专利名称：可用于治疗传染病的抗分枝杆菌的噁唑烷酮的制作方法
技术领域：
本发明提供用于合成和制备新的噁唑烷酮杂环衍生物的方法和工艺。所述化合物 具有抗致病分枝杆菌的有效活性，并且可用于治疗哺乳动物的感染。
背景技术：
由于抗生素抗药性的增加，迫切需要开发新的具有新的作用模式的抗菌化合物， 以用于治疗细菌感染。已有报道称肺结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)已成为 造成最多死亡的单一病原。世界卫生组织(WHO)估计，目前世界人口的三分之一带有肺结 核菌，其中约10%会在其一生中发展成急性疾病(参见Meibohm等人出版的文章，Current Medicinal Chemistry, 2008年第15卷第809-825页)。该情况随着多耐药性结核在世界 范围的不断扩散而进一步恶化。在新近研发的抗菌剂中，噁唑烷酮是较为出色的，这是由于其具有独特的作用模 式，因而不会与其他治疗剂发生交叉抗性。到目前为止，这类结构中只有新抗菌药利奈唑酮 (ZyvoxE)被核准用于治疗革兰氏阳性感染。因此，迫切需要引入和制备具这类结构的有更 高效力和安全性的新治疗剂，以便对抗危害人类和动物生命的感染病症，包括多重耐药性 的肺结核。
发明内容
本发明提供用于合成和制备新的噁唑烷酮杂环化合物的方法和工艺，所述化合物 对于结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌具有有用的抗菌活性。通过给需要的病人服用安全有 效剂量的抗生素，这些新的药物可用于治疗和预防上述感染。本发明的化合物对于治疗和预防由具有抗药性或高活性的结核分枝杆菌和 非结核分枝杆菌引起的感染，是特别有用的。后一种微生物(非肺结核分枝杆菌)的 例子包括鸟型分枝杆菌(Mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、月农月中分枝杆菌(Mycobacterium abcessus)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、地分枝杆菌(Mycobacterium terrae)、 单分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)、海 分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、肖尔介分枝杆菌(Mycobacterium szulgai)禾口莫尔门 分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)。本发明提供了式I化合物或其各种晶形、其药学上可接受的盐类、前药、水合物或 溶剂化物的合成方法、制备方法及其治疗应用
权利要求
1.具有下列式I的化合物或其药学上可接受的盐，或药物前体，或药物组合物
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中R2是H，R3和R4各自独立地选自H或F。
3.如权利要求1所述的式I化合物，其中R1选自CH2OH,CH2NHAc, (4_R7_1，2，3-三 唑-1-基)甲基、(5-R7-异噁唑-3-基)氨基甲基或(5-R7-异噁唑-3-基)氧代甲基，其 中R7是H、卤原子、C1^3烷基、卤原子或CN。
4.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式II
5.如权利要求4所述的化合物，其选自以下的结构式
6.如权利要求4所述的化合物，其选自以下的结构式
7.如权利要求4所述的化合物，其选自以下的结构式
8.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式III
9.如权利要求8所述的化合物，其选自以下的结构式
10.如权利要求8所述的化合物，其选自以下的结构式
11.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式IV
12.如权利要求11所述的化合物，其选自以下的结构式
13.一种治疗哺乳动物因细菌引起的感染的方法，所述方法包括给需要治疗的哺乳动 物服用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
14.如权利要求1-12中任一所述的化合物或其药学上可接受盐的用途，其特征在于， 用于制备治疗细菌感染的药物。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述的药物通过以下方式施用于所述哺乳动物 口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述化合物是以下述剂量服用的一天一次，每公 斤体重每天服用约1至75mg/kg。
17.如权利要求14所述的用途，其中所述因细菌引起的感染是分枝杆菌感染。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述分枝杆菌感染是结核感染，更佳地是结核分枝杆菌感染(包括肺结核分枝杆菌感染)。
19. 一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其 药学上可接受盐和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供了可用于治疗传染病的抗分枝杆菌的噁唑烷酮。具体地，本发明提供了具有下列式I的可作为抗分枝杆菌药物的杂环噁唑烷酮或其药学上可接受的盐、药物前体、或含有该杂环噁唑烷酮的药物组合物，其使用方法以及制备这些化合物的方法。
文档编号A61P31/04GK101993448SQ200910194468
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月24日 优先权日2009年8月24日
发明者M.F.戈德耶夫, 刘进前, 王强, 袁征宇 申请人:上海柯盟医药技术有限公司