专利名称：喹啉类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及该化合物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类用作C-Met抑制剂的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐或药 学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在在制 备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的相关的细胞异常增殖、形 态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤 其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术：
肝细胞生长因子(h印atocyte growth factor，HGF)又称分散因子(scatter factor, SF)，是酪氨酸激酶受体家族c-Met的内源性配体。原癌基因Met与HGF/SF在乳腺 癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达。Met的过表达、HGF/SF的上调与这些肿瘤 的转移和复发密切相关，已有的研究表明，Met极有可能成为诊断肿瘤转移和评价预后反应 的重要指标。进一步分子机理研究表明，HGF/SF能够诱导β-连环蛋白(β-catenin)的 酪氨酸磷酸化，破化肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动。HGF/SF还可以诱导尿激酶及其 受体的表达，从而激活蛋白磷信号途径，引起胞外基质的降解。蛋白酶降解胞外基质，破坏 细胞粘附，提高细胞运动性是肿瘤细胞侵袭的关键。另外，Met的GOF点突变与肾癌的发生 发展密切相关。c-Met是由原癌基因Met编码的蛋白，是由170KD的糖基化前体蛋白进一步糖基 化修饰成熟裂解产生的50KD的α链和140KD的β链通过二硫键连接而成的异二聚体跨 膜受体。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后紧密相关，如肺癌、乳腺 癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过 与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵 袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用，例如整合素 家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促 进了肿瘤的发生发展和转移，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤 靶点发挥的效应。尤其是值得注意的是，EGFR-TKIs获得性耐药正是由于Met基因激活ERBB3信号传 导通路而引起的。同时进行的体外试验显示，当阻断c-Met信号后，易瑞沙可以恢复疗效。 因此c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延 长其临床使用寿命。其具有重要的临床意义。目前，阻断HGF-c-Met的信号转导是抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通 路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对 HGF-c-Met信号通路的靶向c_Met抑制剂研究HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制PTK催化 活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中绝大部分处于临床前研究，少数进入临床研究的尚处于1、2期阶段。由于c-Met抑制剂类，尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于临床研究，尚未 进入市场，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激 酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。尽管目前针对这一信号通路发展的抑制剂较 多，但结构还十分有限。本专利针对文献报道的一些小分子抑制剂结构设计了一类新型3、 5- 二取代和3、5、7_三取代的喹啉类衍生物，发现它们具有较好的c-Met抑制活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类喹啉类衍生物化合物或其药学上可接受的盐或药 学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有如下述通式I所示的结构，其为一类c-Met抑制 剂，对c-Met具有较好的抑制作用。本发明的另一个目的是提供上述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐 或药学上可接受的溶剂合物的制备方法。本发明通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合 物通过抑制与介导生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变 化以及运动功能亢进等发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。这些化合物还有抑制血管新生或抑 制癌细胞转移的作用。因此，本发明的再一个目的是提供通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐 或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体 (HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移 相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。本发明的又一目的是提供包含通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或药 学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。本发明的又一目的是提供上述药物组合物在用于预防或治疗与生物体内的肝细 胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病，以及与 血管新生或癌转移相关的疾病中的应用，尤其是在用于治疗或预防肿瘤生长与转移中的应 用。本发明的另一个目的是提供一种治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR) 的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的 疾病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的包含通式(I)表示的化合物、其药学 上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。本发明所述的喹啉类衍生物类化合物的结构如下述通式I所示
权利要求
1.如下述通式I所示的喹啉类衍生物化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受 的溶剂合物
2.根据权利要求1所述的喹啉类化合物，其中所述药学上可接受的盐为由通式(I)表 示的喹啉类化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、 苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、 苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的喹啉类化合物，其中所述药学上可接受的溶剂合物为由通式 (I)表示的喹啉类化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚或丙酮的溶剂合物。
4.根据权利要求1所述的喹啉类化合物，其中，所述通式(I)的喹啉类化合物为由以下 通式之一表示的喹啉类化合物，
5.根据权利要求1所述的喹啉类化合物，其中，所述通式(I)的喹啉类化合物为选自下 列化合物中的一种化合物
6.根据权利要求1所述的由通式(I)表示的喹啉类化合物的制备方法，其中，通过如下 面反应式1所示的反应途径制备通式(I)所表示的喹啉类化合物，
7.根据权利要求1 5中的任一项所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药 学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR) 的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的 疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
8.—种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1 5中的任一项所述的喹啉类化 合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分以及药 用辅料。
9.一种治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以 及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的方法，其中，所述方法 包括向患者给药治疗有效量的包含通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上 可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一类用作c-Met抑制剂的由下面通式(I)表示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
文档编号A61K31/496GK101993416SQ20091019465
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月27日 优先权日2009年8月27日
发明者刘振凯, 张翱, 王元相, 耿美玉, 艾菁 申请人:中国科学院上海药物研究所