专利名称：具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医疗器械领域。具体涉及一种具有抗菌抗凝功能并具有多向瓣膜结构 的经外周中心静脉导管(PICC)及其制备方法。
背景技术：
目前常用医用导管用硅橡胶制成，虽然硅橡胶本身因具有优异的生物相容性，且 不与身体组织粘接等有益性能而在医疗方面有广泛的应用，但其功能比较单一；已有专利 99113477. X在硅橡胶导管的基础上研制了具有抗菌涂层的医用导管，将硅胶导管分别在配 置的环丙沙星丙酮液和含洗必泰、肝素季氨酯、聚氨酯树脂的抗菌抗凝溶液中浸泡后烘干， 使这种经过处理的医用硅胶导管同时具有抗菌、抗凝的功效。但是，其缺点是处理过程中使 用了过多的辅助材料，如聚氨酯树脂，过多组分带入导管成品中，增加了使用的不确定和不 安全因素，使其应用环境收到限制，只能用于作为导尿管或引流管。经过夕卜周插入中心静脉导管(Peripheral lyinsertedcentracatheter，简称 PICC)，是经外周肘部浅静脉穿刺，将导管尖端置于上腔静脉的置管新方法。穿剌点在外周 浅静脉，直观下置管，操作较深静脉穿剌简单，可由护士单独操作。具有操作程序简单，安 全、穿剌成功率高，对病人创伤小，并发症少，不影响正常生活，心理压力小，容易接受等优 点。在临床广泛应用于危重病人抢救、肿瘤化疗、静脉肠外营养、长期输液，儿童输液等病 人，是一条安全、快捷、效果良好的静脉输液途径。对普及高新静脉输液治疗，提高抢救病人 成功率，提高生命质量有重大意义，但现有的PICC管功能单一存在，使用过程中存在血栓 形成，导管堵塞，静脉炎，导管感染等问题。经外周中心静脉导管(PICC)使用中直接接触人体的血液环境，因此，对其进行抗 凝和抗菌功能的扩展需要组成更为简单的涂层以减少对人体的不安全因素，目前尚没有文 献披露功能多样而组成简单的PICC管。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可满足更高要求的具有抗菌抗凝功能的多向瓣膜经 外周中心静脉导管。本发明提供的具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管，外部结构上， 所述导管端头封闭，在导管端头上部沿管体径向切设多条长缝形成瓣膜通道；微观结构上， 导管制造材料硅橡胶的组织结构之间渗透并分布有至少一种抗菌药物，且在硅橡胶表面接 枝有抗凝药物。其中，所述长缝有2-4条，长缝之间在横向与径向均位置相错。上述导管中，所述抗菌药物为利福平和呋喃西林中的一种或两种组合。所述抗凝 药物为肝素钠。本发明的另一目的在于提供一种制备上述具有抗菌抗凝功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管的方法。本发明方法，是将普通PICC管端头封闭，先在溶有抗菌药物的溶液中浸泡，再用 等离子溅射修饰技术将导管表面进行改性，然后在溶有抗凝药物的溶液中浸泡，最后在导 管端头开设长缝。其中，所述抗菌药物为利福平，浸泡液为浓度为l_4g/L的利福平氯仿溶液，浸泡 时间为5-60分钟；浸泡后先干燥去溶，水洗后再干燥。或者，所述抗菌药物为呋喃西林，浸泡液为浓度为0. l-5g/L的呋喃西林二甲亚砜 溶液，浸泡时间为5-60分钟；浸泡后先干燥去溶，水洗后再干燥。再或者，所述抗菌药物为利福平和呋喃西林两种，端头封闭的PICC管先在浓度为 l-4g/L的利福平氯仿溶液中浸泡5-60分钟，经干燥去溶、水洗、再干燥，然后再在浓度为 0. l-5g/L的呋喃西林二甲亚砜溶液中浸泡时间5-60分钟，再干燥去溶、水洗、再干燥。所述抗凝药物为肝素钠，浸泡液为浓度为10-100g/L的肝素钠溶液，浸泡温度为 20 40°C，浸泡时间为2-48小时；浸泡后干燥。该方法中，所述等离子溅射修饰技术是将导管置于等离子体浸没离子注入装置 中，抽真空后，通入氢气、氮气，水蒸汽或氨气，气体压力0. 05 50帕；射频放电功率200 1200W ；加载的脉冲高压电源幅值1KV 100KV，频率50 40000赫兹或交流电源10-20兆 赫、占空比3% 80% ；加热温度20 200°C处理时间0. 1 5小时。该方法中，在导管端头开设长缝是在距离管体端头> 0.5cm的距离处，在显微 镜下，用数控设备，进行多向瓣膜开口的成型，每条长缝之间径向间距1cm，圆周方向保持 30-90° 。采用以上设计方案，本发明具有抗菌抗凝功能多向瓣膜的PICC具有如下优点1、便于长期留管过程中防止感染和静脉炎的发生；2、防止PICC使用过程中血栓形成和堵管的问题；3、多向瓣膜使PICC用于输入药液时流量增大，而静止状态时可以防止血液回流， 也方便在需要时抽取血液样品。
图1为本发明PICC管端头结构示意图。
具体实施例方式综合而言，本发明所提供的具有抗菌抗凝功能的PICC含有两种功能的药物，并具 有两种特定的微观结构和新颖的多向瓣膜结构。其中一、药物成分1.本发明中药物的第一种功能为抗菌，可选用的药物成分有利福平，呋喃西林； 其中利福平对结核杆菌和其他分支杆菌(包括麻风杆菌等)，在宿主细胞内、外均有明 显的杀菌作用。对脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮链球菌、肺炎军团菌等 也有一定的抗菌作用。对某些病毒、衣原体也有效。呋喃西林其抗菌谱较广，对多种革兰阳性和阴性菌有抗菌作用，对厌氧菌也有作用。这些药物在本发明中可以单一使用或组合使用。2.本发明中药物的第二种功能为抗凝，可选用的药物成分为肝素钠。肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组 成的黏多糖硫酸脂，分子量在1200 40000，药理作用为抗凝血，抑制血小板，可作用于补 体系统的多个环节，以抑制系统过度激活，临床上肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药 物。二、制备工艺1、抗菌药一的引入称量利福平lg_4g，用1L氯仿充分溶解，作为浸泡药液1。将 端头封闭的硅胶PICC管浸入该浸泡药液1中密闭静置5-60分钟后，取出硅胶管，并于 30-60°C烘干；然后再用纯化水冲洗内外管，将冲洗后的硅胶管，放入烘箱内烘干。2、抗菌药二的引入称取呋喃西林0. lg_5g，用1L 二甲亚砜充分溶解，作为浸泡药 液2。将步骤1处理后的导管浸入该浸泡药液2中密闭静置5-60分钟后，取出硅胶管，并于 30-80°C直到充分干燥；然后再用纯化水冲洗内外管，将冲洗后的硅胶管，放入烘箱内烘干。3、硅胶管表面修饰该步骤对硅胶导管进行等离子表面修饰处理使硅橡胶改性以 与抗凝药物接枝。将步骤2经过两种抗菌药液浸泡处理后的导管置于等离子体浸没离子 注入装置中，抽真空后，通入氢气、水蒸汽或氨气，气体压力0. 05 50帕；射频放电功率 200 1200W ；加载的脉冲高压电源幅值1KV 100KV，频率50 40000赫兹(交流的可以 用到13. 56兆赫)、占空比3% 80% ；加热温度20 200°C ；处理时间0. 1 5小时。4、抗凝药物的接枝将步骤3处理后的硅胶管放入浓度为10 100mg/mL的肝素 水溶液中浸泡，浸泡温度20 40°C，时间2 48小时，然后放入30-40°C烘箱直到充分干燥5、多向瓣膜的形成将步骤4处理后的PICC管，在距离管体端头(锥形闭合圆头) > 0. 5cm的距离处，在显微镜下，用数控设备，进行多向瓣膜开口的成型，开设1-4条长缝形 成瓣膜通道，每条瓣膜开口之间隔开一定距离> 1cm，保持30-90°方向错开，多向瓣膜成 型后进行抛光处理。三、微观结构经过以上工序处理的产品具有两种微观结构经步骤1和步骤2药液浸泡后，两种 抗菌药物组分渗透并均勻分布到硅橡胶组织结构之间；经步骤3处理后，硅橡胶表面惰性 得到改变，使其具有了亲水性，再经步骤4药液浸泡，改性硅橡胶与肝素枝节，抗凝药物组 分接枝在硅橡胶管表面形成表面接枝层，具有抗凝血功能。因此，本发明处理后的PICC导管具有两种微观结构，其使用时，硅橡胶管表面接 枝层药物牢固，可以长时间在导管表面起到抗血小板聚集和抗凝作用；蓄积在硅橡胶组织 结构之间的抗菌药物可以在血液和组织中缓慢释放，起到长时间的抗菌功能。四、多瓣膜结构经过步骤5处理后的PICC管其端部结构参见图1所示，首先，管 体端头呈锥形闭合圆头状，在管体1距锥形闭合圆头3上端部位开设多条长缝形成瓣膜通 道2，该通道可使从管体1后端(体外端头)灌注于管体1中的药物或营养液进入中心静 脉，同时还可以防止管体1置入人体血管时静脉血液的回流，因此该瓣膜通道2有给液和防 返流功能。瓣膜通道2最好为多个，每条长缝可以错开方向(在圆周方向)和位置(在径向)排列，如图1显示了两条长缝错开的形式，这样，管体1后端给液就可以通过多个瓣膜 通道2多方向进入中心静脉，输液均勻性好；并且，长期使用中即便其中一个瓣膜通道被堵 塞，另外的瓣膜通道还可以发挥作用，延长了导管的使用时间。多向瓣膜在静止状态下处于 关闭状态防止血液返流，再需要抽血取样的时候可以顺利回抽，方便取样。以下将以具体实施例进一步详细说明本发明的技术内容。实施例1 准备利福平4g溶解在1L氯仿溶液为试剂一 ；lg呋喃西林溶解在1L 二甲亚砜中， 为试剂二 ；肝素钠50克溶解在1升去离子水中为试剂三。试剂分别装在密闭的广口瓶内。1、将普通PICC硅胶管的前端头(伸入血管方向)加工成锥形闭合圆头得硅胶管 A02、将得硅胶管A完全浸没试剂一溶液中，密封广口瓶静置lOmin ；取出硅胶管，放 入60摄氏度烘箱内烘干；用纯化水冲洗内外管，将冲洗后的硅胶管，放入60摄氏度烘箱内 烘干，得硅胶管B。3、将硅胶管B完全浸没在试剂二溶液中，密封广口瓶，静置lOmin ；取出硅胶管B， 并放入60摄氏度烘箱内，烘干；用纯化水冲洗内外管将冲洗后的硅胶管B，放入60摄氏度 烘箱内烘干，得硅胶管C。4、将硅胶管C置于等离子体浸没离子注入装置中，抽真空后，通入氢气，气体压力 lOPa,射频放电功率600千瓦，加载的脉冲高压电源幅值1KV，占空比3%，加热温度25摄氏 度，处理时间10分钟，得硅胶管D。5、将硅胶管D放入浓度为50mg/mL的肝素钠水溶液中浸泡，浸泡温度25°C，时间4 小时；用纯化水冲洗内外管，将冲洗后的硅胶管，放入60摄氏度烘箱内烘干，得硅胶管E。6、将硅胶管E置于工作台中，固定端部，在显微镜下，用数控设备，沿径向在距端 部>0. 5厘米处，切0. 8CM的长缝；转动硅胶管子90°，沿径向在距切口 > 1CM处切出0. 8cm 的另一长缝；经过抛光后处理后，得到硅胶管F。硅胶管F经检验合格后，包装、灭菌成为本发明成品具有抗菌抗凝功能多向瓣膜 的PICC管。实施例2 参考实施例1步骤制备。其中省略步骤3，即抗菌药物仅使用利福平，利福平浸泡 液(试剂一)组成为4g利福平溶解在1L氯仿中的溶液。实施例3 参考实施例1步骤制备。其中省略步骤2，即抗菌药物仅使用呋喃西林，呋喃西林 浸泡液(试剂二)组成为lg呋喃西林溶解在1L 二甲基亚砜中的溶液。实施例4 参考实施例1步骤制备。其中试剂一为lg利福平溶解在1L氯仿中的溶液，浸泡 时间为5分钟；试剂二为5g呋喃西林溶解在1L 二甲基亚砜中的溶液，浸泡时间60分钟； 步骤4通入氨气，气体压力10帕，射频放电功率600W，加载的脉冲高压电源幅值1KV，交流 等离子源13. 56兆赫、占空比80%，加热温度20°C，处理时间20分钟；肝素钠水溶液浓度为 100mg/mL，浸泡温度20°C，时间2小时；步骤5中按导管圆周120°角分布切有3条0. 8cm 长缝，长缝间径向间距1cm。
实施例5 参考实施例1步骤制备。其中试剂一为3g利福平溶解在1L氯仿中的溶液，浸泡 时间为60分钟；试剂二为0. lg呋喃西林溶解在1L 二甲基亚砜中的溶液，浸泡时间5分钟； 步骤4通入水蒸汽，气体压力0. 05帕，射频放电功率200W，加载的脉冲高压电源幅值20KV， 频率50赫兹、占空比20%，加热温度40°C，处理时间5小时；肝素钠水溶液浓度为10mg/mL， 浸泡温度20°C，时间48小时；步骤5中按导管圆周90°角分布切有4条0. 8cm长缝，长缝 间径向间距1cm。效果验证1、模拟人体环境中导管药物释放的实验检测取样将本发明导管放入5ml pH7. 2的缓冲液中后，于37°C下进行利福平和 呋喃西林药物释放试验。在1周、2周、4周和12周每个时间点取出导管，用蒸馏水冲洗后 放入37°人工模拟血液环境中浸提。浸泡前，浸泡后和释放后将样品充分干燥，用百万分之 一精密天平称重，用重量丢失法计算每天释放率。结果每天的药物平均释放量，利福平为平均每天释放0. 05% 0. lwt%，呋喃西 林日平均释放量为0. 15-0. 2wt%。表明储存在硅胶中的两种药物可以长期缓慢释放，有利 于PICC长期留管，防止感染。2、本发明导管抗菌、抗凝效果的实验A)菌落实验实验方法将实施例处理得到的PICC导管和未经处理过的PICC导管分别接触葡 萄球菌，大肠杆菌和混合菌(在同样未消毒空气环境下暴露1小时)，取中间0. 5厘米制成 样品，放入细菌培养基中37°C培养7天，计数样品周围的菌落数。实验结果参见表1。表1 处理前后PICC管的抗菌效果
权利要求
一种具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管，其特征在于，所述导管端头封闭，在导管端头上部沿管体径向切设多条长缝形成瓣膜通道；导管制造材料硅橡胶的组织结构之间渗透并分布有至少一种抗菌药物，且在硅橡胶表面接枝有抗凝药物。
2.根据权利要求1所述导管，其特征在于，所述长缝有2-4条，长缝之间在横向与径向 均位置相错。
3.根据权利要求1或2所述导管，其特征在于，所述抗菌药物为利福平和呋喃西林中的 一种或两种组合。
4.根据权利要求1或2或3所述导管，其特征在于，所述抗凝药物为肝素钠。
5.权利要求1或2所述具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管的制备方 法，是将普通PICC管端头封闭，先在溶有抗菌药物的溶液中浸泡，再用等离子溅射修饰技 术将导管表面进行改性，然后在溶有抗凝药物的溶液中浸泡，最后在导管端头开设长缝。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述抗菌药物为利福平，浸泡液为浓度 为l_4g/L的利福平氯仿溶液，浸泡时间为5-60分钟；浸泡后先干燥去溶，水洗后再干燥。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述抗菌药物为呋喃西林，浸泡液为浓 度为0. l-5g/L的呋喃西林二甲亚砜溶液，浸泡时间为5-60分钟；浸泡后先干燥去溶，水洗 后再干燥。
8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述抗菌药物为利福平和呋喃西林两 种，端头封闭的PICC管先在浓度为l_4g/L的利福平氯仿溶液中浸泡5-60分钟，经干燥去 溶、水洗、再干燥，然后再在浓度为0. l-5g/L的呋喃西林二甲亚砜溶液中浸泡时间5-60分 钟，再干燥去溶、水洗、再干燥。
9.根据权利要求5至8任一所述制备方法，其特征在于，所述抗凝药物为肝素钠，浸泡 液为浓度为10-100g/L的肝素钠溶液，浸泡温度为20 40°C，浸泡时间为2-48小时；浸泡 后干燥。
10.根据权利要求5至9任一所述制备方法，其特征在于，所述等离子溅射修饰技术是 将导管置于等离子体浸没离子注入装置中，抽真空后，通入氢气、氮气，水蒸汽或氨气，气体 压力0. 05 50帕；射频放电功率200 1200W ；加载的脉冲高压电源幅值IKV 100KV，频 率50 40000赫兹或交流电源10-20兆赫、占空比3% 80% ；加热温度20 200°C处理 时间0. 1 5小时。
全文摘要
本发明公开一种具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜经外周中心静脉导管及其制备方法，属于医疗器械领域。该导管外部结构上，导管端头封闭，在导管端头上部沿管体径向切设多条长缝形成瓣膜通道；微观结构上，导管制造材料硅橡胶的组织结构之间渗透并分布有至少一种抗菌药物，且在硅橡胶表面接枝有抗凝药物，所述抗菌药物为利福平和呋喃西林中的一种或两种组合，所述抗凝药物为肝素钠，所述长缝有2-4条，长缝之间在横向与径向均位置相错。本发明导管便于长期留管过程中防止感染和静脉炎的发生，防止使用过程中血栓形成和堵管，并具有防止血液回流的功能，是最新设计的多功能PICC管。
文档编号A61L29/16GK101987223SQ20091016221
公开日2011年3月23日 申请日期2009年7月29日 优先权日2009年7月29日
发明者吴本强, 夏圣恩, 孙梅, 张曼杰, 张海军, 王福泉, 苏敏, 郭海宏, 高仁伟 申请人:山东百多安医疗器械有限公司