处理。半-晶体和无定形多氟共聚物在暴露于升高的温度为一个问题时是有利的，例如，当热敏感的药物或治疗剂掺入涂层和薄膜，或当装置设计、结构和/或应用阻止暴露于这样的高温时。半-晶体多氟共聚物弹性体包含相对高的水平，例如从约30至约45%重量的与第一部分，例如VDF共聚的第二部分，例如HFP,具有相对于无定形多氟共聚物弹性体的减少摩擦和自身-阻塞系数的优点。在加工、包装和运输用这样的多氟共聚物涂覆的医学装置时，这样的特征可具有重要的价值。此外，包含这样的相对高含量的第二部分的此类多氟共聚物弹性体用于控制某些药物的溶解性，例如，在聚合物中的雷帕霉素，从而控制药物通过基质的渗透性。用于本发明的多氟共聚物可通过各种已知的聚合方法制备。例如，可使用高压、自由基、半连续乳化(semi-continuousemulsion)聚合4支术^口由Ajroldi等在Fluoroelastomers-dependenceofrelaxationphenomenaoncomposition,POLYMER30，2180,1989中公开的那些技术制备无定形多氟共聚物，其中一些可以是弹性体。此外，本文公开的自由基分批乳化聚合技术可用于获得为半-晶体的聚合物，即使其中包含相对高水平的的第二部分。32如上所述，支架可包含种类众多的材料和各种各样的几何学图形。支架可由生物相容性材料，包括生物稳定的和生物可吸收的材料制得。合适的生物相容的金属包括，但不限于不锈钢、钽、钛合金(包括镍钛合金)，及钴合金(包括钴-铬镍合金)。合适的非金属生物相容的材料包括，但不限于聚酰胺、聚烯烃(即聚丙烯、聚乙烯等)、不能吸收的聚酯(即聚对苯二酸乙二醇酯)，及生物可吸收的脂族聚酯(即乳酸、羟基乙酸、丙交酯、乙交酯、对-二氧杂环己酮(dioxanone)、碳酉臾亚丙基西旨(trimethylenecarbonate)、s-己内酉旨及其'混合物的均聚物和共聚物)。成膜生物相容的聚合物涂层通常应用于支架，以减少血流通过支架的局部鴻流以及不利的组织反应。从其中形成的涂层和薄膜也可用于向支架放置的部位给予药用活性物质。通常，施用于支架的聚合物涂层的量将根据用于制备涂层的特定多氟共聚物、支架设计和涂层的所需效果，以及其它可能的参数而变化。通常，经涂层的支架将包含约0.1至约15%重量的涂层，优选约0.4至约10%重量。一个或多个涂覆步骤应用多氟共聚物涂层，这取决于要应用的多氟共聚物的量。在支架涂覆中，对不同的层可使用不同的多氟共聚物。事实上，在某些示例性实施方案中，使用包含作为底层涂料(primer)的多氟共聚物的稀释的第一涂层溶液，以促进随后多氟共聚物涂层(其可包括药用活性物质)的附着，是非常有利的。各个涂层可由不同的多氟共聚物制备。此外，可应用表面涂层以延迟释放药物，或它们可用作传递不同的药用活性物质的基质。涂层的分层可用于分阶段释放药物或控制释放位于不同层的不同药物。多氟共聚物的混合物也可用于控制不同的药物的释放速率或提供所需的涂层特性，即弹性、韧性等的平衡，以及药物传递的特征，例如释放分布特征。多氟共聚物在溶剂中的不同溶解度可用于构造不同的聚合物层，其可用于传递不同的药物或控制药物的释放模式。例如，包含85.5/14.5(wt/wt)的聚(二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4(wt/wt)的聚(二氟乙烯/HFP)的多氟共聚物均溶于DMAc。然而，只有60.6/39.4PVDF多氟共聚物溶于曱醇。因此，包含药物的85.5/14.5PVDF多氟共聚物的第一层可用甲醇溶剂制备的60.6/39.4PVDF多氟共聚物的表面涂层涂覆。表面涂层可用于延迟包含于第一层内的药物的药物传递。或者，第二层可包含不同的药物以提供随后的药物传递。不同的药物的多层可通过第一多氟共聚物，然后是其它多氟共聚物的交替层叠来提供。如本领域技术人员容易理解的，许多层铺方法可用于提供所需的药物传递。涂层可通过将一种或多种治疗剂与所述涂层多氟共聚物在涂层混合物中混合配制。治疗剂可作为液体、细分敢的固体，或任何其它合适的物理形式存在。任选地，所述涂层混合物可包含一种或多种添力口剂，例如，非毒性辅助物质如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。其它合适的添加剂可用聚合物和药用活性剂或化合物配制。例如，可将亲水性聚合物加入到生物相容的疏水性涂层以改善释^U莫式，或可将疏水性聚合物加入到亲水性涂层以改善释放模式。一个实例是将选自聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纤维素和羟曱基纤维素的亲水性聚合物加入到多氟共聚物涂层中以改善释放模式。合适的相对量可通过监测治疗剂的体外和/或#^释》文才莫式来确定。所述涂层应用的最好条件是多氟共聚物和药物具有共同的溶剂。这提供了为分子溶液的湿涂层。含有作为在聚合物的溶剂溶液中的固体分散体的药物的涂层是不太合乎需要的，尽管还是可用的。在分散体条件下，必需小心确保分散的药物粉末的粒径(原始粉末大小及其聚集体和团块两者)足够小到不会引起不整齐的涂层表面或者阻塞需要基本保持涂层的释放的支架的槽口(slots)。在分散体应用于支架和所述涂层薄膜表面的平滑性需要改善，或确保所有的药物粒子完全包封在聚合物中的情况下，或在药物的释放速率放慢的情况下，可使用用于提供持续释放药物的相同多氟共聚物的澄清(只有多氟共聚物)表面涂层或进一步限制药物从涂层扩散出来的另一种多氟共聚物。可通过用心轴(mandrel)浸渍涂层施用表面涂层以清除槽口。这种方法描述于美国专利号6,153,252中。应用表面涂层的其它方法包括旋转喷涂和喷雾涂层。表面涂层的浸渍涂层可能是成问题的，如果药物在所述涂层溶剂中是非常可溶的，这将使多氟共聚物溶胀，和澄清的涂层溶液用作零浓度(zeroconcentration)槽(sink)并使先前沉淀的药物再溶解。可能需要限制浸浴中所花费的时间，以使药物不会被提取到无药物的浴中。应该快速干燥，这样先前沉淀的药物就不会完全扩散到表面涂层。治疗剂的量将依赖于所用的特定药物和待治疗的医学病症。典型地，药物的量为约0.001%至约70%的总涂层重量，更典型地为约0.001%至约60。/。的总涂层重量。可能的是药物可以少至总涂层重量的0細1%。包含药物的涂层薄膜所用的多氟共聚物的量和类型将才艮据所需的释放模式和所用药物的量而变化。该产物可含有具不同分子量的相同或不同的多氟共聚物的混合物，以提供所需的释放模式或给定制剂的一致性。多氟共聚物可通过扩散释放M的药物。这可导致有效量(O.OOljag/cm2-min至1000pg/cm乙min)的药物的延长的传递(经过，比如说约1-2000小时，优选2-800小时)。剂量可纟艮据所治疗的患者、病患的严重程度、开处方临床医师的判断等而特别规定。药物和多氟共聚物的各个制剂可在合适的体外和体内模型中进行4金-睑，以实现所需的药物释访欠才莫式。例如，药物可与多氟共聚物，或多氟共聚物的混合物一起配制，涂覆在支架上并置于搅动的或循环的液体系统中，例如，25%乙醇的水溶液。可采取循环的液体的样品以确定释放模式(如通过HPLC、UV分析或使用放射标记的分子)。可在合适的动物系统中建立药用化合物从支架涂层释放到管腔内壁的模型。然后通过合适的方式如在规定的时间取样并测定样品的药物浓度(使用HPLC检测药物浓度)可监测药物释放模式。可在动物模型中使用由Hanson和35Harker,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:3184-3188(1988)描述的血小板立即(In-platelet)成象方法，模拟血栓形成。根据这种或类似的程序，本领域技术人员将能够配制各种支架涂层制剂。虽然不是本发明的必要条件，一旦应用于医学装置，涂层和薄膜可以被交联。交联可受任何已知的交联^L理，如化学、热或光的影响。此外，在适用和适宜时，可使用交联引发剂和促进剂。在使用包含药物的交^:的薄膜的这些示例性实施方案中，固化可影响药物,人所迷涂层扩散的速率。本发明的交联的多氟共聚物薄膜和涂层也可在无药物时使用，以修饰可植入的医学装置的表面。实施例实施例1:对作为用于支架的潜在涂层的聚(二氟乙烯/HFP),92/8和91/9%重量的二氟乙烯/HFP(如经F"NMR分别测定的)Og:SolefIIOIO和11008,SolvayAdvancedPolymers,Houston,TX，Tm分别为约159。C和160。C)的PVDF均聚物(Sole膝1008，得自SolvayAdvancedPoymers,Houston,TX，Tm约175。C)和多氟共聚物进行检查。这些聚合物在溶剂如(但不限于)，DMAc、N，N-二曱基曱酰胺(DMF)、二曱亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)和丙酮中是可溶的。通过将聚合物溶于丙酮(5%重量)作为引物，或通过使聚合物溶于50/50DMAc/丙酮(30。/。重量)作为表面涂层制备聚合物涂层。将涂层通过浸渍施用于支架并于60°C在空气中干燥数小时，接着于60°C在<100mmHg真空下干燥3小时，生成白色泡沫状薄膜。如所施用的，这些薄膜较差地附着在支架上并且剥落，表示它们太脆。当将以这种方式涂覆的支架加热至175。C以上时，即高于该聚合物的熔点温度，形成粘附的薄膜。因为涂层需要高温，例如，高于聚合物的熔点温度，以获得高质量薄膜。如上所述，由于药用化合物的热敏感性，高温热处理对于大多数药用化合物来说是不可接受的。实施例2:对包含与14.5。/。重量HFP(如经F"NMR测定的)共聚的85.5%重量二氟乙烯的多氟共聚物(Solef⑧21508)进行评价。该共聚物比在实施例1中描述的多氟均聚物和共聚物的晶体少。它也具有报道为约133。C的低熔点。从聚合物在50/50DMAc/MEK中的溶液再次施用包含约20%重量的多氟共聚物的涂层。于60。C干燥(在空气中)数小时后，接着于60。C,100mtorrHg真空下干燥3小时，获得透明的粘附的薄膜。这样不需要高温热处理来获得高质量薄膜。该涂层比实施例1的涂层更光滑且更具有粘附性。某些经历扩张的涂层的支架在将薄膜从金属上拉开时，显示出某种程度的粘附性丧失和"隆起"。必要时，可对含有这样的共聚物的涂层进行修饰，如通过向涂层组合物中加入增塑剂等。由这样的涂层制备的薄膜可用于涂覆支架或其它的医学装置，特别是当这些装置对支架的扩张程度不敏感时。重复上述涂覆过程，这次用包含85.5/14.6(wt/wt)(二氟乙烯/HFP)和约30。/o重量的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories,Philadelphia,PA)(基于涂层固体的总重量计)涂层。在经涂层的支架发生扩张时，透明的薄膜偶有裂缝或剥离。相信包含在所述涂层组合物中的增塑剂将导致用于支架和其它的医学装置上的涂层和薄膜不易产生这样的裂缝或剥离。实施例3:然后检查高HFP含量的多氟共聚物。该系列的聚合物不是半晶体，而是作为弹性体上市的。一种这样的共聚物是FluorelFC2261Q(得自Dyneon，a3M-HoechstEnterprise,Oakdale,画)，60.6/39.4(wt/wt)的二氟乙烯/HFP的共聚物。虽然这种共聚物具有完全低于室温的Tg(Tg约-20。C)。其于室温或甚至在60。C下也无粘性。当通过差示扫描量热法(DSC)或通过广角X-线衍射测量时，这种聚合物没有可检测的结晶度。当支架扩张时，如上所述的形成于支架上的薄膜是非-发粘的、透明和扩张的(无质量事故)。重复上述涂层过程，这次用包含60.6/39.4(wt/wt)(二氟乙烯/HFP)和约9、30和50。/。重量的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories,Philadelphia,PA)(分别基于涂层固体的总重量计)涂层。包含约9和30。/。重量的雷帕霉素的涂层提供在支架扩张时无质量事故的白色、粘附的、韧性薄膜。包含50%药物，以相同的方式，在扩张时导致某些粘附力的丧失。多氟共聚物的共聚用单体组成的改变也可影响固态涂层(一旦干燥)的性质。例如，半晶体共聚物，Solef21508，含有与14.5%重量的HFP聚合的85.5%二氟乙烯，形成含约30%雷帕霉素(药物重量除以总固体重量，例如药物加共聚物)在DMAc和50/50DMAc/MEK中的均匀溶液。当薄膜干燥时(60。C/6小时，接着于60。C/在100mmHg真空下3小时)获得透明的涂层，表示药物在聚合物中的固态溶液。相反地，当PDVF/HFP(60.6/39.5(wt/wt))的无定形共聚物，FluorelFC2261Q，形成类似的30。/。雷帕霉素在DMAc/MEK中的溶液并类似地进行干燥时，获得白色薄膜，表示药物和聚合物的相分离。在脊々试验中，含有这种第二药物的薄膜比晶体Sole微21508的先前的透明薄膜更慢地释放药物进入25%乙醇的水溶液中。两种薄膜的X-线分析显示该药物以非-晶形存在。药物在含有高HFP的共聚物中的差的或极低的溶解度导致药物通过涂层薄膜的低渗透性。渗透性是扩散的物质(在这种情况下为药物)通过薄膜(共聚物)的扩散速率和药物在薄膜中的溶解度的乘积(product)。实施例4:雷帕霉素从涂层沐々释放的结果。图3是85.5/14.5的二氟乙烯/HFP多氟共聚物的数据曲线图，表示无表面涂层时作为时间函数的药物释放的分数。图4是在其上布置有表面涂层的相同多氟共聚物的数据曲线图，表示对释放速率的最大作用是使用透明的表面涂层。如在本文所示的，TC150指包含150微克表面涂层的装置，TC235指235微克的表面涂层等。在表面涂层前支架具有平均750微克涂层(含有30%雷帕霉素)。图5是60.6/39.4的二氟乙烯/HFP多氟共聚物的曲线图，表示作为时间函数的药物释放的分数，显示明显控制从未使用表面涂层的涂层中释放的速率。通过药物在薄膜中的装载量控制释放。实施例5:体内支架从聚(VDF/HFP)释放雷帕霉素的动力学。在手术前24小时给予正常喂食的9只新西兰白兔(2.5-3.0kg)阿司匹林，临进行手术前再次给予并用于其余的研究。手术时，对动物用乙酰丙。秦(0.1-0.2mg/kg)进行术前用药并用氯胺酮/曱苯噻嗪混合物(分别为40mg/kg和5mg/kg)麻醉。给予动物单次手术中(intraprocedural)剂量的肝素(150IU/kg,i.v.)。进行右颈总动脉的动脉切除术并将5F导管导入器(Cordis，Inc.)置于血管内，用结扎线固定。注入碘造影剂以显现右颈总动脉、头臂干(brachlocephalictrunk)和主动脉弓。通过导入器插入可操纵的导线(0.014英寸/180cm,Cordis,Inc.)并循序推进到每根骼动脉中的一定位置，在该位置使用先前进行的血管造影映像(angiographicmapping)显示动脉具有最接近2mm的直径。可行时，在每一动物中配置用由聚(VDF/HFP):(60.6/39.4)(含30%雷帕霉素)制得的薄膜涂覆的两个支架，对每条骼动脉的支架，使用3.0mm球嚢并扩张至8-10ATM经历30秒钟，然后经1分钟的间隔，再第二次扩张至8-10ATM经历30秒钟。获得对两种骼动脉的血管造影照片肉眼观察的随访，证实支架的合适的配置位置。在手术结束后，结扎颈动脉，使用一层间断的封闭物(closure),用3/0vicryl缝线缝合皮肤。给予动物布托非诺(butoropanol)(0.4mg/kg，s.c.)和庆大霉素(4mg/kg，i,m.)。恢复后，使动物返回它们的笼子并允许自由接近食物和水。39由于早期死亡和手术的难度，两只动物未用于该分析。从剩余的7只动物在以下时间点切除使用支架的血管植入后10分钟1条血管(1只动物)；植入后40分钟-2小时之间(平均1.2小时)6条血管(3只动物)；植入后3天两条血管(两只动物)；和植入后7天两条血管(1只动物)。在1只动物中，于2小时时，从主动脉而不是骼动脉回收支架。除去时，在支架的近端和远端仔细修整动脉。然后小心地切割血管使之与支架分开，冲洗以除去任何残留的血，立即冷冻支架和血管，分开用箔包裹，贴上标签并于-80。C冷冻保存。当收集所有的样品时，冷冻血管和支架，转移，随后分析组织中的雷帕霉素，结果示于图4。实施例6:聚合物的纯化。使FluorelFC2261Q共聚物以约10%重量溶于MEK并在乙醇/水的50/50混合物中，以14:1的乙醇/水:MEK的溶液比洗涤。沉淀出聚合物并通过离心从溶剂相中分离。使聚合物再次溶于MEK并重复洗涤程序。在每一洗涤步骤后于60。C在真空炉(〈00mtorr)中干燥该聚合物过夜。实施例7:经涂层的支架在猪冠状动脉中的体内试-验用"原始样品(asreceived)"FluorelFC2261QPVDF共聚物和用实施例6的纯化的多氟共聚物，使用浸渍和涂抹方法涂覆CrossFlex⑧支架(自Cordis,aJohnson&Johnson公司获得)。使用环氧乙烷和标准循环将涂层的支架灭菌。将经涂层的支架和棵露的金属支架(对照)植入猪的冠状动脉，在那里将它们保持28天。在植入时和在第28天，对猪进行血管造影术。血管造影术表明对照的未涂层支架显示约21%的再狭窄。多氟共聚物"原始样品，，显示约26%的再狭窄(与对照组相等)，而洗涤的共聚物显示约12.5%的再狭窄。对于棵露的金属对照组来说，未纯化的共聚物和纯化的共聚物的组织学结果报告在第28天的新生内膜面积分别为2.89±0.2,3.57±0.4和2.75±0.3。由于雷帕霉素通过进入周围组织起作用，优选它只附着于与一种组织接触的支架表面。典型地，只有支架的外表面与组织接触。因此，在一个示例性实施方案中，只有支架的外表面用雷帕霉素涂覆。在正常状态下，循环系统必须自身封口，否则从伤口继续失血将是致命的。典型地，几乎最不辛的出血是通过称为止血法的方法开始停止的。止血通过几个步骤的进行发生。在高的流速时，止血是涉及血小板聚集和纤维蛋白形成的事件的组合。血小板聚集因形成细胞塞子导致血流减少，而生物化学步骤的级联导致纤维蛋白塞子的形成。如上所述，对损伤的响应形成纤维蛋白凝块。有这样一些情况，其中特定区域的血凝或凝固可造成健康危险。例如，在经皮经腔内冠状动脉成形术期间，动脉壁的内皮细胞通常受到伤害，从而暴露出下层-内皮细胞。血小板粘附于这些暴露的细胞。聚集的血小板和受损的组织进一步启动导致血液凝固的生物化学过程。血小板和纤维蛋白血凝块可防止正常的血流向重要的区域。因此，需要在各种医学手术控制血凝。使血液不凝固的化合物称为抗-凝血剂。实质上，抗-凝血剂为凝血酶形成或功能的抑制剂。这些化合物包括诸如肝素和水蛭素的药物。如在本文所用的，肝素包括凝血酶或因子Xa的所有直接或间接的抑制剂。除了作为有效的抗-凝血剂外，还证实肝素可抑制傳^平滑肌细胞生长。因此，肝素可与雷帕霉素組合有效用于治疗血管疾病。实质上，雷帕霉素和肝素的组合可通过两个不同的机理(除了肝素用作抗-凝血剂外)抑制平滑肌细胞生长。由于其多功能的化学性质，可用众多的方法将肝素固定或粘附于支架上。例如，可通过各种方法将肝素固定于各种各样的表面上，包括在授权于Guire等的U.S.专利号3,959,078和4,722,906和授权于41Cahalan等的U.S,专利号5,229,172;5,308,641;5,350,800和5,415,938中提出的光连接(photolink)方法。通过控制从聚合物基质中释放也可获得肝素化表面，所述聚合物基质为例如，如在授权于Ding等的U.S.专利号5,837,313;6,099,562和6,120,536中提出的硅橡胶。与雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循环蛋白且肝素必须与血液接触才是有效的。因此，如果与医学装置，如支架组合使用，优选使肝素只存在于接触血液的侧面。例如，如果肝素通过支架给予，它必须只能存在于支架的内表面上才是有效的。在一个本发明的示例性实施方案中，支架可与雷帕霉素和肝素组合用于治疗血管疾病。在该示例性实施方案中，将肝素固定于支架的内表面上，以使它与血液接触，而将雷帕霉素固定于支架的外表面上，以使它与周围组织接触。图7说明图1中图示的支架100的带102的横截面。如图示说明的，带102在其内表面110上用肝素108涂覆，而其外表面114上用雷帕霉素112涂覆。在一备选的示例性实施方案中，支架可包含固定于其内表面上的肝素层和固定于其外表面上的雷帕霉素。使用当前的涂层技术，肝素趋向于与其要固定的表面形成比雷帕霉素更强的结合。因此，可能要先将雷帕霉素固定于支架的外表面，然后将肝素层固定于雷帕霉素层上。在该实施方案中，可将雷帕霉素牢固地粘附于支架上，同时还能从其聚合物基质中有效流出，通过肝素而进入周围组织。图8说明图1所示的支架IOO的带102的横截面。如图示说明的，带102在其内表面IIO上用肝素108涂覆，而其外表面114上用雷帕霉素112和肝素108涂覆。有一些可能的方式将肝素层固定于雷帕霉素层，即截留或用易蚀的带共价键连接。例如，可将肝素引入聚合物基质的表层。在其它实施方案中，可将不同形式的肝素直接固定于聚合物基质的表面涂层，例如，如在图9中所示的。如图所示，可将疏水性肝素层116固定于雷帕霉素层112的表面涂层118上。使用疏水形式的肝素是由于雷帕霉素和肝素涂层代表不相容的涂层应用技术。雷帕霉素为有机溶剂-基涂层，而以其天然形式存在的肝素是水-基涂层。如上所述，雷帕霉素涂层可通过浸渍、喷雾或旋转喷涂方法，和/或这些方法的任何组合施用于支架。可使用各种聚合物。例如，如上所述，可使用聚(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)和聚曱基丙烯酸丁基酯混合物。也可使用其它聚合物，但不限于，例如，聚二氟乙烯-六氟丙烯共聚物和聚曱基丙烯酸乙基丁基S旨-聚曱基丙烯酸己基酯共聚物。也如同上述，也可应用屏障层或表面涂层以调节雷帕霉素从聚合物基质中的溶出。在如上所述的示例性实施方案中，将一薄层肝素施用于聚合物基质表面。由于这些聚合物系统为疏水性的且与亲水性肝素不相容，可能需要进行合适的表面修饰。物相容的材料。例如，在一个实施方案中，在水或醇溶液中，可将聚乙烯亚胺施用于支架，小心不要使雷帕霉素(例如，pH〈7，低温)降解，接着应用肝素钠的水溶液或醇溶液。作为该表面修饰的扩展，使用酰胺-型化学(使用碳二亚胺(carbondiimide)激活剂，如EDC)或还原性胺化化学(使用CBAS-肝素和氰基硼氢化钠用于偶联)，共价的肝素可以连接于聚乙烯亚胺。在另一种示例性实施方案中，如果肝素用光引发剂部分进行合适的接枝，则可将肝素光连接于表面上。当将这种修饰肝素制剂应用于共价的支架表面时，曝光会引起肝素在所述涂层表面的交联和固定。在还一种示例性实施方案中，肝素可与疏水性季胺盐络合，使得该分子溶于有机溶剂(如肝素苯曱烷铵、三(十二烷基曱基)肝素4妄(troidodecylmethylammoniumheparinate))。这才羊的肝素制剂可与疏水性雷帕霉素涂层相容，并可直接应用于所述涂层表面，或应用于雷帕霉素/疏水性聚合物制剂中。重要的是须注意，如上所述的支架，可由任何数目的材料，包括各种金属、聚合物材料和陶瓷材料形成。因此，各种技术可用于将各种药物、药剂、化合物组合固定于其上。特别地，除了上述的聚合物材料(matricies)外，可使用生物聚合物。生物聚合物一般可被分类为天然聚合物，同时上述聚合物可被描述为合成聚合物。可以使用的示例性生物聚合物包括琼脂糖、藻酸盐、明胶、胶原和弹性蛋白。此外，药物、药剂或化合物可与其它经皮传递的医学装置如移植物和充气(profusion)球嚢组合使用。除了使用抗-增殖和抗-凝血剂外，抗-炎药也可与其组合使用。这样的组合的一个实例应是加入抗-炎的皮质类固醇如具有抗-增殖性质的地塞米松，如雷帕霉素、克拉屈滨、长春新碱、紫杉酚，或一氧化氮供体和抗-凝血剂，如肝素。这样的组合疗法可产生更好的治疗效果，即比单独使用任一药物更少的增殖以及更少的炎症(对增殖的刺激)。包含抗增殖剂、抗-凝血剂和抗-炎药的支架的传递给受损血管将提供限制局部平滑肌细胞增殖的程度，减轻对增殖的刺激，即炎症和减轻凝血作用从而增强支架的再狭窄-限制作用的额外治疗益处。在本发明的其它示例性实施方案中，生长因子抑制剂或细胞因子信号转导抑制剂，如ras抑制剂、Rl15777，或P38激酶抑制剂、RWJ67657，或酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂，可与抗-增殖剂如紫杉酚、长春新碱或雷帕霉素组合使用，以使平滑肌细胞的增殖可受不同的机理的抑制。或者，抗-增殖剂如紫杉酚、长春新碱或雷帕霉素可与细胞外基质合成抑制剂如囟夫酮组合。在以上情况下，通过不同的机理作用的药物可协同作用以减少平滑肌细胞增殖和血管增生。本发明也意欲覆盖两种或更多种此类药物的其它组合。如上所述，这样的药物、药剂或化合物可全身给予，通过药物传递导管局部传递，或配制为从支架表面传递，或作为全身性和局部疗法的组合给予。除了抗-增殖剂、抗炎药和抗-凝血剂外，其它药物、药剂或化合物也可与医学装置组合使用。例如，免疫抑制剂可单独使用或与这些其它药物、药剂或化合物组合使用。另外，基因疗法传递机理如在病毒载体和非病毒基因载体如质粒中的修饰的基因(核酸，包括重组体DNA)也可通过医学装置局部引入。此外，本发明可使用基于细胞的疗法。除了所有的药物、药剂、化合物和上述修饰的基因外，通常无治疗学或生物学活性的化学剂也可与本发明组合使用。这些化学剂，通常称为前药，为在其被引入活有机体后通过一种或多种机理变成生物学活性的物质。这些机理包括通过有机体供给的化合物的加成或通过有机体供给的另一种物质引起的从多种物质裂解的化合物。典型地，前药更易被有机体吸收。此外，前药也可提供某些定时释放的另外的调节。如上所述，雷帕霉素可单独使用或与一与种或多种药物、药剂和/或化合物组合使用以预防血管损伤后的再狭窄。组蛋白蛋白质为有助于DNA包装和基因转录的细胞染色质部分。存在几种组蛋白蛋白质，每一种表达能够与阴离子的DNA相互作用的净阳性电荷。这些组蛋白蛋白质形成核小体亚单元，在其周围的DNA受损。组蛋白经乙酰基转移酶和脱乙酰基酶通过乙酰化/脱乙酰作用的化学修饰以及其它翻译后修饰帮助调节组蛋白蛋白质的形状，随后可使DNA接近转录酶。在测试的细胞中，基因转录至少部分受结合DNA的组蛋白蛋白质的乙酰化作用(转录ON)和脱乙酰作用(转录OFF)的平衡调节。因此，影响乙酰化作用和脱乙酰作用之间的平衡可最终影响基因转录，以及随后的细胞增殖，因为增殖途径取决于基因转录的显著程度。组蛋白脱乙酰基酶具有两大类，RPd3-样蛋白和Hdal-样蛋白。可以使用的其它药物、药物和/或化合物包括其它组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其包括曲古抑菌素A、其类似物和衍生物以及类似的药物。这些药物包括短链脂肪酸，如丁酸盐、苯基丁酸盐和2-丙基戊酸盐、羟將酸(hydroxamicacids),如曲古抑菌素、SAHA及其衍生物、oxamflatin、ABHA、scriptaid,p比略沙敏(pyroxamide)和丙埽酰胺类、含有环氧酮(epoxyketone)的环状四肽如trapoxins、HC-毒素、chlamydocin、diheteropeptin、WF-3161和Cyl画l和Cyl-2、含有非环氧酮的环状四肽如FR901228和apicidin，苯曱酰胺类如MS-275(MS-27-275)、CI-994和其它苯曱酰胺类似物，以及各种其它结构如depudecin和有机硫化合物。曲古抑菌素A是组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其主要在细胞周期的Gl和G2期抑制肿瘤细胞增殖。细胞周期的Gl和G2期为以基因转录为特征的期。曲古抑菌素A的抗-增殖活性和细胞周期抑制模式的作用点的主要特征在于在非肿瘤细胞系中的抗-增殖在低nM范围内(Woo爭，《/C7zem，200"。此外，曲古抑菌素A已显示具有抗-血管生成活性(Deroanne等，Oncogene21(3):427-436，2002)。在谬/A细胞培养研究中，已显示曲古抑菌素A完全抑制人冠状动脉平滑肌细胞增殖并具有约6nM的抗-增殖IC50。图51是在细胞培养研究中，曲古抑菌素A对冠状动脉平滑肌细胞的抑制作用的图。因此很可能局部传递的曲古抑菌素A可充分抑制血管损伤后的新生内膜形成。如上所述的雷帕霉素是如在U.S.专利号3,929,992中公开的吸湿链霉菌产生的大环三烯抗生素。已发现雷帕霉素^冲抑制血管平滑肌细胞的增殖。因此，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物的内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，特别是在生物学或者机械地介导的血管损伤之后，或使哺乳动物易患此类血管损伤的溃疡疾病。雷帕霉素起抑制平滑肌细胞增殖的作用且不干扰血管壁的再-内皮化。雷帕霉素的功能是通过多种机理抑制平滑肌细胞增殖。此外，雷帕霉素减少由血管损伤引起的其它作用，例如炎症。雷帕霉素的作用机理和各种功能在下文详细描述。本申请通篇使用的雷帕霉素应包括雷帕霉素、雷帕霉素类似物、衍生物和结合FKBP12的同系物(congeners)并具有与在下文详细描述的雷帕霉素相同的药理学特性。46雷帕霉素通过拮抗响应于促有丝分裂的信号的平滑肌增殖来减少血管增生，所述信号在血管成形术期间释放。在细胞周期的较晚的G1期的生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖的抑制作用被认为是雷帕霉素的主要作用机理。然而，还已知雷帕霉素在全身给药时预防T-细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性及其预防植入物排斥反应的能力的基础。对雷帕霉素(一种已知的抗-增殖剂，其起减少新生内膜增生的幅度和持续时间的作用)作用负责的分子事件仍有待于解释。然而，已知雷帕霉素进入细胞内并结合于高亲和力的称为FKBP12的胞质蛋白。雷帕霉素和FKPB12的复合物依次结合并抑制称为"雷帕霉素的哺乳动物耙标"或TOR的磷酸肌酐(Pl)-3激酶。TOR是在调节平滑肌细胞和传导事件中起关键作用的蛋白质激酶。这些事件包括p27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4BP-1的磷酸化，一种蛋白翻译的重要的调节已认识到雷帕霉素通过抑制新生内膜增生减少再狭窄。然而，有证据表明雷帕霉素也可抑制再狭窄的其它主要构成，即负面的重塑(remodeling)。重塑是其机理尚不清楚理解，但其导致外部弹性薄层皱缩和内腔面积随时间(通常在人类中为约3-6个月)的推移减少的过负面的或收缩性的血管重塑可经血管造影术量化为在无支架堵塞该过程的损伤部位的直径狭窄百分比。如果后来内腔损失在-5^務部位(in-lesion)停止，则可能推断负面的重塑被抑制。另一种测定重塑程度的方法包括使用血管内超声波(IVUS)测定^-橫谅部位的外部弹性薄层面积。血管内超声波是能使外部弹性薄层以及血管内腔成像的技术。从手术后的时间点(timepoint)至4个月，在离支架的外部弹性薄层面的近端和远端的改变以及12个月的随访是重塑改变的反映。游信号雷帕霉素在重塑过程中起作用的证据来自使用雷帕霉素涂层的支架的人的植入物研究，该研究显示极低程度的^橫務部位及在-i:束内(in-stent)的再狭窄。在支架的两端(即近端和远端)的任一端测量的在-"^務部位的参数通常为约5毫米。由于支架在这些仍受球嚢扩张影响的区域不能控制重塑，可以推断雷帕霉素预防血管重塑。下表1的数据说明在雷帕霉素治疗组中，甚至在12月时，在凝^部位的直径狭窄百分率保持低的水平。因此，这些结果支持雷帕霉素减少重塑的假设。接受雷帕霉素-涂层的支架的患者中血管造影术显示的4-#炎部位直径狭窄的百分率(％，均值土SD和"i^")<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表1.0支持使用雷帕霉素减少负面的重塑的其它证据来自血管内超声波数据，该数据得自如在下表2中说明的第一次人体临床方案。接受雷帕霉素-涂层的支架的患者中的配对IVUS数据<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表2.0该数据说明近端或远端的血管面积有最小的损失，这表明负面重塑的抑制作用发生在用雷帕霉素-涂层的支架处理的血管中。除了支架本身外，对血管重塑的问题没有有效的解决方案。因此，雷帕霉素可代表控制血管重塑现象的生物学途径。可以假定雷帕霉素的作用是以几种方式减少负面重塑。通过特异性阻断对损伤作出反应的血管壁的成纤维细胞增殖，雷帕霉素可减少血管疤痕组织的形成。雷帕霉素也可影响参与胶原形成或代谢的关键蛋白的翻译。本文所用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的类似物、衍生物及同系物，它们结合FKBP12并具有与雷帕霉素相同的药理学特性。在一优选的实施方案中，雷帕霉素经局部递送装置传递以控制球嚢血管成形术后的动脉节段的负面重塑，作为减轻或预防再狭窄的手段。虽然可使用任何递送装置，优选递送装置包括包含流出或释放雷帕霉素的涂层或鞘(sheath)的支架。用于这样的装置的传递系统可包含局部输注导管，以便按照给药者控制的速率传递雷帕霉素。在其它实施方案中，可使用注射针。雷帕霉素也可使用口服剂量形式或或慢性可注射的贮库形式或传递雷帕霉素约7-45天的时期的贴剂来全身传递，以达到足以抑制负面重塑的血管组织水平。当在用或不用支架的有选择的血管成形术之前给药数天时，这样的治疗将用于减轻或预防再狭窄。在猪和兔模型中产生的数据显示，从非易蚀的聚合物支架涂层将雷帕霉素以剂量范围(35-430ug/15-18mm冠脉支架)释放进入血管壁产生新生内膜增生的最大值为50-55%的减少，如在下表3中所示。这种减少在猪模型中涂层不会持续90-180天(最大在约28-30天)，如在下表4中所示。使用雷帕霉素-涂层的支架的动物研究.数值为均数土均数的标准误<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>内膜增生比动物模型中所观察到的有显著意义上的减少(基于新生内膜增生的幅度和持续时间的减少)。人对雷帕霉素的临床反应揭示，使用血管造影术和血管内超声波两者测量，支架内新生内膜的增生基本全部消失。如在下表5中所示，这些结果持续至少l年。用雷帕霉素-涂层的支架治疗的患者(N-45位患者)QCA=定量冠状血管造影术SD=标准误IVUS=血管内超声波表5.0效果量度西罗莫司FIM95%(N=45患暑，45处损伤)置信界限手术成功(QCA)100.0%(45/45)[92.1%,100.0%14个月在-支架部位的直径狭窄(％)均值土SD(N)機±6.1%(30)2.6%,7.0%范围(最小值，最大值)(-8.20/0,14.9%)6个月在-支架部位的直径狭窄(％)均值士SD(N)8雄7.6%(13)[4.8%,13.0%范围(最小值，最大值)(-2.9%,20.4%)12个月在-支架部位直径狭窄(％)均值士SD(N)8.9%±6.1%(15)[5.80/O,12.0%]范围(最小值，最大值)(-3.0%,22.0%)4个月在-支架部位的延迟损失(mm)均值土SD(N)0.00±0.29(30)[-0.10,0.10]范围(最小值，最大值)(-0.51,0.45)6个月在-支架部位的延迟损失fmm)均值土SD(N)0.25土0.27(13)范围f最小值，最大值)(-0.51,0.91)12个月在-支架部位的延迟损失fmm)均值士SDnv)0.11±0.36(15)-0.08,0.29]范围f最小值，最大值)(-0.51,0.82)4个月阻塞物体积(％)(IVUS)均值土SD(N)翻％±2.78%(28)[9.45%,11.51%范围(最小值，最大值)(4.60%,16.35%)6个月阻塞物体积(％)(mis)均值土SD(N)7.22%±4濕(13)[4.72%'9.720/0],范围(最小值，最大值)(3.82%,19.88%)12个月阻塞物体积(％)(IVUS)均值土SD(N)2.11%±5.28%(15),范围(最小值，最大值)(0.00%,19.89%)6个月把损伤的血管再生(TLR)0.0%(0/30)-3,4-二氢-2-(1印-喹啉酮}是111型(环GMP抑制的)磷酸二酯酶的抑制剂，具有抗血小板特性和血管舒张特性。西洛他唑原先是作为环核苷酸磷酸二酯酶3的选择性抑制剂来开发。血小板和血管平滑肌细胞中的磷酸二酯酶3抑制预期能提供抗血小板作用和血管舒张；但是，最近的临床前研究已证明西洛他唑还具有抑制多种细胞的腺苷摄取的能力，这一特性将西洛他唑与其他磷酸二酯酶3抑制剂如米力农区别开来。因此，已证实西洛他唑具有基于多种新作用机理的独特抗血栓形成特性和血管舒张特性。^止头j四^^aa估夂禾^iL八石/夙:x卄伏乍曰"叨5又。参见例^口MatsutaniM.，UedaH.等人"Effectofcilostazolinpreventingrestenosisafterpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty(西洛他哇在经皮冠状动脉内血管成形术后防止再狭窄的作用)，Am.J.Cardiol1997,79:1097-1099,KunishimaT.,MushaH.,EtoF.,等人Arandomizedtrialofaspirinversuscilostazoltherapyaftersuccessfulcoronarystentimplantation试验)，ClinThor1997，19:1058-1066和TsuchikaneE.FukuharaA"KobayashiT.,等人Impactofcilostazolonrestenosisafterpercutaneouscoronaryballoonangioplasty(西洛他峻对经皮冠状动脉球嚢血管成形术后的再狭窄的影响),Circulation1999,100:21-26。根据本发明，可将西洛他唑设置成从医学装置或医学装置涂层緩释，以帮助减少医学装置表面上的血小板沉积和血栓形成。如本文所述，这种医学装置包括任何与血液一直保持接触的短期和长期植入物，如心血管支架、外周血管支架和颅骨内支架。任选地，可将西洛他唑与雷帕霉素或其他强效抗再狭窄剂组合掺入到适当的聚合物涂层或基质中。西洛他唑的掺入和随后从医学装置或医学装置涂层的緩释，会更好地减少医学装置表面上的血小板沉积和血栓形成。如上所述，有临床前和临床证据表明西洛他唑还具有抗再狭窄作用，这部分上是因为它的血管舒张作用。因此，西洛他唑对接触血液的器械如药物洗脱支架的至少两个方面有效。因此，可采用西洛他唑与另一强效抗再狭窄剂的组合，来局部治疗心血管疾病和减少医学装置表面上的血小板沉积和血栓形成，所述抗再狭窄剂包括雷帕霉素如西罗莫司、其类似物、衍生物、同类物(congener)和缀合物，或者紫杉醇(paclitoxel)、其类似物、衍生物、同类物和缀合物。虽然是针对支架进行描述，但要着重指出的是，针对这些示例性实施方案描述的药物组合可在多种医学装置上使用，有些医学装置在本文中有描述。图75示出了西洛他唑和雷帕霉素在支架上的组合的第一示例性构造(configuration)。在这个示例性实施方案中，支架是获自CordisCorporation的BxVelocity⑧支架。在这个具体的构造中，支架7500涂布有三个层。第一层或内层7502包含180微克(l80吗)西罗莫司和聚乙烯-醋酸乙烯共聚物(polyethelene-co-vinylacetate)与聚曱基丙烯酸丁酯(EVA/BMA)的共聚物基质，其中西罗莫司相当于内层7502总重量的45%,共聚物基质相当于内层7502总重量的55%。第二层或外层7504包含100微克(100吗)西洛他唑和EVA/BMA的共聚物基质，其中西洛他唑相当于外层7504总重量的45%,共聚物基质相当于外层7504总重量的55%。第三层或扩散覆盖层(diffUsionovercoat)7506包含200微克(200)ig)BMA。含量回收范围对于西罗莫司为标示药物含量的85%，对于西洛他唑为标示药物含量的98°/。。西洛他唑和西罗莫司的体外释放动力学在图76中示出，并在下文中作更详细的描述。图77示出了西洛他唑和雷帕霉素在支架上的组合的第二示例性构造。如上所述，支架是获自CordisCorporation的BxVelocity⑧支架。在这个示例性实施方案中，支架7700涂布有三个层。第一层或内层7702包含180微克(180jig)西罗莫司和EVA/BMA的共聚物基质，其中西罗莫司相当于内层7702总重量的45%,共聚物基质相当于内层7702总重量的55%。第二层或外层7704包含100微克(100iig)西洛他唑和EVA/BMA的共聚物基质，其中西洛他唑相当于外层7704总重量的45%,共聚物基质相当于外层7704总重量的55%。第三层或扩泉霞盖层7706包含100微克(100(xg)BMA。同样，含量回收范围对于西罗莫司为标示药物含量的85%,对于西洛他唑为标示药物含量的98%。西〉^f也唑和西罗莫司的体外释放动力学在图78中示出，并在下文中作更详细的描述。比较图76和78可容易看到，西罗莫司和西洛他唑从包含较厚的BMA扩散覆盖层(即200微克)的构造的药物释放速度，比从包含100孩史克BMA扩M盖层的构造的药物释放速度要慢。因此，通过扩_盖层的选择性使用，可实现对两种药物的药物洗脱速度的额外控制(additionalcontrol),这在本文中有更充分的描述。扩散覆盖层的选择性使用包括厚度及其他特征，包括化学不相容性(chemicalincompatibility)在内。图79示出了西洛他唑和雷帕霉素在支架上的组合的第三示例性构造。这个构造在结构上与图75的构造相同，但西洛他唑的量减少到50微克(50昭)。和前面的示例性实施方案一样，存在着支架7900和三个另外的层7902、7904和7906。但是重量百分比保持相同。上述三种构造的抗血栓形成功效在图80中显示。图80示出上述西罗莫司/西洛他唑组合涂层在体外牛血液环路模型(bovinebloodloopmodel)中的抗血栓形成特性。在体外牛血液环路模型中，将新鲜的牛血液肝素化以适合(adjustfor)约200秒钟的快速凝固时间(acuteclottingtime,ACT)。血液中的血小板含量用铟111进行标记。在本研究中，将支架布置在硅酮管中，硅酮管是供进行血液循环的闭合环路系统的一部分。用循环泵使肝素化的血液循环通过该闭合环路系统。随着时间的推移会有血凝块和血栓在支架表面上积累，从而降^氐血液通过带支架的环路的流速。当流速降低到起始值的50%时，或者如果试验的支架没有一个降低流速达50%的话在90分钟时，停止流动。用P射线计数器计数支架表面上的总放射性(In111)，用在图表中设定为100%的对照装置(controlunit)归一化。较小的数值表示表面上的血栓形成较少。所有三个西罗莫司/西洛他唑双药物涂层组，与没有附加的西洛他唑化合物的对照药物洗脱支架相比，减少支架表面上的血小板沉积和血栓形成达90%以上。柱条8002^表归一化到100%的对照洗脱支架。对照药物洗脱支架是获自CordisCorporation的Cypher⑧西罗莫司洗脱冠状动脉支架。柱条8004是涂布肝素的支架,获自CordisCorporation,为BxVelocity⑧冠状动脉支架商标中的HEPACOAT。柱条8006是按图75所示的构造设置的支架。柱条8008是按图77所示的构造设置的支架。柱条8010是按图79所示的构造设置的支架。爿t人图80可容易看到，西洛他唑显著地减少了血栓形成。涂布有西洛他唑的器械的抗血栓性能的另一个关键参数，是药物从涂层释放的持续时间。这在器^U直入后的两个星期里特别重要。在双药物洗脱涂层的猪药物洗脱PK研究中，西洛他唑和西罗莫司都从涂层慢慢释放，导致持续的药物释放曲线(drugreleaseprofile)。猪PK研究的目的是评估药物洗脱支架在给定植入时间的局部药代动力学。通常，将三个支架植入在猪的三条不同冠状动脉中保持至给定的时间点，然后取回进行总药物回收分析。各支架是在预定的时间点取回；即1天、3天和8天。将支架进行提取，用HPLC(高效液相色谱法)分析总药物量，来确定剩余在支架上的药物的总量。支架上的原始药物量与在给定时间收回的药物量之差，代表了在该时间里释放的药物量。药物向周围动脉组织的连续释放，是防止冠状动脉中的新内膜生长和再狭窄的原因。正态图(normalplot)代表了总释放药物百分数C3/0，Y轴)与植入时间(天，X轴)的关系。如图81所示，在植入8天后，两种药物大约有80%保持在药物涂层中。另外，两种药物以相似的速度释放，尽管它们各自的logP值和水溶性有相对较大的差异。曲线8102代表西洛他唑，曲线8104代表西罗莫司。它们各自的体外释放曲线在图82显示。与体内释放曲线相似，西罗莫司(用正方形表示)和西洛他唑(用菱形表示)都释放得相当慢，这两种药物的释放都仅为约35%。图81和82分别代表从按照图83的构造涂布的支架的体内和体外释放速度，其中西罗莫司和西洛他唑在一个单一层中，而不是在两个分开的层中。在这个示例性的构造中，支架8300涂布有两个层。第一层8302包含西罗莫司、西洛他唑的组合和EVA/BMA共聚物基质。第二层或扩散覆盖层8304只包含BMA。更具体的说，在这个实施方案中，第一层8302包含西罗莫司和西洛他唑的组合和EVA/BMA共聚物基质，其中该组合占第一层8302总重量的45%，EVA/BMA共聚物基质占第一层8302总重量的55%。扩M盖层包含100微克(100吗)BMA。图84和85分别代表从按照图75的构造涂布的支架的体内和体外释放速度。比较图84和81可容易看到，在相同的猪PK模型中，分层的双药物洗脱涂层与双药物底涂层相比具有相对较快的释放速度。在图84中，曲线8402代表西;^f也唑，曲线8404代表西罗莫司。但是，两种药物在每个时间点的释放百分I1A相当的。各自的体外释放速度曲线在图84中显示，其中菱形代表西洛他唑，正方形代表西罗莫司。与双药物底涂层比较发现，两种药物都以快得多的速度释放，这反应了体内PK研究中所显示的快速释放曲线。因此，将药物组合在单一的层中，可导致对洗脱速度的更高程度的控制。如上所述，雷帕霉素如西罗莫司和西洛他唑的组合在减少平滑肌细胞增殖和增殖方面，会比任一种单独的药物更有效。另外，如本文所示，西洛他唑从组合涂层的释放可以以持续的方式控制，以实现对支架表面或其他接触血液的医学装置的表面上的血小板沉积和血栓形成的长时间抵抗作用。西洛他唑在组合涂层中的4参入，可与西罗莫司一起安排在单一层中，或者安排在含西罗莫司的层外面的单独层中。西洛他唑由于水溶性相对较低，在支架或其他医学装置植入体内后，西洛他唑具有得以在涂层中保持相对较长时间的潜在可能。与内层中的西罗莫司相比相对较慢的体外洗脱提示了这一可能性。西洛他唑稳定，可溶于普通的有机溶剂中，且与本文所述的各种涂层技术相容。还要着重指出的是，西罗莫司和西洛他唑都可掺入在非可吸收的聚合物基质中或者掺入到可吸收的基质中。如下文所更详细说明，可将不相容聚合物的组合与雷帕霉素和霉酚酸、雷帕霉素和曲古抑菌素A、雷帕霉素和克拉屈滨、雷帕霉素和托泊替康、雷帕霉素和依托泊苷、雷帕霉素和Panzem、雷帕霉素和西洛他唑和/或本文所述的任何药物、药剂和/或化合物进行组合使用，以使这些药物、药剂和/或化合物或它们的组合从医学装置得到控制局部递送。另外，这些不相容聚合物可以以各种不同的组合进行使用，以控制各单个药剂从药剂组合的释放速度。例如，从上述的试验看出，霉酚酸的洗脱比雷帕霉素更快。因此，可采用恰当的不相容聚合物组合来确保两种药剂以相同的速度洗脱，如果期望这样的话。上述的涂层和药物、药剂或化合物可以与多种医学装置进行组合使用，特别是与可植入的医学装置如支架和支架-移植物(stent-graft)进行组合使用。其他的器械如腔静脉滤器和吻合装置(anastomosisdevice)也可带上其中具有药物、药剂或化合物的涂层来使用。图l和2所示的示例性支架是球嚢扩张支架。球嚢扩张支架可用于多种血管或导管，特别适用于冠状动脉。另一方面，自扩张式支架特别适用于其中压挤恢复(crushrecovery)是关键因素的血管中，例如在颈动脉中。因此，要着重指出的是，任何上述的药物、药剂或化合物以及涂层都可与本领域公知的自扩张式支架进行组合使用。手术吻合术是对各结构的手术接合，具体的说各管形器官的接合，以在它们之间造成互通。血管手术通常涉及在各血管之间或在血管和血管移植物之间造成或恢复向重要组织的血液流动通道。冠状动脉搭桥手术(CABG)是一种恢复向局部缺血心肌的血液流动的手术程序，局部缺血心肌的血液供应因为一条或多条冠状动脉的闭塞或再狭窄而受削弱。一种进行CABG手术的方法，涉及到从身体其他地方获取隐静脉或者其他静脉管道或动脉管道，或者使用人造管道如用Dacron⑧或GoreTex⑧管制成的人造管道，并将这个管道作为旁路移植物从可行的动脉如主动脉连接到阻塞或狭窄处下游的冠状动脉。优选采用天然移植物而不是合成移植物。其近端和远端分离的移植物称为"游离移植物"。第二种方法涉及到将较不重要的动脉如内乳动脉从其天然位置改道(reroute)，使得它可连接到闭塞处下游的冠状动脉。移植血管的近端保持连接在其天然位置。这个类型的移植物称为"蒂状移植物"。在第一个情况中，旁路移植物必须通过端侧吻合在移植物的近端和远端处连接到天然动脉。在第二个技术中，必须在用作旁路的动脉的远端处进行至少一个端侧吻合。在下文给出的示例性实施方案的描述中，将提到在游离移植物上进行的吻合，作为近端吻合和远端吻合。近端吻合是在移植血管的与血液源例如主动脉连接的末端上进行的吻合，远端吻合是在移植血管的与其中流过的血液的目的地例如冠状动脉连接的末端上进行的吻合。吻合有时还会被称为第一吻合或第二吻合，这是指吻合进行的顺序，而不管吻合是在移植物的近端还是远端进行。目前，几乎所有的血管吻合都是通过常规的手工缝合来进行。进行吻合缝合是一项费时且艰难的工作，要求手术医生具有高超的技艺和丰富的实践。重要的是，每次吻合都能给血液提供平滑开阔的流动通道，且连接完全没有渗漏。并不总是能在第一次尝试就获得完全无渗漏的密封。因此，经常需要对吻合进行再缝合，以将任何检测到的渗漏封闭。出于几个原因，手工缝合吻合的耗时性在CABG手术中特别值得关注。首先，患者在手术程序的大部分时间要求在心肺旁路(CPB)上进行维持，心脏必须从系统循环隔离开来(即"夹钳(cross-clamped)"),且心脏必须经常被停搏，通常是通过输注冷停搏液来停搏，使得心脏上的吻合部位在进行吻合缝合过程中静止和无血液。心肺旁路、循环隔离和心搏停止本来就是非常创伤的，且发现某些手术后并发症的频率与心脏处于停搏的持续时间(常称为"夹钳时间")成正比。其次，由于心脏手术室时间成本高，手术程序的任何延长都会给医院和给患者显著增加旁路手术的成本。因此，需要通过在不降低吻合的质量或有效性的同时加快吻合程序，来降低夹钳时间和整个手术时间。常规手工缝合吻合所要求的操作技能已经达很高的程度，而胸腔闭式(closed-chest)或洞穴式切口(port-access)胸腔镜旁路手术所要求的程度更高，这种手术是设计来与标准的胸腔开式(open-chest)CABG手术相比减少CABG手术死亡率的新开发的手术程序。在胸腔闭式程序中，通过在患者胸腔的肋间隙中作出狭窄的洞穴式切口获得通向心脏的手术入口，且该程序是在胸腔镜观察下进行。由于患者的胸腔没有打开，必须使用通过洞穴式切口安置的伸长的仪器——该仪器用以接近组织和用以保持和操纵用来进行吻合的针和缝线——来在一定的距离进行吻合的缝合。这要求的操作技能比胸腔开式CABG手术过程中已经很困难的缝合吻合程序还要高。为了减少胸腔开式或胸腔闭式CABG手术过程中产生血管吻合的困难，要是能提供在旁路移植物或动脉和心脏的主动脉或天然血管之间产生可靠的端侧吻合的快速方法，则是非常合乎需要的。第一种旨在加快和改进吻合程序的方法是采用钉扣(stapling)技术。钉扣技术已被成功应用在许多不同的手术领域以使組织连接更快和更可靠。钉扣技术的最大进步在于胃肠手术领域。已开发出各种手术用钉扣仪器，用于对中空或管状器官如肠进行端端、侧侧和端侧吻合。可惜的是，这些仪器不容易适应用于产生血管吻合。这部分上是因为难以使仪器小型化以使它们适合于更小的器官如血管。可能还更重要的是需要给血液提供平滑开阔的流动通道。已知的用以进行管状器官的端侧或端端吻合的胃肠钉扣仪器，是设计来产生内翻吻合(invertedanastomosis),即组织向内折入被连接的器官的内腔中。这在胃肠手术是可接受的，在这个手术中最重要的是接近肠道的外层(浆膜)。这是一起生长以形成牢固永久连接的组织。但是，在血管手术中，出于几个原因，这一几何构造(geometry)是不可接受的。首先，被内翻的血管壁会造成血液流动的中断。这会造成中断处下游的流动减少和局部缺血，或者情况更严重的是，所产生的流动中断或漩涡会成为血栓位点，而血栓会脱落栓子或在吻合部位闭塞血管。其次，与肠道不同的是，血管的外表面(外膜)当被接近时不会一起生长。因此，要永久需要缝线、钉器(staple)或其他连接装置来维持血管吻合的结构完整性。再次，为建立永久的无血栓形成的血管，最内层(内皮)应一起生长以使整个血管有连续、不间断的衬里。因此，优选具有这样的钉扣仪器，它会产生外翻的即向外折的血管吻合，或者它会产生直接的端端接合而没有内翻。至少已有一种钉扣仪器被应用于在CABG手术过程中进行血管吻合。这个装置——首先由VasiliiI.Kolesov博士使其适用于CABG手术，之后由EvgeniiV.Kolesov博士(美国专利第4,350,160号)改进——被用来在内乳动脉(IMA)或静脉移植物和一条冠状动脉(主要是左前降冠状动脉，LAD)之间产生端端吻合。由于该装置仅能进行端端吻合，首先必须将冠状动脉切断和从周围心肌解剖出来，并将暴露端外翻以进行连接。这个技术限制了该装置对冠状动脉完全闭塞的病例的适用性(indication),因此通过完全切断阻断处下游的冠状动脉来产生吻合没有血液流动的损失。因此，这个装置在冠状动脉仅部分闭塞的情况中不适用，并且完全不适用于在旁路移植物和主动脉之间产生近端侧端吻合。提供用于端侧血管吻合的血管钉扣装置一个尝试，在授予Kaster等人的美国专利第5,234,447号("侧端血管吻合钉扣器械，，)中有描述。Kaster等人提供的是环形钉器，其中从环的近端和远端延伸出的钉器脚(stapleleg)将端侧吻合中的两条血管连接在一起。但是，Kaster等人没有提供快速和自动进行吻合的完整系统。Kaster等人公开的应用吻合用钉器的方法，涉及到对钉器的大量手工操作，在移植物连接之后和插入到在主动脉壁中作出的开口中之前，要使用手动才喿作的工具将钉器的远端尖头(tine)逐个变形。在应用Kaster等人的钉器时的一个更为困难的操作，涉及到小心地将移植血管外翻在钉器脚的削尖末端(sharpenedend)上，然后用钉器脚刺穿血管的被弄平的边缘(evenededge)。这个技术的实验应用尝试已证明非常有问题，因为难以操纵移植血管，且对移植血管壁有潜在损害。出于速度、可靠性和方便性考虑，优选在进行吻合的同时避免需要复杂的操作。然后还必须在钉器脚上进行进一步的弯折操作。一旦钉器的远端尖头已被变形，可能难以将钉器插入通过主动脉切开术开口。Kaster等人的装置的另一个缺点在于，钉器的远端尖头会在移植血管的被弄平在钉器上的地方刺穿血管壁。移植血管管壁的刺穿，会潜在地引起吻合的泄漏，且可能损及移植血管管壁的结构完整性，充当切割乃至撕破的位点，而这会导致突难性破坏。由于Kaster等人的钉器脚仅在选定的地方施加压力给吻合，有在钉器脚之间发生泄漏的潜在可能。钉器远端尖头还在吻合位点处暴露于血液流动通道，而在这个位点最关键的就是要避免形成血栓的潜在可能。还有这样的潜在可能，即钉器刺穿管壁的移植血管的中层的暴露，会成为内膜增生发作的位点，这会损及如上所述的移植物长期开发性(patency)。由于这些潜在的缺点，需要使与移植血管的连接尽可能对血管壁无创伤，和尽可能消除吻合位点当中或移植血管内腔当中的任何外来材料或平滑无间断内膜层之外的任何血管层的暴露。加快和改进吻合的第二个方法，是通过使用吻合配件(anastomoticfitting)将血管连接在一起。提供用于端侧血管吻合的血管吻合接头装置的一个尝试，在授予Kaster等人的美国专利第4,366,819号("吻合配件")中有描述。该装置是具有如下四部分的吻合配件管状部件，移植血管被弄平在其上；环法兰，其从主动脉内腔里边接合(engage)主动脉壁；固定环；和锁紧环，其接合主动脉壁的外部。另一种类似的吻合接头在同样授予Kaster的美国专利第4,368,736号中描述。这个装置是管状配件，其带法兰的远端用连接环系接到主动脉壁，近端具有移植物固定圈(fixationcollar)用以连接到移植血管。这些装置具有多个缺点。首先，所述的吻合配件使吻合装置的外来材料暴露于动脉中的血液流动通道。这是不合需要的，因为血液流动通量当中的外来材料会具有造成溶血、血小板沉积和血栓的倾向。当外来材料暴露于血流时，对该材料的免疫应答，如对该材料的排斥或者该材料的存在所引起的自身免疫应答，会趋向于变得更强。故此，优选的是，会暴露于血液流动通道的吻合配件内表面尽可能多地用来自靶标脉管或来自移植血管的血管组织进行覆盖，使得会有平滑、连续、血液相容的内皮层呈现给血流。Kaster在'819号专利中描述的吻合配件还具有这样的潜在缺点，将移植血管保持在吻合配件上的钉(spike)非常接近血液流动通道，这会潜在地对血管造成创伤，而创伤会导致吻合中出现渗漏或者导致血管的机械完整性削弱。因此，需要提供尽可能对移植血管无创伤的吻合配件。任何锋利部件(feature)如连接钉都应尽可能远离血液流动通道和吻合部位放置，使得血管的吻合密封或结构完整性没有受削弱。另一种装置——用于端端吻合的3M-Unilink装置(美国专利第4,624,257号、第4,917,090号和第4,917,091号)设计用于微型手术，如用于意外切断的血管的再连接。这个装置提供具有两个外翻环的吻合钳(anastomosisclamp),这两个外翻环通过在它们相对表面上的一系列刺钉(impalingspike)锁定在一起。但是，这个装置在端侧吻合使用中笨拙，往往会使靶标脉管变形；因此目前在CABG手术中没有使用。由于将血管插入到装置中也需要精巧的过程，该装置也不会适合洞穴式切口手术。为了解决这些和其他的问题，需要提供能在各血管或其他中空器官和脉管之间进行端侧吻合的吻合装置。还需要提供这样的吻合装置在进行吻合时对血管的创伤减至最低，使暴露于血管当中的血液流动通道的外来材料的量减至最低，避免泄漏问题和促进快速内皮化和愈合。还需要的是本发明提供以最少量的手工操作快速和自动进行吻合的完整系统。吻合装置可用来连接生物组织，更具体的说连接管状器官以产生流体通道。各管状器官或脉管之间的连接可以做成侧侧连接、端端连接和/或端侧连接。通常，存在着移植脉管和靶标脉管。靶标脉管可以是动脉、静脉或者任何其他导管或携带流体的脉管如冠状动脉。移植脉管可包含合成材料、自体同源(autologus)脉管、同源(homologus)脉管或异种移植物(xenogmft)。吻合装置可包含任何合适的生物相容性材料，例如金属、聚合物和弹性体。另外，取决于所要做的连接类型，吻合装置有多种设计和构造。与支架相似，吻合装置会对靶标脉管造成一定的损伤，从而引起身体应答。因此，与支架的情况一样，存在着会导致闭塞连接(blockedconnection)的平滑肌细胞增殖的潜在可能。因此，需要使吻合部位的平滑肌细胞增殖和炎症减至最低或基本上消除。雷帕霉素和/或其他药物、药剂或化合物可以以类似于上述支架的方式进行使用。换句话说，吻合装置的至少一部分可涂布上雷帕霉素或其他药物、药剂和/或化合物。图10-13示出用于端侧吻合的示例性吻合装置200。示例性的吻合装置200包括紧固法兰202和连接的^T器构件204。如上所述，吻合装置可包含任何合适的生物相容性材料。优选地，吻合装置200包含可变形生物相容性金属，如不锈钢合金、钛合金或钴合金。同样如上所述，可用表面涂层或包含药物、药剂或化合物的表面涂层，来改进装置的生物相容性或其他材料特性，以及减少或基本上消除身体对装置的置入的响应。在该示例性实施方案中，当吻合完成时，紧固法兰202位居于靶标脉管壁208的内表面206上。为了大大减少溶血、血栓形成或异物反应的风险，紧固法兰202的总质量优选尽可能小，以减少靶标脉管内腔210当中外来材料的量。紧固法兰202为丝环的形式，其内径当完全扩张时稍大于移植脉管壁214的外径和和在耙标脉管壁208作出的开口216的外径。最初，紧固法兰202的丝环具有波浪状形状以减少环的直径，使得它会容易地通过靶标脉管壁208中的开口216装入。多个钉器构件204基本上朝近端方向从丝环垂直延伸。在该说明性的示例性实施方案中，有9个钉器构件204连接到丝环紧固法兰202。吻合装置200的其他变化方案可能典型地具有4个至12个钉器构件204,这取决于所要连接的脉管的大小和在具体应用中所要求的连接牢固性。钉器构件204可以与丝环紧固法兰202形成为一个整体，或者钉器构件204可以通过焊接、铜焊或任何其他合适的连接方法连接到紧固法兰202。钉器构件204的近端218是削尖的，以容易地刺穿靶标脉管壁208和移植脉管壁214。优选地，4r器构件204的近端218具有倒钩220,以改进当布置吻合装置200时的连接牢固性。吻合装置200是通过将其安装到应用器具222的远端上来准备进行使用。紧固法兰202安装在连接应用器具222的延伸轴226的远端的砧座224上。钉器构件204被向内压向连接到应用器具222的最接近砧座224的圆锥架228。钉器构件204被可滑动地安装在延伸轴226上的帽盖230紧压在这个位置。帽盖230向远端移动而盖住钉器构件204的削尖、带倒钩的近端218,将它们压向圆锥架228。然后将应用器具222插入通过移植脉管214的内腔232。这可有两种方式来进行将应用器具222从移植脉管214的近端到远端插入通过移植脉管内腔232,或者将应用器具222的延伸轴226从远端到近端反向装入到移植脉管内腔232中，哪个方式最方便就采用哪个方式。将应用器具222远端的连接着吻合装置200的砧座224和圓锥架228通过开口216伸入到靶标脉管的内腔210中。接着，将移植脉管壁214的远端234外翻压向靶标脉管壁208的外表面236,移植脉管内腔232居中于靶标脉管壁208的开口216。将帽盖230从钉器构件204的近端218回滑，让钉器构件204向外弹到它们的扩张位置。然后将应用器具222朝近端方向拉，使得钉器构件刺穿开口216周围的靶标脉管壁208和移植脉管214的外翻远端234。应用器具222具有围绕着移植脉管214外部的环形钉扣形成器238。在刺穿步骤过程中，从环形钉扣形成器238对外翻的移植脉管壁稍微施加压力，有助于使钉器构件204刺穿通过移植脉管壁214。应注意在该过程的这一点不要用环形钉扣形成器238施加太大的压力，因为钉器构件204可能会在完全穿透脉管壁之前过早地变形。如果需要的话，可在应用器具222上提供用较柔软的材料如弹性体制成的环形表面，以在钉器构件204刺穿脉管壁的过程中支持脉管壁。一旦钉器构件204已完全穿透靶标脉管壁208和移植脉管壁214,在用砧座224支撑紧固法兰202的同时用较大的力将钉扣形成器238往下压。钉器构件204向外变形，使得削尖的带倒钩的末端218再翻转刺穿外翻的远端234并穿入靶标脉管壁208中，形成永久的连接。为完成吻合，将砧座224通过移植脉管内腔232抽出。随着砧座224状，使得丝环法兰202呈现其完全扩张的直径。或者，丝环紧固法兰202可由有回弹力的材料制成，使得法兰202在靶标脉管内腔210当中释放之前被压缩和保持在波浪状或折叠的位置，而在被释放时则会呈现其完全扩张的直径。另一个可选的构造是移动形状记忆合金制成的吻合装置，使得紧固法兰可被压缩和插入通过靶标脉管的开口，此时通过加热装置200至形状记忆转变温度以上的温度，紧固法兰会返回其完全扩张的直径。在上述的示例性实施方案中，钉器构件204和/或丝环紧固法兰202可涂布上任何上述药剂、药物或化合物如雷帕霉素，以防止或大大减少平滑肌壁增殖。图14示出吻合装置的另一个示例性实施方案。图14是根据本发明另一个示例性实施方案的的用以将至少两个解剖结构连接在一起的器械。器械300包括具有第一末端304和第二末端306的缝线302，缝线302构造成能以待在下文描述的方式穿过解剖结构。缝线302可由多种材料形成，例如具有最小记忆的单丝材料，包括聚丙烯或聚酰胺。任何适当的直径大小都可使用，例如8-0。其他的缝线类型和大小当然也可能使用，它们同样被本发明设想到。针308优选是弯曲的，布置在缝线302的第一末端304。针308的锐尖端310使得能容易地穿透各种解剖结构，和使得针308和缝线302容易地跟着穿过。针308可以以各种方式连接到缝线302，例如通过锻细(swedging)来连接，优选充分地使针308和缝线302的外径尽可能紧密地匹配。器械300还包括布置在缝线302的第二末端306的夹持装置312。根据所示的示例性实施方案，夹持装置312包括第一臂314和第二臂316,它们的硬度优选大于缝线302。第一臂314可以以多种方式连接到缝线302，例如通过每义细(swedging)来连接，优选充分地使缝线302和夹持装置312的外径尽可能紧密地匹配。夹持装置312包括包含可弯曲材料的钉器结构，该材料优选具有足够柔软性和延展性，以发生巻曲和保持其巻曲位置在吻合的外部。这种材料可包括钛或不锈钢。根据所示的实施方案，夹持装置312可称为钉器，缝线302和针308是钉器312的递送系统。图14示出夹持装置312的许多可能的初始构造的一种，即夹持装置312在初始穿过解剖结构和/或在更早的某个时间点时所处的构造。如将要描述的，夹持装置312可从初始构造变动到固定构造，夹持装置312在这个固定构造下将各解剖结构固定在一起。根据所示的示例性实施方案，夹持装置312当弯曲或巻曲时呈现固定构造，如图19所示(下文进一步描述)。夹持装置312优选如图所示基本上为V形或基本上为U形，但可呈现多种形状，以合适特定的手术情况和/或手术以上偏好。臂314和臂316中的一个可以是直的，另一个是弯曲的，或者臂314和臂316可以是共线的。夹持装置312优选和针308—样平滑，其截面和针308一样圓。此外，针308、缝线302和夹持装置312的直径优选基本上相同，特别是针308和夹持装置312,以避免在解剖结构中产生大于钉器312的直径的孔。这样的孔很可能会造成出血和/或泄漏。图15-19示出了使用器械300的一个方法。首先，如图15所示，针308穿过解剖组织318、320,它们例如是血管结构。具体的说，根据所示的示例性实施方案，针308穿过血管结构318、320的边缘322、324。然后，如图16所示，针308拉动缝线302进入并穿过结构318、320。然后如图17-19所示,钉器312被拉入到期望的与结构318、320接近程度，使得它接合在所示吻合和相关内腔326的两侧面上。根据一个示例性的实施方案，牵引缝线302以使钉器312就位钩住。如图19所示和如前面所提到的，钉器312然后从其初始构造变动到固定或巻曲构造328,在这个构造下解剖结构318、320被连接在一起而实现它们之间的吻合。钉器312在吻合的边缘产生基本上360度的环，其中弯曲部分330位于内腔321的外部。有多种工具和/或机构可用来将钉器312巻曲成其固定构造，例如以血管夹(vascularclip)的关闭的方式。然后可用相同的工具或另外的工具来将^"器312与缝线302分离开来，例如通过切断来分离。因此，钉器312从血管结构318、320的内部将血管结构固定在一起，也可从外部将血管结构固定在一起，而许多现有技术下的钉器仅能从外部将相对的结构固定在一起。如上所述，这能达到多个好处。不仅可以产生更好的接近，而且弯曲钉器也比尝试打一个或多个结更简单，还有对组织的创伤没那么大。用单个弯曲操作进行钉器闭合，例如与要求几次推动(throw)的打结相比，对吻合的压力较少。本发明的各实施方案在最小侵入性手术情形中特别有利，因为例如在最小侵入性情形中用推结器打结通过小孔口是特别令人厌烦的，会要求最多达四次或五次推动来防止滑移。如本发明各实施方案所示的，将钉器巻曲通过孔口要简单得多，消除了许多困难。根据一个示例性的实施方案，手术医生用优选有限数量的钉器或其他夹持装置实现血管或其他结构的精确接近，然后用生物胶水或激光技术完成吻合。例如数量为两个或更多个的夹持装置，可用来对各结构进行初始定向或排列，从而用作指导吻合的完成的"向导"。在上述的示例性实施方案中，夹持装置312可涂布上任何上述药物、药剂或化合物如雷帕霉素，以防止或大大减少平滑肌细胞增殖。如上所迷，各种药物、药剂或化合物可通过医学装置进行局部递送。例如，雷帕霉素和肝素可通过支架递送以减少再狭窄、炎症和凝血。以上描述了各种用以固定化药物、药剂或化合物的技术，但是，在递送和定位(positioning)过程中将药物、药剂或化合物保持在医学装置上，对于手术程序或治疗的成功来说是至关重要的。例如，在支架的递送过程中药物、药剂或化合物涂层的脱除会潜在地造成装置的故障。对于自扩张式支架，限制护套(restrainingsheath)的回缩会造成药物、药剂或化合物从支架上擦掉(ruboff)。对于球囊扩张支架，球嚢的扩张可造成药物、药剂或化合物仅通过与球嚢的接触或通过扩张就会从支架上层离下来。因此，这个潜在问题的防止对于获得成功的治疗用医学装置如支架是重要的。有多种方法可用来大大减少上述担忧。在一个示例性的实施方案中，可使用润滑剂或脱模剂。润滑剂或脱模剂可包含任何合适的生物相容性润滑涂料。示例性的润滑涂料可包括硅酮(silicone)。在这个示例性的实施方案中，可将硅酮基涂料的溶液涂覆在球嚢表面上、聚合物基质上和/或自扩张式支架递送器械的护套(sheath)的内表面上，并让其进行空气熟化。或者，可将硅酮基涂料掺入到聚合物基质中。但是，要着重指出的是，有多种润滑材料可使用，基本条件是该材料是生物相容性的，该材料不会干扰药物、药剂或化合物的作用/有效性，该材料不会干扰用来将药物、药剂或化合物固定化在医学装置上的材料。还要着重指出的是，可将一种或多种或全部的上述方法进行组合使用。现参看图20，图中示出球嚢导管的球嚢400，它可用来原位扩张支架。如图所示，球嚢400包含润滑涂层402。润滑涂层402起到使球嚢400和医学装置上的涂层之间的粘附减至最低或基本上消除的作用。在上述的示例性实施方案中，润滑涂层402会使球嚢400和肝素或雷帕霉素涂层之间的粘附减至最低或基本上消除。润滑涂层402可以用多种方式连接到球嚢400并维持在其上，包括但不限于将来自溶液或悬浮液的涂层材料进行浸涂、喷涂、刷涂或旋涂，然后按需进行熟化或溶剂去除步骤。诸如以下的材料可用来制备这些涂层合成蜡如二乙二醇单硬脂酸酯、氢化蓖麻油、油酸、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、乙撑双硬脂酰胺、天然产物如石蜡、鯨蜡、carnuba蜡、海藻酸钠、抗坏血酸和粉(flour)、氟化化合物如全氟烷烃、全氟脂肪酸和醇、合成聚合物如硅酮如聚二曱基硅氧烷、聚四氟乙烯、聚氟醚、聚烷基乙二醇如聚乙二醇蜡，和无机材料如滑石粉、高岭土、云母和二氧化硅。全氟烯烃和全氟烷烃的气相沉积聚合，例如聚对二曱苯(parylene)-C沉积或射频等离子体聚合，也可用来制备这些润滑涂层。图21示出图1所示支架100的带102的截面。在这个示例性的实施方案中，润滑涂层500固定化在聚合物涂层的外表面上。如上所述，可将药物、药剂或化合物掺入到聚合物基质中。图21所示的支架带102包括包含聚合物和雷帕霉素的底涂层502和同样包含聚合物的表面涂层504或扩散层504。润滑涂层500通过任何合适的方式附接到表面涂层502，包括但不限于将来自溶液或悬浮液的涂层材料与或不与用以产生表面涂层的聚合物一起进行喷涂、刷涂、浸涂或旋涂，然后按需进行熟化或溶剂去除步骤。也可使用气相沉积聚合和射频等离子体聚合，来将适于这个沉积方法的润滑涂层材料附接到表面涂层。在另一个示例性的实施方案中，可将润滑涂料直接掺入到聚合物基质中。如果使用自扩张式支架，可将润滑涂层附接到限制护套的内表面。图22示出了递送器械护套14的内腔当中的自扩张式支架200的部分截面图。如图所示，润滑涂层600附接到护套14的内表面。因此，当布置支架200时，润滑涂层600优选使护套14和涂有药物、药剂或化合物的支架200之间的粘附减至最〗氐基本上消除。在另一个方法中，可应用物理和/或化学交^:方法，来改进含有药物、药剂或化合物的聚合物涂层和医学装置表面之间或者含有药物、药剂或化合物的聚合物涂层和底漆(primer)之间的结合强度。或者，也可使用其他通过传统涂层方法如浸涂、喷涂或旋涂或者通过射频等离子体聚合涂覆的底漆，来改进结合强度。例如如图23所示，可如下改进结合强度首先将底漆层700如气相聚合的聚对二曱苯-C沉积在装置表面，然后放置包含这样的聚合物的第二层702,该聚合物在化学组成上与构成含药物基质704的一种或多种聚合物相似，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚曱基丙烯酸丁酯，但已被修饰成含有交联部分。这个第二层702然后在暴露到紫外光后与底漆发生交联。应指出的是,熟悉本领域的人员会认识到，使用在活化剂存在或不存在下能被热活化的交联剂，可获得类似的结果。然后用溶剂将含药物的基质704层叠到第二层702，该溶剂会部分地或完全地使第二层702溶胀。这会促进聚合物链从基质连到第二层702和反过来从第二层连到含药物基质704。从被涂布的各层除去溶剂后，在各层之间形成聚合物连的互相渗透或互相连锁的网络，从而增加它们之间的粘附强度。表面涂层706如上所述^f吏用。在医学装置如支架出现相关的困难。在药物涂布支架弯曲状态，一些支柱(strut)互相接触，当支架扩张时，运动会造成包含药物、药剂或化合物的聚合物涂层粘结和伸展。这个作用会潜在地造成涂层与支架的某些区域分离。涂层自粘附的主要机理据认为是由于机械力所致。当聚合物与自己发生接触时，它的链会缠结在一起造成机械联结，类似于Velcro⑧。某些聚合物不会互相联结在一起，例如含氟聚合物。但是，对于其他聚合物，可使用粉末。换句话说，可将粉末应用到医学装置表面上的一种或多种掺入药物、药剂或其他化合物的聚合物，以减少机械联结。可使用任何合适的不会干扰药物、药剂、化合物或用来将药物、药剂或化合物固定化到医学装置上的材料的生物相容性材料。例如，抛撒(dusting)水溶性粉末可减少涂层表面的粘着性，这会防止聚合物自身粘结，从而降低分层的潜在可能。粉末应可溶于水，使得它不会带来血栓风险。粉末可包含抗氧化剂如维生素C，或者它可包含抗凝血剂如阿司匹林或肝素。使用抗氧化剂的一个优点可在于这样一个事实，即抗氧化剂可使其他药物、药剂或化合物得到更长时间保存。要着重指出的是，结晶聚合物通常是没有粘性的。因此，如果使用结晶聚合物而不是无定形聚合物，则另外的材料可能不是必要的。还要着重指出的是，没有药物、药剂和/或化合物的聚合物涂层可改进医学装置的操作特性。例如，医学装置的机械性能可通过含有或不含药物、药剂和/或化合物的聚合物涂层来改进。被涂布的支架可具有改进的弹性和提高的耐久性。另外，聚合物涂层可大大减少或消除构成医学装置的不同金属之间的电化腐蚀。吻合装置也一样。如上所述，对于自扩张式支架，限制护套的回缩会造成药物、药剂或化合物从支架擦掉。因此，在另一个示例性实施方案中，可对支架递送装置进行改进以减少擦掉涂层的潜在可能。这对于长的支架例如长的雷帕霉素涂布支架来说特别重要。另外，在支架布置过程中当递送护套回缩时，也有损害支架自身的潜在可能。因此，可对支架递送装置进行改进，以通过使力分布到支架的更多区域来大大减少作用于支架某些区域上的力。本文所述的支架和支架递送系统其本身仅出于说明的目的，本领域技术人员会认识到，可将所公开的设计结合到多种支架和支架递送系统。图35和36示出了根据本发明的示例性自扩张式支架递送器械5010。器械5010包括内外共轴管。内管称为轴5012，外管称为护套5014。自扩张式支架7000位于护套5014当中，其中支架7000与护套5014成摩擦接触，轴5012在支架7000的内腔当中共轴放置。轴5012具有近端5016和远端5018。轴5012的近端5016连接有Luer导丝穀(guidewirehub)5020。从图44最好地看到，轴5012的近端5016优选是打磨的不锈钢海波管(hypotub)。在一个示例性的实施方案中，海波管是不锈钢的，在其近端具有0.042英寸外径，然后渐缩成远端的0.036英寸外径。海波管的内径在整个长度上都是0.032英寸。渐缩的外径是用来逐渐改变海波管沿其长度方向的硬度。海波管硬度的这一变化使得近端或把手端更加刚硬，这是支架布置过程中需要的。如果近端不够硬，则随着布置力的传输，延伸超出下文所述的TuohyBorst阀的海波管区段会变弯曲。海波管的远端具有较多挠性，这使得在曲折的脉管中有更好的跟踪能力。海波管的远端还需要有挠性来使海波管和下文所述的盘巻(coil)区段之间的过渡减至最低。如在下文中更详细描述的，轴5012具有主体部分5022,其中其至少一个区段是由挠性盘巻构件5024做成，看起来非常象压缩的或92封闭的螺旋弹簧。轴5012还包括处于主体部分5022远端的远端部分5026,它优选从高密度聚乙烯和Nylon⑧的共挤出制成。5022和5026两个部分通过本领域普通技术人员公知的多种方式连接在一起，包括热融合、粘合剂粘合、化学键合或机械连接。从图37最好地看出，轴5012的远端部分5026连接有远端尖端(distaltip)5028。远端尖端5028可从本领域公知的多种合适材料制成，包括聚酰胺、聚氨酯、聚四氟乙烯和聚乙烯，包括多层或单层构造。远端尖端5028具有近端5030,其直径与紧紧接近它的护套5014的外径基本上相同。远端尖端5028从其近端5030到其远端5032渐缩成更小的直径，其中远端尖端5028的远端5032其直径小于护套5014的内径。支架递送器械5010在导航到支架布置位点过程中，在导丝8000(图35中显示)上滑行。本文所用的导丝还可指结合有远端保护器械的类似引导装置。一个优选的远端保护装置在国际申请日为1998年2月3日的已公布PCT申请98/33443中公开。如上所述，如果远端尖端5028太硬，它会给导丝通道提供过大力而将导丝8000推向内腔壁，在一些非常曲折的环境中支架递送器械5010会使丝线下垂。给丝线过大力和将器械推向内腔壁，会妨碍装置达到靶标区域，因为导丝不能再引导装置。而且，随着器械前进和被推向内腔壁，损伤处的碎片会被逐出并向上游行进，从而对远端脉管内腔造成并发症。远端尖端5028设计成具有极端挠性的前导边缘和向挠性较低部分的逐渐过渡。远端尖端5028可以是中空的，且可以由多种合适的材料制成，包括40DNylon。它的挠性可通过逐渐增加它的截面直径的厚度来改变，由此在其远端直径最薄，在其近端直径最厚。也就是说，随着你沿着近端方向移动，远端尖端5028截面直径和壁厚增加。这使得远端尖端5028的远端5032能够在远端尖端5028的较大直径和较厚壁厚的挠性较低部分给导丝施加过大力之前被导丝所引导。如上所述的对丝线施加过大力，是在器械由于其硬度的缘故支配装置的方向使其不沿着丝线的时候出现。导丝内腔5034具有匹配以集合推荐大小的导丝的直径，使得导丝8000和远端尖端5028的导丝内腔5034之间有轻微的摩擦接合。远端尖端5028在其远端部分5032和其近端部分5030具有圆形区賴:5036。这能帮助防止护套5014沿远端尖端5028的远端滑动而将护套5Q14的四方边缘暴露于脉管，因为这会给脉管造成损害。这能改进装置的"可推动性"。由于远端尖端5028遇到阻力，它不会让护套5014越过它而暴露出护套5014的四方边缘。相反，护套5014接触到远端尖端5028的圆形区段5036，因此传输施加到远端尖端5028的力。远端尖端5028还具有从近端渐缩的区段5038,它有助于引导远端尖端5028通过布置的支架7000，而又没有提供会抓住或挂住支架支柱末端或内腔内径中的其他不规则物的锐利边缘。连接到轴5012的远端部分5026的是挡块5040，它在远端尖端5028和支架7000的近端。挡块5040可从本领域公知的多种合适的材料制成，包括不锈钢在内，甚至更优选从高度不透X线的材料如铂、金、钽或不透X线的填充聚合物。挡块5040通过任何合适的方式连接到轴5012,包括机械连接或粘合剂粘合，或者通过任何其他本领域技术人员公知的方式。优选地，挡块5040的直径足够大，以与装载的支架7000发生充分的接触，而又不与护套5014发生摩擦接触。如后面将要解释的，挡块5040有助于在布置过程中"推动"支架7000或者保持其相对位置，这是通过防止支架7000在护套5014回缩以进行支架布置过程中在护套5014当中从近端移动来实现。不透X线的挡块5040还有助于在脉管当中布置过程中将支架7000定位在靶标损伤区域当中，这在下文中有描述。支架座5042定义为轴5012的远端尖端5028和挡块5040之间的那部分(图36)。支架座5042and支架7000共轴，使得轴5012的包括支架座5042的远端部分5026位于支架7000的内腔当中。由于轴5012和护套5014之间存在的空间，支架座5042与支架7000发生最小的接触。支架7000在奥氏体相变时经历温度，它会通过在护套5014当中径向向外移动来尝试恢复到其程序安排的形状。护套5014则约束支架7000，这在下文中将详细解释。处于连接到轴5012的被装载支架7000远端的远端的是不透X线的标记5044，它可由铂、包铱的铂、金、钽、钽、不锈钢填充聚合物或任何其他本领域公知的合适材料制成。从图36、37和44可见，轴5012的主体部分5022从挠性盘巻构件5024制成，类似于密封线圈或压缩弹簧。在支架7000的布置过程中，压缩力从挡块5040向Luer导丝毂5020的传输是布置准确性的重要因素。压缩性较大的轴5012导致准确性较低的布置，因为当在荧光镜显像下观察支架7000时没有把轴5012的压缩考虑进去。但是，压缩性较低的轴5012通常意味着较低的挠性，这会降低器械5010导航通过曲折脉管的能力。盘巻构件既获得挠性，也获得对压缩的抗性。当器械5010被导航通过动脉时，轴5012不处于压缩状态，因此盘巻构件5024能自由地跟着递送通道弯曲。在布置支架7000时，随着护套5014回缩在纟皮包住的支架7000上，压力^皮施加到护套5014。由于支架7000是自扩张的，它与护套5014发生接触，因此力沿着支架7000转移到轴5012的挡块5040。这导致轴5012处于压缩力下。当发生这种情况时，挠性盘巻构件5024在各线圈之间没有空隙，因此将压缩力从一个线圈转移到另一个线圏。挠性盘巻构件5024还包括盖5046，它配合在挠性盘巻构件5024上，帮助抵抗盘巻构件5024在弯曲和压缩模式下发生翘曲。盖5046是挤出的聚合物管，优选是这样的柔软材料它能稍微伸长以适应挠性盘巻构件5024的弯曲，但不会让各线圏互相跨越。盖5046可从多种合适的材料制成，包括Nylon⑧和高密度聚乙烯、聚氨酯、聚酰胺、聚四氟乙烯等的共挤出。该挤出物还连接到挡块5040。挠性盘巻构件5024可由本领域公知的多种材料制成，包括不锈钢、镍钛记忆合金和刚性聚合物。在一个示例性的实施方案中，挠性盘巻构件5024从厚0.003英寸宽0.010英寸的不锈钢丝带(ribbonwire)制成。丝带可以是圓的，或者更优选是平的，以减少挠性盘巻构件5024的外形(profile)。护套5014优选是聚合物插管，具有终止于护套毂(sheathhub)5050的近端5048(图35)。当支架7000处在未布置位置时，如图36所示，护套5014还具有终止于轴5012的远端尖端5028的近端5030的远端5052。护套5014的远端5052包括沿着其外表面配置的不透X线的标记带5054(图35)。如下文将要解释的，当标记带5054处在不透X线的挡块5040的近端时，支架7000得到充分布置，从而提示医生现在可安全地将递送器械5010从身体移去。如图36所详细显示，护套5014的远端5052包括扩大区段5056。扩大区段5056的内径和外径大于最接近扩大区段5056的护套5014的内径和外径。扩大区段5056容纳着装载前支架7000、挡块5040和支架座5042。外护套5014在扩大区段5056的近端渐缩到较小的直径。这个设计在1999年2月3日提交的共同待审的美国申请系列号09/243,750中有更充分的说明，该专利申请通过引用结合到本文中。最接近扩大区段5056的护套5014的外径大小的减少，其一个特别的优点在于递送器械5010和递送器械5010被放置通过的引导插管或护套之间的间隙增加。使用荧光镜，医生通过在递送器械5010放置在引导插管当中情况下，将不透X线的溶液注射通入引导插管或护套，在支架的布置之前和之后可观察到脉管当中的靶标位点的图像。由于护套5014和引导插管之间的间隙通过渐缩或减少最接近扩大区段5056的护套5014的外径得到增加，可实现更高的注射速度，让医生获得更好的靶标位点图像。护套5014的渐缩能使在支架放置之前和之后不透X线的流体的注射速度更高。之前的自扩张式支架递送系统碰到的问题是，支架嵌在它所放置的护套当中。参见图45,图中示出的护套构造可有效地用来大大防止支架嵌在护套中，且还可提供其他的优点，在下文中详细描述。如图所示，护套5014包含至少两层、优选三层的复合结构。外层5060可从任何合适的生物相容性材料形成。优选地，外层5060从润滑材料形成，以便护套5014容易插入和去除。在一个优选的实施方案中，外层5060包含聚合物材料如Nylon。内层5062也可从任何合适的生物相容性材料形成。例如，内层5062可从多种聚合物形成，包括聚乙烯、聚酰胺或聚西氟乙烯在内。在一个优选的实施方案中，内层5062包含聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是润滑材料，能使支架递送更容易，从而防止对支架7000的损害。内层5062也可涂布上另一材料，以增加其润滑性，促进支架布置。有多种合适的生物相容性材料可使用。在一个示例性的实施方案中，可使用硅酮基涂料。简要的说，可将硅酮基涂料的溶液注射通过器械，让其在室温下熟化。所用的硅酮基涂料的量应减至最低，以防止涂料转移到支架7000。夹在外层5060和内层5062之间的是丝线加固层5064。丝线加固层5064可采取多种构造。在本示例性的实施方案中，丝线加固层5064包含简单的上下编排或编织模式。用来形成丝线加固层5064的丝线可包含任何合适的材料和任何合适的截面形状。在本说明性示例性实施方案中，形成丝线加固层5064的丝线包含不锈钢和基本上圆形的截面。为了为其预定目的起作用，如下文详细描述的，丝线的直径为0.002英寸。构成护套5014三个层5060、5062和5064共同地增强支架布置。外层5060能促进整个器械5010的插入和去除。内层5062和丝线加固层5064起到防止支架7000嵌在护套5014中的作用。自扩张式支架如本发明的支架7000在给定的温度下会趋向于扩张到它们的程序安排直径。由于支架会努力发生扩张，它会施加径向向外传递的力，可嵌在限制其扩张的护套5014中。因此，丝线加固层5064给内层5062提高径向或箍(hoop)强度，从而对护套5014当中的支架7000的外向传递径向力产生足够的抵抗。内层5062同样如上所述提供较低的摩擦系数表面，以减少布置支架7000所需的力(通常从越5磅至8磅)。丝线加固层5064还给护套5014提供拉伸强度。换句话说，丝线加固层5064给护套5014提供更好的可推动性，即将医生在护套5014上的近端位置施加的力传输到远端尖端5028,这有助于导航通过脉管系统当中的紧密狭窄伤口。丝线加固层5064还给护套5014提供对护套回缩以进行支架布置过程中的拉伸负荷所致的伸长和颈缩(necking)的才氐4元。护套5014可在其整个长度上包括所有三个层，或者仅在某些区段中，例如沿着支架7000的长度包括所有三个层。在一个优选的实施方案中，护套5014沿着其整个长度包括所有三个层。现有技术下的自扩张式支架递送系统不采用丝线加固层。由于典型的自扩张式支架与球囊可扩张冠状动脉支架相比其大小相对较大，因此递送装置的直径或外形(profile)也不得不跟着大。但是，具有尽可能小的递送系统总是有利的。需要这一点，使得装置能伸进更小的脉管，和使得对患者造成的创伤较少。但是，如上所述，支架递送器械中的薄加固层的优点超过稍微增加的外形的缺点。为了使丝线加固层对器械5010的外形的影响减至最低，可对丝线加固层5064的构造进行改进。例如，这可通过多种方式来实现，包括改变编织的间距，改变丝线的形状，改变丝线直径和/或改变所用丝线的数量。在一个优选的实施方案中，用来形成丝线加入层的丝线包括如图46所示的基本上长方形的截面。采用基本上长方形的截面丝线，加固层5064的强度特征可在显著减少递送器械的外形情况下也得到保持。在这个优选的实施方案中，长方形截面丝线的宽度为0.003英寸，高度为0.001英寸。因此，按类似于图45的方式编织丝线，导致了丝线加固层5064的厚度降低500/。，同时保持与0.002圆丝线相同的有利特征。扁平丝线可包含任何合适的材料，优选包含不锈钢。在另一个另选的示例性实施方案中，递送系统的护套可在其内表面包含内层或涂层，这个内层或涂层能大大防止支架嵌在护套中，同时增加护套的润滑性。这个内层或涂层可用于图45和46所示的护套，或者用作另选的手段来降低支架布置力。鉴于涂层较薄，如下文所更详细描述的，递送系统的总体外形即使受到影响，那影响也是最小的。除了增加护套的强度和使它更润滑外，涂料的生物相容性还非常高，这是很重要的，因为它的确接触到血液，虽然至少是暂时接触到。简要的说，在本示例性实施方案中，将硬且润滑的涂层涂覆或粘附到自扩张式递送系统的护套的内表面。涂层提供了多个优于现今使用的自扩张式支架递送系统的优点。例如，涂层提供了硬表面，支架对其施加径向向外传递的力。如上所述，自扩张式支架当装载在递送系统中时，具有恒定的向外的扩张力。这个恒定且相对较高的径向向外传递的力，可迫使构成递送系统的护套的聚合物材料变形(creep),使支架嵌到聚合物表面中。由于支架平台用较大直径的支架开发，径向向外传递力也跟着更高，所以这种现象的出现会增加。因此，嵌入现象会增加布置支架所需的力，因为它会对递送系统内部的支架的运动造成机械阻力，从而妨碍精确布置和对支架造成潜在损害。另外，涂层是润滑的，即它的摩擦系数低。如上所述，润滑的涂层起到进一步减少布置支架所需的力的作用，从而提高医生递送和布置支架的简易性。这对于较新的较大直径支架设计和/或药物/聚合物涂层支架设计来说特别重要，这些设计具有增加的径向力、增加的外形或增加的总直径。润滑涂层对于药物/聚合物涂层的支架特别有利。因此，涂层起到防止支架在布置前嵌在递送系统的护套中和减少护套和支架之间的摩擦的作用，这两方面都会减少布置力。各种药物、药剂或化合物可通过医学装置如支架进行局部递送。例如，雷帕霉素和/或肝素可通过支架递送以减少再狭窄、炎症和凝血。各种用以将药物、药剂或化合物固定化到支架上的技术是公知的；但是，在递送和定位过程中保持药物、药剂或化合物在支架上，对于手术程序或治疗的成功是至关重要的。例如，在支架的递送过程中药物、药剂或化合物的脱落会潜在的造成装置的故障。对于自扩张式支架，限制护套(restrainingsheath)的回缩会造成药物、药剂或化合物从支架上擦掉(ruboff)。因此，这个潜在问题的防止对于获得成功的治疗用医学装置如支架是重要的。图47示出了根据本发明一个示例性实施方案的支架递送系统的周和改进护套的部分截面图。如图所示，材料涂层或层5070粘附或以别的方式连接到护套5014的内圆周。如上所述，材料涂层或层5070包含硬且润滑的物质。在一个优选的实施方案中，涂层5070包含热解碳。热解碳是用于多种可植入医疗假体的公知物质，最常用于心脏瓣膜，因为它将高强度与良好的组织和血液相容性结合在一起。热解碳在可植入医学装置区域中的有用性，是其物理和化学特性的独特组合的结果，这些特性包括化学惰性、各向同性、低重量、紧凑性和弹性。热解碳属于类似于石墨的结构的乱层结构碳(turbostraticcarbon)的特定家族。在石墨中，碳原子以平面六角排列共价键合，堆积成多层，各层之间的键合力相对较弱。在乱层结构碳中，堆积顺序是混乱的，在每个层当中可存在变形(distortion)。各层中的这些结构变形是热解碳的优越展延性和耐久性的原因。简要的说，热解碳的微观结构使得它耐久、坚固和耐磨。另外，热解碳具有高度抗血栓(thromboresistant)，具有与血液和软组织的固有细胞生物相容性。热解碳层5070可沿着护套5014的整个长度沉积，或者只沉积在靠近支架座5042处，如图36和37所示。在一个优选的实施方案中，热解碳层5070附接到支架座5042区域中的护套5014。热解碳层5070可用多种公知的与构成护套5014的聚合物材料相容或可用于该聚合物材料的技术，来沉积或附接到内圆周。选定热解碳层5070的厚度，使得它能防止或大大减少支架嵌在护套5014中的可能性，而又不降低护套5014的挠性或增加自扩张式支架递送系统的外形。如上所述，重要的是护套既有挠性又有可推动性，以在身体当中的曲折通道中导航。另外，总是希望减少经皮递送装置的外形。如上所述，热解碳表面被认为是生物相容性的，特别是就血液接触应用而言。但是，这仅是支架递送应用方面的一个次要好处，因为热解碳层5070在护套5014中的位置仅最低程度地暴露于血液，且在身体中的时间仅为足以递送支架的时间。热解碳层5070可以用多种上述方式附接到护套的内腔。在一个示例性的实施方案中，可将热解碳层5070直接附接到护套5014的内腔。在另一个示例性实施方案中，可通过同样釆用多种公知的技术，将热解碳层5070首先涂覆到多个底材，来间接涂覆到护套5014的内腔。不管是将热解碳层5070直接沉积在护套5014上还是首先沉积在基材上，有多种公知的技术可使用，例如化学气相沉积。在化学气相沉积中，碳材料是在约1000K到约2500K的温度下，从气态烃化合物沉积在合适的下方基材上，例如碳材料、金属、陶瓷及其他材料。在这些温度下，可以理解为什么可能需要使用底材。任何合适的生物相容性的、耐久的和挠性的基材都可采用，然后用本领域公知的技术如粘合剂附接到护套5014的内腔。如上所述，外形和挠性是重要的设计特征；因此，应考虑所选的基材材料类型和/或其厚度。要着重指出的是，在热解碳中可存在多种微观结构，例如各向同性、薄层、基材-核形，和不同含量的剩余氢，这取决于沉积条件，包括温度、源气体的类型、浓度和流速以及下方基材的表面积。其他可用来将热解碳层5070直接附接到护套5014上或基材上的技术，包括脉冲激光烧蚀沉积、射频等离子改性、物理气相沉积以及其他的公知技术。除了热解碳之外，其他可能有利于提供相似特性的材料，包括金刚石样碳涂层、硅烷/硅酮玻璃样表面和薄陶瓷涂层如氧化铝、羟基磷灰石和二氧化钛。在另一个示例性的实施方案中，热解碳涂层可以以如上简述的控制有限多孔性来涂覆。这个控制有限多孔性提供两个独特的好处。首先，多孔性可有助于降低支架与热解碳涂层5070的接触表面积，从而减少支架和护套5014内腔之间的摩4察。其次，润滑材料如生物相容性油、蜡和粉末可浸渍或注入在涂层的多孔表面当中，从而提供润滑材料库，进一步减少摩擦系数。图35和36显示了处于完全未布置位置的支架7000。这是当器械5010被插入到脉管系统中和它的远端被导航到靶标位点时支架所处的位置。支架7000被放置在支架座5042周围和在护套5014的远端5052。轴5012的远端尖端5028处于护套5014的远端5052的远端。支架7000处于压缩状态，与护套5014的内表面发生摩擦接触。护套5014和轴5012当被插入到患者体内时，它们通过TuohyBorst阀5058在它们的近端连锁在一起。这能防止轴5012和护套5014之间的任何滑动运动，这个运动会导致支架7000的过早布置或部分布置。当支架IOO达到其靶标位点和准备好进行布置时，TuohyBorst阀5058打开，使得护套5014和轴5012不再连锁在一起。参见图39-43可最好地描述递送器械5010布置支架7000的方法。在图39中，递送器械5010已被插入到脉管卯00中，使得支架座5042处在耙标病变位点。一旦医生确定轴5012上的指示支架7000两末端的不透X线的标记带5054和挡块5040纟皮充分地;故在耙标病变位点周围，医生会打开TuohyBorst阀5058。医生然后会4爪住轴5012的Luer导丝毂5020,以将轴5012保持在固定位置。之后，医生会抓住近端连接护套5014的TuohyBorst阀5058,并将它相对于轴5012向近端滑动，如图40和41所示。挡块5040防止支架7000随护套5014向后滑动，使得随着护套5014向后移动，支架7000被有效地"推"出护套5014的远端5052，或者相对于靶标位点被保持在位置上。支架7000应以/人远端到近端的方向布置，以使病变血管9000产生血栓的潜在可能减至最低。当护套5014上的不透X线的带5054在不透X线的挡块5040的近端时，支架布置完成，如图42所示。器械5010现在可抽出通过支架7000，从患者中取出。图36和43显示可用于本发明的支架7000的一个优选实施方案。在图36中，支架7000是以布置前的未扩张的压缩状态显示。支架7000优选从超弹性合金如镍钛记忆合金制成。最优选地，支架7000由包含约50.5%(本文所用的百分比指原子百分比)Ni至约60%Ni、最优选约55。/。Ni、其余为合金Ti的合金制成。优选地，支架7000是这样的在体温下具有超弹性，且优选其Af在约21。C至约27。C的范围。支架的超弹性设计使得它是压挤可恢复的(crushrecoverable),这如上所述可为用于不同应用的多种血管装置用作支架或框架。支架7000是具有前后开口端的管状构件，纵轴在它们之间延伸。管状构件具有第一较小直径(图30)以供插入到患者体内和导航通过脉管，和第二较大直径供布置到脉管的耙标区域。管状构件从多个在前端和后端之间延伸的邻接的箍7002构成。箍7002包括多个纵向支柱7004和连接邻接支柱的多个箍7006，其中邻接支柱在相对的末端连接，以形成基本上S形或Z形的图案。支架7000此外还包括多个弯曲的桥7008，它连接邻接的箍7002。桥7008在桥到环连接点将各邻接支柱连接在一起，所述连接点从环的中央偏移。上述几何构造有助于更好地将张力分布在整个支架，防止当支架弯曲时发生金属间接触，和使部件(feature)、支柱、环和桥之间的空缺大小减至最低。当确定支架的工作性质和疲劳寿命性质时，支柱、环和桥的数量和设计性质是重要的因素。优选地，每个箍具有24-36个或更多个支柱。优选地，支架的每箍支柱数与支柱长度(英寸)之比大于200。支柱的长度是在与支架纵轴平行的压缩状态下测量。为试图使各部件经受的最大张力减至最低，支架使用能将张力分布到支架的比其他区域不易发生故障的区域的结构几何形状。例如，支架的一个脆弱区域是连接环的内半径。在所有的支架部件中，连接环发生最多的变形。环的内半径通常会是支架上具有最高水平的张力的区域。这个区域还因为它是支架上的最小半径而非常重要。应力集中通常是通过维持最大的可能半径来控制或最小化。同样，我们想使桥和桥-环连接点上的局部张力集中减至最低。实现这一点的一个方法是使用最大可能的半径，同时保持与所施加力一致的部件宽度。另一个考虑是使支架的最大开放区域减至最低。对从中切出支架的原始管子的有效利用，能增加支架强度和支架捕捉血栓材料的能力。如上所述，涂布有聚合物和药物、药剂和/或化合物的组合的支架可潜在地增加在支架布置过程中施加在支架上的力。力的这一增加又会损害到支架。例如，如上所述，在布置过程中，将支架迫向挡块以克服使外护套回滑的力。在较长的支架例如大约200mm的情况下，在护套回缩过程中施加在支架末端上的力可能是过度的，会潜在地造成对支架末端或对支架的其他区段的损害。因此，能将力分布在支架的更大区域的支架递送装置会是有利的。图48示出了支架递送区段的改进的轴5012。在这个示例性实施方案中，轴5012包括多个凸起的区段5200。凸起区段5200可包括任何合适的大小和几何形状，可以以任何合适的方式形成。凸起区段5200可包括任何合适的材料，包括形成轴5012的材料在内。凸起区段5200的数量也可变化。简要的说，凸起区革殳5200可占据各支架7000构件之间的开放空间。所有的空间可被填充，或者精选的空间可被填充。换句话说，凸起区段5200的图案和数量优选由支架设计来决定。在所示的实施方案中，将凸起区段或突起(protrusion)5200进行排列，使得占据邻接箍7002上的各邻接环7006之间和各桥7008之间形成的空间。凸起区段5200可通过多种方式形成。例如，凸起区段5200可用加热蛤壳模(heatedclamshellmold)或对开式铁心加热模(waffleironheateddie)方法来形成。两种方法都可低成本地大量生产构成突起的内轴。可对凸起区段5200的大小、形状和图案进行改进，以适应任何支架设计。每个凸起区段5200的高度优选足够大，以补偿在内轴5012和外护套5014之间存在的微笑间隙。轴5012上的凸起区段或突起5200的高度H,应优选最少大于轴5012的外径IM(r)和护套5014的内径OM(r)的半径差减去装置或支架7000的壁厚WT。以下方程表示了这个关系H>(OM(r)-IM(r))-WT。例如，如果轴5012具有0.08英寸的外径，护套5014具有0.1英寸的内径，支架7000的壁厚是0.008英寸，则凸起区段或突起5200的高度是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>要着重指出的是，凸起区段5200的高度应优选小于护套半径和轴半径之差，除非突起5200是可压缩的。虽然每个凸起区段5200是小的，但凸起区段5200的数量可能很大，每个凸起区段5200都施加少量的力到支架7002的不同部分，从而分布力以布置支架7000和防止对支架7000的损害，特别是在其近端。凸起区段5200还能在将支架7000装载到递送系统中的过程中保护支架7000。简要的说，在布置过程中施加在支架7000上的相同的力在装载过程中施加在支架7000上。支架的纵向挠性要求在支架的释放或布置中有尽可能小的力施加在其上，以确保可重复的垂直变形(foreshortening)和准确放置。简要的说，优选的是在布置过程中支架7000的纵向运动^皮消除或大大减少，>&而消除或大大减少支架的压缩。没有凸起区段5200的话，随着支架7000的布置，压缩力会压缩递送系统及支架7000。这个压缩能量在布置后会被释放，从而减少支架的准确放置的机会，促成支架"蹦跳"的可能性。在有凸起区段5200的情况下，支架7000不太可能移动，从而消除或大大减少压缩。在另一个示例性的实施方案中，一旦支架被放置在递送装置的轴上，可对支架进行加热或外部施压，以在递送系统的内轴上产生镜子样的印记。该印记提供三维表面，这个表面能让支架在护套回缩时保持在其位置上。该三维印记可单独用热、单独用压力或者用另外的装置来作出。任何上述医学装置可用于将药物、药剂和/或化合物局部递送到不在器械邻近周围的其他区域。为了避免系统药物递送所伴随出现的潜在并发症，本发明的医学装置可用来将治疗剂递送到邻近医学装置的区域。例如，雷帕霉素涂布的支架可将雷帕霉素递送到支架周围的组织以及支架上游和支架下游的区域。组织的渗透程度取决于多种因素，包括药物、药剂或化合物，药物的浓度和药剂的释放速度。涂布的吻合装置也一样。上述的药物、药剂和/或化合物/载体或介质组合物可用多种方式配制。例如，它们可用包括多种赋形剂和/或配方成分在内的另外成分或组分进行配制，以影响可制造性、涂布完整性、可灭菌性、药物稳定性和药物释放速度。在本发明的示例性实施方案中，可加入赋形剂和/或配方成分以实现快释和緩释药物洗脱语。这种赋形剂可包括盐和/或无机化合物如酸A5咸或緩冲成分、抗氧化剂、表面活性剂、多肽、蛋白质、碳水化合物(包括蔗糖、葡萄糖或右旋糖)、螯合剂如EDTA、谷胱甘肽或其他赋形剂或物质。要着重指出的是，任何上述医学装置可涂布上包含药物、药剂或化合物的涂层，或者仅仅涂布上不含药物、药剂或化合物的涂层。另外，整个医学装置可被涂布，或者仅有其中一部分被涂布。涂层可以是均匀的或非均匀的。涂层可以是不连续的。如上所述，多种药物、药剂和/或化合物可通过多种医学装置进刊_局部递送。例如，如上文所详细描述的，支架和吻合装置可结合上包含药物、药剂和/或化合物的涂层，以治疗身体的各种疾病状态和反应。其他可涂布上或以别的方式结合上治疗剂量的药物、药剂和/或化合物的装置，包括支架-移植物(上文有简述)和使用支架-移植物的装置，如用以治疗腹大动脉瘤及其他动脉瘤如胸大动脉瘤的装置。支架-移植物顾名思义包括支架和与其连接的移植物材料。图24示出示例性的支架-移植物800。支架-移植物800可包括任何类型的支架和任何类型的移植物材料，这在下文作详细描述。在说明性的示例性实施方案中，支架802是自扩张式装置。典型的自扩张式支架包括互相连接的支柱的可扩张网格或网络。在本发明的优选实施方案中，网格从一整体管子的材料制成，例如激光切成。根据本发明，可将支架装配成各种构型。例如，可将支架装配成具有形成重复几何形状的支柱等。本领域技术人员将容易地认识到，可装配或改装支架使其包含某些特征和/或执行某些功能，而且可用其它设计促进该特征或功能。在图24中所示本发明示例性实施方案中，可将支架800的基质或支柱装配在至少两个箍804中，各804箍具有形成菱形形状的许多支柱806;具有约9个菱形。支架800还可包含使相邻箍互相连接的z形环808。可由许多交错支柱810形成z形环808，其中各环具有54个支柱。可用移植物材料覆盖支架800的内表面或外表面，或支架800的内表面或外表面可支撑移植物材料。可由本领域技术人员已知的任何数目的材料制备移植物材料812，包括以下材料的织造或其它构型聚酯、涤纶⑧、特氟龙㊣、聚氨酯多孔聚氨酯、聚硅氧烷、聚乙烯、对苯二曱酸酯、增链的聚四氟乙烯(ePTFE)和各种材料的掺混物。可将移植物材料812装配成各种构型，优选达到预定机械性质。例如，可将移植物材料掺入单一或多种编织和/或折叠图案中，或可折叠或不折叠。例如，可将移植物材料装配成平织、緞紋织，包括纵向褶状物、断续褶状物、环形或螺旋状褶状物、放射状取向褶状物或其组合。或者，可针织或编织移植物材料。在其中将移植物材料折叠的本发明实施方案中，褶状物可连续或不连续。褶状物的取向也可以为纵向、圆周或其组合。如图24所示，移植物材料812可包括沿着其表面延伸的多个纵向褶状物814，它们通常与支架-移植物800的纵轴平行。褶状物814允许支架-移植物800围绕其中心塌陷，与其递送到患者时非常相似。这可提供相对低特性的递送系统，由此提供控制和一致的展开。相信，该构型使皱紋和其它几何不规则形状最少。随后扩张后，支架-移植物800采取其自然圓柱形，而褶状物814呈现均一和对称开放形式。另外，褶状物814还帮助促进支架-移植物的制备，因为它们导向与纵轴平行的方向，让支架与移植物沿着这些线路附接，从而抑制附接后移植物相对于支架意外扭曲。也可减少推动支架-移植物800离开递送系统的所需要的作用力，因为移植物的折叠边缘仅与递送系统的内表面摩擦性接触。褶状物814的另一个优点是血液趋向在褶状物814的槽中通常均匀凝固，避免在移植物表面形成不对称或大凝块，从而减少栓塞风险。如图24所示，移植物材料812也可包括一种或多种，优选多种放射状取向的打褶中断物(pleatinterruption)816。打褶中断物816通常基本上为圓形，取向与纵轴垂直。打褶中断物816让移植物和支架在选择点更好弯曲。该设计提供具有良好巻曲性和改善的扭转阻力的移植物材料。可编织、针织或织造前述移植物材料，并可经编或绵编。如果将材料经编，可提供丝绒或毛巾样表面；据信该表面加速血液凝块形成，从而促进将支架-移植物或支架-移植物组件整合到周围细胞结构中。可通过本领域技术人员已知的任何数量的结构或方法将移植物材料附接到支架或另一种移植物材料，包括粘合剂例如聚氨酯胶水；聚偏二氟乙烯、聚丙烯、涤纶⑧或任何其它合适的材料的多种常规缝合线；超声焊接；机械干涉配合；和U形钉。可用任何上述药物、试剂和/或化合物涂布在支架800和/或移植物材料812上。在一个示例性实施方案中，可用任何上述材料和方法，将雷帕霉素固定在至少一部分移植物材料812中。在另一个示例性实施方案中，可将雷帕霉素固定在至少一部分移植物材料812中，可将肝素或其它抗血栓药固定在支架800的至少一部分中。因为具有该构型，可用涂布雷帕霉素的移植物材料812基本上消除或使平滑肌细胞高增殖最小化，涂布肝素的支架可基本上减少血栓形成的机会。使用的具体聚合物取决于将其固定的具体材料。另外，具体药物、试剂和/或化合物也可影响聚合物的选择。如上所述，可用上述聚合物和方法将雷帕霉素固定在至少一部分移植物材料812上。在另一个备选的示例性实施方案中，可用任何数量的已知技术将雷帕霉素或任何其它药物、试剂和/或化合物直接浸渍在移植物材料812中。在又另一个备选的示例性实施方案中，可由两个支架和夹在其中的移植物材料形成支架-移植物。图25是由内支架902、外支架904和夹在其中的移植物材料906形成的支架-移植物900的简单说明。可由与上述相同的材料形成支架902、904和移植物材料906。如前所述，可用抗血栓药物或抗凝血药物例如肝素涂布内支架卯2，而可用抗增殖药物例如雷帕霉素涂布外支架904。或者，可用任何上述药物、试剂和/或化合物及其组合涂布移植物材料906，或可用相同或不同药物、试剂和/或化合物涂布所有3种元件。在又另一个备选的示例性实施方案中，可改进支架-移植物设计，使含有移植物封套(cuff)。如图26所示，可使移植物材料906围绕外支架904折叠，形成封套908。在该示例性实施方案中，封套908可负载各种药物、试剂和/或化合物，包括雷帕霉素和肝素。可用上述方法和材料或通过其它方法，将药物、试剂和/或化合物固定在封套908上。例如，可将药物、试剂和/或化合物捕集在含移植物材料906的封套908中，移植物材料906起扩散屏障的作用，药物、试剂和/或化合物通过该扩散屏障流出。选择的具体材料及其物理特性决定流出速度。或者，可用一种或多种聚合物涂布形成封套908的移植物材料906，以控制上述流出速度。可用支架-移植物治疗动脉瘤。动脉瘤是通常由全身胶原合成或结构缺陷造成的动脉壁的一层或多层异常扩张。腹主动脉瘤是位于大动脉的腹部分的动脉瘤，它通常位于或接近一条或两条髂动脉或接近肾动脉。动脉瘤通常发生在肾下部分例如在肾下的患病主动脉。胸主动脉瘤是位于胸部分的动脉瘤。如果不治疗，动脉瘤可破裂，通常造成快速致命性出血。可按它们位置和一簇中的动脉瘤的数目将动脉瘤分类或定型。通常，腹主动脉瘤可划分为5种。I型动脉瘤是位于肾动脉和髂动脉之间的单一扩张。通常，在I型动脉瘤中，主动脉在肾动脉和动脉瘤之间和在动脉瘤和髂动脉之间是健康的。IIA型动脉瘤是位于肾动脉和髂动脉之间的单一扩张。在IIA型动脉瘤中，主动脉在肾动脉和动脉瘤之间是健康的，但在动脉瘤和髂动脉之间不健康。换言之，该扩张延伸至主动脉杈。IIB型动脉瘤包括3种扩张。一种扩张位于肾动脉和髏动脉之间。如同IIA型动脉瘤，主动脉在动脉瘤和肾动脉之间是健康的，但在动脉瘤和髂动脉之间不健康。其它两种扩张位于在主动脉杈和分枝点之间的髂动脉，分枝点位于外髂和内髂之间。髂动脉在髂杈和动脉瘤之间是健康的。IIC型动脉瘤也包括3种扩张。但是，在IIC型动脉瘤中，髂动脉扩张延伸至髂杈。m型动脉瘤是位于肾动脉和髂动脉之间的单一扩张。在m型动脉瘤中，主动脉在肾动脉和动脉瘤之间不健康。换言之，扩张延伸至肾动脉。目前在美国，破裂的腹主动脉瘤是死亡的第13位主要原因。腹主动脉瘤的常规治疗为外科分流术，将移植物置于涉及的或扩张的部分。尽管通过经腹膜或腹膜后方法用合成移植物切除己为标准治疗方法，但该治疗与显著的风险相关。例如，并发症包括手术期间心肌缺血、肾衰竭、勃起不能、肠缺血、感染、下肢缺血、伴有瘫痪的脊髓损伤、主动脉-肠瘘和死亡。腹主动脉瘤的外科治疗与无症状患者5%、症状患者16-19%的总死亡率有关，且在具有破裂腹主动脉瘤的患者中高达50%。除高死亡率外，与常规外科手术有关的缺点包括与大手术切口和腹腔开口有关的恢复期长、难以将移植物缝合到主动脉、失去支撑和加固移植物的已有的血栓形成、许多腹主动脉瘤患者不适合外科手术，和与在动脉瘤破裂后急诊情况下进行手术有关的问题。另外，典型的恢复期为住院1-2周，家庭康复期为2-3月，如果随之发生并发症或更长。因为许多腹主动脉瘤患者患有其他慢性疾病例如心脏、肺、肝和/或肾病，伴有其中许多患者年龄较大，他们不是理想的外科手术对象的事实。动脉瘤的发生不限于腹部区域。虽然腹主动脉瘤通常最常见，但在主动脉或其支脉之一的其它区域中也可能存在动脉瘤。例如，动脉瘤可发生在胸主动脉。通常腹主动脉瘤就是这样，广泛公认的治疗胸主动脉中动脉瘤的方法是外科手术修复，涉及用假体装置代替动脉瘤部分。如上所述，该外科手术是一项有较大风险的工作，与高风险和显著的死亡率和发病率相关。在过去5年中，针对开发较小侵袭性经皮例如导管引导的治疗动脉瘤，尤其腹主动脉瘤的技术进行了大量研究。血管支架的开发促进了该研究，血管支架可以并已与标准或薄壁移植物材料联用，以建立支架-移植物或内部移植物。较小侵袭性治疗的潜在优点包括减少的外科手术死亡率和发病率同时缩短住院和加护病房的逗留时间。FDA已批准支架-移植物或内部假体并有市售。递送方法通常涉及先进的血管造影技术，实施该技术需通过对由远端动脉例如普通股动脉或臂动脉的外科手术静脉造口术得到的血管入口。经由导线，将适当大小的导入器置于。使导管和导线穿过动脉瘤，并用适当大小的导入器安置支架-移植物，支架-移植物将沿着导线向适当位置前进。支架-移植物装置的典型展开需要收回外鞘，同时用内稳定装置维持支架-移植物的位置。大多数支架-移植物自扩张；但是，可能需要其它血管成形术手术例如球嚢血管成形术以固定支架-移植物的位置。支架-移植物放置后，可得到标准血管造影图象。由于上述装置的大直径，通常大于20弗伦奇(3F=lmm),故动脉切开术闭合需要外科手术修复。某些方法可能需要其它外科手术技术例如下腹部动脉栓塞、血管结扎或外科手术分流，以适当治疗动脉瘤或维持向两边下肢的流动。同样，某些方法需要其它先进的导管引导技术例如血管成形术、支架放置和栓塞，以便成功去除动脉瘤和有效4空制;^参漏。虽然上述内部假体代表优于常规外科手术技术的重大改进，但是需要改进内部假体、它们的使用方法和它们对各种生物环境的适应性。因此，为提供安全和有效的治疗包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤在内的动脉瘤的备选方法，必须克服与目前已知的内部假体和它们的递送系统有关的许多难点。对于使用内部假体的一个考虑是防止内渗漏和脉管系统的正常流体动力学混乱。使用任何技术的装置应优选简单地安置和按需要重新安置；应优选提供快速流体紧密封闭；和应优选在不干扰动脉瘤血管和分支血管中的正常血流动的前提下被固定，防止移动。另外，使用该技术的装置应优选可在分枝血管、弯曲血管、高度角状血管、部分患病血管、钙化血管、古怪形状血管、短血管和长血管中固定、封闭和维持。为实现这一点，内部假体应优选为可延长和可再装配，同时保持短期和长期流体紧密封闭和固定位置。内部假体还应优选可用导管、导线和基本上避免开放式手术介入的需要的其它装置经皮递送。因此，导管中内部假体的直径是一个重要因素。这对较大血管例如胸主动脉中动脉瘤尤其适用。如上所述，可用一种或多种支架-移植物治疗动脉瘤。这些支架-移植物或内部假体可包含任何数量的材料和构型。图27显示了治疗腹主动脉瘤的示例性系统。系统1000包括第一种假体1002和2个第二种々i体1004和1006，组合在一起的这些假体绕开动脉瘤1008。在该所示示例性实施方案中，系统1000的近端部分可位于动脉瘤1008的动脉上游的部分1010,系统1000的远端部分可位于动脉或不同动脉例如髂1012和1014的下游部分。用于本发明系统的假体通常包括支撑物、支架或限定内部空间的互连支柱的网络结构或具有近端开口和远端开口的腔。网络结构还限定内表面和外表面。可用至少一种衬垫材料或移植物材料覆盖网络结构的内和/或外表面或部分网络结构，网络结构的内和/或外表面或部分网络结构可支撑至少一种衬垫材料或移植物材料。在优选的本发明实施方案中，假体可在扩张或膨胀位置和未扩张或缩小位置之间和其中任何位置之间移动。在本发明某些示例性实施方案中，可能需要提供仅从完全塌陷的位置移至完全扩张的位置的假体。在本发明其它示例性实施方案中，可能需要使假体扩张，然后使假体塌陷或部分塌陷。这种性能有利于外科医生恰当放置或再放置假体。根据本发明，假体可自扩张，或可用可膨胀装置例如球嚢等使其扩张。再回到图27，可将系统1000在腹主动脉的肾下颈1010展开，该位置位于其中动脉分为第一和第二总髂动脉1012、1014的上游。图27显示位于肾下颈1010的第一种^(艮体或支架衬垫1002;两个第二种假体1004、1006;其近端匹配性啮合支架衬垫1002的近端部分，和其远端延伸至总髂动脉1012或1014中。如所示，每个第2种假体的主体形成通过动脉瘤1008的位置的通道或流体流动通路。在优选的本发明实施方案中，系统1000的元件限定流体流动通^^,该通路绕过其中动脉瘤位于的动脉部分。第一种假体包括支撑密封材料或泡沫的支撑物基质或支架，其中的至少一部分穿越生物流体流动通路，例如穿越血流通路放置。在优选的本发明实施方案中，第一种假体、支架和密封材料可放射状扩张，并限定假体的近端部分和假体的远端部分之间的中空空间。第一种假体还可包括用于将假体放置和固定在动脉中的一种或多种结构，和用于将至少一个第二种假体啮合和固定在位置例如分流术^f艮体的一种或多种结构。可用各种材料形成第一种假体的支撑物基质或支架，可将支撑物基质或支架装配成各种形状，在本领域中熟知它们的形状和用法。在美国专利4，733，665(Palmaz);美国专利4,739,762(Palmaz);和美国专利4，776，337(Palmaz)中公开了示例性现有技术支架，前述专利各自通过引用结合到本文中。在优选的本发明实施方案中，第一种假体的支架是由金属或金属合金例如镍钛诺或不锈钢形成的可塌陷、柔韧性和自扩张网络结构或基质。可通过按预定方式装配不锈钢例如通过将其扭成麻花状构型，使由不锈钢形成的结构自扩张。更优选，支架为支撑密封材料的管状框架。本文中使用的术语管状是指具有限定中空空间或在其中延伸的腔的一个或多个侧壁的任何形状；截面形状通常可以为圆柱形、椭圆形、卵形、长方形、三角形或任何其它形状。另外，由于存在可作用于支架或假体的各种力，形状可改变或可变形。可用各种材料形成通过支架支撑的密封材料或衬垫元件，可装配成各种形状，在本领域中熟知它们的形状和用法。在美国专利4，739，762(Palmaz)和美国专利4,776,337(Palmaz)中公开了用于本发明该方面的示例性材料，所述专利均通过引用结合到本文中。密封材料或衬垫元件可包括任何合适材料。示例性材料优选包括生物持久和生物相容材料，包括但不限于开放单元泡沫材料和闭合单元泡沫材料。示例性材料包括聚氨酯、聚乙烯、聚四氟乙烯；和其它各种聚合物材料，优选织造或针织的提供柔韧结构的材料例如涤纶⑧。尤其优选高度可压缩泡沫，优选保持小波紋形态，以更好递送。当处于压缩状态时，优选密封材料或泡沫基本上不渗透血液。密封材料可覆盖支架的一个或多个表面，即可位于壁的内部或外部或二者，优选穿越支架的近端或近端部分延伸。当将它们在第一种假体的腔内展开后(以下更详细描述)，密封材料帮助阻止试图围绕第一种々支体例如在第一种，i体和动脉壁之间和围绕一个或多个分流术假体流动的任何血液。在优选的本发明实施方案中，密封材料延伸至支架近端的一部分或将其覆盖，并沿着支架外壁的至少一部分延伸。在本发明某些实施方案中，可能需要部分密封材料覆盖支架的近端部分，以包括一个或多个孔、缝隙、尖端、裂缝、套管、垂下物、弱化斑点、导向装置等，用于定位导线、定位系统元件例如第二种假体和/或用于啮合，优选匹配啮合一个或多个系统元件例如第二种假体。例如，装配为盖子等并具有孔的密封材料可部分阻塞支架腔。可将这些开口装配成各种构型，主要与其用途相一致。这些结构有助于将一个或多个，优选多个假体适当的并排放置在第一种假体内，在本发明某些实施方案中，可装配密封材料或使其适合帮助维持完全展开的系统或元件的某种形状。另外，这些开口可在展开假体之前就已存在，或可作为展开过程的一部分在假体中形成。根据以下所述，开口的各种功能将会显而易见。在本发明示例性实施方案中，密封材料为具有单孔的泡沫盖。可通过各种连接器中的任一连接器将密封材料附接到支架上，包括许多聚偏二氟乙烯、聚丙烯、涤纶⑧或任何其它合适材料的常规缝合线和其中的附接物。将密封材料附接到支架的其它方法包括粘合剂、超声焊接、机械干涉配合和U形钉。可任选在近端和远端之间的支架之中或之上放置一个或多个标记。优选，将两个或多个标记按大小排列和/或定位，以识别相对于解剖特征或另一个系统元件的假体上的位置，或识别假体或其的一部分的位置。通常将第一种假体在动脉瘤的动脉出入口上游展开，其作用是打开和/或使动脉扩张，使系统的各种元件正确定位和固定，和与其它元件组合，将系统或其各部分封闭以阻止流体渗漏。例如，可将封闭的假体在位于患者的腹主动脉瘤和肾动脉之间的肾下颈内展开，帮助修复腹主动脉瘤。图27-29显示本发明示例性密封假体。密封假体1002包括圆柱形或卵形自扩张的网络结构、支撑物或支架1016，通常由许多互联支柱1018制成。支架1016限定内空间或具有两个开;j文末端的腔1020、近端1022和远端1024。可任选在近端1022和远端1024之间的支架之中或之上放置一个或多个标记1026。支架1016还可包括至少2个但优选8个(如图28所示)间隔的纵向腿1028。优选，有从由支柱1018形成的菱形的各顶点1030伸出的腿。至少一条腿，但优选每条腿包括与其远端相邻的凸缘(flange)1032，在其部分或接近完全展开后，该凸缘可使支架1016收缩到其递送装置中，以使它可转动，或者为适当对准将其再定位。图29显示覆盖支架衬垫1002的近端1022的密封材料1034。在图29所示示例性实施方案中，密封假体1002包括具有第一个开口或孔1036和第二个开口或裂缝1038的密封材料1034。衬垫材料覆盖支架的至少一部分内部或外部，最优选基本上覆盖支架的所有外部。例如，可装配衬垫材料1034,以在近端1022至远端1024范围内覆盖支架1016，但优选不覆盖纵向腿1028。将它们展开后(如图27所示)，密封材料1034帮助阻止任何血液试图围绕分流术布i体1004和1006流动和围绕支架衬垫1002本身流动。对于该实施方案、密封材料1034是位于支架1016外部和支架1016的至少部分内部的可压缩元件或衬垫。第二种假体1004和1006可包含支架-移植物，例如图24中所述支架-移植物，并可用上述任何药物、试剂和/或化合物涂布。换言之，可利用任何上述聚合物和方法，用任何上述药物、试剂和/或化合物涂布支架和/或移植物材料。也可用任何上述药物、试剂和/或化合物涂布支架衬垫1002。换言之，可利用任何上述聚合物和方法，用任何上述药物、试剂和/或化合物涂布支架和/或密封材料。尤其是，雷帕霉素和肝素可具有防止平滑肌细胞高增殖和血栓形成的重要性。也可使用其它药物、试剂和/或化合物。例如，可利用促进重新内皮化的药物、试剂和/或化合物促使假体与活生物体结合。也可将栓塞材料掺入支架-移植物，减少内渗漏的可能性。注意，修复腹主动脉瘤的上述系统是这种系统的一个实例很重要。可用适当药物、试剂和/或化合物及其组合涂布任何数量的动脉瘤修复系统包含支架-移植物。例如，可按相似方法修复胸主动脉动脉瘤。不管动脉瘤的类型或其在活生物体中的位置，均可用上述与支架-移植物有关的适当药物、试剂和/或化合物涂布包含组件的修复系统。与动脉瘤，尤其腹主动脉瘤治疗有关的难点是内渗漏。内渗漏通常定义为在支架-移植物的腔外，但在用支架-移植物处理的动脉瘤嚢或相邻血管段内的持续血流。内渗漏基本上由两个主要机制之一造成，其中各机制具有许多可能的特征。第一种机制涉及不完全封闭或动脉瘤嚢或血管段的排除。第二种机制涉及倒流。在该类型的内渗漏中，由于从患者并行管，尤其腰动脉或肠系膜下动脉倒流，流入动脉瘤嚢的血液被反转。甚至当支架-移植物周围实现完全封闭，也可能发生该类型的内渗漏。由于支架-移植物故障，例如移植物织物中的破缝，也可发生内渗漏。可按类型将内渗漏分类。I型内渗漏是在支架-移植物的邻近或远侧附接部位发生的移植物周围渗漏。当由于支架-移植物末端的无效或不充分封闭出现血流的持久移植物周围通道时，基本上发生该类型内渗漏。有许多发生I型内渗漏的可能原因，包括支架-移植物的尺寸不合适、支架-移植物移动、不完全支架-移植物扩张和动脉腔的不规则形状。II型内渗漏是持续的并行血液从主动脉的扩散分支流入动脉瘤嚢。动脉瘤嚢中压力基本上低于并行分支，从而造成逆行血流。II型内渗漏的来源包括副肾动脉、睾丸动脉、腰动脉、中骶骨动脉、肠系膜下动脉和脊柱动脉。腹主动脉瘤修复系统或其元件例如支架-移植物的结构故障可造成III型内渗漏。使用模块组件的系统的接合故障也可造成III型内渗漏。III型内渗漏的来源包括支架-移植物的织物中的破缝、裂缝或孔；模块组件的尺寸不合适和模块组件的有限重叠。IV型内渗漏是通过移植物材料本身的血流。血液通过移植物材料的小孔或通过织物的小孔的流动，使移植物材料附接到支架的U形钉或缝合线造成小孔。通过小孔的血液流动通常发生在高度多孔性移植物织物中。V型内渗漏或内部紧张是动脉瘤嚢的持续或复发性增压但无任何可放射性检测的内渗漏。V型内渗漏的可能原因包括通过血栓、高度多孔性移植物材料或相邻主动脉腔的压力传输。对上述各种内渗漏有许多可行的治疗选择。具体的治疗选择主要取决于内渗漏的原因，但选择不总是成功的。本发明涉及对现有血管内腹主动脉瘤修复系统或装置的改进，例如本文中所述示例性装置，其用于消除或基本上减少内渗漏的发生率。所述改进包括按下述用促进伤口愈合的药物、试剂和/或化合物涂布包括各种组件的腹主动脉瘤修复系统的至少一部分。例如，可用引起或促进伤口愈合过程的一种或多种药物、试剂和/或化合物涂布图27所示示例性系统1000的部分，从而减少或基本上减少内渗漏的风险。将2个第二种假体1004和1006的末端和整个第一种假体1002涂布可能尤其有利，因为这些地方是最可能发生内渗漏的区域。但是，根据内渗漏的类型，将整个支架-移植物即移植物材料和支架涂布可证明有益。因为用现有方法制止内渗漏不总是可行，但按本发明使用创伤愈合药物、局部递送可用于有效制止或阻止急性和慢性内渗漏。注意，本发明可与任何腹主动脉瘤修复系统，或与其中渗漏是潜在问题的任何其它类型移植物元件联用很重要。本发明可同时用于I、III、IV和V型内渗漏。正常创伤愈合基本上经过三阶段或三期发生，它们具有一定程度的重叠。第一期是细胞迁移和发炎。该期持续几天。第二期是纤维原细胞增殖2-4周，并且新胶原合成。第三期是疤痕重建，通常持续1月一一年。该第三期包括胶原交联和活性胶原翻转。如上所述，有可通过修复系统局部递送至修复部位的某些药物、试剂和/或化合物，修复系统促进创伤愈合，而创伤愈合又可消除或基本上减少内渗漏发生率。例如，在创伤愈合早期增加的胶原产量导致较大创伤强度。因此，可使胶原与修复系统结合，以增加创伤强度，促进血小板凝集和纤维蛋白形成。另外，还可使某些生长因子与修复系统结合，以促进血小板凝集和纤维蛋白形成以及增加创伤强度。血小板衍生生长因子诱导有丝分裂，是血清中主要的有丝分裂原，用于结締组织生长。血小板因子4是血小板释放的蛋白，该蛋白通过中和肝素促进血液凝固。血小板衍生生长因子和血小板因子4在炎症和修复中很重要。它们对人单核细胞、嗜中性粒细胞、平滑肌细胞、纤維原细胞和炎性细胞有活性。转化生长因子-P是多肽激素复合物家族或生物因子的一部分，生物因子由身体产生，用于控制骨髓产生血细胞的生长、分化和成熟。发现转化生长因子-(3存在于组织和血小板，已知它刺激移植在体内的创伤室中的总蛋白、胶原和DNA含量。已显示转化生长因子-p与胶原的组合在创伤愈合中极有效。每当血液凝块开始形成，即在体内发生一系列反应。这些反应的主要引发剂是称为组织因子/VIIa复合物的酶系统。因此，可用组织因子/VIIa促进血液凝块形成，从而促使创伤愈合。已知引发血栓形成的其它试剂包括凝血酶、纤维蛋白、纤溶酶原激活物引发剂、二磷酸腺苷和胶原。在血液凝块形成和创伤愈合期间，这些药物、试剂和/或化合物与修复系统的各种元件联用可用于消除或基本上减少内渗漏的发生率。可用任何上述药物、试剂和/或化合物涂布含系统1000的元件的支架和/或移植物材料。可用上述任何材料和方法，将上述药物、试剂和/或化合物固定在一部分元件或所有元件上。例如，可将药物、试剂和/或化合物掺入聚合物基质或将它们直接固定在系统元件的各部分上。使用的具体聚合物取决于固定在其上的具体材料。另外，具体药物、试剂和/或化合物也可影响聚合物的选择。如上所述，可用各种药物、试剂和/或化合物涂布的其它可植入医疗装置包括外科U形钉和缝合线。可用任何上述药物、试剂和/或化合物涂布这些医疗装置，用于治疗各种病症和/或基本上减少或使有机体对移植装置的反应最小。图30显示未涂布的或棵露外科U型4丁3000。可由任何合适的生物相容材料形成U型钉3000,合适的生物相容材料对于给定应用符合必备的强度要求。通常，外科U形钉含不锈钢。图31显示含多个穿孑L(through-holes)3002的外科U型钉3000的示例性实施方案，穿孔3002优选含上述一种或多种药物、试剂和/或化合物。可用或不用聚合物混合物，将一种或多种药物、试剂和/或化合物注射到穿孔3002。例如，在一个示例性实施方案中，可将穿孔3002制成合适的大小，以便可将一种或多种药物、试剂和/或化合物直接注射到其中，并按穿孔3002的大小以特定速度流出。在另一个示例性实施方案中，可将一种或多种药物、试剂和/或化合物与适当聚合物混合，聚合物控制流出速度，将混合物注射到或加载到穿孔3002。在又另一个备选的示例性实施方案中，可将一种或多种药物、试剂和/或化合物注射到或加载到穿孔3002,然后用聚合物覆盖，以控制流出速度。图32显示外科U型钉3000的示例性实施方案，该U型钉含基本上覆盖其整个表面的涂层3004。在该实施方案中，可用包括喷雾或浸渍在内的任何数量的已知技术，将一种或多种药物、试剂和/或化合物直接固定在U型钉3000上，或可将一种或多种药物、试剂和/或化合物与聚合物基质混合或将其掺入聚合物基质，然后固定在U型钉3000上。或者，可将一种或多种药物、试剂和/或化合物直接固定在U型钉3000的表面，然后可将扩散屏障施加在一种或多种药物、试剂和/或化合物层上。尽管任何数量的药物、试剂和/或化合物可与外科U型钉3000联用，以治疗各种病症和/或基本上消除有机体对U型钉3000移植的反应或使反应最小，在优选的实施方案中，用抗增殖药物涂布外科U型钉3000。这种装置的优点是抗增殖药物涂层的作用是预防性防止新内膜增生。上述新内膜增生通常发生在身体感知的损伤部位，例如，组织与组织或组织与移植物的吻合部位通常是增生事件的部位。通过使用含抗增殖药物的U型钉，可基本上减少或消除新内膜增生的发生率。雷帕霉素是可在外科U型钉3000之上或之中使用的已知抗增殖药物，可将其掺入任何上述聚合物材料。使用雷帕霉素的另一个益处是其抗炎作用。这种双重作用不仅具有减少新内膜增生的作用而且还有抗炎作用。本文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司和所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的缀合物；和其它免疫结合蛋白和具有包括抑制MTOR在内的与雷帕霉素相同的药理性质。在又另一个备选的示例性实施方案中，可由材料例如聚合物材料制备外科U型钉3000，可将聚合物材料掺入一种或多种药物、试剂和/或化合物。不考虑具体实施方案，如上所述，可控制一种或多种药物、试剂和/或化合物的流出速度。现在参考图33,其中显示缝合材料4000的截面。缝合线4000可含有通常用于可吸收或不可吸收的缝合线制备的任何合适材料。如所示，缝合线4000含一种或多种药物、试剂和/或化合物的涂层4002。与在外科U型钉3000上的涂层中那样，可将一种或多种药物、试剂和/或化合物直接施加在缝合线4000，或将它们与聚合物基质混合或将其掺入聚合物基质，然后固定到缝合线4000。也按上述，可将一种或多种药物、试剂和/或化合物固定到缝合线4000,然后可将扩散屏障或顶部涂层固定在一种或多种药物、试剂和/或化合物上，控制流出或释放速度。图34显示用一种或多种药物、试剂和/或化合物4004浸渍的缝合材料4000的截面。可将一种或多种药物、试剂和/或化合物直接浸渍在缝合材料4000中，掺入聚合物基质，然后浸渍在缝合材料4000中。或者，可将一种或多种药物、试剂和/或化合物浸渍在缝合材料4000中，然后用聚合物材料覆盖。121在又另一个备选的示例性实施方案中，可由材料例如掺入一种或多种药物、试剂和/或化合物的聚合物材料形成缝合线4000。例如，可将一种或多种药物、试剂和/或化合物与聚合物基质混合，然后挤出和/或通过浸渍法形成，形成缝合材料。使用的具体聚合物取决于固定在其上的具体材料。另外，具体的药物、试剂和/或化合物也可影响聚合物的选^^。雷帕霉素可与聚偏二氟乙烯/六氟丙烯一起使用。将医疗装置引入活有机体，更具体地说引入活有机体的脉管系统会激起活有机体的反应。通常，医疗装置提供的益处远大于与活有机体的反应有关的任何并发症。内皮化是使由合成材料制备的装置与血液更相容的一种优选的方式或方法。内皮是形成所有血管衬里的内皮细胞的单层。内皮调节血液与周围组织之间的交换，它被基片即将上皮细胞层与其它细胞类型分离的细胞外基质包围，其它细胞类型包括结締组织中的脂肪和肌肉细胞。内皮细胞覆盖或顺着整个脉管系统的内表面排列，包括心脏、动脉、静脉、毛细管和其间的一切。内皮细胞控制物质的通道和使白血细胞进入和离开血流的转运。虽然较大血管包含多层的不同组织，但最小的血管基本上由内皮细胞和基片组成。内皮细胞具有高度的改变或调节它们的数目和协调适应局部需要的能力。如果没有内皮细胞增殖和重建，血管网络/组织生长和修复基本上不可能存在。即使在成年活有机体中，整个脉管系统中的内皮细胞保留了使细胞分裂和移动的能力。例如，如果经过损伤或疾病，静脉或动脉的一部分失去内皮细胞，则邻近内皮细胞增殖并迁移到受影响的区域，以覆盖暴露的表面。内皮细胞不仅修复丧失内皮细胞的区域，它们还可建立新血管。另外，且直接与本发明有关，新形成的内皮细胞将覆盖包括支架和其它类似装置在内的可植入的医疗装置。如上所述，内皮化是使由合成材料制备的装置与血液更相容的一种方法，因此对活有机体而言更可接受。对于引入脉管系统中的任何122地方的某种医疗装置，一个目标是减少医疗装置的致血栓性(thrombogenicity)。这是装置特异性，例如，某些医疗装置需要血栓形成，以使愈合和固定。因此，优选这些特殊的医疗装置的内皮化。自体同源内皮细胞的来源很重要，因此不管医疗装置的设计的复杂程度，优选扩增步骤，以得到足够细胞以覆盖医疗装置的整个暴露表面。因此，优选涂布医疗装置或提供某些局部方法以引入化学品、试剂、药物、化合物和/或生物元件，以促进或使内皮细胞在植入物的部位增殖。根据一个示例性实施方案，可按任何上述方法，使可#_入的官腔内医疗装置例如支架与血管内皮生长因子VEGF粘合，VEGF选择性作用于内皮细胞。可通过任何本文中所述方法，将血管内皮生长因子及其各种有关同工型直接固定在本文中显示和描述的任何医疗装置上。例如，可将VEGF掺入聚合物基质或直接固定在医疗装置上。成员。加速细胞迁移的各种试剂可增加内皮化，包括上调整联蛋白的试剂。氧化氮可促进内皮化。另外，促血管生成的试剂可刺激内皮化。或者，可由通过其物理材料特性促使内皮细胞向装置迁移的材料制备医疗装置。因为活有机体基本上生成内皮细胞，所以优选吸引内皮细胞的任何材料或涂层。在本领域中，通常已知生物相容材料的顶部涂层的应用，例如，可用聚合物控制治疗剂量的药物、试剂和/或化合物或其组合乂人医疗装置底涂层例如支架底涂层中流出。底涂层通常含一种或多种药物、试剂和/或化合物和生物相容材料例如聚合物的基质。通过由顶部涂料提供的物理屏障、化学屏障或物理和化学屏障的组合达到对流出的控制。当顶部涂料起物理屏障的作用时，通过改变顶部涂层的厚度从而改变药物、试剂和/或化合物从底涂层基质中扩散的扩散通^^长度，控制流出。底涂层基质中的药物、试剂和/或化合物基本上通过顶部涂层中的空隙空间扩散。因此，顶部涂层越厚，扩散通路越长；反之，顶部涂层越薄，扩散通路越短。注意，底涂层和顶部涂层的厚度可受需要的医疗装置的整体特性的限制很重要。为用作化学屏障，顶部涂层优选含与药物、试剂和/或化合物较少相容的材料，以基本上阻止或延緩扩散，或与底涂层基质较少相容，以提供在释放前药物、试剂和/或化合物必须跨越的化学屏障。注意，药物、试剂和/或化合物的浓度可影响扩散速度很重要；但是，药物、试剂和/或化合物的浓度在某种程度上取决于本文中所述需要的治疗剂量。在一个示例性实施方案中，医疗装置例如支架可使用聚合物材料，该材料主要起控制雷帕霉素从支架流出的化学屏障的作用。本文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司和所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的缀合物；和其它免疫结合蛋白和具有包括抑制mTOR在内的与雷帕霉素相同的药理性质。在该示例性实施方案中，涂层包含底涂层药物、试剂和/或化合物和含顶部涂层的聚合物基质，顶部涂层仅含聚合物。顶部涂层聚合物和底涂层聚合物不混溶或不相容，从而形成化学屏障。但对含完全相同聚合物，或具有含不同的控制机制是化学屏障，但顶部涂层也提供有限的下述物理屏障。在该示例性实施方案中，底涂层可含任何合适的含氟聚合物，顶部涂层可含任何合适的丙烯酸酯或曱基丙烯酸酯。在优选的实施方案中，底涂层药物、试剂和/或化合物/聚合物基质含以上详述的共聚物聚偏二氟乙烯-六氟丙烯(PVDF/HFP)。用于该示例性底涂层实施方案的共聚物含按偏二氟乙烯与六氟丙烯的重量比为60%重量40%重量与六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯。如上所述，顶部涂层聚合物可含任何合适的丙烯酸酯或曱基丙烯酸酯。在优选的实施方案中，顶部涂层聚合物含聚(曱基丙烯酸正丁酯)或BMA。PVDF/HFP和BMA是不混溶或不相容聚合物，当用已知技术混合和从溶液中析出时，它们将经历相分离。正是该不相容性使丙烯酸聚合物顶部涂层对药物、试剂和/或化合物例如雷帕霉素从底涂层基质PVDF/HFP底涂层和BMA顶部涂层的组合^是供超过其它组合的多种优点，这些优点包括增加的耐久性、增加的光滑性和才是高的流出速度控制。PVDF/HFP是柔韧性聚合物。柔韧性聚合物导致更持久的医疗装置涂层，因为当支架或其它装置经历变形时，它们易于移动或弯曲。聚(曱基丙烯酸正丁酯)或BMA是更高热塑性聚合物而非更强弹性聚合物，因此比PVDF/HFP更有刚性。更有刚性的聚合物等同于更坚硬表面，更坚硬表面为更光滑表面。在按本文中详述的装置递送和展开期间，聚合物顶部涂层的光滑性很重要。润滑涂层尤其有利于递送自扩张支架，该递送通常需要缩回递送鞘。如果涂层不光滑，缩回递送鞘可能需要除去涂层包括包含在其中的药物、试剂和/或化合物的位置。润滑涂层也有利于球嚢可扩张支架，其中在展开期间支架/球嚢分离也可能要除去涂层。与含氟聚合物联用的丙烯酸聚合物是优良的上述化学和物理屏障，因此提供增加流出速度控制。尽管在该示例性实施方案中的涂层可在任何数量的本文中所述可植入医疗装置上使用，但下述示例性涂^l"实施方案可与镍-钛自扩张支架联用。现在参考图49，其中显示了许多含氟聚合物/含氟聚合物和含氟聚合物/丙烯酸涂料制剂在体内的药物释放曲线。该体内方法涉及评价流出支架的雷帕霉素的流出特性，该支架的底涂层和顶部涂层中含有许多聚合物涂料制剂。猪是公认的用于血管内支架研究的动物种类，并且有关管理机关接受其用于此类研究。该体内研究使用SusScrofa种和Yoorkshire种猪的雄性猪。将由CordisCorporation提供的S.M.A.R.T.tm支架置于髂和股动脉，将由CordisCorporation提供的PALMAZGENESISTM支架置于肾动脉，和将由CordisCorporation提供的CYPHERTM支架置于冠状动脉。一旦在第2、4和8天，分别将l/3的猪无痛处死，将支架和周围血管分离，分析药物含量。图49中给出的数据代表在体内从涂层S.M.A.R.T.tm支架中幹放的雷帕霉素，该支架是本文中所述长20毫米的镍-钛支架。在各PVDF/HFP底涂层中，雷帕霉素与聚合物的重量比为30/70;在聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物/聚(曱基丙烯酸正丁酯)(EVA/BMA)底涂层中，雷帕霉素与聚合物的重量比为33/67。曲线4902代表涂布PVDF/HFP(VDF:HFP的60/40重量比)和雷帕霉素底涂层和167微克PVDF/HFP(VDF:HFP的60/40重量比)顶部涂层的支架的流出释放速度。曲线4904代表涂布PVDF/HFP(VDF:HFP的60/40重量比)和雷帕霉素底涂层和350微克PVDF/HFP(VDF:HFP的85/15重量比)顶部涂层的支架的流出释放速度。曲线4906代表涂布EVA/BMA和雷帕霉素底涂层(33%EVA,33°/。BMA和33%雷帕霉素)和350微克BMA顶部涂层的支架的流出释放速度。曲线4908代表涂布PVDF/HFP(VDF:HFP的60/40重量比)和雷帕霉素底涂层和150微克BMA顶部涂层的支架的流出释放速度。曲线4910代表涂布PVDF/HFP(VDF:HFP的60/40重量比)和雷帕霉素底涂层和350微克BMA顶部涂层的支架的流出释放速度。曲线4912代表涂布PVDF/HFP(VDF:HFP的60/40重量比)和雷帕霉素底涂层和490微克BMA顶部涂层的支架的流出释放速度。图49中提供的数据提供对各种涂料组合中的雷帕霉素流出速度的理解。PVDF/HFP底涂层和PVDF/HFP顶部涂层提供阻止药物流出的较小物理屏障和最小化学屏障，因为该底涂层和顶部涂层化学上相同。在EVA/BMA底涂层上的BMA顶部涂层提供物理屏障，因为EVA/BMA药物基质和BMA顶部涂层化学相容性。BMA顶部涂层提供阻止流出的略微更有效的屏障，因为底涂层基质(EVA/BMA)和顶部涂层(仅BMA)的化学差异。但是，发现阻止雷帕霉素流出的最主要的屏障是PVDF/HFP底涂层基质和BMA顶部涂层，因为由不相容聚合物化学得到该化学屏障。但是，即使在该化学屏障内，顶部涂层厚度或密度改变仍提供阻止药物流出的其它水平的物理屏障，导致如曲线4908、4910和4912所示的提供控制药用化合物释放的化学和物理屏障的涂层系统。根据本发明，利用不相容聚合物化学并改变顶部涂层厚度的想法利用通常可能视为化学不相容性的负性方面达到需要的效果。如曲线4912所示，3日峰流出释放基本上小于50%,而对于PVDF/HFP底涂层和PVDF/HFP顶部涂层，如曲线4902所示，3日峰流出释放基本上大于75%。尽管在此通过PVDF/HFP(VDF:HFP的60-40重量比)共聚物和BMA聚合物的特定实例证明，但该概念应适用于含氟聚合物家族中任何聚合物和丙烯酸树脂家族中任何聚合物(聚(烷基)丙烯酸酯和聚(烷基)曱基)丙烯酸酯)组合。参考图50,其中显示了与上述图49相同的含氟聚合物/丙烯酸涂料制剂的体外药物释放曲线。按体外试验方法，使支架暴露于持续流动的表面活性剂介质中，保持24小时。该介质的暴露造成药物、试剂和/或化合物(在该情况中为雷帕霉素)从支架流出。通过紫外/可见分光光度计引导介质流动，测得从支架流出的雷帕霉素的浓度为时间的函数。根据相对于总药物含量的释放的雷帕霉素分数进行计算，释放的雷帕霉素通过对同一批支架上的药物含量测定测得。体外试验的结果与体内试验结果相似。5002、5004、5006、5008、5010和5012的总结基本上再次表明，发现阻止雷帕霉素流出的最重要的屏障是如曲线5012所示PVDF/HFP底涂层基质和BMA顶部涂层，因为由不相容聚合物化学得到的化学屏障和通过较厚顶部涂层提供的物理屏障。注意，用PVDF/HFP(VDF:HFP的60/40重量比)底涂层基质和BMA顶部涂层涂布的支架比用PVDF/HFP(VDF:HFP的60/40重量比)底涂层基质和PVDF/HFP(VDF:HFP的60/40重量比)顶部涂层涂布的支架更耐用很有意义。流出治疗药物、试剂和/或化合物的涂覆可植入医疗装置的设计需要权衡多种设计因素。例如，将涂料加入可植入医疗装置将改变装置的特性，这又可影响装置递送。更尤其是，在支架上加入涂增加支架的直径，这又可使递送更困难。因此，可优选使涂层的厚度最小，同时增加治疗药物、试剂和/或化合物的浓度。增加治疗药物、试剂和/或化合物的浓度可增加其进入周围组织或血流的流出速度。^:高流出速度又可过早排出药物、试剂和/或化合物。因此，本发明提供机制，通过该机制可增加药物、试剂和/或化合物浓度，同时保持对流出速度的控制和保持较低特性。由顶部涂层按双层法提供的化学和物理屏障基本上提供增加药物、试剂和/或化合物浓度的方法，如果优选，则保持低特性；如果优选，则保持对流出速度的更准确控制。另外，强调多层很重要；多聚合物方法提供持久性、柔韧性和光滑性的优点，单层方法可能不能提供这些优点。血管病包括影响含血管区域的疾病。例如，狭窄是通常由于动脉粥样硬化/冠心病(CHD)而使活有机体(例如人)中动脉腔缩小或收缩。再狭窄是经皮介入例如血管成形术和支架植入后狭窄复发。再狭窄的主要机制包括血管弹回、负性血管重建、血栓形成和新内膜增生的联合作用。发现，球嚢血管成形术后再狭窄主要是由于血管重建和新内膜增生，而支架植入后再狭窄主要是由于新内膜增生。治疗狭窄和再狭窄的方法不同。CHD造成的狭窄可影响生活质量，并可导致中风、心脏病发作、猝死和源自狭窄的肢体或肢体功能丧失。还可能需要血管再通，治疗患狭窄和再狭窄的个体。可利用冠脉分流术替换心脏血管和恢复正常血液流动。在其他情况，可进行球嚢血管成形术来增加影响区域的腔大小。总之，这些治疗针对与狭窄有关的问题，但它们也可导致再狭窄的问题，再狭窄可导致心脏症状复发和死亡。此外，这些治疗本质上不是药物，因此通常不使用它们直至发生显著的疾病发展。一种狭窄类型是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化影响介质和大动脉，它的特征在于蚕食动脉腔的斑、壁内增厚，在最严重形式中，造成梗塞。动脉粥样硬化斑块由细胞内和细胞外脂质、平滑肌细胞和结締组织基质的聚集物组成。动脉粥样硬化的早期损害是脂肪划痕，脂肪划痕发展为覆盖动脉的纤维斑块。动脉粥样硬化血管具有减少的收缩期心脏膨胀和异常波增加。动脉粥样硬化治疗通常涉及其并发症，例如心律失常、心脏衰竭、肾衰竭、中风、和外周动脉闭塞。更具体地说，动脉粥样硬化是动脉的增厚和硬化，通常相信由脂肪物质例如动脉内村里或内膜中的胆固醇、细胞碎片、炎性细胞、4丐和其它物质的进行性蓄积所致。而这些物质的蓄积又可刺激受影响的动脉壁中的细胞产生导致细胞进一步募集的其它物质。动脉粥样硬化是緩慢复杂疾病过程，该过程通常从童年开始，随着个体年龄增长发展。发展速度可受许多因素影响，包括血胆固醇水平、糖尿病、肥胖症、身体不活动、高血压和吸烟。这种蓄积通常称为斑块，可生长足够大以致显著减少通过受影响动脉的血流。一屏t而言，上述各种物质的沉积和由此造成其它细胞物质或成分的增殖基本上扩大内膜，而内膜又减少受影响的动脉的腔横截面积，这又减少对一个或多个器官的供氧。沉积物或斑块也可破裂，形成血栓症可完全阻塞受影响的动脉中的血液流动，或不破裂并在身体的另一部分发生栓塞。如果发生其中任一事件，如果受影响的动脉灌注心脏，个体可患心肌梗塞，或如果受影响的动脉给脑供血，个体可中风。如果受影响的动脉给肢体或附属肢体供血，可导致坏疽。常规知识认为心肌梗塞起源于动脉粥样硬化造成的严重阻塞。动脉中脂质沉积增加和随后组织反应导致受影响的一条或多条动脉变窄，由此又可导致绞痛和最终冠脉栓塞、心脏病猝死或血栓形成性中风。但最新研究导致对动脉粥样硬化理解的转变。研究人员现在相信至少某些冠状动脉疾病是炎性过程，其中炎症造成斑块积累或发展和破裂。易于破裂的这些斑块通常称为脆弱斑块，它们本身不阻塞受影响的一条或多条动脉中的流动，但更象脓肿，它们可能在动脉壁中根深蒂固，以致它们难以检测。一般而言，不能通过常规血管造影术和/或荧光透视法看到这些脆弱斑块，它们通常不造成局部缺血症状。但是，如随后所讨论，测定脆弱斑块的存在的技术正在提高。由于多种原因，这些所谓的脆弱斑块更可能侵蚀或破裂，形成栓子和高度形成血栓的暴露的组织表面。因此现公认，大多数急性心肌梗塞、心脏病猝死和血栓形成性中风病例源于导致血栓形成的脆弱动脉硬化斑块破裂。因此，这些脆弱斑块比其它斑块更威胁生命，在所有心肌梗塞中，多达60-80°/。可能与此有关。更具体地说，不稳定或脆弱斑块是在动脉硬化血管中发展的炎性血管损害。脆弱斑块的特征在于主动发炎、细胞增生和不同程度的内腔梗塞。根据形态学特征，脆弱斑块包含与血管内腔接触的纤维帽，脂质核和细胞物质位于血管内腔之上。与产生缺血症状的长期稳定斑块相比，脆弱斑块损害通常是非阻塞性。因为该原因，它们不易检测。脆弱斑块的特点是具有显著炎性细胞浸润主要为T-淋巴细胞和巨谨细胞的主动性炎症，导致蛋白水解酶产生，蛋白水解酶基本上消化纤维帽的壁从而引发斑不稳定性和最终斑块破裂。斑块破裂使脂质核中的高度血栓形成物质暴露于流动的血液，导致闭塞性血栓迅速发展。如上所述，破裂的脆弱斑块是急性脑综合征的主要原因。这些包括心绞痛、心肌梗塞、Q-波和非Q-波心肌梗塞、脑中风和一过性脑缺血。换言之，破裂的脆弱斑块占据心血管发病率和死亡率的主要百分率。鉴于目前缺乏检测脆弱斑块的可利用的有效技术，斑块破裂且出现临床症状后，通常仅启动脆弱斑块治疗。面前正在研究的检测技术包括精确核磁共振成像；测量动脉壁温度的热传感器，前提是炎性过程产生热量；弹性传感器、血管内超声波、光相干X射线断层扫描照相术、造影剂和近红外和远红外光。随着在它们^C裂前鉴定脆弱斑块损害的更好的诊断方法的发展，在危险的临床症状出现前治疗各别的损害变为可能。但优选按下述治疗脆弱斑块。有两个基本生理过程在主动性脆弱斑块中运行，发炎和脂质蓄积和代谢。发炎是包括纤维帽发炎和形成易于破裂的帽的运行过程。脂质代谢是活性脂质池或含容易破裂的柔软的胆固醇血脂物质的核的形成。发炎过程M弱斑块病的急性期，脂质代谢^Ji弱斑块病的慢性期。设计用于维持血管开放性并包含多层涂层结构的支架或其它支架结构可用于有效治疗脆弱斑块，其中多层涂层结构包括治疗发炎和脂质代谢过程的一种或多种治疗药物、试剂和/或化合物。在一个示例性实施方案中，可用包含具有双层释放特性的涂层的支架治疗急性和慢性期的脆弱斑块。例如，对于针对急性期脆弱斑块病的"速释"和较短总持续时间，可将抗炎治疗药物例如皮质类固醇、非甾体抗炎药、乙酰水杨酸、醋氨酚和布洛芬掺入涂层结构，对于针对慢性期脆弱斑块病的"緩释"和较长总持续时间，可将降脂药或脂质调节剂掺入涂层结构。支架/药物结构可使用各种非再吸收或再吸收聚合物，以控制、调节和/或优化递药特性，以期达到最佳生理效果。换言之，特定的治疗药物和/或化合物递药特性可与支架联合使用，来治疗脆弱斑块的所有方面，例如针对纤维帽炎性破裂的速释抗炎药、试剂和/或化合物，和影响脆弱斑块脂质池的大小和组成的緩释降脂药或脂质调节药物、试剂和/或化合物。支架可包含任何合适的支架结构，包括由不锈钢或其它金属合金构建的球嚢可扩张支架，和/或由镍钛诺或其它形状记忆金属合金构建的自扩张支架。或者，可由非金属材料例如陶瓷和/或可生物降解的聚合物制备支架。可生物降解的支架将用作临时支架，经过从数天或数周至数月和数年的一段时间后最终溶解。支架应安装在递药导管之上，按以上有关治疗再狭窄的详述，通过血管内腔经皮递药至脆弱斑块损害的部位。按照上述，设计为保持血管开放性并为被削弱的或潜在被削弱的纤维帽提供结构支撑物和阻止纤维帽破裂的支架。支架还提供防止损害的进一步侵蚀的方法。最新研究发现，对血管功能不同性激素可具有不同作用。例如，心血管病中的性别差异在妇女中很大程度上与雌激素保护作用有关；经期前妇女的冠心病发生率较低。尤其是，雌激素具有对脂质特性的熟知的有益作用。更重要的是，雌激素可直接影响血管反应性，它是动脉粥样硬化的重要成分。最新流行病学研究提示，激素补充疗法(HRT)可在绝经妇女中减少冠状动脉病风险。更尤其是，许多流行病学研究提示，雌激素补充疗法(ERT)可能在绝经妇女中具有心脏保护作用。这些激素疗法的有益作用也可应用于男性。遗憾的是，全身使用雌激素有局限性，因为雌激素对妇女的子宫和乳腺可能有增生作用，对男性可能有女性化作用。这些有益作用的才几制4艮可能是多因子才几制。已知雌激素有利于改善致动脉粥样硬化脂质特性，还可能对血管壁具有直接作用。雌激素可能对脉管系统具有快速和长期作用，包括凝集和纤维蛋白溶解因子、抗氧化剂的局部产生和其它血管活性分子例如氧化氮和前列腺素的产生，已知它们均影响血管病的发展。实验工作提示，雌激素在男人和妇女中也可直接或通过雌激素受体作用于内皮和平滑肌细胞。这似乎对动脉硬化过程中多个步骤有抑制作用。至于介入心脏病学，雌激素似乎抑制对球嚢损伤血管壁的反应。雌激素可体外和体内修复和加速内皮细胞生长。内皮细胞完整性的早期恢复可能是通过增加氧化氮的利用度对损伤的反应减轻的原因。这又可直接抑制平滑肌细胞的增殖。在实验研究中，雌激素显示抑制响应球嚢损伤的平滑肌细胞增殖和迁移。雌激素还证明抑制外膜成纤维细胞迁移，这又可对负重建有作用。因此，除本文中所述药物外，可用局部或区域给予雌激素、雷帕霉素和/或其组合治疗或使脆弱斑块损害稳定。本文中使用的雌激素将包括17J3-雌二醇(具有化学分子式Q8H2402的化学名为1,3，5(10)-雌二烯-3,17p-二醇)、具有雌激素活性的np-雌二醇的合成或天然类似物或衍生物，或np-雌二醇的生物活性代谢物例如2曱氧基雌二醇。np-雌二醇是身体本身产生的天然雌激素。因此，当局部、区域或全身给予17(3-雌二醇时，应该不存在生物相容性问题。通常认为np-雌二醇是最有效的雌性激素。通常已知经期前妇女，而且这些妇女产生较高水平的17p-雌二醇。17P-雌二醇被称为天然血管保护剂，该保护剂提供通过许多细胞机制介导的血管保护作用。已明确，np-雌二醇可抑制平滑肌细胞增殖和迁移、促进重新内皮化和血管损伤后恢复正常内皮功能。另外，还已知17(3-雌二醇具有多晶性质即产生不同形式的能力、抗致动脉粥样硬化性质、抗炎性质和抗氧化性质。因此，可将np-雌二醇与雷帕霉素联合，用于治疗脆弱斑块。可通过两种治疗药物的联合作用完成脆弱斑块治疗，两种治疗药物通过不同机制发挥减少平滑肌增殖、发炎和动脉粥样硬化的协同作用。与支架联用的一种或多种治疗药物、试剂和/或化合物优选阻止新内膜增生，经常在支架植入中遭遇该增生，它可导致以上详述的再狭窄和装置故障。另外，相同的或另外的治疗药物、试剂和/或化合物优选通过减少局部发炎和阻止纤维帽进一步侵蚀使损害稳定或钝化。可通过涂布在支架支柱上或埋入形成支架本身的材料中的聚合物基质涂层递送一种或多种治疗药物、试剂和/或化合物，药物将在预定时间内，优选用以上简述的双重特性释放速度释放到血管壁中。在治疗血管损伤后再狭窄和治疗脆弱斑块时，除按本文中所述局部递送各种药物、试剂和/或化合物外，提供区域递送各种药物、试剂和/或化合物可能最好。区域递送药物、试剂和/或化合物可与局部递送的那些相同，或它们可不同。本文中所述区域递送将表示递送的区域大于通过局部递送装置例如包括支架和其它可植入医疗装置在内的本文中公开的那些覆盖的区域。例如，可用输注导管给予与疾病部位例如狭窄或脆弱斑块损害邻近的许多部位预定治疗剂量或剂量范围的一种或多种药物、试剂和/或化合物。基本上，可将一种或多种药物给予与损害邻近的部位、离损害远的部位、直接给予损害部位或其任何组合。可按包括外膜注射在内的任何数量方式给予一种或多种药物。注射部位的剂量和数目取决于许多因素，包括药物、试剂和/或化合物的类型；药物、试剂和/或化合物的扩散特性和欲治疗的身体区域。实际上，将药物、试剂和/或化合物注射到离损害近和/或远的外膜组织内和损害周围的外膜组织内，然后从注射部位横向和纵向扩散开。如本文中所述，涂布药物的支架可用于治疗和/或预防再狭窄和脆弱斑块。可用任何数目的药物或本文中所述药物组合涂布支架。例如，可从支架或其它可植入医疗装置中将单独或组合的雷帕霉素局部递送。在该示例性实施方案中，也可通过基于导管的装置，将相同或不同药物区域递送。可基本上用基于导管的装置递送其它量的与局部递送装置有关的一种或多种药物或完全不同药物。有许多理由可以认为区域递送药物有利，包括较高剂量量和较宽覆盖区域。另外，不是溶于或悬浮于聚合物涂料的注射形式的某些药物可更有效。也可根据个体患者的情况调整药物疗法。除雷帕霉素外，可区域释放治疗脆弱斑块的其它药物包括非甾体抗炎药例如阿司匹林和塞来考昔；甾体药物例如雌激素、代谢药物例如曲格列酮；和抗凝血药物例如依诺肝素、普罗布考、水蛭素和apO-AlMILANO。因此，这些药物可单独使用或与雷帕霉素联用。可用任何数量的基于导管的装置进行区域递药。在一个示例性实施方案中，递药装置包含用于介入方法的微观制备的手术装置或显微针。该装置是EndoBionics,Inc.,SanLeandrosCalifornia的EndoBionicsMicroSyringeTM输注导管，一般可表征如下。将显微针基本上正常插入血管(动脉或静脉)壁，尽量消除对患者造成的创伤。直至显微针位于注射部位，将它不挡道放置以避免其尖端擦伤动脉或静脉壁。具体地说，使显微针保持被与导管附接的传动装置或鞘的壁包裹的状态，在介入期间或医师处理期间避免其损伤患者。当到达注射部位时，使沿着血管的传动装置的运动终止，控制传动装置，造成显微针向外推出，基本上与血管的中心轴垂直，例如其中导管插入。如图72A-73B所示，微观制备的手术装置7210包括传动装置7212,该装置具有传动装置体7212a和中心纵轴7212b。传动装置体或多或少形成具有基本上沿着其长度延伸的开口或裂缝7212d的C-形的轮廓。当传动装置处于如图72B所示未开动状态(巻起状态)时，显微针7214位于以下详述的开动装置体内。当传动装置运行至图73B所示开动状态(展开状态)时，显微针被移至传动装置体外。可在传动装置的近端7212e和远端7212f,分别用治疗导管7220的前端7216和尖端7218将传动装置盖上。利用不透射线的涂层或标记物，导管尖端用作将传动装置置于血管内的工具。导管尖还在传动装置的远端7212f形成密封。导管的前端在传动装置的近端7212e提供必需的互连(液体、机械、电或光学)。将固定环7222a和7222b分别安置在传动装置的远端和近端。将导管尖端与固定环7222a连接，同时将导管导线与固定环7222b连接。固定环由薄的大约10-100微米基本上刚性的材料例如聚对二曱苯(C，D或N型)或金属例如铝、不锈钢、金、钛或钨制成。固定环在传动装置各末端形成基本上刚性的C-形结构。可通过例如对缝焊接、超声焊接、整体聚合物封装或粘合剂例如环氧树脂将导管与固定环连接。传动装置体还包含位于固定环7222a和7222b之间的中心可扩张部件7224。可扩张部件7224包括当活化流体供应到该区域时为快速扩张设计的内开放区域7226。中心部件7224由薄的半刚性或刚性可可膨胀材料例如聚合物例如聚对二曱苯(C,D或N型)、聚硅氧烷、聚氨酯或聚亚酰胺制成。当传动后，中心部件7224有些像球嚢-装置一样扩张。当活化流体施用在开放区域7226后，中心部件可承受高达约100大气压的压力。制备中心部件的材料是刚性或半刚性，因为当将活化流体从开放区域7226除去时中心部件基本上恢复其原始构型和取向(未被传动状态)。因此，在该意义上，中心部件很不象无内在稳定结构的球嚢。传动装置的开放区域7226与递药导管、管或从导管的前端延伸至传动装置的近端的流体通路7228连接。通过递药管使活化流体供应给开放区域。可用特氟纶⑧或其它惰性塑料构建递药管。活化流体可以是盐水溶液或不透射线的染料。可将显微针7214置于接近中心部件7224的中间位置。但如下所述，不需要这样做，尤其当使用多个显微针时。将显微针固定在中心部件的外表面7224a上。用粘合剂例如氰基丙烯酸酯将显微针固定在表面7224a。或者，可通过金属或聚合物网样结构7230将显微针与表面7224a连接，金属或聚合物网样结构7230本身通过粘合剂固定在表面7224a上。网样结构可由例如钢或尼龙制成。显孩i针包括锐利尖端7214a和轴7214b。显^f鼓针尖可提供插入边或点。轴7214b可为中空，尖可具有排出口7214c，让药物或药剂注射到患者。但是，显微针不必中空，因为可将它装配地象神经探针一样，以完成其它任务。如所示，显微针按与表面7224a大约垂直的方向延伸。因此，如所述，显微针将按与血管或动脉的轴基本上垂直的方向移动到将它插入的位置，以使直接刺破或破坏血管壁。显微针还包括药剂或药物供应导管、管或流体通路7214d,它们使显微针在导管前端与适当流体互连通道流体连通。可用轴7214b整体形成该供应管，或可将它形成独立部分，随后通过例如粘合剂例如环氧树脂将它与轴连接。针7214可以是30-号或更小钢针。或者，可由聚合物、其它金属、金属合金或半导体材料微观制备显微针。例如可用聚二对曱苯、硅或玻璃制备针。使用中，如图74所示，使导管7220插入通过动脉或静脉，然后在患者的脉管系统例如静脉7232内移动，直至到达特定靶区域7234。如在基于导管的介入方法中熟知的那样，导管7220可跟随已插入患者的导线7236。任选，导管7220也可沿着已插入的含导线的导向导管(未显示)的通路运行。在任一情况下，传动装置是中空的，具有低特性，安装在导线上。在导管7220移动期间，可用熟知的荧光透视法或核磁共振成像(MRI)法使导管显像并帮助传动装置7212和显微针7214在耙区域定位。因为导管被引导到患者身体内，显孩t针仍然打开或保持在传动装置体内，所以对血管壁没有造成创伤。安置在靶区域7234后，终止导管的运动，向传动装置的开放区域7226供应活化流体，造成可扩张部件7224快速打开，使显微针7214按与传动装置体7212a的纵向中心轴7212b基本上垂直的方向移动，将血管壁7232a刺破。使显微针从巻起状态变为打开状态可能只用约100毫秒-2秒。在固定环7222a和7222b上的传动装置的末端保持刚性固定在导管7220上。因此在传动期间，它们不变形。因为传动装置以巻起结构开始，其所谓的永久形状以不稳定的扣住模式存在。传动后，该不稳定性导致显微针按基本上与传动装置体的中心轴垂直的方向大规模运动，造成快速刺破血管壁而无大的沖力传递。因此，产生微尺度开口，且对周围组织造成的损伤极小。又因为沖力传递相对小，在传动和刺破期间，只需要可忽略的偏向力保持导管和传动装置在适当的位置。事实上，显^t针移动太快，用这种力它可进入血管周组织7232b和血管组织。另外，因为传动装置在传动前被"停放，，或停止，所以得到更准确的放置和对血管壁刺穿的控制。显微针传动和通过显微针递送药物至靶区域后，传动装置的开放区域7226中的活化流体耗尽，造成可扩张部件7224恢复到其原始巻起状态。这也造成显微针从血管壁缩回。缩回的显微针被传动装置再次入鞘。如上所述，可用显微针或其它基于导管的递药系统递送包括雷帕霉素在内的一种或多种药物、试剂和/或化合物至动脉硬化斑块部位。这种区域递药可单独使用或与含固定在其中的相同或不同药物的可植入医疗装置联合使用。优选将一种或多种药物、试剂和/或化合物递送至离损害近的外膜空间。如本文中所述，通过非或除由可植入医疗装置递药外的方法，局部或区域递送某些药物、试剂和/或化合物有许多优点。但是，药物、试剂和/或化合物的效力可能在一定程度上取决于其制剂。通常若不利用大量表面活性剂、共溶剂等，则极难以制备水不溶性和亲脂性(具有脂质亲和力和/或易于与脂质结合)药物例如雷帕霉素的溶液剂型。时常，这些赋形剂(用作溶々某的惰性物质)例如吐温20和80、Crem叩hor和聚乙二醇(PEG)对周围组织具有不同程度的毒性。因此，需要尽可能少的使用有机共溶剂例如二曱亚砜(DMSO)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)和乙醇，以减少溶剂毒性。水不溶性药物的液体制剂的关键基本上是寻找赋形剂和共溶剂的良好组合，和在最终剂型中的添加剂的最佳范围，以平衡药物溶解度的提高和必需的安全边际问题。如最新药物流出支架例如Cypher和Taxus药物流出支架的临床试验的优异结果证明的那样，从支架涂层释放的活性抗炎和抗癌药物的长时期局部高浓度和组织滞留可基本上消除血管成形术手术后新内膜生长。从Cypher⑧支架释放的雷帕霉素始终证明在支架植入后其抗再狭窄的效力优于棵金属支架。但是，有其中用于局部递药或区域递药的非支架方法可能有利的临床情况，包括分叉接合、小动脉和已植入支架的再狭窄。因此，可能存在对只需要局部或区域沉积且药物主要通过其良好的亲脂性质和长期组织滞留性质发挥其药理功能的有效治疗的需要。与全身递送药物或通过可植入医疗装置递送药物相比，局部或区域递送有效治疗药物例如雷帕霉素的溶液可提供许多益处。例如，可通过使药物直接沉积在动脉壁达到相对高的组织浓度。根据沉积的位置，可得到与通过药物流出支架的不同的药物浓度曲线。另外，有了局部或区域递送溶液后，就不需要永久植入装置例如支架，从而消除了潜在与其相关的副反应，例如炎性反应和长期组织损伤。但注意，局部或区域递送溶液可与药物流出支架或其它涂覆的可植入医疗装置联用很重要。溶液或液体制剂的另一个优点是调整液体制剂中的赋形剂将容易的改变药物分布和滞留特性的事实。另外在临注射前，可通过改善贮存和剂型有效期的预包装多室注射装置将液体制剂混合。按照本发明示例性实施方案，已开发出通过渗漏球嚢和导管注射针的局部或区域递送水不溶性化合物例如西罗莫司及其包括CCI-779、ABT-578和依维莫司在内的类似物的系列液体制剂。西罗莫司及其类似物是雷帕霉素和本文中使用的雷帕霉素，包括雷帕霉素和与FKBP12结合并具有与雷帕霉素相同的药理性质的所有类似物、衍生物和同源物。与化合物在水中的溶解度限度相比，这些液体制剂使具有药理活性的水不溶性化合物的表观溶解度增加2-4个数量级。这些液体制剂依靠使用极少量有机溶剂例如乙醇和较大量的安全的子的或与其有关的)赋形剂例如聚乙二醇(PEG200，PEG400)和维生素ETPGS,增加化合物的溶解性。高度水不溶性化合物的这些液体制剂在室温下稳定且易于流动。可用某些赋形剂例如维生素ETPGS和BHT通过它们的抗氧化性质增加西罗莫司类化合物的贮存稳定性。以下所示表9总结了在本发明示例性实施方案的4种不同液体制剂中的赋形剂、共溶剂和药物的浓度。通过液相色谱测定各组分浓度，按重量/体积数表达。可从表9看到，用2°/。乙醇浓度、25%水浓度和75%PEG200浓度得到4mg/ml的西罗莫司浓度。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>制剂B1制剂A1西罗莫司浓度(mg/mL)2.04E認浓度(0/。)2.02.0H20浓度(。/。)2525PEG200浓度(％)7575如上所示，可用PEG200作为赋形剂和用乙醇和水作为共溶剂，得到含4mg/ml西罗莫司的液体制剂。西罗莫司的该浓度比西罗莫司在水中的溶解度高约400-约1000倍。加入有效的共溶剂PEG200可确保高浓度的西罗莫司不从溶液中开始析出，直至用水稀释5-10倍。高浓度的西罗莫司对于递送至部位后保持有效和高局部浓度的西罗莫司是必需的。液体制剂在室温下可流动，且与许多递药装置相容。尤其是，在猪研究中，通过由随后更详细描述的CordisCorporation,Miami,Florida的商标名CRESCENDOTM代表的输注导管和以上更详细描述的EndoBionics,Inc.,SanLeandros,California的EndoBionics樣i量注射器TM输注导管，成功地注射这些制剂中的每一种。在另一个示例性实施方案中，西罗莫司的液体制剂含水和作为共溶剂的乙醇和作为赋形剂的维生素ETPGS。用以下方法制备该液体制剂。将200毫克西罗莫司和2克乙醇加入预称量的20毫升闪烁并瓦。使该瓶振摇，超声直至西罗莫司完全溶解。然后将约600毫克维生素ETPGS加入乙醇和西罗莫司的溶液中。将瓶再次振摇直至得到透明黄色溶液。然后用氮气减少瓶中的乙醇量至约229毫克。在另一个瓶中，振摇下，将300毫克维生素ETPGS溶于11毫升纯化水。然后将维生素ETPGS和水溶液加入含西罗莫司、维生素ETPGS和乙醇的第一个瓶中。然后将第一个瓶剧烈和持续振摇3分钟。得到的西罗莫司溶液为透明，上层有泡沫。在室温下放置后。泡沫逐渐消失。西罗莫司的HPLC测定表明，在最终溶液中的西罗莫司浓度为15mg/ml。140最终溶液中乙醇浓度小于2%，如上所述，这对保持乙醇作为非活性成分很重要。因此，用维生素ETPGS而非PEG作赋形剂在最终制剂中得到较高浓度的西罗莫司。如下所示，表IO总结了使用不同比例的乙醇、维生素ETPGS和水的西罗莫司含水制剂的组成和目视观测结果。用与上述基本上相同的方法制备由表10中数据代表的溶液，不同之处在于改变西罗莫司与维生素ETPGS的比例。<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>除编号5外的所有以上制剂在室温和冷冻条件下均为稳定溶液。表10中结果表明，可使用宽范围浓度的维生素ETPGS,以增加西罗莫司在水溶液中的溶解度。在另一个示例性实施方案中，用乙醇、维生素ETPGS和水制备CCI-779的液体制剂，CCI-779为西罗莫司类似物。在与上述类似的条件下制备该液体制剂。由于其在乙醇中的较好溶解性，相对于2克西罗莫司，仅用0.8克乙醇溶解200毫克CCI-779。当乙醇量减至约230毫克后，将ll毫升含300毫克维生素ETPGS的纯化水加入乙醇和CCI-779的小瓶中。将混合溶液振摇3分钟，得到透明溶液。CCI-779的HPLC测定表明，在最终溶液中CCI-779的浓度为15mg/ml。最终溶液中乙醇浓度小于2%。因此，结果基本上与由西罗莫司得到的相同。如上所述，可用许多基于导管的递药系统递送上述液体制剂。这种基于导管的系统中的一种是CRESCENDOTM输注导管。CRESCENDOTM输注导管被指定用于递送溶液，例如选择性作用于冠状脉管系统的肝素化盐水和溶栓药。也可用输注导管递送包括本文中所述西罗莫司的液体溶液在内的液体制剂。输注区域包括由两个可扩张球嚢和在导管的远端尖端的多个孔组成的区域。输注区域是连续的，具有延伸通过导管并在近端轮轴中的Luer端口终止的腔。通过手注射，经输注端口完成溶液输注。导管还包含导线腔和不透射线的标记带，标记带位于输注区域的中心，以使其在荧光透视下标记其相对位置。实验部分较大量的安全的两亲性赋形剂例如维生素ETPGS、PEG200和PEG400可单独使用或组合使用，以在制备制剂期间增加药物的溶解性和稳定性。维生素ETPGS也可在医疗装置展开期间促进药物转运到局部组织内和与血管组织接触。药物从外表面促进的转运和药物在局部组织中随后沉积提供长期药物作用和阳性效力例如血管成形术手术或支架植入后减少的新内膜形成。除在制剂制备期间提高水不溶性药物的溶解度外，当水基本上弄千时，这些赋形剂还可帮助在装置表面上形成非结晶药物制剂；和当与局部组织接触时，促进药物制剂与医疗装置的涂层快速分离。高度水不溶性化合物的这些液体制剂是稳定的，并准备用于涂布医疗装置例如PTCA球嚢的外表面。或者，可用类似增溶剂形成水不溶性化合物的稳定悬浮液或乳液，得到用于涂布医疗装置的外表面的较高药物浓度。可调节这些悬浮液或乳液的pH值，以提高药物制剂的稳定性。按照本发明示例性实施方案，已开发出通过渗漏球嚢和导管注射针的局部或区域递送水不溶性化合物例如西罗莫司及其包括CCI-779、ABT-578和依维莫司在内的类似物的系列液体制剂。西罗莫司及其类似物是雷帕霉素和本文中使用的雷帕霉素，包括雷帕霉素和与FKBP12结合并具有与雷帕霉素相同药理性质的所有类似物、衍生物和同源物。与化合物在水中的溶解度限度相比，这些液体制剂使具有药理活性的水不溶性化合物的表观溶解度增加2-4个数量级。这些液体制剂依靠使用极少量有机溶剂例如乙醇(通常少于2%)和较大基团的分子的或与其有关的)赋形剂例如聚乙二醇(PEG200，PEG400)和维生素ETPGS，增加化合物的溶解性。高度水不溶性化合物的这些液体制剂在室温下稳定且易于流动。可用某些赋形剂例如维生素ETPGS和BHT通过它们的抗氧化性质增加西罗莫司类化合物的贮存稳定性。以下实验显示如何制备雷帕霉素的这些液体制剂和如何用它们涂布医疗装置。实验1上述表9总结了在本发明示例性实施方案的4种不同液体制剂中的赋形剂、共溶剂和药物的浓度。通过液相色谱测定各组分浓度，按重量/体积数表达。可从表9看到，用2%乙醇浓度、25。/。水浓度和75°/。PEG200浓度得到4mg/m的西罗莫司浓度。更优选的本分明实施方案可包括在溶解步骤期间较高浓度的乙醇，随后在干燥过程期间将乙醇除去实验2在另一个示例性实施方案中，西罗莫司的液体制剂含水和作为共溶剂的乙醇和作为赋形剂的维生素ETPGS。用以下方法制备液体制剂。将200毫克西罗莫司和2克乙醇加入预称量的20-mL闪烁瓶。使该瓶振摇，超声直至西罗莫司完全溶解。然后将约600毫克维生素ETPGS加入乙醇和西罗莫司的溶液中。将瓶再次振摇直至得到透明黄色溶液。然后用氮气减少瓶中的乙醇量至约229毫克。在另一个瓶中，振摇下，将300毫克维生素ETPGS溶于11毫升纯化水。然后将维生素ETPGS和水溶液加入含西罗莫司、维生素ETPGS和乙醇的第一个瓶中。然后将第一个瓶剧烈和持续振摇3分钟。得到的西罗莫司溶液为透明，上层有泡沫。在室温下放置后，泡沫逐渐消失。西罗莫司的HPLC测定表明，在最终溶液中西罗莫司浓度为15mg/ml。因此，用维生素ETPGS而非PEG作赋形剂在最终制剂中得到较高浓度的西罗莫司。上述表10总结了在该试验中，使用不同比例的乙醇、维生素ETPGS和水的西罗莫司含水制剂的组成和目视观测结果。用与上述基本上相同的方法制备由表10中数据代表的溶液，不同之处在于改变西罗莫司与维生素ETPGS的比例。实验3在另一个示例性实施方案中，用乙醇、维生素ETPGS和水制备CCI-779的液体制剂，CCI-779为西罗莫司类似物。在与上述类似的条件下制备该液体制剂。相对于2克西罗莫司，由于其在乙醇中的较好溶解性，仅用0.8克乙醇溶解200毫克CCI-779。当将乙醇量减至约230毫克后，将11毫升含300毫克维生素ETPGS的纯化水加入乙醇和CCI-779的小瓶中。将混合溶液振摇3分钟，得到透明溶液。CCI-779的HPLC测定表明，在最终溶液中CCI-779的浓度为15mg/ml。最终溶液中的乙醇浓度小于2%。因此，结果基本上与由西罗莫司得到的相同。可通过改变PEG和维生素ETPGS的混合比例，调节液体制剂的粘度。也可加入其它赋形剂，基本上不影响最终涂料溶液的粘度但提高制剂和涂层中的药物稳定性。144实验4在此描述用实验1中制备的雷帕霉素液体制剂涂布PTCA球嚢。具体地说，将10-mL制剂Al置于10-mL闪烁瓶。用Endoflator使4.5mmx20mmChassisRxPTCA球嚢扩张，然后浸在小瓶中溶液中。在涂料溶液中浸渍30秒后，然后将球嚢拔出，让其在室温下干燥过夜，任选在真空下干燥。然后通过HPLC分析球嚢表面上雷帕霉素的量。图114A举例说明浸在小瓶11406中溶液11404的球嚢11402,图114B举例说明涂覆的球嚢11408。可将该方法重复多次，以得到需要的药物浓度。实验5对于实验4中的某些涂覆的球嚢，将球嚢再进一步涂覆一次或多次，以增加表面上雷帕霉素的量。然后通过HPLC分析多涂层的球嚢表面上雷帕霉素的量。实验6对于实验4和5中的某些涂覆的球嚢，在真空下，将球嚢在55"C下进一步干燥过夜，以除去溶剂和挥发物。然后通过HPLC分析多涂层的球嚢表面上雷帕霉素的量。通过GC测量残余溶剂。实验7在此描述用实验1中制备的雷帕霉素液体制剂涂布PTCA球嚢。具体地说，将10-mL制剂Bl置于10-mL闪烁瓶。用Endoflator使4.5mmx20mmChassisRxPTCA球嚢扩张，然后浸在瓶中溶液中。在涂料溶液中浸渍30秒后，然后将球嚢拔出，让其在室温下干燥过夜，任选在真空下干燥。然后通过HPLC分析球嚢表面上雷帕霉素的量。在又另一个备选的示例性实施方案中，普罗布考可单独使用或与其它药物例如雷帕霉素联合使用，来治疗再狭窄、脆弱斑块、腹主动脉瘤和中风。已证实雷帕霉素、其类似物、衍生物和缀合物治疗血管145成形术后再狭窄非常有效。雷帕霉素也可对其它血管疾病过程例如脆弱斑块和动脉瘤具有有效作用。通过抑制雷帕霉素的哺乳动物耙，通过抑制处于细胞周期的G1期细胞，雷帕霉素用于减少淋巴细胞和平滑肌细胞增殖。细胞周期-相关蛋白激酶的继发活性被在雷帕霉素的哺乳动物靶上的雷帕霉素的下游作用抑制。尽管局部递送雷帕霉素减少再狭窄非常有效，但另外减少新内膜增生将有利于某些患者群体。因此，雷帕霉素与支架涂层中的另一种抗增殖药物联合，或通过其它局部递药技术可进一步减少涉及血管损伤手术的继发性纤维增生性血管反应。普罗布考对血管重建发挥积极作用。根据本发明，通过用普罗布考促进血管重建，在治疗此类疾病和病症如经腔冠状动脉血管成形术后再狭窄、内膜平滑肌细胞增生、血管闭塞，或经腔血管成形术或对冠状动脉、髂股动脉、肾或颈动脉进行粥样硬化斑块切除术后再狭窄中，可得到满意结果。普罗布考基本上仍然是减少冠状动脉血管成形术后再狭窄的唯一常规药物。它具有弱降胆固醇作用和抗氧化性质。最新研究表明，普罗布考通过促进功能性重新内皮化发挥其抗再狭窄作用。主要预计普罗布考的抗氧化作用，因为它的结构相当于2分子的公认抗氧化剂；即如图89a和b所示丁基化羟基甲苯(BHT)。普罗布考的抗氧化性质可潜在的对其中涉及氧化过程的各种血管疾病有效。此类氧化过程包括脆弱斑块、心肌梗塞、中风和动脉瘤。根据"氧化学说"，动脉中LDL氧化是早期起动事件，引起动脉粥样化形成。普罗布考可通过其独立于降胆固醇的抗氧化活性发挥其保护功能。一些研究证实，普罗布考抑制动脉粥样硬化和铜诱导的非人灵长类动物中LDL离体氧化，和在胆固醇-强加的(clamped)病症的渡边高脂血兔中LDL离体氧化。普罗布考还可减少血管过氧化物的产生，导致改善的内皮功能。另外，普罗布考还在体内和体外抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖，且它在体外促进内皮细胞增殖。普罗布考还通过下调粘着分子的内皮表达显示抗炎，并减少组织巨噬细胞、巨噬细胞分泌白介素-l和血管壁中肿瘤坏死因子-OC表达。所有这些性质使普罗布考成为用于各种血管疾病的潜在理想的候选药物。优选当将它长时间局部递送时。因为雷帕霉素和普罗布考通过分散的抗增生机制起作用，当结合在单一递药机制例如药物流出支架上时，有可能这些药物可加强彼此的抗再狭窄活性。普罗布考也可通过其强抗氧化作用提高雷帕霉素在贮存和体内使用期间的稳定性。本发明涉及促进血管重建的方法和装置。按照本发明，通过全身或局部给予单独的或与一种或多种其它治疗药物联合的药物普罗布考；4，4'-([1-甲基乙叉基)二(硫代)]二-[2,6-二(1,1-二甲基乙基)苯酚]，实现血管重建。在美国专利号3，576，883中描述了普罗布考的制备，在美国专利号3，862,332中还描述了其作为降胆固醇药物的用途。其抑制血管造影性和临床再狭窄即心脏原因死亡、急性心肌梗塞、心绞痛复发或恶化和通过促进正性血管重建的血管再形成(冠状动脉分流术或血管再成形术)冠状动脉血管成形术后的需要的用途以前尚未报道。通过本发明方法，使用普罗布考促进血管重建，在治疗疾病和病症例如球嚢血管成形术、定向或旋转动脉粥样硬化斑块切除术、激光血管成形术和支架移植后的再狭窄中，可得到满意结果。促进正性血管重建不仅对冠状动脉介入有利而且对当在任何血管结构即周围血管(髂、股动脉等)、肾、肠系膜或颈动脉等中进行这些方法也有利。另外，促进正性血管重建对冠状动脉疾病中出现的局部缺血综合征、周围血管疾病、肠系膜血管疾病、脑血管疾病等患者的长期治疗中将有利。治疗病症例如慢性动脉高血压、心脏移植后、分流术后等也需要正性血管重建药物的益处。5个小规模临床研究提示，在血管成形术前开始使用普罗布考可预防再狭窄(Circulation1991;84:11-299(摘要)，ClinTher1993;15:374-382,JpnHeartJ1996;37:327-32，AmHeartJ1996;132:23-29，JAmCollCardiol1997;30:855-62)。近来，我们在多维生素和普罗布考(MVP)随机临床试验中证实，与安慰剂相比，具有强抗氧化性质的药物普罗布考单独给出减少血管造影腔损失68%、减少再狭窄速度/段47%和减少在6个月内重复血管成形术的需要58%。最近报道了这些结果(在预防冠状动脉血管成形术后再狭窄中的多维生素和普罗布考MVP随机试验结果.NEnglJMed1997;365-372)，该报道通过引用结合到本文中。无论普罗布考通过抑制组织增生还是改善血管重建起作用，不可能用血管造影术单独测定。根据本发明教授，需要确定该机理问题，以帮助鉴别周围血管成形术期中的适当靶，并导致预防再狭窄的更有效策略。另外，如果认为合适，本发明还使有经马全从业者将普罗布考和其它经皮冠状动脉介入例如支架植入联合使用。对参与MVP试验的顺序系列患者进行了连续血管内超声(IVUS)检查。通过提供冠状动脉的高分辨X线断层影像，可通过IVUS定量评价动脉腔和壁尺寸的变化。因此在该研究中，我们可在全身经历跟踪IVUS检查的患者中测定球嚢血管成形术后冠状动脉再狭窄的病理生理学和测定普罗布考对冠状动脉血管成形术后组织增生和血管重建的作用。研究设计和群体本发明涉及MVP再狭窄试验中的IVUS子研究。MVP为双盲空白对照随机临床试验，分4个研究组。试验方案由蒙特利尔心脏学会伦理委员会批准。MVP研究设计、纳入和排除标准已有论述(NEnglJMed1997;365-372)。简而言之，在计划进行手术至少30天前，评价参与选择性冠状动脉血管成形术的患者。请合格患者提供书面知情同意书。如果患者在至少一条自身冠状动脉上预定进行标准球嚢血管成形术并具有至少一个再次耙损害和通过卡尺测得腔变窄50°/。或更多，则认为是合格患者。从预定血管成形术前30天开始，将患者随机分配到接受单独的普罗布考組、单独的多维生素组、普罗布考和多维生素联合组或安慰剂组。每天给予普罗布考500mg或匹配安慰剂两次。每天还给予一片由维生素E700IU、维生素C500mg和P-胡罗卜素30,000IU组成的多维生素复合物或匹配安慰剂两次。在血管成形术前12小时，根据随机分配原则，给予所有患者额外剂量的普罗布考IOOOmg和/或维生素E2000IU和/或匹配安慰剂。血管成形术后，保持所有成功扩张的未出现围手术期并发症的患者继续他们的规定的研究方案，直至进行随访血管成形术。手术前至少30日，开始每日给予所有患者阿司匹林325mg，继续给予至研究结束。按标准技术进行球嚢血管成形术。冠状动脉内给予进行扩张前和扩张后血管造影术和随访的各靶动脉硝酸甘油(0.3mg)。记录对比注射的顺序和确切的角度，用于每张血管造影片。用已报道的冠状动脉测量系统(CMS)将冠状动脉X光照片(手术前、后和最后随访)一起分析。患者随访包括临床评价、执行踏车试验、血液化学、药丸计数和药物水平测量、食物量评价和介入。将患者重新招回，以在5-7个月内进行后继冠状动脉血管造影术。让在第5个月前因临床原因进行动脉X线摄影的患者返回，如果在至少一个扩张部位无明确血管造影再狭窄存在，让其在5-7个月内进行重复血管造影检查。在随访期间，根据临床需要，用医学疗法或血管的再形成法(血管再成形术或冠状动脉分流术)治疗具有心绞痛症状复发或恶化的患者。不对血管造影再狭窄无局部缺血的临床证据的患者(损害>50%，在随访期)进行进一步介入手术。317名患者进入试验后，独立监督委员会提前终止了MVP研究，因为一个治疗对主要(血管造影)效力终点有显著作用。最后球嚢在基线扩张后，lll名患者接受了血管成形术部位的IVUS检查，构成进行IVUS研究的初始群体。IVUS器械用法和检查用30MHZ，3.5弗伦奇机械(180Grpm)超声导管(BostonScientific,Natick，Mass.)和专用成^f象仪表才反(HewlettPackard,Andover,Mass.)进行IVUS检查(CurrOpinCardiol1994;9:627-633)。在6名患者中，用20MHZ,3.5弗伦奇64-元件IVUS导管(Endosonics,Pleasanton,Calif.)进行两种检查。先在冠状动脉血管成形术后(最后球嚢扩张后)进行IVUS研究，然后在后续血管造影术后(在任何随后介入前)进行IVUS研究，每当研究前均冠状动脉内给予硝酸甘油(0.3mg)。由有经验的心脏病技术人员监视IVUS成像，但不让血管成形术操作员知道超声结果，以避免改变标准球嚢血管成形术实践。使远离扩张部位的IVUS导管前进至易于识别的界标，大多数时候为侧支脉，将它标记，然后用于后续IVUS检查。在开始拉回IVUS导管前，在录象带上记录一幅血管造影图象。进行緩慢人工拉回(约0.5mm/秒)直至到定向导管，将超声图象记录在0.5英寸S-VHS录像带上，用描述正在进行的IVUS探询的位置包括血管成形术部位的详细的不断的音频实况报导进行离线分析。在拉回期间，在IVUS成像屏上记录同时出现的高分辨荧光透视图象，以连续的知道IVUS传感器的位置。让操作员在目的部位(例如血管成形术部位、侧支脉)停顿，当必需鉴别主要的和选择的次要侧支脉时，进行对比注射，以准确界定IVUS导管相对于血管成形术部位的位置和改善腔-内膜界面的描绘。在初始评价期间，小心优化回馈设置并仅当因不甚满意的图片质量有需要时才做改变。定量IVUS测量在不知道治疗分组情况的心脏病专家指导下，由有经验的技术人员解释所有IVUS图像。同时分析血管成形术后和随访研究。非常小心以确保在两种IVUS研究中测量相同和正确的解剖切片。用荧光透视和血管造影图像和音频实况报导测定超声传感器和IVUS界标相对于血管成形术部位和侧支脉的轴向位置。使用IVUS界标(侧支脉、静脉、4丐化、纤维沉积)，使在使用连续画面评价图像的两个研究中的解剖切片匹配。为系列分析选择的解剖横截面是在具有随访时最小腔面积的血管成形术部位中的横截面。然后在血管成形术后研究中鉴定相应的解剖切片。用开发的用于几何计算个性化软件(MH图像1.59)对图像进行数字化处理并进行定量分析。定量分析包括腔面积和在外弹性膜(EEM)内的面积的测量值(图90)。外弹性膜定义为弱回声介质区与周围较强回声(echobright)外膜之间的边界。按EEM和腔面积之间的差计算壁面积。当斑块包围IVUS导管时，认为腔面积为导管的大小。在广泛钾化存在下，因为更深结构的声音屏蔽，可能难以测量EEM面积。用两种策略避开该问题(JAmCollCardiol1997;29:268-274)。鉴于冠状动月永-境截面为相对圆形，当在选择的部位上的每个钾化弧遮挡的外膜圆周不大于60度时，直接进行EEM水平外推。另外，当必需避开遮挡和正确鉴别EEM时，还进行了对离选择的钙化部位恰好最近和恰好最远的解剖切片研究。统计学方法对经过基线和随访检查的所有患者进行统计学分析。仅对依从患者进行相同分析(效力分析)。按平均值士lSD报道测量结果。用最小二乘法线性回归分析和Pearson氏相关系数检验研究组内的腔、壁与EEM面积变化之间的关系。用协方差双侧分析分析组间IVUS测量结果(FleissJL.Thedesignandanalysisofclinicalexperiments(临床试验的设计和分析).NewYork:JohnWileyandSons,1986;186-194)，这些测量结果是对随访区域、控制血管成形术后区域和潜在预后因子和提取治疗作用和相互作用的测量。通过泛化估算方程(GEE)技术(Biometrika1986;73:13-22)分析每段的IVUS测量结果，该技术分析考虑了在相同患者中各段之间的潜在的相关性。结果151在介入后立即对血管成形术位置进行IVUS检测的107名患者中，ll人因不同原因未随访研究。两名患者同时进行了两项IVUS研究，但广泛钓化妨碍在所选血管成形术位置进行定量IVUS测定。因此，我们的研究对象是94名患者，如下分为4组21人只接受普罗布考，25人只接受多种维生素，20人接受普罗布考加多种维生素，28人只接受安慰剂。4组患者的所选人口统计学、临床和血管造影特征显示于下文显示的表ll。研究组之间无统计学显著性基线差异。6名患者对研究药物不能充分依从(普罗布考、维生素、联合治疗和安慰剂组分别为l、2、2和1人)。当只评估依从患者时各组之间也没有基线差异。再狭窄的自然历史安慰剂组的IVUS结果下文所示表12概括单用安慰剂组和3种积极治疗组的IVUS结果。在安慰剂组的基线(血管成形后即时)处，管腔、管壁和EEM面积分别是4.52土1.39mm.sup.2、8.85±3.01mm.sup.2和13.37土3.45mm.sup.2。随访时，这些数值是3.31土1.44mm.sup.2、10.35±3.95mm.sup.2和13.66土4.18mm.sup.2。因此，随访时管腔面积减少-1.21±1.88mm.sup.2，管壁和EEM面积增加1.50土2.50mm.sup.2和0.29士2.93mm,sup.2。管腔面积的改变与EEM面积的改变的相关性(f0.53,p=0.002)比与管壁面积的改变的相关性(f-O.13，p-0.49)更强。普罗布考和维生素对组织增生和血管重塑的作用4组研究组的IVUS结果随访的管腔面积在安慰剂组为3.31土1.44mm2，单用维生素组为3.24±1.58mm2,联合治疗组为3.85±1.39mm2,单用普罗布考组为4.47±1.93mm2(普罗布考组相对无普罗布考组p-0.002;维生素组相对无维生素组p-0.84)。随访的管壁面积在安慰剂组为10.35±3.95mm2，单用维生素组为10.02士3.40mm2，联合治疗组为8.52土3.49mm2,单用普罗布考组为9.46土4.36mm2(普罗布考组相对无普罗布考组p-0.27,维生素组相对无维生素组p-0.18)。随访的EEM面积在只接受安慰剂的患者为13.66土4.18mm2，单用维生素的患者为13.26±3.80mm2,联合治疗的患者为12.37土3.70mm2,单用普罗布考治疗的患者为13.93±4.74mm2(普罗布考组相对无普罗布考组p-0.005;维生素组相对无维生素组p:0.36)。图88代表所有研究组中IVUS检测的管腔和EEM面积的累积频数曲线。管腔丢失(lumenloss)在安慰剂组为1.21±1.88mm2，单用维生素组为0.83土1.22mm2，联合治疗组为0.25士1.17mm2，只接受普罗布考的患者为0.15土1,70mm2(普罗布考组相对无普罗布考组p-0.002,维生素组相对无维生素组口=0.84)。管壁面积的改变分别为1.50士2.50mm2、0.93±2.26mm2、1.41±1.45mm^。1.89±1.87mm.sub.2(p=NS)。随访时增加的EEM面积在安慰剂组为0.29±2.93mm2,单用维生素组为0.09±2.33mm.sub.2，联合治疗组为1.17±1.61mm2，单用普罗布考组为1.74±1.80mm2(普罗布考组相对无普罗布考组p-0.005，维生素组相对无维生素组p-0.36)。随访时EEM面积至少增加1mri^的情况出现于38.7%单独给予安慰剂的患者，23.3%单用维生素组的患者，44.0°/0联合治疗组的患者，72.0%使用普罗布考的患者(图89)。表13只显示依从患者管腔、管壁和EEM面积的改变。<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>先有MI(%)32.152.050.052.4先有CABG(%)7.105.00先有PTCA(%)7.18.015.04.8病变血管数(％)139.336.0445.033.3239.348.025.042.9321.416.030.023.8靶血管(y。)左前降支54.856.733.040.0左回旋支16.120.024.036.0右冠状动脉29.023.332.024.0最大压力(均数±SD)10.8±2.210.8±3.210.3±2.710.1±2.1总膨胀时间(sec)513.8±236496±205438±209516±277球囊与动脉比率1.04±0.171.02±0.101.06±0.22.09±0.11CABG:冠状动脉旁路搭桥术MI:心肌梗死PTCA:经皮穿刺冠状动脉成形术根据卡方检验*=0.042表12连续的血管内超声结果*p值P值单用安慰单用维生普罗布考&单用普罗普罗布考维生素相剂素维生素布考相对无普对无维生罗布考素血管成形术(n=3)(n=30)(n=25)(n=25)管腔面积4.52±1.394.08±1.414.10±0.954.62±1.590.78850.0544(mm2)EEM面积13.37±3.4513.17±3.9011.21±3.2512.20±4.660.02610.4258(mm)管壁面积8.85±3.019.09±3.287.11±2.757.57±3.980.00710.8930(mm)随访管腔面积3.31±1.443.24±1.583.85±U94.47±1.930.00220.8449(mm2)EEM面积13.85±4.1813.26±3.8012.37±3.7013.93±4.740.00550.35卯154<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>析因设计中没有统计学显著性药物相互作用。但是，考虑到有可能没有足够能力发现这种相互作用，所以进行单独比较各组并且经调整适用于可能的相互作用的post-hoc分析。结果在单用普罗布考组与安慰剂組之间所有超声终点仍有显著性。普罗布考是最早显示可预防球囊血管成形术后冠脉再狭窄的介入药物之一。然而，从未研究其作用机制及其作为血管重塑剂的功效。在MVP研究中，血管成形术前30天启动普罗布考疗法，术后单独给药6个月，与安慰剂相比，减少68%血管造影管腔丢失、47%每段再狭窄率和58%对重复血管成形术的需要。血管造影不能充分说明普罗布考通过预防组织增生发挥作用还是通过改善血管重塑发挥作用(或者两者均有)，需要使用IVUS说明。希望确定普罗布考的作用机制以研制防止再狭窄的更好策略。毫无疑问需要这些策略。的确，虽然在MVP研究中普罗布考明显减少血管造影管腔丟失，但是超过20°/。单独给予普罗布考的患者仍然发生再狭窄。而且，支架(stent)的正性结果主要发生在大冠状动脉(即直径3.0mm或3.0mm以上)的患者(NEnglJMed1994;331:489-495，NEnglJMed1994;331:496-5)。在对BENESTENT试验中随机抽取且对小血管(<3.0mm)进行介入的患者的小组分析中，未出现可见于较大血管(>3.0mm)患者的益处(SeminInterventCardiol1996;1:255-262)。在放置支架的人群中，血管越小，支架/血管比值越高，相对增益越大，后续丢失指数越大，在6个月内发生不良心脏事件的风险越高。在学习普罗布考在MVP研究中如何发挥作用之前，首先需要明确安慰剂组中球囊血管成形术后管腔丟失和再狭窄的机制。在这些对照患者中，管壁面积的增加(均数1.50mm勺大于管腔面积的减少(-1.21mm2)，EEM面积稍增加(0.29mm2)。但是，管腔面积改变与EEM面积改变的相关性比与管壁面积改变的相关性更好。总之，这些结果提示响应球嚢血管成形术后发生的组织增生的血管重塑的方向(扩大[正性]或收缩[负性])和程度(如不足或充分的代偿性扩大)决定随访时管腔丢失的程度。动物研究在再狭窄病因学中重塑和组织增生的相对重要性方面已经得到多种结果。但是，动物模型对动脉损伤具有不同的增殖和血栓形成反应，斑块量通常与需要血管成形术的人动脉粥样硬化再狭窄的明显不同。另外一个限制是决不可能在指定动物动脉内用相同方法连续测量管壁和EEM(或弹性内膜)面积。虽然临床研究已揭示在不同介入后发生在人的重塑，管壁和EEM面积的相对改变是不同的。Mintz等提出用EEM面积减少解释介入后730/Q迟发管腔丢失(Circulation1996;94:35-43)。但是，就作者所知，该研究混杂了原发性和再狭窄的损伤，对其进行不同介入。对小部分患者单独进行球嚢血管成形术，大部分因为存在症状才进行随访;险查。还可能低估斑块面积的增加，因为用于该研究的导管的声学大小(acousticsize)(即物理导管大小+中央伪影)较大。SURE研究的初步试验数据目前显示在球嚢血管成形术后即时至6个月出现的大部分管腔丢失(-1.51mm2)并非由EEM面积减少(-0.46mm)导致(JAmCollCardiol1996;27:41A)。但是该研究及其它研究的数据支持的结论是球嚢血管成形术后管腔丢失由不充分或有害的血管重塑和组织增生联合引起，MVP研究中普罗布考通过改善血管重塑明显减少管腔丢失，但不改变血管成形术后管壁面积的增加。与非普罗布考治疗患者相比，用IVUS评估时，接受普罗布考的患者管腔丟失减少80%或0.79mm2。与仅给安慰剂组相比，单独给予普罗布考的患者管腔丟失减少88%或1.06mm2。代偿性血管扩大的显著改善由普罗布考对管腔丟失的有利作用所致。与单独给予安慰剂的患者(0.29mm"相比，单用普罗布考治疗的患者在血管成形术后即时至随访时EEM面积扩大(1.74mm2)。这表示在单独给予普罗布考的患者中血管扩大增加730%。5个小于MVP的其它临床研究也已用血管造影发现普罗布考的抗再狭窄作用(Circulation1991;84:11-299(摘要)，ClinTher1993;15:374-382,JpnHeartJ1996;37:327-32，AmHeartJ1996;132:23-29,JAmCollCardiol1997;30:855-62)。另夕卜，动物研究已证明用普罗布考获得更好的球嚢损伤后动脉反应(Circulation1993;88:628-637,ProcNatlAcadSci1992;89:11312-11316)。其它抗氧化剂也明确显示在动物中改善血管成形术后血管重塑(ArterioscleThrombVaseBiol1995;15:156-165)。因此，MVP试验和这些其它研究的结果非常支持氧化过程在再狭窄病理生理学中的中心作用。在血管成形术位置受损内皮、活化血小板和中性粒细胞产生的氧自由基(MayoClinProc1988;63:381-389)可诱发链式反应，导致内皮功能障碍(Nature1990;344:160-162)和LDL氧化(NEnglJMed1989;320:915-924)。氧化的LDL和功能障碍的内皮激活的巨噬细胞然后可释放几种细胞因子和生长因子，促使基质重塑和平滑肌细胞增殖。金属蛋白酶降解基质先于或伴随血管成形术后早期形成新的细胞外基质(CircRes1994;75:650-658),也是平滑肌细胞迁移和增殖的关键步骤(CircRes1994;75:539-545,BiochemJ1992;288:93-99)。有趣的是，最近发现氧自由基可通过激活金属蛋白酶调节基质重塑(JClinInvest1996;98:2572-2579)。引起血管成形术后管壁面积增加的相同事件，即基质形成和平滑肌细胞增殖可能参与血管重塑过程。平滑肌细胞收缩(CritCareMed1988;16:899-908)与胶原纤维交联一起(JAmCollCardiol1995;25:516-520),可限制组织增生引起的代偿性血管扩大，甚至可导致血管收缩。而且，胶原的非酶性交联通常涉及氧化过程(FASEBJ1992;6:2439-2449)。另外，血管大小的长期流量依赖性的改变可被内皮功能障碍限制(Science1986;231:405-407)。-并非受任何理论的约束，MVP研究中普罗布考强大的断链抗氧化剂作用(AmJCardiol1986;57:16H-21)可预防内皮功能障碍(JLipidRes1991;32:197-204，NEnglJMed1995;332:488-493)、LDL氧化(JClinInvest1986;77:641-644)及巨噬细胞和金属蛋白酶活化。这可限制平滑肌细胞活化、迁移、增殖和收缩，和基质降解和新胶原及其它纤维的沉积。通过最终通过其抗氧化作用限制平滑肌细胞收缩、胶原形成和交联以及内皮功能障碍，普罗布考可调节血管重塑，允许血管扩张更大。普罗布考的降胆固醇作用微弱，不可能依靠其自身产生正性MVP结果。但是，普罗布考对白介素-l分泌的特异性抑制(AmJCardiol1988;62:77B-81B)可降低金属蛋白酶的分泌(CircRes1994;75:181-189)和调节基质重塑。类似于临床和血管造影所见，多种维生素对IVUS终点无显著作用。不清楚为何多种维生素不预防再狭窄但普罗布考可以预防。所有各组具有类似的膳食干预和吸烟习惯。普罗布考可能只是比维生素组合更强的抗氧化剂。在这方面，将铜离子加入MVP患者分离的离体脂蛋白后用分光光度法连续监测LDL中二烯轭合物的初步试验结果是值158得注意的(FreeRadicResCommun1989;6:67-75)。图90显示在基线、治疗开始后l个月和7个月所有4个治疗组的LDL过氧化反应停滞期。虽然与简单建立的氧化抵抗测定相比，陷闭在动脉内膜的LDL经受非常复杂的环境，但是我们的结果提示普罗布考治疗l个月比单用维生素或用普罗布考和维生素联合可提供明显更强的抗LDL氧化的保护作用。虽然所述(Science1984;224:569-73)高剂量多种维生素的离体促氧化作用在单用维生素组不明显，但不排除它可能在体内发挥作用的可能性。或者，普罗布考对白介素-l和逆向胆固醇转移的作用可能促成这种结果。已显示球嚢血管成形术后管腔丟失是由于组织增生引起不适当的血管重塑。我们已经用IVUS显示普罗布考通过改善血管成形术后的血管重塑发挥其对人的抗再狭窄作用。该公开内容用球嚢血管成形过程为例描述普罗布考的正性血管重塑作用。普罗布考，第一种证明具有正性血管重塑能力的药物，或者未来将被描述的任何其它类似药物，将可用于与动脉壁损伤有关的各种临床疾病。此类疾病可以是自然产生或医源性的。更具体来讲，自然疾病可包括高血压病，影响冠脉、外周动脉、脑动脉、肺动脉、供应肾脏的血管及任何其它腹腔器官等的血管疾病等。普罗布考或正性血管重塑剂可能有效的医源性情况可包括例如以下情况，如冠脉介入即球嚢血管成形术后、定向或旋转冠状动脉旋切术、激光辅助血管成形术、放疗后或冠脉支架术或者任何其它可能与血管损伤有关的介入，血管损伤将导致内膜增殖或负性血管重塑(收缩)。正性血管重塑剂的潜在有利作用将不限于冠脉树。此类药物也有利于肾、颈动脉、脊推、肠系膜、外周血管床的类似血管损伤。在其它情况如分流术后，血管重塑剂也有利于用于分流的导管(静脉或动脉)。此类药物可有利于刚刚术后的移植物的产生(生长)和/或预防其由于内膜增生或动脉粥样硬化过程引起的闭塞。通过动静脉瘘用血液透析治疗的肾衰患者通常显示内膜增殖及其分流的进行性疾病，最终将闭塞。血管重塑剂可能是有益的，延长分流的寿命。器官移植后，可导致血管阻塞和移植物损伤的血管损伤和内膜增殖，是常见问题，也可用血管重塑剂解决。此外，血管重塑剂可在治疗如原发性肺动脉高压患者时发挥作用。至此为止，仅从血管系统方面描述本发明及其申请。这些权利要求意欲包括此类药物在任何疾病中的用途，在所述疾病中净皮肌肉壁包围的结构将受益于其壁的重塑(扩张)以产生更大管道或管腔。普罗布考或具有正性血管重塑特性的药物可以全身或局部给药。全身给药可用静脉内/动脉内注射(快速注射或较久的输注)、口服(任何口服递药系统形式)、皮下(注射、pallet、緩释等)、经皮(贴剂、霜剂、凝胶剂等)以短效或长效(緩'隄释放)递药方式完成。局部递药系统可包括意欲局部递送普罗布考或类似药物的任何装置(即局部递药导管、涂层或浸渍支架、局部输注装置等)。普罗布考单独或与本文描述的任何药物或试剂联合可用于本文描述的任何装置。糖尿病是其中机体不能提供足够胰岛素(l型糖尿病)或不能正确利用其产生的胰岛素(2型糖尿病)的疾病。胰岛素是需要用于将糖、淀粉及其它食物转化为能量用于正常细胞活性或功能的激素。在健康个体中，摄入食物和/或饮料后，从位于胰腺内的胰岛p细胞内释放或分泌胰岛素，它向机体的胰岛素敏感性组织例如肌肉发出信号，以吸收葡萄糖，从而降低血中血糖水平。大约5-10%诊断糖尿病的人群患有1型糖尿病。如上文简述和医学领域已知，1型糖尿病源自机体不能产生足够或甚至任何胰岛素。因此，没有足量胰岛素，葡萄糖不能进入机体细胞内提供所需代谢燃料。其余90-95%诊断糖尿病的人群患有2型糖尿病。如上文简述和医学领域已知，2型糖尿病源自胰岛素抵抗合并相对胰岛素缺乏。胰岛素抵抗是其中正常量胰岛素不足以在机体的肌肉、肝脏和脂肪细胞中产生正常胰岛素反应的疾病。肌肉细胞中胰岛素抵抗减少葡萄糖摄取，肝细胞中胰岛素抵抗减少葡萄糖贮备，其联合作用导致血糖水平提高，产生各种有害作用，包括代谢性疾病。脂肪细胞中胰岛素抵抗导致贮备的甘油三酯水解，提高血中游离脂肪酸，进而引起其它有害作用。致动脉粥样硬化性血脂异常或糖尿病性血脂异常是与胰岛素抵抗有关的疾病，其特征在于高水平甘油三酯、高水平低密度脂蛋白和低水平高密度脂蛋白。有证据表明高水平甘油三酯、高水平低密度脂蛋白和低水平高密度脂蛋白促成动脉粥样硬化，即动脉壁中脂肪聚集。基本上，动脉粥样硬化从动脉内层或内皮损伤开始，接着形成斑块，进而可刺激构成动脉的细胞产生可导致进一步斑块形成的物质。最初的损伤至少部分由上文描述的脂类失调引起。该过程明显增加内皮厚度，最终可发展至斑块聚集破裂的点。一旦斑块破裂，则有可能形成血块，阻断通过病变动脉的血流。通往重要器官如心脏的血流缺乏，从而导致心肌梗死，或者发生在脑则导致中风。在细胞生物学，过氧化物酶体增殖物激活受体或PPAR是一组核转录因子同种型，与细胞代谢和细胞分化密切相关。迄今为止，已鉴定3种PPAR类型。PPAR-a表达于某些組织，包括肝、肾、心、肌肉和脂肪。PPAR-y虽然由同一基因转录，但存在3种形式。PPAR-y1表达于几乎所有组织，包括心脏、肌肉、结肠、肾脏、胰腺和脾脏。PPAR-y2主要表达于脂肪組织。PPAR-y3表达于巨噬细胞、大肠和白色脂肪组织。PPAR-5表达于各种组织，包括脑、脂肪和皮肤。PPAR-y是目前用于治疗糖尿病及其它由胰岛素抵抗31起或与其相关的疾病的噻唑烷二酮或TZD类药物的目标。格列酮类是一类噻唑烷二酮化学药品，包括曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮，激活机体组织的PPAR-y受体以发挥多种代谢作用，最熟知的是增加胰岛素敏感度；但是，格列酮类通过激活位于血管组织包括内皮细胞(EC)、平滑肌细胞(SMC)和炎症细胞中的PPAR-y受体在血管組织中也具有直接抗炎和抗增殖作用。过去10年收集的实验和临床数据提示PPAR-y激活剂如逸唑烷二酮(胰岛素增敏剂)除了它们已知和目前有效利用的代谢作用之外，还可在血管系统中发挥直接调节功能。PPAR-y表达于所有血管细胞中，如上文简述，其中其激活剂表现抗炎和抗动脉粥样硬化特性，从而提示PPAR-y配体可影响动脉粥样硬化所有阶段的关键过程。例如，瘗唑烷二酮可通过抑制血管SMC的细胞周期(G1-S)抑制新生内膜形成。噻唑烷二酮可抑制金属蛋白酶(MMP)产生，特别是可导致脆弱斑块侵蚀的MMP9。p塞唑烷二酮可改善血管血流。p塞唑烷二酮可通过抑制粘附分子上调(ICAM和VCAM)减轻炎症。瘗唑烷二酮还可上调内皮细胞(EC)中一氧化氮(eNOS)的产生。一氧化氮预防血栓形成，是血管舒张剂。。塞唑烷二酮还可通过脂肪细胞增加产生脂连蛋白，改善胰岛素作用。因此，根据另一个示例性实施方案，瘗唑烷二酮可单独或与一种或多种药物包括mTOR抑制剂联合用于局部治疗血管疾病。这个示例性实施方案治疗由2型糖尿病引起或促成的血管疾病的患者可能特别有效。目前噻唑烷二酮通过减少外周胰岛素抵抗从而降低血糖水平用于治疗2型糖尿病。这种治疗形式包括全身给予噻唑烷二酮。但是，根据提示对血管系统的直接调节作用或功能的临床数据，可局部递送剂量低很多的噻唑烷二酮用于治疗血管疾病，包括再狭窄和脆弱性斑块。通过低剂量局部用药可避免与大剂量和反复给予噻唑烷二酮有关的全身毒性。在这个示例性实施方案中，可用植入式医学装置如支架将噻唑烷二酮直接递送至接近支架或其它植入式医学装置的局部区域。优选可联合给予p塞唑烷二酮和mTOR抑制剂，如雷帕霉素。如本文详细描述，雷帕霉素可用于有效治疗再狭窄。如本文描述，可将雷帕霉素应用于支架或其它植入式装置用于局部递药。可使雷帕霉素以任何方式附着支架，包括直接用于支架、包装在贮库中或混合在聚合物中然后用于支架。还如本文描述，可使雷帕霉素与一种或多种通过相同或不同机制发挥作用的其它药物合并以获得协同作用。通过支架或其它植入式医学装置局部递送P塞唑烷二酮具有优于全身递药的多种优点。通过从支架直接局部给予持续低剂量的P塞唑烷二酮可消除全身给药的潜在毒性，同时维持治疗效益。此外，已显示噻唑烷二酮可通过抑制血管平滑肌细胞中细胞周期的Gl-S期抑制新生内膜形成，抑制金属蛋白酶(MMP)特别是可引起脆弱斑块侵蚀的MMP-9产生，改善微血管血流，通过抑制粘附分子上调减轻炎症，上调内皮细胞中一氧化氮的产生，直接增加脂肪细胞产生改善胰岛素作用的脂连蛋白。因此，局部递送mTOR抑制剂和噻唑烷二酮的组合将在治疗2型糖尿病患者血管疾病时提供协同作用。在这个示例性实施方案中，应优选将两种治疗剂的递药机制设计为在不同时间段释放两种治疗剂。在优选示例性实施方案中，由于本文所述原因，将显著部分的mTOR抑制剂安排在小于或等于60天的时间段释放。释放持续时间或曲线可通过任何方式控制，包括本文列出的那些方式，例如药物浓度和/或聚合物构造，包括用本文描述的表面涂层(topcoat)和不相容性聚合物。在一个示例性实施方案中，可将聚合物载体设计为通过从含载体的聚合物材料中洗脱mTOR抑制剂来释放mTOR抑制剂。在另一个备选示例性实施方案中，可用生物降解聚合物载体。在这个示例性实施方案中，聚合物材料降解时释放mTOR抑制剂。在还有另一个备选示例性实施方案中，可用含相同或不同聚合物材料的表面涂层获得所需洗脱率。因为遂唑烷二酮与mTOR抑制剂的作用不同，所以通过设计血管组织中的最佳释放持续时间和释放率可以最好地利用它们多种治疗效应。例如，优选将噻唑烷二酮的释放率设计为不同于mTOR抑制剂的释放率。由于漆唑烷二酮通过调节细胞功能和细胞代谢起效，所以p塞唑烷二酮将有利于治疗血管疾病的急性和慢性期。因此，噻唑烷二酮的释放持续时间和释放率应大于60天，更优选大于90天，甚至更优选大于180天。优选装置中尽可能久地保留显著量的p塞唑烷二酮以治疗血管疾病的慢性期和急性期。同样，这种释放率可通过任何方式获得，包括药物浓度和聚合物材料构造。例如，可将"塞唑烷二酮和mTOR抑制剂掺入同一聚合物材料的不同层内，或者分层叠放的不同聚合物内。在另一个备选示例性实施方案中，可将一种或多种附加治疗剂附着在装置上作为药物洗脱的附加阻挡层。例如，肝素或其它抗凝剂可用作控制机制并发挥其治疗作用。可用本文描述的各种聚合物和物质产生允许所需释放曲线的释放构造。在还有另一个备选示例性实施方案中，可用包含相同或不同聚合物材料的表面涂层获得所需洗脱率。或者，可用不相容性聚合物通过本文详细描述的化学和物理阻挡层提供控制洗脱率的方式。图91至95说明一些基本的示例性递药构造。例如，图91表示将mTOR抑制剂9402和瘗唑烷二酮9404混合在单层9406中的相同聚合物材料内，通过本文所述方法和材料附着于支架9400或其它医学装置。图92表示mTOR抑制剂9502和噻唑烷二酮9504处于不同的层9506和9508中的相同聚合物材料内，通过本文所述方法和材料附着于支架9500或其它医学装置。在这个示例性实施方案中，噻唑烷二酮9504位于内层9508,该层位于含有mTOR抑制剂9502的外层9506下方，以便有可能帮助控制噻唑烷二酮9504的洗脱率。图93表示在不同层9606和9608(各层包含不同的聚合物材料)中的mTOR抑制剂9602和噻唑烷二酮9604，通过本文所述方法和材料附着于支架9600或其它医学装置。同样，包含mTOR抑制剂的层9606是外层，从而有可能帮助控制由内层9608洗脱噻唑烷二酮9604。图94表示在相同聚合物材料但在不同层9706和9708中的mTOR抑制剂9702和嘍唑烷二酮9704，所述层具有一种或多种附加物质或另一种聚合物材料的表面涂层9710,通过本文所述方法和材料附着于支架9700或其它医学装置。表面涂层9710可发挥多种功能，包括洗脱控制、药物保护、递药能力和/或治疗效益。表面涂层9710可包含任何生物相容性材料或治疗剂。图95表示在不同层9806和9808中的mTOR抑制剂9802和噻唑烷二酮9804,所述层含有不同聚合物且具有一种或多种附加物质或另一种聚合物材料9810的表面涂层，通过本文所述方法和材料附着于支架9800或其它医学装置。重要的是指出图解只是多种可能构型的举例说明。设计洗脱治疗药物、试剂和/或化合物的涂层植入式医学装置时需要协调多种设计因素。例如，将涂层加至植入式医学装置会改变装置的外形，转而可能影响装置递药。更具体来讲，将涂层加在支架上增加支架的直径，转而可能更难递送。因此，优选使涂层厚度最小，同时增加治疗药物、试剂和/或化合物的浓度。增加治疗药物、试剂和/或化合物的浓度可增加其向周围组织或血流中的洗脱率。增加洗脱率可能转而过早消耗药物、试剂和/或化合物。因此，利用本文公开的各种设计，可获得产生适当治疗释放曲线的平衡。上述原则还用于设计洗脱多种药物(包括噻唑烷二酮化合物和mTOR抑制剂組合)的医学装置。另外，设计此类组合药物装置时需要考虑更多因素，例如潜在的药物-药物相互作用、药物在装置中的稳定性等。所用具体聚合物取决于上面附着聚合物的具体材料。另外，具体药物、试剂和/或化合物也影响聚合物的选择。本文详细描述mTOR抑制剂西罗莫司的浓度。通常，对于标准18毫米长支架，西罗莫司的量是约50-约150微克。对于噻唑烷二酮，标准18毫米长支架的所需负荷量是50-约1毫克。冲艮据多种因素包括装置的整体大小和装置的递药能力可使用更大的量。此外，通过其它途径如本文所述灌注导管可局部递送更大的量。支架可包含任何合适的框架结构，包括球嚢可扩张性支架，由不锈钢或其它金属合金如钴铬合金构成，和/或自可扩张性支架，由镍钛合金或其它形状记忆金属合金构成。或者，支架可用生物降解的镁或铁基金属合金制备。或者，支架可用非金属材料如陶瓷和/或聚合物制备，可以是可生物降解的。生物降解支架将充当临时框架，经过几天或几周至几个月和几年的时间最后融解。将支架安装在递送导管上，通过血管管腔经皮递送至病变位置。此外，构成的支架中可具有大量透孑L(throughhole),其中可装载一种或多种治疗剂或其组合。因此，下文描述此类支架的示例性实施方案。图96表示具有大量孔的可扩张性医学装置，所述孔内装有由可扩张性医学装置递送至组织的有益药物。图96中的可扩张性医学装置9900切自用于形成圆筒状可扩张性装置的材料管。可扩张性医学装置9900包括通过多个桥接元件9904互相连接的多个圆筒状节段9902。桥接元件9904允许该組织支持装置在通过血管系统迂回曲折的路径到达利用位置时轴向弯曲，并允许该装置在必须配合被支持管腔的曲率时可轴向弯曲。每个圆筒管9902由伸长支柱9908的网状结构形成，所述网状结构通过延性铰链9910和圆周支柱9912相互连接。在医学装置9卯0扩张时，延性铰链9910变形，但支柱9908不变形。关于一个可扩张性医学装置实例的更多细节描述于美国专利号6,241,762，其通过引用全部结合到本文中。如图96显示，伸长支柱9908和圓周支柱9912包括开口9914,其中一些装有递送至植入可扩张性医学装置的管腔内的有益药物。另外，装置9900的其它部分，如桥接元件9904可包括开口，如下文关于图IOO的讨论。优选将开口9914提供在装置9900的不变形部分，如支柱9908，以便开口不变形，装置扩张递送有益药物时没有折断、排出或者损伤的危险。其中可将有益药物装在开口9914内的一种方法实例的更多说明描述于2001年9月7日提交的美国专利申请序列号09/948,987,其通过引用全部结合到本文中。用有限元素分析及其它技术可进一步精简图解说明的本发明示例性实施方案，以优化在开口9914内的有益药物的利用。基本上，可调节开口9914的形状和位置，使空隙体积最大，同时保持就延性铰链9910而言相对高的支柱强度和硬度。根据本发明的一个优选示例性实施方案，开口具有的面积至少为5xl(^平方英寸，优选至少1667xl(^平方英寸。通常，开口约50°/。-约95%装有有益药物。本文所述本发明的各种示例性实施方案将不同有益药物提供在可扩张性装置的不同开口内，或者在一些开口提供而其它开口不提供。可以不脱离本发明的主题改变可扩张性医学装置的具体结构。因为每个开口都是独立填充的，所以各孔内的有益药物可具有独特的化学组成和药代学特性。在可扩张性医学装置的不同开口中使用不同有益药物或者在一些开口使用但在其它开口不用有益药物的一个实例是解决边缘效应再狭窄。如上讨论，现有涂层支架可能具有的问题是边缘效应再狭窄或者只发生在支架边缘且在支架周围发展并侵入管腔内部的再狭窄。第一代药物递送支架中边缘效应再狭窄的原因目前尚未清楚。可能是血管成形术和/或支架植入引起的组织损伤区域扩展超过现有有益药物如紫杉醇和雷帕霉素的扩散范围，所述有益药物容易在组织中明显分配。类似现象可见于放射治疗，其中存在损伤时支架边缘低剂量放射已被证明是刺激性的。在这种情况下，照射更长长度直至照射到未损伤组织可解决该问题。在药物递送支架的情况下，沿支架边缘放置更高剂量或更高浓度的有益剂，在支架边缘放置更容易扩散通过组织的不同药物，或者在装置边缘放置不同有益剂或有益剂组合，可帮助解决边缘效应再狭窄问题。图96表示可扩张性医学装置9卯0,在装置末端开口9914a中提供"热末端(hotend)，，或有益药物，以便处理和减轻边缘效应再狭窄。装置中央部分的其余开口9914b可能是空的(如图所示)或者可装有较低浓度的有益药物。边缘效应再狭窄的其它机制可能与具体药物或药物组合的细胞毒性有关。此类机制可包括类似于表皮疤痕组织形成的组织的物理或机械收缩，支架可预防其自身边界范围内的收缩反应，但不超过其边缘。而且，后一种再狭窄形式的机制可能与持续或局部药物递送至动脉壁的后遗症有关，甚至在药物本身不再存在于动脉壁内之后更明显。也就是说，再狭窄可能是对与药物和/或药物载体有关的有害损伤的反应。在这种情况下，优选装置边缘不包括某些药物。图97说明具有多个开口10230的可扩张性医学装置10200的备选示例性实施方案，其中装置中央部分的开口10230b装满有益药物，装置边缘的开口10230a仍是空的。图97的装置称为具有"冷末端(co01end)"。除了用于减少边缘效应再狭窄之外，当必须用附加支架补充最初的支架术时，可联合使用图97的可扩张性医学装置10200与图96的可扩张性医学装置9900或另一种药物递送支架。例如，在一些情况下，可能不适当地植入具有"热末端"的图96的装置9900或者具有均匀分布药物的装置。如果医生认为装置没有充分覆盖管腔部分，可在现有装置一端加入补充装置，并稍与现有装置重叠。当植入补充装置时，使用图2的装置10200以便医学装置10200的"冷末端"防止有益药物在装置9卯0、10200的重叠部分重复给药。图98说明本发明又一个备选示例性实施方案，其中不同的有益药物位于可扩张性医学装置11300的不同孔内。将第一种有益药物提供在装置末端的孔11330a中，将第二种有益药物提供在装置中央部分的孔11330b中。有益药物可包含不同药物、不同浓度的相同药物，或者相同药物的不同形式。图98的示例性实施方案可用于提供具有"热末端"或"冷末端，，的可扩张性医学装置11300。优选装置11300的每个末端部分(包括装有第一种有益药物的孔U330a)从边缘延伸至少一个孔至约15个孔。这个距离相当于离未扩张装置边缘约0.005-约0.1英寸。装有第一种有益药物的离装置11300边缘的距离优选约1个节段，其中节段限定为桥接元件之间的距离。可将包括不同药物的不同有益药物排列在支架的不同开口内。这允许以任何所需递送方式从单个支架中递送两种或多种有益药物。或者，可将含有不同浓度的相同药物的不同有益药物排列在不同开口内。这允许用不均匀的装置结构将药物均匀地分配在组织中。提供在本文所述装置中的两种或多种不同的有益药物可包含(l)不同药物；(2)不同浓度的相同药物；(3)具有不同释放动力学即不同基质侵蚀率的相同药物；或者(4)不同形式的相同药物。用具有不同释放动力学的相同药物配制的不同有益药物实例可使用不同载体以获得不同形状的洗脱曲线。相同药物的不同形式的一些实例包括具有各种亲水性或亲油性的药物形式。在图98装置U300的一个实例中，装置末端的孔U330a装有包含高亲油性药物的第一种有益药物，而曲线中央部分的孔11330b装有包含低亲油性药物的第二种有益药物。在"热末端"的第一种高亲油性有益药物将更容易扩散入周围组织内，减少边缘效应再狭窄。装置11300可具有急剧转变线，在此处有益药物从第一种物改为第二种物。例如，装置末端0.05英寸内的所有开口可装有第一种物，而其余开口装有第二种物。或者，装置内第一种物和第二种物之间逐渐转变。例如，开口内的药物浓度向装置末端可逐渐增加(或降低)。在另一个实例中，开口内第一种药物的量增加，而开口内第二种药物的量向装置末端方向逐渐降低。图99说明又一个备选示例性实施方案可扩张性医学装置12400，其中不同的有益药物以交替或分散的方式位于装置中不同的开口12430a、12430b内。这样，可将多种有益药物递送至装置支持的全部区域或部分区域上的组织内。这种示例性实施方案将可用于递送多种有益药物，其中由于有益药物之间的相互作用或稳定性问题所以不可能将多种有益药物组合为单一组合物装在装置内。除了在不同开口使用不同有益药物以便在不同的指定组织区域获得不同的药物浓度之外，在可扩张性医学装置在扩张的结构中具有不均匀分布的开口的情况下，可在不同开口装载不同的有益药物使递送的有益药物更均匀地空间分布。以分散或交替方式在不同开口使用不同药物允许递送两种不同药物，所述药物如果合并在相同聚合物/药物基质组合物中可能无法递送。例如，药物自身可能以不良方式相互作用。或者，两种药物可能与形成基质的相同聚合物不相容，或者与将聚合物/药物基质递送入开口内的相同溶剂不相容。而且，图99的示例性实施方案以^:排列方式在不同开口中具有不同药物，具有从相同医学装置或支架中递送所需释放动力学很不同的不同药物的能力，和根据具体药物的作用机制和性能优化释放动力学的能力。例如，药物的水溶性明显影响药物从聚合物或其它基质中的释放。聚合物基质通常将非常迅速地递送高水溶性化合物，但是相同基质却要经过较长时间递送亲脂药物。因此，如果将从医学装置中递送作为双重药物组合的亲水性药物和亲脂性药物，则很难获得这两种药物从相同聚合物基质递送的所需释放曲线。图99的系统允许从相同支架很容易递送亲水性和亲脂性药物。而且，图99的系统允许以两种不同的释放动力学和/或给药时期递送两种药物。可独立控制两种药物各自前24小时的初始释放、前24小时后的释放率、总给药时期和任何其它释放特征。例如可将第一种有益药物的释放率安排为在前24小时递送至少40%(优选至少50%)药物，将第二种有益药物安排在前24小时递送少于20%(优选少于10%)药物。第一种有益药物的给药时期可为约3周或3周以下(优选2周或2周以下)，第二种有益药物的给药时期可为约4周或4周以下。介入后再狭窄或再发闭塞包括组合的或一系列生物学过程。这些过程包括血小板和巨噬细胞的活化。细胞因子和生长因子促使平滑肌细胞增殖及基因上调，金属蛋白酶导致细胞生长、细胞外基质重塑和平滑肌细胞迁移。用药物组合针对多个这些过程的药物疗法可能是最成功的抗再狭窄疗法。本发明提供获得这样一种成功的组合药物疗法的途径。下文讨论的实例说明具有释放不同的孔或开口内不同药物的能力的一些组合药物系统。递送分散或交替的孔内两种药物的有益系统的一个实例是递送与抗增殖剂或抗迁移剂組合的抗炎剂或免疫抑制剂。这些药物的其它组合也可用于针对参与再狭窄的多种生物学过程。抗炎剂减轻血管对血管成形术和支架植入术的初始炎症反应，最初高速递送，然后较慢递送约2周时间，以配合刺激炎症反应的巨噬细胞出现的峰值。抗增殖剂以相对平稳的速率递送较长时间以减少平滑月几细胞迁移和增殖。除了下文给定的实施例之外，下表说明可通过将药物置于医学装置中不同开口内获得的一些有用的两种药物组合疗法。埃博霉素D(Epothil(jne甲磺酸伊雷帕霉素类吡美pkc.法地塞立格他胰岛ApoA-[PTX2-CdaD)马替尼似物莫司412米松扎素VIPmilanoptxxXXXXXXX2-CdAs埃博霉素DXXXXXX甲磺酸伊马替尼XXXX雷帕霉素XXXXX类似物吡美莫司XXXXXpkc-412XXXX地塞米松XX法格立他扎XX胰岛素XVIPXApoA-lmilano将药物置于不同开口内允许定制具体药物的释;^丈动力学，不管药物的亲水性或亲脂性如何。关于以基本恒定或线性释放率递送亲脂性药物的一些设置的实例描述于2004年12月23日公开的WO04/110302,其通过引用全部结合到本文中。关于递送亲水性药物的一些设置的实例描述于2004年5月27日公开的WO04/043510，其通过引用全部结合到本文中。上文列出的亲水性药物包括CdA、Geevec、VIP、胰岛素和ApoA-lmilano。上文列出的亲脂性药物包括紫杉醇、埃博霉素D、雷帕霉素、吡美莫司、PKC-412和地塞米松。法格立他扎是部分亲脂性和部分亲水性的。除了递送多种药物以针对参与再狭窄的不同生物学过程之外，本发明可由相同支架递送治疗不同疾病的两种不同的药物。例如，支架可从一组开口递送抗增殖剂，如紫杉醇或limus药物治疗再狭窄，从其它开口递送心肌保护药如胰岛素治疗急性心肌梗死。在许多已知的可扩张性装置和图100的装置中，装置13500的覆盖度在装置的圆筒管部分13512大于桥接元件13514。覆盖度的定义是装置表面积与利用该装置的管腔面积之比。当用不同覆盖度的装置递送装在装置开口内的有益药物时，递送至圓筒管部分13512附近组织的有益药物浓度大于递送至桥接元件13514附近组织的有益药物浓度。为了解决导致不均匀的有益药物递送浓度的这种装置结构的纵向差异及装置覆盖度的其它差异问题，可在装置部分开口改变有益药物的浓度，以便有益药物更均匀地遍布组织各处。在图100所示示例性实施方案的情况下，管部分13512的开口13530a容纳有益药物的药物浓度低于桥接元件13514中开口13530b的药物浓度。均匀地递送药物可通过多种方式实现，包括改变药物浓度、开口直径或形状、开口中药物的量(即开口填充百分数)、基质材料或药物形式。将不同有益药物用于不同开口的另一种应用实例是在血管分叉使用的可扩张性医学装置14600,如图101显示。分叉装置包括允许血流通过血管侧支的侧孔14610。分叉装置的一种实例描述于美国专利号6,293,967，其通过引用结合到本文中。分叉装置14600包括侧孔特征14610，将形成该装置其余部分的柱的常规图案中断，因为分叉周围的区域特别容易出现再狭窄问题，所以可增加装置14600侧孔14610周围区域开口14630a中抗增殖药物的浓度，根据需要递送浓度增加的药物。远离侧开口区域的其余开口14630b容纳较低抗增殖剂浓度的有益药物。通过含有不同药物的不同有益药物或者含有较高浓度相同药物的不同有益药物，可将增加的抗增殖作用递送至分叉孔周围的区域。除了将不同的有益药物递送至可扩张性医学装置的腔壁侧或近腔侧(abluminalside)治疗血管壁之外，可将有益药物递送至可扩张性医学装置的管腔侧，以防止或减少血栓形成。从装置管腔侧递送入血流的药物可位于装置的近端或装置的远端。173将不同有益药物装入可扩张性医学装置中不同开口内的方法包括已知技术如浸渍和涂层，还有已知的压电微喷技术。微喷装置可以是电脑控制将精确量的两种或多种液体有益药物以已知方式递送至可扩张性医学装置上的精确位置。例如，双重药物喷射装置可将两种药物同时或按顺序递送入开口内。当有益药物装入可扩张性医学装置的通口时，可在装载时用弹性心轴阻断通口的管腔侧，让有益药物采用液体形式如用溶剂的形式递送。也可用人工注射装置装载有益药物。实施例8图102表示双重药物支架15700,从支架的不同孔内递送抗炎剂和抗增殖剂，提供两种药物独立的释放动力学，特别设计用于配合再狭窄的生物学过程。根据本实施例，双重药物支架包括在第一组开口15710中的抗炎剂吡美莫司，与其組合的是在第二组开口15720中的抗增殖剂紫杉醇。将每种药物以特定的嵌入安置方式提供在支架的孔内的基质材料中，该特定的嵌入安置方式用以获得图103显示的释放动力学。每种药物主要以管壁递送，用于治疗再狭窄。如图102显示，通过在孔的管腔侧使用阻挡层15712将吡美莫司提供在支架中用于定向递送至支架管壁侧。阻挡层15712由生物降解聚合物形成。将吡美莫司以产生双相释放动力学的方式装在孔内。通过基质管壁区15716提供吡美莫司的第一相释放，所述基质含有包括吡美莫司和生物降解聚合物(PLGA)在内的快速释放制剂，药物百分数高，如约90%药物:约10%聚合物。通过基质中心区15714提供释放的第二相，所述基质含有吡美莫司和生物降解聚合物(PLGA),比例为约50%药物:50%聚合物。如图103的图显示，吡美莫司释放的第一相在约前24小时内递送约50%负荷的药物。释放的第二相在约2周内递送其余50%。这种释放特别设计用于配合血管成形术和支架植入术后炎症过程的发展。连同或替代改变两种区域之间的药物浓度以获得两相释放这种方式，可在两种药物不同的区域使用不同聚合物或者相同聚合物的不同共聚单体比例以获得两种不同的释放率。将紫杉醇装在开口15720内，使其产生的释放动力学在大约前24小时后呈基本线性释放，如图103显示。紫杉醇开口15720有3个装载区域，包括在孔的管腔侧以聚合物为主并含最少量药物的基本区15722,具有以梯度浓度提供的紫杉醇和聚合物(PLGA)的中心区15724，和控制释^L紫杉醇的以聚合物为主的帽区15726。第一天开始释放紫杉醇约5-约15%总药物负荷量，然后基本线性释放约20-90天。用浓度梯度排列孔内紫杉醇的其它实例描述于上文列出的WO04/110302。为便于说明，图102将药物、阻挡层和帽区表示为开口内的不同区域。应理解这些区域界限不清，不同区域之间会混杂。因此，虽然阻挡层主要为聚合物不含药物，但根据使用的制备过程，后续区域的一些小量药物可能混在阻挡区内。递送的药物量根据支架大小而改变。对于3mmx6mm支架，吡美莫司的量为约50-约300微克，优选约100-约250微克。该支架递送的紫杉醇量为约5-约50微克，优选约10-约30微克。在一个实例中，递送约200微克吡美莫司和约20微克紫杉醇。药物可以位于支架中的交替孔内。但是，考虑到将递送的两种药物剂量差异大，可能优选支架中每4个孔的第3个孔放置紫杉醇。或者，递送低剂量药物(紫杉醇)的孔小于高剂量药物的孔。聚合物/药物嵌体由电脑控制压电喷射技术形成，如描述于2004年4月1日公开的WO04/026182,其通过引用全部结合到本文中。可用压电喷射器首先形成第一种药物嵌体，接着形成第二种药物嵌体。或者，WO04/02182的系统可配备双压电分配器用于同时分配两种药物。实施例9175根据本实施例，双药物支架包括在第一组开口15710内的Gleevec,与其组合的是第二组开口15720中的抗增殖剂紫杉醇。将每种药物以特定的嵌入安置方式提供在支架的孔内的基质材料中，该特定的嵌入安置方式用以获得图103显示的释放动力学。以两相释放形式递送Gleevec，包括第一天快速的开始释》文，然后緩慢释放l-2周。第一相Gleevec释放在约前24小时内递送约50%负荷药物。第二相释放在约1-2周内递送其余50%。将紫杉醇装在开口15720内，其装载方式使大约前24小时后具有基本线性释放的释放动力学，如图103显示，如上文实施例8描述。递送的药物量取决于支架大小。对于3mmx6mm支架，Gleevec的量为约200-约500微克，优选约300-约400微克。从该支架递送的紫杉醇量为约5-约50微克，优选约10-约30微克。如实施例8,药物可位于支架中的交替孔内或者以非交替方式分散。聚合物/药物嵌体按照描述于实施例8的方法形成。实施例10根据本实施例，双药物支架包括在第一组开口中的PKC-412(细胞生长调节剂)，与其组合的是在第二组开口中的抗增殖剂紫杉醇。将每种药物以特定的嵌入安置方式提供在支架的孔内的基质材料中，该特定的嵌入安置方式用以获得下文讨论的释放动力学。在大约前24小时后以基本恒定的释放率递送PKC-412，释放约4-16周，优选约6-12周。将紫杉醇装在开口内，其装载方式^f吏大约前24小时后具有基本线性释放的释放动力学，释放约4-16周，优选约6-12周。递送的药物量取决于支架大小。对于3mmx6mm支架，PKC-412的量为约100-约400微克，优选约150-约250微克。从该支架递送的紫杉醇量为约5-约50微克，优选约10-约30微克。如实施例8,药物可位于支架中的交替孔内或者以非交替方式分散。聚合物/药物嵌体按照描述于实施例8的方法形成。治疗剂本发明涉及抗再狭窄药物包括紫杉醇、雷帕霉素、克拉屈滨(CdA)及其衍生物，以及其它细胞毒性或细胞抑制剂和微管稳定剂的递药。虽然本文主要描述抗再狭窄剂，但本发明也可用于单独递送其它药物或与抗再狭窄剂组合的其它药物。用于本发明的一些治疗剂(可以主要是管腔传递、主要是管壁传递或者两者皆有，可单独或联合递送)包括但不限于抗增殖剂、抗凝血酶、免疫抑制剂(包括西罗莫司)、抗脂剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗血小板剂、血管生成剂、抗血管生成剂、维生素、抗有丝分裂剂、金属蛋白酶抑制剂、NO供体、雌二醇、抗硬化剂、和血管活性物质、内皮生长因子、雌激素、(3阻滞剂、AZ阻滞剂、激素、他汀类、胰岛素生长因子、抗氧化剂、膜稳定剂、钙拮抗剂、retenoid、比伐卢定、phenoxodiol、依托泊普、"塞氯匹。定、双嘧达莫和曲匹地尔，单独或与本文提到的任何治疗剂联合使用。治疗剂还包括肽、脂蛋白、多肽、编码多肽的多核普酸、脂类、蛋白药物、蛋白共轭药物、酶、寡核苷酸及其衍生物、核酶、其它遗传物质、细胞、反义寡核苷酸、单克隆抗体、血小板、朊病毒、病毒、细菌和真核细胞如内皮细胞、干细胞、ACE抑制剂、单核细胞/巨噬细胞或血管平滑肌细胞，以上仅为举例说明。治疗剂也可以是前药，给予宿主后代谢为所需药物。此外，在掺入治疗层之前可以将治疗剂预配制为纟效嚢、微球、微泡、脂质体、niosomes、乳剂、分散体等。治疗剂还可以是放射性同位素或由一些其它形式的能量如光能或超声能量激活，或者由可以全身给药的其它循环分子激活的药物。治疗剂可发挥多种功能包括调节血管生成、再狭窄、细胞增殖、血栓形成、血小板聚集、凝血和血管舒张。抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎剂(NSAID)，如芳基乙酸衍生物，如双氯芬酸；芳基丙酸衍生物，如萘普生；和水杨酸衍生物，如双氟尼酸。抗炎剂还包括糖皮质激素(甾体)，如地塞米松、阿司匹林、泼m尼松龙和曲安西龙、吡非尼酮、甲氯芬那酸、曲尼司特和非甾体抗炎剂。抗炎剂可与抗增殖剂联合使用以緩解组织对抗增殖剂的反应。药物还可包括抗淋巴细胞物质，抗巨噬细胞物质；免疫调节剂；环氧合酶抑制剂；抗氧化剂；胆固醇降低剂；他汀类和血管紧张素转化酶(ACE);纤溶剂；内源性凝血级联抑制剂；抗高脂蛋白血症药；和抗血小板剂；抗代谢剂，如2-氯脱氧腺苷(2-CdA或克拉屈滨)；免疫抑制剂，包括西罗莫司、依维莫司、他克莫司、依托泊苷和米托蒽醌；抗中性粒细胞剂，如2-CdA、IL-1抑制剂、抗國CD116/CD18单克隆抗体、对VCAM或ICAM的单克隆抗体、锌原卟啉；抗巨噬细胞物质，如提高NO的药物；对胰岛素的细胞增敏剂，包括才各列酮类；高密度脂蛋白(HDL)及其衍生物；和HDL的合成复制体，如立普妥、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和他汀衍生物；血管舒张剂，如腺苷和双嘧达莫；一氧化氮供体；前列腺素及其衍生物；抗-TNF化合物；高血压药，包括卩阻滞剂、ACE抑制剂和钙通道阻滞剂；血管活性物质，包括血管活性肠多肽(VIP);胰岛素；对胰岛素的细胞增敏剂，包括格列酮类、Ppar激动剂和二甲双胍；蛋白激酶；反义寡核苷酸，包括resten-NG;抗血小板剂，包括替罗非班、依替巴肽和阿昔单抗；心脏保护剂，包括VIP、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、apoA-Imilano、氨氯地平、尼可地尔、西洛他唑和谨:吩并吡啶；环氧合酶抑制剂，包括COX-l和COX-2抑制剂；和增加glycolitic代谢的petidose抑制剂，包括omnipatrilat。可用于治疗炎症的其它药物包括降脂剂、雌激素和孕酮、内皮素受体激动剂和白介素-6拮抗剂，和Adiponectin。还可用可扩张性医学装置合并以基因疗法为基础的方法递送药物。基因疗法指将外原性基因递送至细胞或组织，从而导致靶细胞表达外源基因产物。通常用机械或载体介导的方法递送基因。本文描述的一些药物可与保护它们活性的添加剂组合。例如可用添加剂(包括表面活性剂、制酸剂、抗氧化剂和去污剂)使蛋白药物最小程度地变性和聚集。可使用阴离子、阳离子或非离子表面活性剂。非离子赋形剂的实例包括但不限于糖，包括山梨醇、蔗糖、海藻糖；葡聚糖类，包括葡聚糖、羧甲基(CM)葡聚糖、二乙基氨基乙基(DEAE)葡聚糖；糖衍生物，包括D-氨基葡糖酸和D-葡萄糖二乙基缩硫醛；合成聚醚，包括聚乙二醇(PEO)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP);羧酸，包括D-乳酸、乙醇酸和丙酸；对疏水界面有亲和力的表面活性剂，包括n-十二烷基-j3-D-麦芽苷、n-辛基-(3-D-葡糖苷、PEO-脂肪酸酯(如硬脂酸酯(myrj59)或油酸酯)、PEO-脱水山梨醇-脂肪酸酯(如Tween80，PEO-20脱水山梨醇单油酸酯)、脱水山梨醇-脂肪酸酯(如SPAN60,脱水山梨醇单硬脂酸酯)、PEO-甘油基-脂肪酸酯；甘油基脂肪酸酯(如甘油基单硬脂酸酯)、PEO-碳氬-醚(如PEO-10油醚；tritonX-100;和Lubrol。离子型去污剂的实例包括但不限于脂肪酸盐，包括硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌；磷脂，包括卵磷脂和磷脂酰胆碱；(PC)CM-PEG;胆酸；十二烷基硫酸钠(SDS);多库酯(AOT);和taumocholicacid。根据另一个示例性实施方案，除了位于孔或开口内的一种或多种治疗剂之外，可用抗血栓形成剂涂布本文所述支架或腔内框架。在一个示例性实施方案中，支架中可具有开口，可在向开口中加入或沉积入其它治疗剂之前，使抗血栓形成剂(包括或不包括载体介质(聚合物或聚合物基质))附着于支架或其部分。在本示例性实施方案中，可将支架的管腔表面或近腔表面以及开口壁的表面用抗血栓形成剂或涂层涂布。在备选示例性实施方案中，可以先用抗血栓形成剂或涂层涂布支架，然后制造开口。在这个示例性实施方案中，只有管腔和近腔表面具有抗血栓形成剂或涂层，开口的壁则没有。在各种这些实施方案中，可使任何抗血栓形成剂附着于全部或部分支架。此外，可用任何已知技术使抗血栓形成剂附着于支架，如将HEPACOATTM用在购自CordisCorporation的BxVelocityCoronaryStent上的^支术。或者，不依赖于抗血栓形成涂层或除此之外，制备的支架可具有粗糙的表面结构或具有微结构以增强细胞粘附和内皮化。此外，可使任何治疗剂沉积在开口内，不同的药物可以用于支架的不同区域。如上所述，重要的是任何药物和或试剂可用于本发明，包括抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物如长春花碱类(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、鬼臼毒素类(即依托泊苦、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，全身代谢L-天冬酰胺，消除不能合成其自身天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂，如G(GP)IIbIIIa抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂如氮芥(双氯乙基甲胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和曱基三聚氰胺(六曱基三聚氰胺和塞替哌)、烷基磺酸盐-白消安、硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链佐星)、trazenes-达卡巴溱(DTIC);抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿嘧咬脱氧核苷和阿糖胞苷)、噪呤类似物和相关抑制剂(巯噤呤、硫鸟噤呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨});铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐及其它凝血酶抑制剂)；纤溶剂(如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin);抗炎剂，如肾上腺皮质类固醇(氢化可的松、可的松、氟氬可的松、泼尼松、泼尼松龙、6a-曱基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非类固醇药物(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基酚衍生物，即乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(巧l哚美辛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、邻氨基苯曱酸(甲芬那酸和曱氯芬那酸)、蟑醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂(环胞菌素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑噤呤、麦考酚酸吗乙酯)；血管生成剂血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促红细胞生成素；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂，和生长因子信号转导激酶抑制剂。现在参考图104A、104B和104C,图解说明支架的一部分。如图104A显示，支架17900包含多个基本圓形的开口17902。在这个示例性实施方案中，多个基本圆形的开口17902延伸通过支架17卯0的壁。换言之，多个基本圆形的开口17卯2从支架17卯4的近腔表面延伸至支架17906的近腔表面，其中将壁厚限定为管腔表面与近腔表面的距离。但是，在其它实施方案中，开口不需要延伸通过支架17900的壁。例如，开口或贮库可以从管腔表面或近腔表面(或两者)部分延伸。图104A的支架17900具有未处理表面17904和17906和空的开口17902。在图104B中，至少一个表面涂布有治疗剂17卯8。治疗剂优选包含抗血栓形成剂如肝素；但是，可使用任何抗血栓形成剂。可用上文简述的任何技术附着抗血栓形成剂。在这个示例性实施方案中，近腔表面和管腔表面都具有抗血栓形成剂附着其上。此外，尽管在此接合处多个基本圆形的开口17卯2是空的，开口17902的壁还可有一些抗血栓形成剂附着其上。抗血栓形成剂附着于开口910的壁的量取决于药物如何附着。例如，如果药物通过浸渍涂层附着，则开口的壁将比药物用喷雾涂层技术附着时有更多药物附着其上。如本文描述，在这个示例性实施方案中，所有暴露表面都具有明显的抗血栓形成涂层附着其上；但是，在备选示例性实施方案中，只有指定表面可具有抗血栓形成剂附着其上。例如，在一个示例性实施方案中，只有接触血液的表面可用抗血栓形成剂处理。在还有另一个备选示例性实施方案中，可将一个或两个表面用抗血栓形成剂涂布，但开口的壁不涂布。这可通过多种方式完成，包括在涂布之前填塞开口或者在抗血栓形成剂附着后建立开口。图104C表示这个示例性实施方案的完整支架。如图所示，将多个基本圆形的开口17902用一种或多种治疗剂填充用于治疗血管疾病如再狭窄和炎症或本文描述的任何其它疾病。可将每个开口17902用上文详细描述的相同治疗剂或不同药物填充。如图所示，以特定方式使用这些不同的药物17912、17914和17916;但是，如上详述，任何组合都是可能的，也可使用不同浓度的单种药物。可使药物如雷帕霉素以任何合适方式沉积在开口17902内。沉积药物的技术包括micro-pippetting和/或喷墨填充法。在一个示例性实施方案中，可填充药物以便在开口中药物和/或药物/聚合物基质将低于支架表面的水平，以便不接触周围组织。或者，可填充开口以便药物和/或药物/聚合物基质可接触周围组织。另外，如果使用多种药物时，可以最大灵活性地设计各种药物的总剂量。另外，可具体控制各种药物的释放率。例如，靠近末端的开口可装载更多药物以治疗边缘再狭窄。根据这个示例性实施方案，可将孔或开口配置为不仅用于最有效的药物治疗，还用于产生不同药物之间的物理分离。这种物理分离可帮助防止药物相互作用。用于本文时，雷帕霉素包括雷帕霉素及所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的共轭物及其它抑免蛋白，具有与雷帕霉素相同的药理学特性，包括抑制TOR。此外，本文描述的所有药物和试剂采用其类似物、衍生物和共轭物形式。根据另一个示例性实施方案，包括分层排列的立体定向聚合物的聚合物构造可用作药物或治疗剂贮库载体或涂层结合医学装置使用。本文所用医学装置指用于局部或区域性药物递送的本文描述的任何装置。基本上，这种聚合物构造可用于本文描述的任何治疗剂或其组合、本文描述的任何药物递送装置和本文描述的任何植入式医学装置。此外，如上所述，可将聚合物构造作为涂层用于涂布植入式医学装置的一些或所有表面，或者作为载体用于填充植入式医学装置中的贮库。聚合物构造可采用下文详述的任何形式。在一个示例性实施方案中，所述构造用不同旋光度的化学上相同、生物可降解聚合物的交替多层形成。在这个示例性实施方案中，生物降解聚合物是聚(D-乳酸)(PDLA)和聚(L-乳酸)(PLLA)。聚(D-乳酸)用立体定向的RR-丙交酯二聚体合成，所用催化剂在开环聚合(ROP)过程中维持手性构型。相反，聚(L-乳酸)用ROP过程由SS-丙交酯二聚体合成。ROP条件为相关领域的技术人员所知。这些交替层相互靠近形成立体复合物，在局部和区域性药物和/或治疗剂递送方面产生良好效果。换言之，具有不同物理性质的两种立体定向聚合物相同的化学性质使多种治疗剂稳定和释放控制成为可能。此外，这些立体复合生物降解聚合物的流变学性质的改变使这些材料密度更高，导致使用的涂层厚度更薄和聚合物分子量可能更低，同时获得与非立体复合聚合物等同或更好的结果。这些更薄的涂层优选应改善涂层的长期生物相容性，缩短再吸收时间。事实上，分层的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)原位产生立体复合物，更好地控制治疗剂释放药代动力学，药物栽体基质的量更小。合物复合物。这些复合物包括聚阳离子和聚阴离子之间的聚电解质复合物，聚(羧酸)和聚醚或多元醇之间的氢键复合物，和聚合供体与受体之间的电荷转移复合物。但是，只知道有限的实例，其中复合物形成可发生在组成相同但立体结构不同的聚合物之间。第一种此类复合物由Ikada,Y.等在1987#是出，SterocomplexformationBetweenEnantiomericpoly(lactides)，Marcomolecter，1987,20，904-906，所述复合物在聚(L-乳酸)和聚(D-乳酸)之间形成。已知用D，L-丙交酯制备的聚合物是非晶形和非旋光性的，但用L-丙交酯和D-丙交酯制备的聚合物是部分结晶和旋光性的。L-丙交酯聚合物比基于D-丙交酯的聚合物结晶度更高，疏水性可能更高，因此降解更緩慢。Ikada的研究还证明当等摩尔聚(L-乳酸)和聚(D-乳酸)混合时，聚合物掺合物具有230摄氏度的单一熔点，高于约180摄氏度的个自熔点。用SS-丙交酯制183备的聚(L-丙交酯)的结晶结构如图105A显示，由左手螺旋链组成，用RR-丙交酯制备的聚(D-丙交酯)的结晶结构如图105B显示，具有右手螺旋结晶结构。图105C表示内消旋-丙交酯，聚合时产生非晶形、外消旋聚合物。当用这些丙交酯二聚体合成如图106聚(L-丙交酯)和107聚(D-丙交酯)显示的立体定向聚丙交酯时，Ikada等的观察结果可能有重要意义。正是因为本文所述原因，聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)之间形成的立体复合物可能在控制药物洗脱方面更有效，相对而言载体量更小或涂层更薄或者任选更低的分子量。聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)之间形成的立体复合物可能产生更大的物理稳定性，因为其产生更高的熔化温度，还可更好地贮存其中容纳的治疗剂或药物。此外，用于立体复合物的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的分子量较低，可能缩短再吸收时间，与较高分子量的各种聚合物相比具有更好的生物相容性。利用此类聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)立体复合物的示例性过程包括使一种立体定向和旋光纯的聚乳酸与治疗剂或药物组合混合，用常用涂布法如喷雾涂布涂在医学装置的至少一部分表面上。可使用任何涂布法类型如本文所述的那些方法。下一步包括使另一种具有相反旋光性的立体定向和旋光纯的聚乳酸与治疗剂或药物组合混合，涂在前一层之上，任选这时前一层仍是"湿的"。这些立体定向性相反的聚合物将原位结合以形成立体复合物，将治疗剂或治疗剂组合适当固定，用于局部或区域药物递送。可将上述过程重复多次，直至达到适当水平的治疗剂或治疗剂组合。可用任何两种旋光性聚合物或其组合的表层或涂层进一步调节治疗剂或药物组合从涂层中的释放率。该过程可应用在本文所述任何医学装置表面或多个表面的至少一部分上，利用本文所述任何治疗剂或其组合，利用本文所述的任何涂布方法。此外，可在包含或不包含治疗剂的情况下使用上述过程。在备选示例性实施方案中，可在各层涂在装置上后加入治疗剂，而不是与聚合物层混合。在还有另一个备选示例性实施方案中，可将上述旋光纯的聚丙交酯和/或治疗剂的组合混合并沉积在医学装置内部的贮器例如孔内，以获得产生分层治疗剂的构造。参考图108A、108B和108C,显示用聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)交替层叠的示例性涂布或沉积物图，其间任选分散治疗剂。具体来讲，图108A显示其上涂有层叠立体复合物涂层的医学装置的节段11102。在这个示例性实施方案中，使一种或多种第一治疗剂11104与聚(D-乳酸)11106混合，附着于医学装置的节段11102的表面。使含有聚(L-乳酸)11108的第二层附着于第一层，从而形成层叠构造的基本结构单元。重要的是指出可使用包含相同或不同治疗剂1110的其它层，只要使用化学上相同但物理上不同的聚合物。如图所示，使一种或多种附加治疗剂UUO附着于聚合物结构单元层，然后其上附着含有聚(D-乳酸)11106和聚(L-乳酸)11108的第二聚合物结构单元层。图108B表示在医学装置的节段11114中的贮库11112,其中沉积有层叠的立体复合物涂层。在这个示例性实施方案中，用标准沉积法如喷墨法形成由聚(D-乳酸)11116和聚(L-乳酸)11118组成的第一层底部阻挡层。可使聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)在常用溶剂中预混合，沉积在贮库内，连续沉积以形成立体复合阻挡层。聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸的量优选基本相同。接着使与治疗剂11120或治疗剂11120组合混合的聚(D-乳酸)11116沉积于贮库内，然后沉积聚(D-乳酸)11118以原位形成立体复合物和药物聚合物基质。可使任选与相同或不同治疗剂11122混合的第二层聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的立体复合物沉积在第一层上，再次形成层叠构造。这样交替各层可重复多次。可沉积包含聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的任选表面阻挡层11118以调节从贮库顶端药物的释放。如上所述，可使治疗剂或药物与聚合物混合，或者仅沉积或涂布在聚合物之间。图108C表示聚(D-乳酸)11130和聚(L-乳酸)11132的层叠沉积，在医学装置的节段11126表面用作治疗剂或药物组合11128的药物扩散阻挡层。图109A和109B表示利用聚合物溶液11202的涂层或沉积物图，所述溶液包含基本为1:1摩尔比的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)，溶液内任选分散治疗剂或药物11204,附着于装置表面11206或者沉积在装置贝i库11208中。根据本发明的另一个示例性实施方案，研制一系列注射用制剂用于局部或区域性递送紫杉烷类以治疗冠状动脉病。紫杉烷包括紫杉醇和多西紫杉醇。在本发明的一个优选实施方案中，治疗剂是紫杉醇，一种通过与微管蛋白结合形成异常有丝分裂纺锤体以破坏微管形成的化合物。简言之，紫杉醇是高度衍生的二萜类化合物(Wani等,J.Am.Chem.Soc.93:2325,1971)，从Taxusbrevifolia(PacificYew)果实和干皮以及PacificYew的TaxomycesAndreanae和EndophyticFungus中获取(Stierle等，Science60:214-216,-1993)。"紫杉醇"(在这里应理解为包括前药、类似物和衍生物如TAXOL.RTM.，TAXOTERE.RTM.，多西紫杉醇，紫杉醇的10-去乙酰类似物和紫杉醇的3'N-desbenzoyWN-叔丁氧基羰基类似物)很容易用本领域技术人员已知的方法制备(参阅如Schiff等，Nature277:665-667，1979;Long和Fairchild,CancerResearch54:4355-4361，1994;Ringel和Horwitz,J.Natl.CancerInst.83(4):288-291，1991;Pazdur等,CancerTreat.Rev,19(4):351-386，1993;WO94/07882;WO94/07881;WO94/07880;WO94/07876;WO93/23555;WO93/10076;WO94/00156;WO93/24476;EP590267;WO94/20089;U.S.Pat.Nos.5,294,637;5,283,253;5,279,949;5,274,137;5,202,448;5,200,534;5,229,529;5,254,580;5,412,092;5,395,850;5,380,751;5,350,866;4,857,653;5,272,171;5,411,984;5,248,796;5,248,796;5,422,364;5,300,638;5,294,637;5,362,831;5,440,056;4,814,470;5,278,324;5,352,805;5,411,984;5,059,699;4,942,184;TetrahedronLetters35(52):9709誦9712，1994;J.Med.Chem.35:4230-4237,1992;J.Med.Chem.34:992-998,1991;J.NaturalProd.57(10):1404-1410,1994;J.NaturalProd.57(11):1580-1583,1994;J.Am.Chem.Soc.110:6558-6560，1988),或者购自各公司，包括例如SigmaChemicalCo.,St.Louis，Mo.(T7402—fromTaxusbrevifolia)。此类紫杉醇衍生物或类似物的代表性实例包括7-脱氧-多西紫杉醇，7，8-cyclopropataxanes,N-取代的2-氮杂环丁酮，6,7-环氧紫杉醇，6,7-改性紫杉醇，10-脱乙酰氧基紫杉醇，10-脱乙酰基紫杉醇(来自10-脱乙酰基巴卡丁III)，紫杉醇的膦酰基氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2'，7-二(钠1,2-苯二羧酸酯，10-脱乙酰氧基-ll,12-二氢紫杉醇-10,12(18)-二烯衍生物，10-脱乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2'-和/或7-0-酯衍生物)，(2'-和/或7-0-碳酸酯衍生物)，不对称合成的紫杉醇侧链，氟代紫杉醇，9-脱氧代紫杉烷，(13-乙酰基-9-脱氧代巴卡丁111,9-脱氧代紫杉醇，7-脱氧-9-脱氧代紫杉醇，10-脱乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧代紫杉醇，包含氢或乙酰基和羟基和叔丁氧基羰基氨基的衍生物，磺酸化2'-酰氧基紫杉醇和磺酸化2'-0-酰基酸紫杉醇衍生物，琥珀酰基紫杉醇，2'卞氨基丁酰紫杉醇曱酸酯，2'-乙酰基紫杉醇，7-乙酰基紫杉醇，7-甘氨酸氨基曱酸紫杉醇，2'-OH-7-PEG(5000)氨基曱酸紫杉醇，2'-苯曱酰基和2',7-二苯曱酰基紫杉醇衍生物，其它前药(2'-乙酰基紫杉醇；2',7-二乙酰基紫杉醇；2'琥珀酰基紫杉醇；2'-(|3-丙氨酰)-紫杉醇)；2'y-氨基丁酰紫杉醇曱酸酯；2'-琥珀酰基紫杉醇的乙二醇衍生物；2'-戊二酰紫杉醇;2'-(N,N-二曱基甘氨酰)紫杉醇；2'-(2-(N，N-二曱氨基)丙酰基)紫杉醇；2'邻羧基笨曱酰基紫杉醇；紫杉醇的2'脂族羧酸衍生物，前药(2'(N,N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2'(N,N-二曱基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二曱基甘氨酰)紫杉醇，2'，7-二-(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N,N-二乙氨基丙酰基)紫杉醇，2'，7-二(N，N-二乙氨基丙酰基)紫杉醇，2'-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2',7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2'-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2'，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2'-(L-亮氨酰)紫杉醇:7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2'，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2'-(L-异亮氨酰)紫杉醇,1877-(L-异亮氨酰)紫杉醇，2',7-二(L-异亮氨酰)紫杉醇，2'-(L-缬氨酰)紫杉醇，7-(L-缬氨酰)紫杉醇，2'7-二(L-缬氨酰)紫杉醇，2'-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉S享，2',7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2'-(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2',7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2'-(L-赖氨酰)紫杉醇，7-(L-赖氨酰)紫杉醇，2'，7-二(L-赖氨酰)紫杉醇，2'-(L-谷氨酰)紫杉醇,HL-谷氨酰)紫杉醇，2',7-二(1^谷氨酰)紫杉醇，2'-(L-精氨酰)紫杉醇,7-(L-精氨酰)紫杉醇，2'，7-二(L-精氨酰)紫杉醇)，具有改性苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物，多西紫杉醇，(N-脱苯曱酰基-N-叔-(丁氧羰基)-10-脱乙酰基紫杉醇，和紫杉烷类(如巴卡丁III,三尖杉宁碱，10-脱乙酰基巴卡丁III,短叶老鸛草素(brevifoliol)，yunantaxusin和紫杉素)。如上所述，如果不使用大量的表面活性剂、共溶剂等，通常很难产生水不溶性和亲脂性药物如紫杉醇(包括类似物和衍生物)的溶液制剂。通常，赋形剂如Tween20、Tween80、cremaphor和聚乙二醇相对于周围组织具有不同程度的毒性。因此，需要最小限度地使用这些试剂和有机共溶剂如DMSO、NMP和乙醇，以减小溶液对周围组织的毒性。事实上，成功制备水不溶性化合物的注射剂的关键是发现赋形剂和共溶剂的优良组合或平衡和最终剂型中添加剂的最佳范围以平衡药物溶解度的改善和必要的安全限度。本文公开一系列紫杉醇注射剂用于通过本文描述的分泌球嚢(weepingballoon)、导管注射针及其它以导管为基础的递药系统局部或区域性递药。此类注射剂使具有药学活性但不溶于水的化合物能够通过基于导管的装置递送。注射剂可以是溶液或混悬液，取决于剂量。在这些制剂中，可使药物的溶解度比所述化合物在水中的溶解度极限增加几个数量级。这些注射剂依赖于使用非常小量的有机溶剂，如乙醇(通常小于2%)，和较大量安全的两亲性赋形剂，如PEG200、PEG400和维生素ETPGS,以增强药物的溶解度。这些极不溶于水的化合物的注射剂是稳定的，在室温下很容易流动。一些赋形剂，包括维生素E、维生素ETPGS和BHT,也可通过其抗氧化性质(如本文更详细地描述)用于增强紫杉醇或其它紫杉烷化合物的贮存稳定性。或者，水不溶性化合物的稳定的混悬液或乳液可用类似的溶解度增强剂形成，以获得局部或区域注射的更高药物浓度。可调节这些混悬液或乳液的pH值以改善制剂的稳定性。这些混悬液制剂可能比溶液制剂更能维持药物在注射位置更持续的释放。下文显示的表14概括用乙醇、PEG400和水组合而成的紫杉醇的多种注射液体制剂。具体来讲，制备表14列出的制剂，对其各种组分的浓度进行分析。用液相层析测定浓度，以单位体积的重量表示。紫杉醇浓度为0.5mg/ml和PEG400浓度为50°/。时，终溶液具有中等粘度。PEG400和紫杉醇浓度越高，得到越粘稠的溶液。当紫杉醇浓度大于1mg/ml且用纯水稀释溶液时，紫杉醇从溶液中沉淀。各种这些制剂可成功地用CordisCRESCENDOTM输注导管和EndoBionicsMicroSyringeTM输注导管注射。<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table>表14在另一个示例性实施方案中，用乙醇、PEG400和水，以及乙醇、维生素ETPGS、PEG400和水制备紫杉醇液体或注射制剂。在制备第一种制剂时，将100mg紫杉醇加入预称重的20ml闪烁瓶中400pl乙醇内。使紫杉醇和乙醇的混合物涡旋，在60摄氏度浴中加热10分钟。一旦药物完全溶解，则加入20mlPEG400以得到终紫杉醇浓度为5mg/ml。该溶液保持澄清。在单独的实验中，将装有维生素ETPGS的一组20ml闪烁瓶在50摄氏度水浴中加热或加温IO分钟。同时，也在50摄氏度水浴中加温蒸馏水。一旦各瓶内维生素ETPGS熔化，则将蒸馏水加入维生素ETPGS瓶内，涡旋1分钟，在水浴中静置2小时。维生素ETPGS在水中的终浓度为1%、5%和15%。然后使本文所述紫杉醇贮备液(5mg/ml)与维生素ETPGS溶液混合以制备终紫杉醇制剂。结果在下文表15列出。在优选实施方案中，溶液包含1.25mg/ml紫杉醇、3.75%维生素ETPGS、0.5%乙醇和25%PEG400。该溶液澄清，低粘度，因此用基于导管的系统很容易使用。组#紫杉醇维生素E乙醇浓PEG终溶液表现浓度TPGS浓度度(％)400(%)(mg/ml)(%)11.253.750.525澄清，低粘度21.75.00.733澄清，中等粘度32.57.51.050澄清，中等粘度4502100澄清，粘稠表15在还有另一个示例性实施方案中，以乙醇、维生素ETPGS和水制备不同比例的紫杉醇的含水制剂。用如上描述的相同方法制备制剂，但制剂不包含PEG400。终溶液的组成和表现在下文表16列出。在混合和涡旋之后，表16列出的所有制剂都是澄清溶液。一旦溶液温度逐渐冷却至室温，则除了第1组之外所有制剂都变成紫杉醇和维生素ETPGS的浑浊混悬液。组#紫杉醇浓维生素E乙醇浓度终制剂表现度(mg/ml)TPGS浓度(%)(%)117.52浑浊至澄清257.52稳定的混悬液3107.52稳定的混悬液4157.52稳定的混悬液190表16此类注射紫杉醇混悬液的用途是它可通过EndoBionicsMicroSyringeTM输注导管注射，有可能从注射位置更持续地释放紫杉醇。在沉淀的维生素ETPGS的存在下，很可能减小紫杉醇的毒性。也可将其它赋形剂如其它抗氧化剂和稳定剂加入制剂内以增加存放期，同时不明显改变制剂的性能。或者，可用优良的溶剂如乙醇或丙酮，添加或不添加其它冷冻保护的赋形剂如甘露醇、蔗糖等，制备紫杉醇及其类似物的溶液。可通过程序性冷却操作如商业冷冻干燥器中的操作冻干所得药物溶液。可用冻干处理消除紫杉醇/维生素ETPGS溶液中的乙醇或丙酮以制备多孔冻干块。如以上数据显示，公开了至多2.5mg/ml浓度的紫杉醇的真液体制剂，其浓度约为紫杉醇在水中溶解度的1000倍。包含有效的共溶剂PEG200/PEG400，用于预防这样高浓度的紫杉醇从溶液中沉淀，直至稀释5-10倍。优选这样高的浓度以便用小注射体积递送至局部位置后保持有效和高局部浓度的紫杉醇。在室温下溶液制剂可流动，如本文描述，与任何导管基递药系统相容。通过改变PEG与维生素ETPGS的混合物比例可调节注射剂的粘度。而且，可包含其它赋形剂，而不显著影响终注射溶液的粘度。粘度是使注射位置动脉壁潜在损伤最小化的关键。重要的是指出注射剂的概念可针对其它紫杉烷化合物。例如，可用公开的试剂和方法配制任何紫杉醇类似物。根据化合物的水溶性，可选择多种安全溶剂和赋形剂及其量，如丙酮、环糊精，以优化制剂。可用抗氧化化合物如维生素E混合物、维生素ETPGS和BHT增加液体制剂的存放期。可用一定量的制剂赋形剂如甘露醇、蔗糖、海藻糖制备稳定的冻干制剂。可调节两亲性化合物如维生素ETPGS的量以调节局部递送后药物的组织扩散和停留。如上所述，临床上可能有优选用非支架方法局部递药的情况，如191分叉接合处、小动脉和先前放置支架再狭窄的情况。可能需要只要求局部沉积的有效治疗剂，所述药物将主要通过其良好的亲脂性能和长时间组织停留的特性发挥其药学功能。典型实例包括西罗莫司和紫杉醇，有可能是其它紫杉烷化合物。与药物洗脱支架相比，有效治疗剂的局部递药溶液可具有多种优点，如下列出。通过使药物直接沉积于动脉壁可获得相对高的组织浓度。根据沉积的位置，可获得不同于药物洗脱支架的药物浓度曲线。不需要永久性植入装置如支架，避免其它可能的副作用如炎症反应和长期组织损伤。调节液体制剂中的赋开剂将很容易改变药物分布和停留曲线。可在通过预包装多腔注射针注射之前即时混合液体制剂，以改善剂型的贮存和存放期。此类液体制用的药物，此类液体制剂在剂量稳定性、避免使用大内径的针和出现针孔堵塞等方面也可具有明显优于局部递送微球和纳米球的优点。实验部分可单独或联合使用较大量的安全的两亲性赋形剂如维生素ETPGS、PEG-200和PEG-400以增强制备制剂时药物的溶解度和稳定性。维生素ETPGS还可在利用医学装置并接触血管组织时促使将药物转运入局部组织内。外表面转运药物的增强和接着药物在局部组织中沉积的增强提供长期药物作用和正性功效，如在血管成形术或支架植入术后减少新生内膜形成。除了在制备制剂时改善水不溶性药物的溶解度之外，这些赋形剂还有助于当水基本变干时，在装置表面形成非结晶药物制剂，在接触局部组织时，促使药物制剂从医学装置如球嚢涂层中快速分离。可用于产生医学装置的液体制剂和涂层的其它赋形剂包括未改性环糊精、p-环糊精、co-3脂肪酸、维生素E混合物、BHT、BHA、甘露醇、蔗糖、海藻糖。极不溶于水的化合物的这些液体制剂是稳定的，很容易用于涂布医学装置如PTCA球嚢的外表面。或者，水不溶性化合物的稳定混悬液或乳液可用类似的溶解增强剂形成，以获得更高的药物浓度用于涂布医学装置的外表面。可调节这些混悬液或乳液的pH值以改善药物制剂的稳定性。下列实验显示如何制备这些紫杉醇液体制剂和如何用它们涂布医学装置。实验1在制备第一种制剂时，将100mg紫杉醇加入预称重的20ml闪烁瓶中的400pl乙醇内。使紫杉醇和乙醇的混合物涡旋，在60摄氏度浴中加热10分钟。一旦药物完全溶解，则加入20mlPEG400使紫杉醇终浓度为5mg/ml。该溶液保持澄清。另外，将一组装有维生素ETPGS的20ml闪烁瓶在50摄氏度水浴中加热或加温IO分钟。同时，将蒸馏水也在50摄氏度水浴中加温。一旦各瓶内维生素ETPGS熔化，则将蒸馏水加入维生素ETPGS瓶内，涡旋l分钟，在水浴中静置2小时。维生素ETPGS在水中的终浓度为1(1%)、5(5%)和15%(15%)。然后使本文描述的紫杉醇贮备液(5mg/ml)与维生素ETPGS溶液混合以制备终紫杉醇制剂。结果在上文表15列出。优选实施方案应包括终溶液中高浓度的紫杉醇以便涂布操作的次数最小。实验2用乙醇、维生素ETPGS和水制备不同比例的紫杉醇的水制剂。用上文实验1描述的相同操作制备制剂，但该制剂不包含PEG400。终溶液的组成和表现在表16列出。在混合和涡旋之后，表16列出的所有制剂都是澄清溶液。一旦溶液温度逐渐冷却至室温，则除了第1193组之外所有制剂都变成紫杉醇和维生素ETPGS的浑浊混悬液。这些制剂很容易用于涂布球嚢。如以上数据显示，公开了至多2.5mg/ml的紫杉醇的真液体制剂，其浓度比紫杉醇在水中溶解度高约1000倍。用于涂布现有医学装置时，紫杉醇在混合溶剂系统中的均匀混悬液也适用于在装置表面产生非晶形紫杉烷制剂。包含有效的共溶剂，PEG200/PEG400，可预防这样高浓度的紫杉醇从溶液中沉淀出，直至稀释5-10倍。优选这样高的浓度，以便涂在医学装置外表面时增加这些制剂的负荷量，减少在指定球嚢表面获得某一水平药物需要的涂布步骤数。或者，可增加挥发性溶剂乙醇的量以便制剂完全均匀和可流动，同时保持非挥发性赋形剂维生素ETPGS保留在涂层上。通过改变PEG与维生素ETPGS的混合比可调节注射剂的粘度。而且，可包含其它赋形剂，而不显著影响终涂层溶液的粘度，但改善药物在制剂和涂层中的稳定性。实验3这里描述用在实施例1制备的紫杉醇液体制剂涂布PTCA球嚢。具体来讲将10-mL表15的4组制剂置于10-mL闪烁瓶内。将4.5mmx20mmChassisRxPTCA球嚢用Endoflator充气，浸泡在瓶中溶液内。在涂层溶液中浸渍30秒后，拉出球嚢，在室温下干燥过夜，任选真空干燥。然后用HPLC分析球嚢表面上紫杉醇的量。图111A表示球嚢11402浸入瓶11406中的溶液11404内，图111B表示涂层球嚢11408。该过程可重复多次以获得所需药物浓度。实验4对于实验3的一些涂层球嚢，再一次或多次涂布球嚢以增加表面上紫杉醇的量。然后用HPLC分析多涂层球嚢表面上紫杉醇的量。实验5对于实验3和4的一些涂层球嚢，将球嚢在真空和55摄氏度进一步干燥过夜以除去溶剂和挥发物。然后用HPLC分析多涂层球嚢表面上紫杉醇的量。用GC法测定残留溶剂。可用任何抗氧化剂防止药物降解。抗氧化剂的选择取决于多种因素，例如氧敏感性药品化学、聚合物涂层系统(如果使用)和抗氧化剂浓度的差异，以获得预防氧化的所需效果和减少药物降解。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、丁羟曱苯(BHT)、生育酚、抗坏血酸异构体和/或衍生物、亚硫酸盐、硫醇衍生物、丁羟茴醚(BHA)、去曱二氢愈创木酸和没食子酸丙酯。其它可能的抗氧化剂包括乙酰半胱氨酸、己二酸、柠檬酸、半胱氨酸、依地酸二钠(EDTA)、富马酸、谷氨酸、苹果酸、曱醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、酒石酸、硫代甘油、硫脲和曱^:酸。抗氧化剂可与任何药物包括本文描述的所有药物使用，描述的本发明示例性实施方案是关于雷帕霉素，更具体来讲是含雷帕霉素的药物洗脱植入式医学装置。如上简述，分子或分子的特定部分可能对氧化特别敏感。在雷帕霉素，分子共轭的三烯部分对氧化特别敏感。事实上，氧中断共轭三烯部分的碳链，雷帕霉素的生物活性下降。此外，如典型氧化过程，药物分解为一种或多种不同的化合物。因此，可能特别优选抗氧化剂与雷帕霉素混合或共混。具体来讲，为了获得最佳结果，使抗氧化剂与药物尽可能最大程度地共混很重要。更重要的是，抗氧化剂接近药物的物理位置是成功的关键。抗氧化剂优选保持自由与氧结合，以便氧不中断所述部分并最终分解药物。由于可将雷帕霉素掺入聚合物涂层或基质内，尤为重要的是抗氧化剂保持靠近药物而不是靠近聚合物。影响这方面的因素包括聚合物基质的组分、药物、和聚合物/药物涂层如何应用于植入式医学装置。因此，为了获得所需结果，优选针对具体应用专门选择合适的抗氧化剂、混合所有成分的方法和混合物的施用。根据示例性实施方案，检测多种抗氧化剂以确定它们防止雷帕霉素，特别是西罗莫司降解的功效。进行筛选实验以评估各种抗氧化剂在含西罗莫司的四氢呋喃(THF)溶液中的溶解度，和防止单独的西罗195莫司和在底层聚合物基质中的西罗莫司氧化需要的抗氧化剂的百分数。THF是西罗莫司可溶于其中的溶剂。重要的是指出可使用其它溶剂。使用两组对照。对照#1包含没有抗氧化剂的THF和西罗莫司和/或聚合物的溶液，对照#2包含THF和西罗莫司和/或聚合物的溶液，其中THF包含标示量为250ppm的BHT作为稳定剂，得自THF供应商。换言之，BHT是加入THF溶剂的组分以防止溶剂氧化。以下显示的表17是各种混合物的基质。所有百分数都以重量/体积表示。抗氧化剂目标%抗氧化剂抗氧化剂克/50mL目标%抗氧化剂抗氧化剂克/50mL抗坏血酸0.020.010.50.25抗坏血酸棕榈酸酯0.010.0050.020.01BHT0.0050.00250.020.01生育酚0.050.0250.0750.0375对照#10.00.00.00.0对照#2250ppmBHT0.00.00.0表17以下显示的表18显示供评估的样品。所有百分数都以重量/体积表示。表18的样品不含聚合物。以下还显示的表19显示供评估样品，现在溶液包含聚合物，包括本文所述PBMA和PEVA。样品ID#实际％抗氧化剂AA1A0.026抗坏血酸AA2A0.50抗坏血酸APIA0.01抗坏血酸棕榈酸酯AP2A0.02抗坏血酸棕榈酸酯BHT1A0馬BHT196表18<table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table>表19-含西罗莫司和聚合物的溶液如上所述，测试表18和19的每种样品以确定各种抗氧化剂的溶解度以及它们预防药物降解的有效性。所有抗氧化剂都溶于西罗莫司溶液的溶剂以及西罗莫司和聚合物溶液的溶剂。通过目测测试样品确定每种抗氧化剂的溶解度。如下所示表20显示在60摄氏度(60。C)的温度下在烤箱中5(5)天后评估药物含量(。/。标示量或。/。LC)的选择样品。用西罗莫司药物检测方法在5(5)天后评估样品。在示例性实施方案中，用HPLC测定。重要数字是溶液的％标示量(％LC),表示残留或回收多少药物。抗氧化剂BHT、生育酚和/或抗坏血酸明显防御苛刻的测试环境条件。在不含抗氧化剂的溶液样品中显然％LC数较低。<table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table>表20-在60。C贮存5天后含西罗莫司和聚合物的溶液如下显示，表21提供在60摄氏度(60°C)4(4)周后不含聚合物的样品的。/。LC结果，表5提供在60摄氏度(60。C)4(4)周后含聚合物的样品的。/oLC结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table>C2A#21794.671669.2107.5表21样品ID弁计算结果(叫/ml)理论浓度(Hg/ml)%LCAA1B884.951669.253.0AA2B1489.701669.289.2AP1B743.981669.244.6AP2B906.761669.254.3朋T1B595.181669.235.7BHT2B1396.551669.283.7TP1B1177.301669.270.5TP2B1695.451669.2101.6C1B弁1490.561669.229.4C1B#2470.151669.228.2C2B#11807.441669.2108.3C2B#21810.411669.2108.5表22如表21和22列举的％LC或药物回收率所示，较高百分浓度的生育酚、BHT和/或抗坏血酸明显防御苛刻的测试环境条件。但是，在含250ppmBHT的所有对照中％LC数都明显更高，因为可能在60°C贮存条件下从样品疏松的帽上样品溶液蒸发。用相同组成，在环境条件而不是60°C测试其它样品；但是，测试时间延长至7周。结果在表23给出，如下显示。样品ID#计算结果Og/ml)理论浓度(iag/ml)%LCC1A1248.041669.274.8C2A1578.151669.294.5C1BMS1376.461669.282.5CBMS1377.201669.282.5C2B1633.071669.297.8TP1A1635.541669.298.0TP2A1632.051669.297.8199<table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table>表23如表23的结果所示，结果基本类似于在60摄氏度(60。C)5(5)天和4(4)周后获得的。/。LC数据。因此，在优选示例性实施方案中，可用生育酚、BHT和/或抗坏血酸显著减少由氧化引起的药物降解。参考图110，显示图表，将溶液用于钴-铬18mm支架后，如上所述相同药物筛选的结果。在该测试中，用两组溶液样品，一种为包含抗氧化剂的西罗莫司和聚合物溶液，一种为不含抗氧化剂的西罗莫司和聚合物溶液。所用抗氧化剂是0.02重量％BHT/总底层固体。用测试确定在两种条件下经过0-12周时间药物含量改变的百分数；两种条件即40。C和75%相对湿度，和环境条件(25。C)。如图所示，将BHT加入溶液内减少了在环境条件下8周和12周的药物降解。因此，如果不稳定化底层溶液，则必须使用其它加工方法；即冷藏和/或真空干燥。根据另一个示例性实施方案，可将球嚢或其它充气式或可扩张性装置暂时装在机体内以递送治疗剂和/或治疗剂组合，然后取出。治疗剂可包括雷帕霉素和紫杉烷的液体制剂。这种类型的递药装置可特别适用于可能不适合使用支架的血管系统，例如，在外周血管系统的较大血管和在血管系统分叉点处。使用时，可将球嚢或其它充气式或可扩张性装置用一种或多种治疗剂液体制剂涂布并递送至治疗位置。充气或扩张的作用将迫使治疗剂进入周围组织内。装置可保持在适当位置lO秒-约5分钟时间，取决于位置。如果在心脏使用，则需要比其它区域如腿相对更短的时间。可用任何合适的方式包括上文描述的浸渍和喷雾法涂布球嚢或其它充气式装置。此外，也可用各种干燥步骤。如果特殊剂量需要多次涂布，则在涂布之间附加干燥步骤。虽然显示和描述的是我们认为最实际和优选的实施方案，但本领域技术人员将清楚可偏离所描述和显示的具体设计和方法，而不脱离本发明的主题和范围。本发明不限于描述和图解的具体构造，而应包含符合落在附属权利要求范围内的所有变更。权利要求1.一种药物递送装置，所述装置包含具有外表面的可扩张性部件，其构造使得当可扩张性部件扩张时所述外表面与周围组织接触；和附着于可扩张性部件外表面的治疗剂液体制剂，其用于当可扩张性部件外表面接触周围组织时释放入周围组织，液体制剂包含药学有效剂量的雷帕霉素、浓度为约0.5％至小于4％的乙醇、维生素ETPGS和水，液体制剂包含约4mg/ml至约15mg/ml的雷帕霉素终溶液。2.权利要求1的药物递送装置，其中可扩张性部件包括支架。3.权利要求1的药物递送装置，其中可扩张性部件包括球嚢。4.权利要求1的药物递送装置，其中雷帕霉素包括西罗莫司。5.权利要求4的药物递送装置，其中雷帕霉素包括CCI-779。6.—种药物递送装置，所述装置包含具有外表面的可扩张性部件，其构造使得当可扩张性部件扩张时所述外表面与周围组织接触；和附着于可扩张性部件外表面的治疗剂液体制剂，其用于当可扩张性部件外表面接触周围组织时释放入周围组织，液体制剂包含药学有效剂量的紫杉烷、约1%重量至约70%重量的一种或多种药学上可接受的溶解增强剂和水，液体制剂包含约0.05mg/ml至约15mg/ml的紫杉烷终溶液。7.权利要求6的药物递送装置，其中可扩张性部件包括支架。8.权利要求6的药物递送装置，其中可扩张性部件包括球嚢。9.权利要求6的药物递送装置，其中液体制剂还包含一种或多种药学上可接受的稳定剂。10.权利要求9的药物递送装置，其中紫杉烷包括紫杉醇。11.权利要求9的药物递送装置，其中一种或多种药学上可接受的稳定剂和溶解增强剂包括聚乙二醇。12.权利要求9的药物递送装置，其中一种或多种药学上可接受的稳定剂和溶解增强剂包括维生素ETPGS。13.—种制备药物递送装置的方法，所述方法包括用液体制剂涂布可扩张性部件，液体制剂包含药学有效量的雷帕霉素、浓度为约0.5%至小于2%的乙醇、维生素ETPGS和水，液体制剂包含约4mg/ml至约15mg/ml的雷帕霉素终溶液；和干燥可扩张性部件上的涂层。14.一种制备药物递送装置的方法，所述方法包括用液体制剂涂布可扩张性部件，液体制剂包含药学有效量的紫杉烷、约1%重量至约70%重量的一种或多种药学上可接受的溶解增强剂和水，液体制剂包含约0.05mg/ml至约15mg/ml的紫杉烷终溶液；和干燥可扩张性部件上的涂层。全文摘要本发明涉及可用于局部或区域性递送治疗剂的医学装置。这些治疗剂或化合物可减轻生物体对医学装置引入生物体的生物学反应。此外，这些治疗药物、试剂和/或化合物可用于促进愈合，包括预防血栓形成。所述药物、试剂和/或化合物还可用于治疗具体疾病，包括再狭窄、脆弱斑块和2型糖尿病患者的动脉粥样硬化。在区域性递药时，液体制剂可理想地增加具体药物的功效和递送能力。可用多种材料和涂布方法使药物或化合物保留在医学装置上直至递送和放置。文档编号A61P9/10GK101549187SQ20091013417公开日2009年10月7日申请日期2009年3月31日优先权日2008年3月31日发明者J·Z·赵申请人:科迪斯公司